JPH078799B2 - 血小板凝集抑制組成物 - Google Patents
血小板凝集抑制組成物Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式の1,5−ベンゾチアゼピン誘導体
とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら化
合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより高
められた医薬組成物に関する。
とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら化
合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより高
められた医薬組成物に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題） 本発明における下記一般式（Ｉ）の1,5−ベンゾチアゼ
ピン誘導体は、例えば特公昭63−13994号公報に、降圧
作用、冠血拡張作用、血小板凝集抑制作用などを示す化
合物として知られている。
ピン誘導体は、例えば特公昭63−13994号公報に、降圧
作用、冠血拡張作用、血小板凝集抑制作用などを示す化
合物として知られている。
一方、アセチルサリチル酸は血小板凝集抑制作用がある
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
（課題を解決するための手段） 本発明は、上記の目的のために、下記1,5−ベンゾチア
ゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することによ
り、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見い
出した。
ゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することによ
り、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見い
出した。
すなわち、本発明は、 一般式 （式中、R1はメチル基を表し、R2は水素原子又はアセチ
ル基を表し、R3及びR4はメチル基を表し、Ｘは塩素原子
を表す） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
ル基を表し、R3及びR4はメチル基を表し、Ｘは塩素原子
を表す） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
式（Ｉ）の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の２位及び
３位に不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体
（シス、トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−
シス、（−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トラ
ンス異性）が存在するが、本発明はこれら異性体又はそ
の混合物をも包含するものであるが、とくに（＋）−シ
ス異性体が好ましい。また、式（Ｉ）の化合物の塩とし
ては、薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又は
シュウ酸塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩のような有機酸塩があげられる。
３位に不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体
（シス、トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−
シス、（−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トラ
ンス異性）が存在するが、本発明はこれら異性体又はそ
の混合物をも包含するものであるが、とくに（＋）−シ
ス異性体が好ましい。また、式（Ｉ）の化合物の塩とし
ては、薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又は
シュウ酸塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩のような有機酸塩があげられる。
アセチルサリチル酸は、ナトリウム塩であってもよい。
これら両薬剤の配合比率は、1,5−ベンゾチアゼピン誘
導体［Ｉ］１重量部に対し、アセチルサリチル酸を0.3
〜40重量部、とりわけ１〜10重量部とするのが好まし
い。また、一日当りの投与量は、前記の配合比率の範囲
内で、1,5−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ］が５〜60m
g、とりわけ10〜30mgであり、アセチルサリチル酸が20
〜200mg、とりわけ30〜100mgであるのが好ましい。
導体［Ｉ］１重量部に対し、アセチルサリチル酸を0.3
〜40重量部、とりわけ１〜10重量部とするのが好まし
い。また、一日当りの投与量は、前記の配合比率の範囲
内で、1,5−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ］が５〜60m
g、とりわけ10〜30mgであり、アセチルサリチル酸が20
〜200mg、とりわけ30〜100mgであるのが好ましい。
本発明の組成物は、経口的又は非経口的に好適な製剤で
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
所望により追加の香料及び／又は甘味剤を含むことがで
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
所望により追加の香料及び／又は甘味剤を含むことがで
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
（実験例） 血小板凝集抑制作用 （方法） ヒトより採取した血液９容を、3.8％（w/v）クエン酸三
ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心分離に
より血小板懸濁血漿（PRP）を調製した。残存血液をさ
らに遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製した。P
RPをPPPで希釈してPRPの血小板数を４×105/mm3に調整
した。PRP175μと下記検体化合物溶液（Ａ）25μ＋
生理食塩水25μ、（Ｂ）25μ＋生理食塩水25μ、
（Ｃ）25μ＋生理食塩水25μ、（Ａ）25μ＋
（Ｃ）25μ又は（Ｂ）25μ＋（Ｃ）25μとの混合
物を、37℃で２分間攪拌後、コラーゲン溶液［ビオキミ
カ・エ・ビオフィジカ・アクタ．、186巻、254頁（1969
年）］25μを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板
凝集能はボーンの方法［ネイチャー、194巻、927頁、
（1962年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心分離に
より血小板懸濁血漿（PRP）を調製した。残存血液をさ
らに遠心分離して血小板除去血漿（PPP）を調製した。P
RPをPPPで希釈してPRPの血小板数を４×105/mm3に調整
した。PRP175μと下記検体化合物溶液（Ａ）25μ＋
生理食塩水25μ、（Ｂ）25μ＋生理食塩水25μ、
（Ｃ）25μ＋生理食塩水25μ、（Ａ）25μ＋
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物を、37℃で２分間攪拌後、コラーゲン溶液［ビオキミ
カ・エ・ビオフィジカ・アクタ．、186巻、254頁（1969
年）］25μを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板
凝集能はボーンの方法［ネイチャー、194巻、927頁、
（1962年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
なお、生理食塩水50μのみを加えたものを、非投薬対
照とした。
照とした。
（検体化合物） （Ａ） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・マレイン酸塩（R1、R3、R4＝CH
3、R2＝CH3CO、Ｘ＝Cl） （Ｂ） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（R1,R3,R4＝CH3、R2＝Ｈ、Ｘ＝C
l） （Ｃ） アセチルサリチル酸 （結果） （発明の効果） 上記実験結果から明らかなように、本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ単独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・マレイン酸塩（R1、R3、R4＝CH
3、R2＝CH3CO、Ｘ＝Cl） （Ｂ） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（R1,R3,R4＝CH3、R2＝Ｈ、Ｘ＝C
l） （Ｃ） アセチルサリチル酸 （結果） （発明の効果） 上記実験結果から明らかなように、本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ単独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1はメチル基を表し、R2は水素原子又はアセチ
ル基を表し、R3及びR4はメチル基を表し、Ｘは塩素原子
を表す） で示される1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物。 - 【請求項２】1,5−ベンゾチアゼピン誘導体が（＋）−
シス体である請求項１記載の血小板凝集抑制組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243729A JPH078799B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
| CA002049655A CA2049655C (en) | 1990-09-17 | 1991-08-21 | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| DE69102379T DE69102379T2 (de) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung der Plättchenaggregation. |
| ES91307773T ES2057777T3 (es) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Composicion farmaceutica para inhibir la agregacion plaquetaria. |
| AT91307773T ATE106734T1 (de) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmazeutische zusammensetzung zur verhinderung der plättchenaggregation. |
| EP91307773A EP0476854B1 (en) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| DK91307773.1T DK0476854T3 (da) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Farmaceutisk komposition til at hæmme blodpladeaggregation |
| KR1019910016103A KR0145689B1 (ko) | 1990-09-17 | 1991-09-16 | 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물 |
| FR9111435A FR2666741B1 (fr) | 1990-09-17 | 1991-09-17 | Composition therapeutique pour inhiber l'agregation plaquettaire. |
| US08/035,895 US5387581A (en) | 1990-09-17 | 1993-03-23 | Pharmaceutical composition of aspirin and a benzothiazepine for inhibiting platelet aggregation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243729A JPH078799B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128233A JPH04128233A (ja) | 1992-04-28 |
| JPH078799B2 true JPH078799B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=17108125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2243729A Expired - Lifetime JPH078799B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078799B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2087743C (en) * | 1992-02-06 | 1999-04-27 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| JP2712143B2 (ja) * | 1992-12-22 | 1998-02-10 | 田辺製薬株式会社 | 血小板凝集抑制組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8406318D0 (en) * | 1984-03-10 | 1984-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB8410949D0 (en) * | 1984-04-28 | 1984-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| FR2589358B1 (fr) * | 1985-07-30 | 1987-12-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de diltiazem et d'aspirine |
-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243729A patent/JPH078799B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04128233A (ja) | 1992-04-28 |
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