JPH0210805B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症作用のある安定な注射液に関す
るもので、特にインドール酢酸誘導体またはイン
ダン酢酸誘導体含有の注射液に関するものであ
る。

従来、抗炎症作用のあるインドール酢酸誘導体
およびインダン酢酸誘導体として、例えばインド
メタシンが知られていた。それ故に、これらの活
性物質をリユーマチのような炎症性病気の治療に
優先的に使用し好い結果が得られている。これら
の化合物を経口投与する場合、十分な耐性がな
く、例えば胃腸管の潰瘍形成や炎症の原因となる
ことが多い欠点がある。このため、この種の不耐
性を生じた場合、炎症性病気の治療をしばしば中
断する必要があつた。

従つて、胃腸管を迂回するか局部的に厳しい状
態にさらさないような化合物の投与方法を利用で
きることが望ましい。注射による投与方法はこの
目的に合致し、特にさらに他の利点、例えば早期
の作用、局部への投与可能性および良好な生体有
効性を示すからである。しかし、活性物質の低溶
解性のため、インドール酢酸およびインダン酢酸
誘導体の非経口的投与方法の調製は従来不可能で
あつた。

インドール酢酸およびインダン酢酸の非経口的
投与方法を調製する試みは数多く行われてきた。
遊離酸は水に対する溶解性が極めて低く、水に遊
離酸を溶かして治療に活性な濃度を得ることがで
きないが、アルカリ金属性を溶解して所望の濃度
の水溶液の調製は可能である。しかし、この種の
溶液においては、徐々に１時間後には分解して溶
液の活性が消失する。

それ故に、米国特許第4093733号明細書には、
非経口投与が可能な生薬形成態として、インドメ
タシン懸濁液を調製することが提案されている。
確かに、この方法で十分な濃度を得ることができ
る。しかし、適度に均質な懸濁液を得るには、同
時に幾らかの補助剤を加える必要があり、この懸
濁液で静脈注射を行うことは不可能である。

西独公開特許第1923574号公報には、インドリ
ル酢酸の低溶解性の不利を乾燥ナトリウム塩を調
製して解消する試みが開示されている。ここで、
アルカリ金属塩の水溶液は、例えば凍結乾燥を行
つた後、直接水から分離する。これは容易に水に
再可溶な粉末を与える。しかし、所望の水の除去
を完遂することは不可能である故、このようにし
て得られた粉末はまだ確実に不安定であり、活性
物質は残余の微量水によつて徐々に加水分解す
る。

アルカリ金属塩粉末の安定性を得るため、西独
公開特許第1923574号公報には、強塩基性アミン
および重量で５〜10倍の賦形剤を添加して、乾燥
物質の組成を得ることを提案した。こ組成によつ
て調製された塩基性溶液のPH値は、使用の際の安
全性が疑しい。西独特許第1767212号明細書では、
有機アミンと共に非水有機溶媒を少なくとも50容
量％添加している。この特許が行つた３―インド
リル酢酸誘導体の濃度10mg／mlは、治療を成功さ
せるには不十分であり、さらに注射液として大量
の有機溶媒を使用するのは全く安全性に欠ける。

一般に、水にわずかに溶かる幾らかの物質は洗
浄剤によつてさらに可溶性にすることができる。
例えば西独公開特許第2730570号には、補助剤と
してミセル形成剤（没食子酸）および燐脂質を採
用している。実験例から明らかなように、没食子
酸の添加は可溶化行うに全く不可欠である。また
西独公開特許第2315609号にはインドメタシンを
水に溶かす方法が記載されている。ここでも例え
ばデヒドロ胆汁酸のような没食子酸の使用が必要
である。これはインドメタシンに関連して重量で
110倍を使用している。さらに、この方法でイン
ドメタシンの0.18重量％のみが水に可溶である。
通常の治療にインドメタシン50mgを投与するに
は、この溶液を28ml注射する必要がある。他の非
イオン性界面活性剤を使用する場合、必要な濃度
はまた著しく相異する（H.Krasowska，Pharm.
Ind.40，1381―４（1978）。しかし、両者の方法で
用いた没食子酸それ自身は、好ましくない薬理作
用を示し（例えばアミノ基転移酵素の増加）、そ
のため非経口的使用に危険であると考える。

さらに、わずかに水を溶ける物質をリポソー
ム・（liposome）の形で投与する試みが、西独公
開特許第2818655号、第26601207号、第2712030号
および第2712031号公報に記載されている。これ
らは、活性物質をフオスツアチジルコリンおよび
補助剤の小のうに封入している。この種の調製法
では、封入物質の収量は60％以下である。非封入
活性物質を物理的方法によつて包む方法で分離す
る必要がある。リポソムの調製では、一般に溶媒
としてクロロホルムを使用する必要がある。この
極めて有害な溶媒はフオスフアチジルコリンと非
揮発性複合体を形成するため（M.OKazaki，
Chem.Phys.Lipids1976，17(1)，28.7），封入され
たクロロホルムをリポソムから除去することは不
可能である。

危険な溶媒のほかにコレステロールおよびステ
アリルアミンまたはフオスフアチド酸を、リポソ
ム調製する際、フオスフアチジルコリンに添加す
る必要がある。ステアリルアミンおよびフオスフ
アチド酸の毒性が知られているた、これらの物質
を含む薬物の非経口的投与は危険である。

驚くべきことに、インドール酢酸誘導体および
インダン酢酸誘導体、例えばインドメタシン（１
―（ｐ―クロルベンゾイル）―５―メトキシ―２
―メチル―インドール―３―酢酸）、アセメタシ
ン（１―（ｐ―クロルベンゾイル）―５―メトキ
シ―２―メチル―インドール―３―酢酸グリコー
ル酢エステル）、シンメタシン（１―シンナモイ
ル―５―メトキシ―２―メチル―インドール―３
―酢酸）およびスリンダク（５―フルオロ―２―
メチル―１―（ｐ―メチルスルフイニル）―ベン
ジリデン―インデン―３―酢酸）等の、さらに補
助剤を添加せずに、燐脂質によつて安定な水溶液
への転換が可能であることを見出した。この方法
で明らかに、新規の水溶性複合体が生成する。

本発明の溶液は、上に述べたインドール酢酸誘
導体およびインダン酢酸誘導体の非経口的投与
（例えば筋肉内または静脈内注射）に非常に適し、
持続性の炎症抑制作用を示す。

これらは両者共に耐性に秀れており持続作用が
ある。動物実験では、例えば、１回非経口的投与
を行つた11時間後に、同じ薬を１回経口投与した
場合の３〜６倍大きい作用があることが判つた。

本発明の溶液は、各成分を一緒に用いて通常の
方法によつてかきまぜ均質化して調製することが
できる。これはあらかじめ成分の１種を溶解する
必要がない。

好ましい方法はインドール酢酸誘導体またはイ
ンダン酢酸誘導体を20〜250部の水に懸濁させ、
燐脂質を添加した後、混合物が均質になるまでは
げしくかきまぜることから成る。この方法におけ
る活性物質燐脂質のモル比は１：0.5〜１：10で
あり、好ましくは１：0.5〜１：0.7であり、特に
好ましくは１：５〜１：７である。

均質な溶液の調製前または調製後の塩化ナトリ
ウム、グルコース等の等浸透性溶液を与える添加
物を加えることができる。また、例えば水酸化ナ
トリウム溶液または緩衡剤のような塩を、生理的
PH値に近いPH値を示すように添加することも有利
である。このように調製した溶液を通常の方法で
殺菌してアンプルに充填するか、必要な場合に所
望の溶液に転換できる乾燥合成物質に凍結乾燥す
ることができる。本発明方法を使用する場合、溶
液１ml当り活性物質１〜80mgの濃度にすることが
できる。

使用する燐脂質の若干は酸化および光に対し敏
感であるため、保護ガス雰囲気のもとに酸素を排
除して操作することが有利である。光の排除もま
た有利である。

適当な燐脂質は天然および合成の燐脂質であ
る。適当な天然燐脂質（植物性または動物性）は
特に、例えば大豆または卵から得られるフオスフ
アチジルコリン、フオスフアチジルエタノールア
ミン、フオスフアチジルイノシトール、フオスフ
アチジルセリン、スピンゴミエリン、セフアリ
ン、リソレシチン、フオスフアチジルグリコー
ル、カルジオリピン、プラスマローゲン、および
これら燐脂質の混合体、例えば、フオスフオリポ
ン 100（大豆から得た95％程度の天然フオスフア
チジルコリン、）フオスフオリポン 100H（天豆
から得た98％純度の完全に水素添加したフオスフ
アチジルコリン）、フオスフオリポン 80（大豆か
ら得た燐脂質、フオスフアチジルコリン75％およ
びフオスフアチジルエタノールアミン12％を含
有）、フオスフオリポン 55（大豆から得たアルコ
ール可溶性燐脂質、フオスフアチジルコリンを55
％含有）等の市販のフオスフアチジルコリンまた
はフオスフアチジルコリン混合体である。

適当な合成フオスツアチドの例として、ジテト
ラデカノイルフオスフアチジルコリン、ジヘキサ
デカノイルフオスフアチジルコリン、ジオレイル
フオスフアチジルコリンおよびジリノリルフオス
フアチジルコリン、および特にジパルミトイルフ
オスフアチジルコリンがある。

本発明の目的として述べた物質に関して、これ
らの燐脂質は利点をもち、これらの物質は生体内
に生成し、容易に生成体で減成し、長時間の治療
において副次的影響を示さず（参照Weihrauch，
U.S.Dept.of Agriculture，National Enquirer
6.6.1978，33頁）、鎮痛または抗炎症作用をそれ
自身は示さない。

このように調製した本発明溶液は機械的化学的
に非常に安定である。化学的安定性を通常の方
法、例えばバ薄層クロマトグラフイーにより試験
した。室温に放置して分解しなかつた。上に述べ
た方法によつて調製した溶液はまた、既知の方法
によつて凍結乾燥することができる（参照、西独
特許第P285633.9号明細書）。凍結乾燥は極めて容
易に水に溶ける乾燥物質を与える。貯蔵寿命は極
めて良好である。従つて、45℃の貯蔵温度でも分
解は見られない。

抗炎症活性をヒルブレヒトによるラツト足の浮
腫試験（J.Hillebrecht，Arzneimittelforschung
４，607（1965））によよつて決定した。この試験
において１本の足に0.1mlの溶液を用い、カラゲ
エニン（0.9％食塩水に0.5％）を体重200〜250ｍ
各ラツトの片方の後足の足裏に注射して、浮腫を
発生させた。試験物質を体重１Kg当り10ml以下で
投与した後、足の容積を置換法によつて決定し
た。長期間の作用を試験するため、カラゲエニン
投与の4.6および８時間前に本物質を注射した。
最終値は投与の３時間後に判つた。各投与に対し
て、10匹の同性のテストラツトおよび10匹の同性
のコントロールラツトによつて実験を行い、さら
に前述のラツトと同数の異性のラツトによつて繰
り返した。評価のためコントロール群と比較した
浮腫の抑制パーセントを記録した。

添付図面において、インドメタシンの経口投与
の結果を、インドメタシンにフオスフオリポン
100を加えた筋肉内注射と比較して図示した。図
は、インドメタシン自体を経口投与した場合と比
較して本発明の注射液の方が著しく長い持続効果
があることを示している。

次に、本発明の実験例を示す。

実験例 １ インドメタシン175mgおよびフオスフオリポン
100の2.35ｇを水30mlに溶解して溶液が均質にな
るまでかきまぜる。この溶液に水50mlまで加えて
澄んだ黄色液を得るまで再びかきまぜる。

実験例 ２ アセメタシン180mgおよびフオスフオリポン100
の2.077ｇを等浸透性塩化ナトリウム溶液50mlに
溶解して、水酸化ナトリウム溶液でPH6.8に保ち、
溶液が均質になるまでかきまぜる。この溶液を４
mlずつ凍結乾燥する。貯蔵に安定な乾燥物質を得
る。水を１ml添加する場合、１ml当りアセメタシ
ン14.4mg含む溶液がすぐに得られる。

実験例 ３ インドメタシン800mgおよび純NaCl170mgを水
150mlに溶解して、1N NaOH約2.1mlを用いてPH
6.8〜7.0に保つ。この混合液にフオスフオリポン
100を1.25ｇ添加して、フオスフオリポン100が全
部溶解するまで40℃にてかきまぜる。次いで水を
加えて20mlにした混合液を均質な黄色液になるま
で超音波で処理する。

実験例 ４ 実験例３の手順に従つて、フオスフオリポン
100の代りにフオスフオリポン100Hを1.25ｇ使用
する。超音波でかきまぜた後、わずかに乳白色の
溶液を得る。

実験例 ５ 実験例３の手順に従つて得られた均質液を凍結
乾燥する。安定なわずかに黄色の乾燥粉末を得る
これは、抽出した水の量を再び添加する場合、30
秒以内に澄んだ溶液を与える。

実験例 ６ 実験例１に述べた手順に従つて、無水のＤ―グ
ルコース650mgを添加して溶液に溶解する。澄ん
だ黄色溶液を得る。

実験例 ７ 実験例４に述べた手順に従つて、ジパルミトイ
ルフオスフアチジルコリン1.1ｇをフオスフオリ
ポン100Hの代りに使用する。

実験例 ８ 実験例３に述べた手順に従つて、シンメタシン
1.25ｇをインドメタシンの代りに使用する。

実験例 ９ 実験例３に述べた手順に従つて、フオスフオリ
ポン80をフオスフオリポン100の代りに使用する。

【図面の簡単な説明】

図はインドメタシンの経口投与と、インドメタ
シンにフオスフオリポン 100を加えた溶液の筋
肉内注射との比較図であり、縦軸はカラゲエニン
浮腫の抑制率、横軸はインドメタシン投与後の経
過時間を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 低水溶性のインドール酢酸誘導体またはイン
   ダン酢酸誘導体と燐脂質とより成る水溶性の複合
   体であつて、該インドール酢酸誘導体またはイン
   ダン酢酸誘導体対燐脂質のモル比が溶液中で１：
   0.5〜１：10範囲内である、抗炎症性の安定かつ
   清澄な注射液。 ２ インドール酢酸誘導体またはインダン酢酸誘
   導体がインドメタシン、アセメタシン、シンメタ
   シンまたはスリンダクである特許請求の範囲第１
   項記載の注射液。 ３ 燐脂質がフオスフアチジルコリンである特許
   請求の範囲第１または２項記載の注射液。 ４ インドメタシンを１〜80mg／ml含有し、イン
   ドメタシン対フオスフアチジルコリンのモル比が
   溶液中で１：0.5〜１：10である特許請求の範囲
   第１項記載の注射液。 ５ アセメタシンを１〜80mg／ml含有し、アセタ
   メタシン対フオスフアチジルコリンのモル比が
   １：0.5〜１：10である特許請求の範囲第１項記
   載の注射液。