JPH01226818A - アリールアミドアザビシクロアルカン類およびアリールチオアミドアザビシクロアルカン類からなる記憶力増進剤または記憶障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〉 本発明は特定のアリールアミドアザビシクロアルカン類
を用いて生存動物の記憶力を増進する薬剤に関する．本
発明は記憶減退および障害の治療剤をも包含する。

（従来の技術） 各種の化学物質、たとえばフィゾスチグミン、アレコリ
ン、コリンまたはビラセタムが動物の記憶力を増進する
と報告されている．　（ＫＩＲＫ　ＯＴＩＩ１４［！Ｒ
。

ＥＮＣＹＣＬ．ＣＨＥＨ．、ＴＥＣＨＮＯＬ．、３ｒｄ
　Ｅｄ．（１９８１）Ｖｏｌ．１５，ｐｐ１３２−１４
２および＾ＮＮｔｌＡＬ　ＲＥＰＯＲＴＳ　ＩＮ　ＭＥ
ＤＩＣＩＮＡＬＣｌ（Ｅ１４１ＳＴＲＹ（１９８４）Ｖ
ＯＬ．１９．ＰＰ３１−４３．）心血管薬であるプロカ
インアミドが種々の年令の実験動物における学習力増進
活性につき試験され、老化ラットにおける学習力減退を
改善するとされた．（前掲にＩＲＫ　ＯＴＨＭＥＲ　ｐ
．１３９．　）エルゴロイド・メジラードは初老期の精
神機能障害の治療に用いられている。

エルゴロイドメジラードは場合により精神障害の治療に
際して嘔気をひき起こし、抗α−アドレナリン作用活性
をモツ．（ＴＨＥ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ　１０ｔｈ
　Ｅｄ。

３５９６およびＰＨＹＳＩＣＬＡＮＳ　ＤＥＳＫ　ＲＥ
Ｆ．、３８ｔｈ　Ｅｄ．１９８４。

ｐｐ９１１−９１２．）これに対し、本発明に用いられ
る一般式の特定の化合物は嘔気抑制特性を有し、抗α−
アドレナリン作用薬、コリン様作動薬（ｃｈｏｌｉｎｏ
鴫−ｉ＋ｉｅｔｉｃｓ）　、コリンエステラーゼ抑制薬
または活性薬でない。

２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２
］オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズア
ミド、ならびにそれらを胃内容排出の促進、ならびに嘔
吐、特に白金および抗癌薬、たとえばシスプラチンの投
与による嘔吐を軽減する方法に使用することが米国特許
筒４，５９３，０３４号明細書に示されている。これら
２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２
］オクト−３−イル）ベンズアミドのうちある種のもの
はフランス特許出願第２，５２９，５４８号および欧州
特許出願第０９９　、７８９Ａ号明細書に示されており
、それらを胃腸運動促進蓋として、また薬剤、特に鎮痛
薬、たとえばアスピリンおよびバラセタモールの相乗薬
として使用することも示されている。これらの化合物の
うちある種のものは鎮痛−抗精神病薬として有用である
ことが英国特許出願第２，１２５，３９８八号明細書に
示されている。

ある種のＮ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト
−３−イル）ベンズアミドの合成はミカリナらにより報
告されている。（ε、Ｅ、Ｈｉｋｈａｌｉｎａ、ｅｔ　
ａｌ、、ｉｎＫ旧Ｍ−ＦＡＲＭ、Ｚｈ、（１９７３）７
（８）ｐ、　２０−２４：Ｃ４＾、υ−１４６３５８ｍ
）これらの化合物は麻酔、神経中枢遮断および降圧活性
を有すると報告されている。

化合物４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，
２］オクト−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオ
ルメチル−ベンズアミドは米国特許筒４．０９３，７３
４号明細書において、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔ−ｉ
ｃｓ）　、鎮痙ゑ、制吐薬および潰瘍誘発抑制薬と称さ
れる化合物群中に報告されている。

式Ｉに包含され、本発明に有用なある種の化合物、たと
えばＮ−（７−オクタヒトロイントリフニル）ベンズア
ミドは胃腸機能障害の治療に有用なものとして、米国特
許筒４．２１３，９８３号明細書中に構造式、合成法お
よび特性測定が示されている。

本発明に有用なさらに他の式１の化き物、たとえば４−
アミノ−４−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［４°α、β
−（１’−アザ−２°α−フェニル−６゜α−Ｎ−ビシ
クロ［４，３，０］デシル）］ベンズアミドおよび４−
アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−［７’β−（
９′β−メチル−１°−アザ−５゛α−Ｈ−ビシクロ［
４，３，Ｏｌノニル）］ベンズアミドは胃運動障害の治
療に用いるドーパミン拮抗薬として欧州特許出願公開第
００６７５８５号明細書中に構造式、合成法および特性
測定が示されている。

本発明による化合物は記憶力増進または記憶障害の治療
に有用であることが米国特許筒４，６０５゜６５２号明
細書に示されている。しかしこの明細書において有用で
あると教示された用量は今回有効であることが認められ
た用量水準より著しく高い。

（発明の要約） 本発明において記憶力増進または記憶障害の治療に有用
なアリールアミドアザビシクロアルカン票は下記の一般
式をもつ。

＋１’、ｎ２．Ｉ＋’およびｎ４−〇〜３Ｒｌ　、　Ｒ
２、Ｒ３およびＲ’＝Ｈ，低級アルキルまたはフェニル Ｒｓ＝Ｈまなは低級アルキル Ｘ−０または５ Ａｒ＝ Ｙ＝Ｈ１低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ト
リフルオルメチル、アミン、低級アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アミノスルホ
ニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはアミノカ
ルボニル；論＝　１〜３； ２＝アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキル
アミノ。

光学異性体；ならびに薬剤学的に受容できる酸付加塩、
それらの水化物およびアルコレートも含まれる。

これらの化音物は後記のように通常の薬剤学的方法およ
びキャリヤーを用いて投与される。

各記号の詳細な定義およびここに示された式において、
またそれらが本明細書および特許請求の範囲に現われる
いずれの場合においても、各用語は下記の意味をもつ。

ここで用いる“低級アルキル”という語は、特に指示し
ない限り炭素原子８個までの直鎖および分枝鎖残基を包
含し、たとえばメチル、エチル、１０ビル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イ
ソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などで
ある。“低級アルコキシ”という語は式−〇−低級アル
キルをもつ。

ここで述べる“ハロ”または“ハロゲン”という語は特
に指示しない限りフッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子を包含する。

“薬剤学的に受容できる塩類”には、生存動物において
生理学的に親和性の酸付加塩、ならびにそれらの水化物
およびアルコレートが含まれる。酸付加塩は強酸または
弱酸のいずれかによっても形成できる０強酸の代表例は
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸である０弱酸の代
表例はフマル酸、マレイン酸、マンデル酸、酒石酸、ク
エン酸、シュウ酸、コハク酸、ヘキサミン酸などである
。

（詳細な記述） 本発明に有用な前記式■の記憶力増進薬は一般に米国特
許第４，５９３，０３４号、フランス特許第２，５２９
゜５４８号、欧州特許出ｍ　ＥＤ６７５６５号および米
国特許第４．２１３，９８４号明細書に記載のアミドの
製法により製造できる。２種の主な一般法、ＡおよびＢ
を以下のアリールアミドアザビシクロアルカンの製法に
関する反応式において説明する。

Ｌｕ　　甘 脚注： 各記号は式Ｉに定めたものである。ただしＡｒは保護さ
れていないアミン型置換を含み得ない。

ａ）適切な溶剤はクロロホルムおよびジエチルエーテル
である。

方法Ａは製造例５．６．７および９により説明される。

Ｂ：１１°−ル１、ニルジ　ζ　ゝ−ル卆習 脚注： 各記号は式ｌに定めたものである。

ａ）適切な溶剤はテトラヒドロフランである。

方法Ｂは実施例１，３および８により説明される。

Ａ「が第一アミノ置換基を含む式Ｉの化合物も、方法Ａ
またはＢにより製造された、置換基がニトロである化合
物から、ニトロ基をアミノ基に接触還元することによっ
て製造できる。あるいはこの種のアミノ化合物は方法Ａ
によって、アミノ型置換基が保護された原料ハロゲン化
アロイルな使用し、のちに脱保護処理することにより製
造できる。

アミドの製造もアリール酸エステルをアミンと共に不活
性溶剤中で加熱することによって行われる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は常法により、遊離塩基を前記
のように薬剤学的に受容できる酸と反応させることによ
って製造できる。

酸付加塩の遊離塩基はその塩を有機溶剤、たとえば塩化
メチレンと弱塩基性水溶液に分配し、次いで有機溶剤層
を分離し、蒸発させることによって得られる。

本発明における化合物はラセミ体の形で存在してもよく
、あるいはそれらはフランス特許第２．５２９，５４８
号明細書に記載の方法により光学異性体に分離されてい
てもよい、従って本発明はラセミ体および光学異性体を
包含する。

ア１−ルア≧ド　の　１ 式Ｉにより包含されるチオアリールアミド化合物の製造
は、式Ｉのベンズアミド化合物を三硫化リン（Ｐ２Ｓ５
）および硫化カリウム（Ｋ２Ｓ）の混合物と混合および
反応させるか、または３−アミノキヌクリジンを適宜置
換されたアリールアルデヒドおよびイオウと混合および
反応させることによって行われる。この反応順は以下の
反応式によって説明される。

■ 雪 本発明に有用な式Ｉに包含される好ましい化合物群は下
記構造式をもつ。

式中のＡｍはアミノ（すなわち−ＮＨ，）またはメチル
アミノである。化合物４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［２，２，２］オクト−３−イル）−５−クロル−
２−メトキシベンズアミドおよび先に定めたその薬剤学
的に受容できる塩類が特に好ましい。

以下の各側は本発明に有用な化合物の製法を説明するた
めに提示されるにすぎず、事実上の限定と解すべきでは
ない。

オイルバブラー（ｏｉｌ　　ｂｕｂｂｌｅｒ）を備えた
密閉系内で、テトラヒドロフラン３０鍮ｌを４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸２．０２９（０，
０１０モル）および１．１°−カルボニルジイミダゾー
ル１．６２９（０，０１０モル）の混合物に撹拌下に添
加した。

二酸化炭素の発生が停止した時点で、窒素を反応混合物
に１時間吹込んだ、テトラヒドロフラン１０ｍＮ中の３
−アミノキヌクリジン１．２６ｙ（０，０１０モル）を
反応混合物に撹拌下に添加し、室温で３時間撹拌を続け
た。ＴＬＣ分析（メタノール中の３％濃水酸化アンモニ
ウム溶液）は若干の生成物の生成を示した。混合物を１
８時間加熱還流し、次いで濃縮して油を得た。ＴＬＣ分
析は生成物、イミダゾール、および３−アミノキヌクリ
ジンの存在を示した。この油を塩化メチレン（７５ｍＮ
）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液５０−１ずつで
２回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮してガラス状非晶質固体、すなわち表
題化合物の遊離塩基２．０ｇ（６７％）を得た。

０．０２０モルの規模で行った他の反応においては遊離
塩基状の生成物５．１８ｇ（８３，８１）を得た。

これらの生成↑勿ｆ！：、、４わせでメタノール（２０
ｍｌ）に溶解し、この溶液をメタノール（５０ｍｌ）中
のフマル酸（２，７３，）の溶液で処理した。無水エー
テルを添加して上記の塩を沈殿させ、これ含ｒ取し、メ
タノール−エーテル（２００：２０）（混濁開始点まで
イソプロピルエーテルを添加）から再結晶した。再結晶
塩（５，３ｂ）は２２３〜２２５℃で融解した。

元素分析： 計算値Ｃ３Ｊ２−ＮｓＯ−Ｃ１：　Ｃ，５３，５９：Ｈ
，５゜６８．Ｎ、９．８９実測値、　　　　　　　　Ｃ
，５３，３５，）１，５．７２．Ｎ、９．９５製造例１
の処理の途中で得た表題の化合物の遊離塩基のイソプロ
ピルアルコール溶液に、等モル量の３７％（濃）塩酸を
添加した。アセトンを添加したのちＰ遇することにより
塩が分離され、これ含アセトンー水から再結晶して表題
の化合物を得た。融点１５８−１６０℃。

−５−ロロー２−メ　　シー４−メ　ル　ζノペンズア
ミド・フマル　　１：１ １．１°−カルボニルジイミダゾール１．２３゜（０，
００７５６モル）および５−クロロ−２−メトキシ−４
−メチルアミノ安息香酸１．６３ｇ（０，００７５６モ
ル）の混合物にテトラヒドロフラン５Ｃ１ａｌを添加し
た。

窒素をこの溶液に３０分間吹込んで存在する二酸化炭素
を排除した。この溶液に３−アミノキヌクリジン０．９
５ｙ（０，００７５６モル）を−度に添加し、反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌した０反応混合物を濃縮し
て油を得た。これは上記生成物の遊離塩基およびイミダ
ゾールの１：１混合物であることが示された。混合物を
メタノール２０−１に溶解し、熱メタノール２０−１中
にフマル酸０．４７．を含有する溶液で処理した。冷却
すると白色固体１．５２゜が生成した。水−メタノール
から再結晶して生成物Ｏ，ＳＳ、、を白色固体として得
た。融点２３７−２３８℃。

元素分析： 計算値Ｃ２゜）＋２．Ｎ、Ｏ，Ｃｆｆ１：　Ｃ，５４，
６１：Ｈ，５，９６＋Ｎ、９．５５実測値、　　　　　
　　　Ｃ，５４，６１：ｔｌ、５．９８；Ｎ、９．５１
１１鮭先 Ｎ−１−アザビシクロ２．２．２　　クトー３−イル製
造例３の方法により得た表題の化合物の遊離塩基のイソ
プロピルアルコール溶液に、等モル量の３７％（濃）塩
酸を添加した。粗製塩をｒ別し、エタノール−水から再
結晶して表題の化合物を得た。融点２５５−２５８℃。

オイルバブラーを備えた密閉系内で、無水エーテル５０
練ｅ中の２−メトキシベンゾイルクロリド２．７８９（
０，００１６モル）の溶液を無水エーテル１００輸！中
の３−アミノキヌクリジン１．８１ｇ（０，０１４４モ
ル）の溶液に撹拌下で１０分間にわたって滴加した。添
加終了後、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。

固体状の塩酸塩を窒素下でｒ取した。この塩（３，８３
ｙ）を炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、塩化メチレン
２５−１ずつで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、透明な油１．２５ｇを得り（
３３，３１）　、Ｔ　Ｌ　Ｃ分析（メタノール中３％濃
水酸化アンモニウム）はこの遊離塩基が純粋であること
を示した。メタノール５ｓ＋１中の遊離塩基１．１７．
の溶液をメタノール１０−１中のフマル酸０．５２．の
溶液で処理した。イソプロピルエーテルを添加して約１
００ｍ１の溶液を得た。これからフマル酸塩が沈殿した
。この塩を窒素下に採取し、６０℃の真空炉内で一夜乾
燥させた。ＮＭＲおよび元素分析は生成物が１／２水化
物であることを示した。

元素分析： 計算値Ｃ＋、ＨｚｓＮｚＯａ、ｓ：　Ｃ，５９，２１：
）１，６．５４；）１，７．２７実測値：　　　　　　
　　Ｃ，５９，１８，Ｈ，６，３０，Ｎ、７．２５３−
アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩６．９５゜（０，０３４
９モル）、２．４−ジメトキシベンゾイルクロリド７０
ｈ（０，０３４９モル）、無水炭酸ナトリウム３６　、
９ｈ　（０、３４９モル）、水１７５噛！およびクロロ
ホルム１７５ｍｔ’の混合物を２０時間速やかに撹拌し
て、２層含十分に混りした０次いでクロロホルム層を分
離し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮
して、不純な油を得た。この油を石油エーテル２０社ず
つで２回摩砕処理して、若干の不純物を除去した。次い
でこの油をエーテルに溶解し、少量の不溶物を枦去した
。Ｐ液をエーテル性塩化水素で処理し、得られた塩を採
取して白色固体２　、７０．　（収率２３．７１）を得
た。この塩をエタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶した。さらにメタノール−エチルエーテルから再結
晶して白色固体を得た０Ｍ点２１１−２１２℃、ＮＭＲ
分析は満足すべきものであった。

元素分析。

計算値Ｃ，Ｊ、、Ｎ２０．ＣＺ：　Ｃ，５８，８０：Ｉ
Ｉ、７．０９；Ｎ、８．５７実測値：　　　　　　　　
Ｃ，５８，３８，Ｈ，７，１３，Ｎ、８．４４艷ｌ匠Ｌ Ｎ−１−ア゛ビシクロ２．２．２　　クトー３−イル二
２４−ジメト　ジベンズアミド・Ｐｔ１−１オイルバブ
ラーを備えた密閉系内で、無水エーテル２００論！中の
２．４−ジメトキシベンゾイルクロリド１３．０８９＜
０．０６５２モル）の溶液を、無水エーテル２００ｍ！
’中の３−アミノキヌクリジン７．８０ｇ（０，０６１
９モル）の溶液に撹拌下で３０分間にわたって滴加した
。この混合物を一夜撹拌し、生成物の固体状塩酸塩を窒
素下に枦遇した。この物質を４０℃の真空炉内で乾燥さ
せて１８．７０ｇ（９２ｚ）を得た。メタノール２０輪
！中の塩酸塩２．９４９（０，００９モル）を、金属ナ
トリウム０．２３ｇ（０，０１０モル）およびメタノー
ル１０ｍ！’から調製したナトリウムメトキシドの溶液
で処理した。数分間放置したのち、混合物を濾過し、ｒ
液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を塩化メナレン７５−！
で摩砕処理した。若干の不溶性固体をヂ去したのち、Ｐ
液を濃縮して、表題の化合物の！！離塩基２　、５３ｇ
を得たく塩酸塩からの回収率９７％）、遊離塩基をアセ
トン１００ｍ１’に溶解し、濃硫酸（０，４８３ｍｆ）
を撹拌下に滴加した。生じた固体を窒素下に採取して上
記の塩２　、７６、を得た。これをメタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶し、６０℃の真空炉内で２時
間、次いで７８℃で一夜乾燥させた。融点２２３−２２
５℃。

元素分析： 計算値Ｃ１゜Ｎ２．Ｎ２０．Ｓ：　Ｃ，４９，４７；Ｈ
，６．２］：Ｎ、７．２３実測値：　　　　　　　Ｃ，
４９，４１，Ｈ，６゜３０．Ｎ、７．２５オイルバブラ
ーを備えた密閉系内で、テトラヒドロフラン１００ｍ１
’を２．４−ジメトキシ安息香酸３．６４ｇ（０，０２
０モル）および１．１′−カルボニルジイミダゾール３
．２４ｙ（０，０２０モル）の混合物に添加した。

二酸化炭素の発生は見られなかった。３時間撹拌したの
ちＴＬＣ（酢酸エチル）および質量スペクトル分析は、
出発物質が反応して（２，４−ジメトキシベンゾイル）
イミダゾールおよびイミダゾールを生成したことを示し
た。テトラヒドロフラン１０Ｔａｌ中の３−アミノキヌ
クリジン２．５２ｇ（０，０２０モル）の溶液を混合物
に添加し、溶液を還流温度に１時間加熱し１次いで室温
に一夜放置した。メタノール５０ｍ１中ノア’？ルａｆ
２．３２ｇ（０，０２０モル）ヲ反応混合物に添加した
。溶液がわずかに混濁するまでテトラヒドロフランを添
加した。この溶液を冷蔵庫内で冷却した。溶液から沈殿
した固体をＰ取したところ、３−アミノキヌクリジンの
フマル酸塩であることが認められた。Ｆ液を濃縮して油
を得た。これをテトラヒドロフランで摩砕処理した。

放置した際に生じた固体沈殿を濾過し、これはＴＬＣ（
メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）により目的
生成物ならびに痕跡量のイミダゾールおよび３−アミノ
キヌクリジンであることが示された。メタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶して白色結晶質固体５．４
１．を得たくモノフマル酸塩として計算して６７％の収
率）、ＮＭＲおよび元素分析はこの塩が１当量未満のフ
マル酸を含むことを示した。この塩を沸騰メタノール（
５０ｍｉ’）に溶解し、熱メタノール１０＋Ｚ中のフマ
ル酸０．７フｙ（０，００６６モル）でさらに処理した
。熱溶液が混濁するまでイソプロピルエーテルを添加し
た。

冷却に際して得られた固体金採取し、メタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、７８℃の真空炉内で一
夜乾燥させた。ＮＭＲおよび元素分析はこの塩が１．５
７マル酸塩であることを示した。

融点１９２−１９２．５℃。

元素分析： 計算値Ｃ２□Ｈ，、Ｎ２０．：　Ｃ，５６，８９；Ｈ，
６，０８：Ｎ、６．０３実測値：　　　　　　　Ｃ１５
６，８１，Ｎ２６．１３：Ｎ、６．０４二酸化炭素を含
まない水約２５ｍ１中の３−アミノキヌクリジン・ジ塩
酸塩３．８２ｙ（０，０１９２モル）の溶液に水酸化バ
リウム・８水化物８ｇ（０，０２５モル）を添加した。

混合物を５分間加温し、次いで回転蒸発器で乾燥させて
粉末を得た。大気中の二酸化炭素による汚染から保護し
た状態で、粉末を順次、熱ベンゼン、およびベンゼン−
塩化メチレン１：１混合物の溶液で抽出した。抽出液を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物をｒ過し
た。

Ｐ液に塩化ノナ１２５０ｍ１中の２−プロポキシベンゾ
イルクロリド３．４ｙ（０，０１７１モル）の溶液を撹
拌下に滴加した。混合物を水蒸気浴上で加温して約７５
％の塩化メチレンを蒸発させた。リグロイン（６０〜１
１０）を添加したところ、混合物は固化した。

この固体を無水エチルアルコールから再結晶して３．９
ｇ（６２，Ｏｌ）を得た。融点２１０−２１１℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ２，Ｎ２０２ＣＺ：　Ｃ，６２，８６；
Ｈ，７，７５；Ｎ、８．６２実測値：　　　　　　　　
Ｃ，６２，６２，Ｈ，７，５９，Ｎ、８．５４塩化メチ
レン１５−１中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸クロリ
ド１．６９ｇ（０，００７６８モル）の溶液を、オイル
バブラーを備えた密閉系内で、塩化メチレン２５ｍ１中
の３−アミノキヌクリジン０．９７゜（０，００７６８
モル）の溶液に撹拌下で滴加した０反応混合物を周囲温
度で一夜撹拌し、次いで濃縮して灰白色のガラス質固体
を得た。メタノール−イソプロピルエーテルから２回再
結晶して生成物１９５９（７３，４＄）を灰白色固体と
して得た。これを周囲温度で真空乾燥した。融点２４８
−２５２℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ２，Ｎ２０□Ｃ１：　Ｃ，６５，７９，
Ｈ，６，６８，Ｎ、８．０８実測値：　　　　　　　　
Ｃ，６５，４０；Ｈ，６，７２：Ｎ、８．０１４−アミ
ノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３
−イル）−５−クロロ−２−メトキシチオベンズアミド
・フマル酸塩１７２モルを希水酸化ナトリウムとベンゼ
ン４００社の間で分配した。ベンゼン溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸留して２５０＋＊１の容量にした。

これに三硫化リン９ｇおよび硫化カリウム９ｇの微粉状
混合物を添加した。混合物を４時間還流し、三硫化リン
９ｇを追加し、２時間還流を続けた。ベンゼンをデカン
トにより除去した。この固体を適切な溶剤に溶解し、フ
マル酸と反応させて、表題の化合物を得た。

はぼメタノール１５ｍ１／水５ｍｌ中の３−アミノキヌ
クリジン・ジ塩酸塩（５，０ｇ、０．０２４６モル）中
の溶液を水酸化バリウム・８水化物（９，０ｇ、０．０
２８６モル）で処理し、水蒸気上で約１０分間加温し、
次いで回転蒸発器により４０〜ｂ させた。得られた乾燥粉末を乾燥テトラヒドロフラン約
６Ｘ５０論Ｚで反復抽出した。テトラヒドロフラン溶液
を８０〜９Ｃ）ａｔ容量が残るまで沸騰濃縮した。この
透明な溶液をベンゼン中の４−二トロペンゾイルクロリ
ド（４，３６，，０．２］５モル）の熱溶液に撹拌下に
滴加した。生じた固体を無水メタノールから数回抽出し
て、２７フ一２７９℃で溶融する固体５．１３．を得た
。微量分析およびＮＭＲは０．７５モルの水の存在を示
した。質量スペクトルおよびＩＲは満足すべきものであ
り、表題の化き物の収量は０．１８６モル（７９，４＄
）であった。

元素分析： 計算値Ｃ５ｈＨｔ＊Ｃ１４Ｎ＋２０．ｓ：　Ｃ，５１，
７０：Ｃ６，０４：Ｎ、１２．９２ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ１５１，４８；Ｈ２Ｓ、
９３゜Ｎ、１２．９１ ８０％メタノール水溶液１７０ｍＺ中のＮ−（１−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−４−ニト
ロベンズアミド塩酸塩（１１，５５ｇ、０．０３７モル
）の溶液をパル水添装置内で水素雰囲気下に酸化白金触
媒と共に振とうした。計算容量の水素が１時間で取込ま
れた。触媒をセライトによりｒ去し、ｒ液を回転蒸発器
により乾固させた。無色結晶質残渣を７０％エタノール
水溶液から数回再結晶することにより、３１Ｏ℃を越え
る融点の固体が生成した。

ＮＭＲｌＭ　ＳおよびＩＲは上記の精造を支持した。

表穎の化な物の収量は８．４３ｇ（８１，２＄）であっ
た。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｌ。Ｎ、ＯＣＩ：　Ｃ，５９，６７、Ｈ，
７，１５，Ｎ、１４．９１実測ｆｌ：　　　　　　　Ｃ
，５９，２６，１１，７，１１，Ｎ、１４．８７遊Ｍ塩
基を３−アミノキヌクリジン　ジ塩酸塩（４，０ｙ、０
．０２０モル）から水酸化バリウムを用いて、乾燥窒素
下に処理を行うことにより遊離させた。

こうして得た塩基（０，０１８モル）を乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し、イサト酸無水物（２，０４ｇ、０．
０１８モル）で処理し、還流させた。この透明な＋Ｉ？
Ｉ褐色の溶液は５分以内に黄褐色に混濁した。還流を１
時間続け、過剰のテトラヒドロフランを留去し、残渣を
沸騰エタノールに添加した。少量の不溶性固体を枦去し
た。冷却により結晶質アミン塩基３．８ｇ（６８りが得
られた。融点２４１−２４３℃。この塩基をエーテル性
塩化水素と反応させることにより塩酸塩に変換し、熱水
−イツブロバノールまたはメタノール−メチルエチルケ
トン（１：１）から再結晶して、２８０．５−２８３．
５℃で融解する結晶質固体を得た。ＮＭＲｌＭＳおよび
ＩＲは満足すべきものであった０分子量３１８，２４９
゜ 元素分析： 計算値Ｃ，２Ｎ、ＱＣ８Ｈ２，：　Ｃ，５２，８４；Ｈ
，６，６５；Ｎ、１３．２０実測値・　　　　　　　Ｃ
９５２，９０，Ｈ２６，５４，Ｎ、１３．２４テトラヒ
ドロフラン（５０輸りをピコリン酸（２，４ｈ　、０．
０２０モル）および１，１°−カルボニルジイミダゾー
ル（３，２４ｙ、０．０２０モル）の混合物に添加し、
オイルバブラーを備えた密閉系内で二酸化炭素の発生が
停止するまで混合物を撹拌した０次いで窒素を反応混合
物に吹込んで、残存する二酸化炭素を掃去した。３−ア
ミノキヌクリジン（２，５２ｇ。

０．０２０モル）を反応混合物に一度に添加し、混合物
を還流温度に１時間加熱し、その問、混合物に窒素を飽
和し続けた。冷接、温き物を濃縮して、生成物、イミダ
ゾール、および少量の３−アミノキヌクリジンを含有す
る褐色の油を得た。この油を塩化メチレン（５０ｍｔ’
）に溶解し、水５０−ｌずつで３回洗浄した。塩化メチ
レン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
油を得た。この油をエーテルに溶解し、少量の不溶物を
Ｐ去した。

Ｐ液を濃縮して遊離塩基２．３８ｇ（５１，４１）を得
た。これをエーテル１００ｍ１に再溶解し、メタノール
５０ｄ中のフマル酸（１，２０ｇ）の溶液で処理し、混
合物を摩砕処理して再結晶を誘発した。固体状の上記塩
を窒素下に採取して、白色固体を３１４ｇを得た。

ＴＬＣ分析（メタノール中の３％：農水酸化アンモニウ
ム溶液）は痕跡量の不純物を示したにすぎない、質量ス
ペクトル（Ｅｌ）−ｗ７／ｅ（相対強度％）・２３１（
１９）、１６１（１６）、１２５（２２）、１０９（８
０）、１０６（２８）、９８（２４）　、９６（２９）
　、７９（２９）　、７８（７３）　、７０（１００）
　、４５（２２）　、４２（４５）、および４１（２０
）。

元素分析 計算値Ｃ２，Ｎ２，８３０５：　Ｃ，５８，７８＋１１
，６．０９；Ｎ、１２゜１０実測値：　　　　　　　Ｃ
，５１３，５８；Ｈ，６，１０；Ｎ、１２．０４オイル
バブラーを備えた密閉系内で、無水エーテル１００ｉ中
のベンゾイルクロリド（３，５１ｙ、０．０２０モル）
の溶液を無水エーテル１００ｍｆｆ１中の３−アミノキ
ヌクリジン（２，５２ｙ、０．０２０モル）の溶液に撹
拌下で１０分間にわたって滴加した。添加終了後、混合
物をさらに１．５時間撹拌し、固体状の塩酸塩を窒素下
に濾過した。この塩をメタノールに溶解し、メタノール
２０論ｌ中の金属ナトリウム０．５８ＦＩ（０，０２５
モル）から調製したナトソウ１４メトキシドの溶液で処
理した。温き物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（５Ｃ
）ｔ’）で摩砕処理し、沢過し、Ｐ液を濃縮して黄色固
体を得た。この固体を少量のアセトン、次いで沸騰トル
エン５０Ｔａ１″′ｃｒ！Ｊ砕処理した。得られた溶液
をデカントにより若干の不溶性ガム状物から分離した。

熱トルエン溶液に溶液が混濁するまでイソオクタンを添
加した。−夜装置したのち、固体状の遊離塩基を採取し
た（２．２３ｙ）、Ｐ液を濃縮して残留する固体をトル
エン−イソオクタンから再結晶して、さらに０．３５ｙ
の遊離塩基を得た。融点１５９−１６０℃、総収量２．
５８ｇ（５６１）　、遊離塩基をアセトン１００ｄに溶
解し、メタノール３０−１中のフマル酸（１，３０ｙ、
０．０１１２モル）の溶液で処理した。この溶液を濃縮
して固体残渣を得た。これをメタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶して、生成物３、ｏ３ｙを得た。！
１点１８７−１９０℃、質量スペクトル（Ｅ　、　！　
、）ｍ／ｅ（相対強度％）２３０（１４）　、１２５（
１６）　、１０９（７６）、１０５（９０）、９８（２
３）、９６（２１）、８４（１７）、７７（６９）。

７９（１００）　、５１　（２３）　、９５（２５）　
、４２（４２）　。

元素分析： 計算値Ｃ，，８２２Ｎ、Ｏ１：　Ｃ，６２，４２；Ｈ，
６，４０；Ｎ、８．０９実測値：　　　　　　　Ｃ，６
２，０１，Ｉ＋、６．４６．Ｎ、７．９９オイルバブラ
ーを備えた密閉系内で、無水エーテルＩＣ）＋ｔ’中の
３−アミノキヌクリジン（２，５２ｇ。

０．０２０モル）の溶液を無水エーテル１００ｗ＋１中
のフロイルクロリド（３，２６ｇ、０．０２５モル）の
溶液に撹拌下で滴加した。添加終了後（５分）、混合物
をさらに１時間撹拌し、固体を窒素下に採取して、塩酸
塩４．７３ｇ（収率７３．７＄）を得た。Ｔ　Ｌ　Ｃ（
メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）は少量の不
純物を示し、これは再結晶によって除かれなかった。こ
の塩を水２０ｄに溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
塩基性となし、塩化メチレン２０−１ずつで３回抽出し
た。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して粘稠な黄色の油２．３７ｙを得た。この油をメタ
ノール２０ｍＮに溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で
無水エーテル１００＋ｅｌで希釈した。摩砕処理すると
上記塩が結晶化し、これを窒素下に採取して灰白色固体
１．８４９を得た。この固体をメタノール−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、白色固体１．６３ｇを得た
。融点２４９−２５１℃。

質呈スペクトル（Ｅ　、　Ｉ　、）−ｍ／ｅ（相対％）
：２２０（１９）　。

１０９（７４）　、９６（２９）　、９５（１００）　
、８４（１７）　、７０（８３）　、７２（５２）　。

４２（２０）、３９（４７）。

元素分析： 計算値Ｃ，２１（、、Ｎ２０□Ｃ１：　Ｃ，５６，１４
：Ｈ，６，６７；Ｎ、１０．９１実測値：　　　　　　
　　Ｃ，５６，０６，Ｈ，６，６９，Ｎ、１０．７７密
閉系内で、無水エーテル１０１Ｉｌ中の３−アミノキヌ
クリジン（２，５２ｙ、０．０２０モル）の溶液を無水
エーテル１００鍮！中の２−フルオルベンシイリド（３
．１３ｇ，０．０２０モル）の溶液に撹拌下で滴加した
。添加終了後、混合物をさらに１時間撹拌し、固体生成
物（塩酸塩として）を窒素下に枦取して４．７５ｇ（８
４１）を得た．ＴＬＣ分析（メタノール中の３％濃水酸
化アンモニウム）は３−アミノキヌクリジンの存在を示
した．この塩を水１０ｍｆｆｉに溶解し、６Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性となし、塩化メチレン５０噛！ず
つで３回抽出した．抽出液を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮して、生成物３．６７、を遊離塩基と
して得た．トルエンーイソオクタンから再結晶して白色
固体２．３３．を得たく若干のトルエン不溶物を熱トル
エン溶液のデカントにより除去した）、この固体状遊離
塩基をメタノール１０社に溶解し、過剰のエーテル性塩
化水素で処理し、イソプロピルエーテル１００＠１を添
加した。上記塩が溶液から油として分離したが、摩砕処
理すると結晶化した。白色固体を窒素下に採取して２．
６０．を得た。融点２３３−２３４℃、質量スペクトル
（Ｅ　、　Ｉ　、）ｍ／ｅ（相対強度％）：２４８（１
５）　、１２５（１３）　。

１２３（１００）　、１０９（８０）　、９６（２４）
　、９５（４５）　、８４（１４）　、７５（１９）　
。

７０（６４）、４２（４４）、４１（１８）元素分析： 計算値Ｃ，，ｌＩ、、Ｎ、０ＦＣＺ：　Ｃ，５９，０５
；Ｎ１６．３７；Ｎ、９．８４実測値：　　　　　　　
　Ｃ，５８，７８，Ｈ，６，４０，Ｎ、９．８６テトラ
ヒドロフラン（３０ｓ１）を２−チオフェンカルボン酸
（２，５６ｙ、０．０２０モル）および１，１°−カル
ボニルジイミダゾール（３，２４ｇ、０．０２０モル）
の混合物に撹拌下で添加した。二酸化炭素の発生が停止
した時点で、溶液に窒素を１時間吹込み、溶液から二酸
化炭素を除いた。３−アミノキヌクリジン（２，５２ｇ
、０．０２０モル）を−度に添加し、混合物を還流温度
に１時間加熱し、その間、反応混合物に窒素を飽和し続
けた。冷接、混合物を濃縮し、残留する油を塩化メチレ
ン４０ａｌに溶解し、水２０−１ずつで３回洗浄した。

塩化メチレン溶液を塩化マグネシウムで乾燥させ、濃縮
して、ガム状白色物質２．５７ｇ（５４，４１＞を得た
。このアミドをメタノール−エーテル混合物に溶解し、
エーテル性塩化水素で処理し、エーテルで希釈して、上
記塩を油として分離させた。これを摩砕処理すると結晶
化した。

この塩を窒素下に採取しく２．２２ｇ）、メタノール−
イソプロピルエーテルから再結晶して白色結晶質固体１
．８１．を得た。融点２４５−２４６℃、質量スペクト
ル（Ｅ　、　Ｔ　、）−ｍ／ｅ（相対強度％）：２３６
（１７）、１２５（１９）、１１１（１００）　、１０
９（６５）　、９６（２３）　、８４（１８）　、８３
（２４＞　、８２（１７）　、７０（８４）　、７２（
４５）　、４１　（２０）　、３９（４３）　。

元素分析： 計算値Ｃ，，）ｌ、、Ｎ２０ＳＣ？　Ｃ，５２，８４；
）１，６．２８；Ｎ、１０．２７実測値：　　　　　　
　　Ｃ，５２，８８；Ｈ，６，３４：Ｎ、１０．３６オ
イルバブラーを備えた密閉系内で、ジエチルエーテル２
０輪！中の２．６−シメトキシベンゾイルクロリド（１
，８ｈ、０．００９５モル）の溶液をジエチルエーテル
５０ｍ１中の３−アミノキヌクリジン（１、ｚｓｙ、ｏ
、ｏｔｏモル）の溶液に撹拌下で滴加した。添加終了後
、反応混合物を１５分間撹拌し、生じた沈殿を窒素下に
ｒ過した。湿潤（吸湿性）固体と直ちにメタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、上記生成物１．８
５ｇ（６０％）を得た。この物質を９８℃で真空乾燥し
た０Ｍ点２６６−２６８℃。

元素分析・ 計算値Ｃ，，ｌ１２．Ｎ２０．ＩＪ：　Ｃ１５８，８０
：Ｈ，７，０９；Ｎ、８．５７実測値：　　　　　　　
　Ｃ，５８，４４，ｌＩ、７．１７．Ｎ、８．５１１１
匠工１ Ｎ−１−ア　ビシクロ２．２．２オクト−３−イルー１
Ｈ−インドール−５−ルポキシアミドテトラヒドロフラ
ン（５０ｄ）をインドール−５−カルボン酸（２，４ｈ
、０．０１６モル）および１．１“−力ルボニルジイミ
ダゾール（２，４３ｇ、０．０１５モル）の混合物に添
加した。混合物を１時間撹拌し、その間、溶液に窒素を
吹込んで発生した二酸化炭素を除去した０次いで３−ア
ミノキヌクリジン（１，８９ｇ。

０．０１５モル）を−度に添加し、混合物を室温で６０
時間撹拌した。固体生成物を枦取して３．７５ｙ（８６
，８２）を得た。メタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶（冷却下に）して、上記生成物１．８９．を灰
白色固体として得た。融点２９３−２９５℃、この固体
を８２℃で１６時間真空乾燥した。融点２９３−２９５
℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，）１．、Ｎ、Ｏ：　Ｃ，７１，３５：Ｈ，
７，１１；Ｎ、１５．６０実測値：　　　　　　Ｃ，７
０，９６，Ｈ，７，１５，Ｎ、１５．３８ミド　モノ声
　ｔ テトラヒドロフラン２Ｏｄ中の３−アミノキヌクリジン
（１，５０ｇ、０．０１１９モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン１００ｄ中の２−メトキシ−５−メタンスルホ
ニルベンゾイルクロリド（２，９５ｇ、０．０１１９モ
ル）の溶液に撹拌下で滴加した。混合物を周囲温度で２
０時間撹拌し、枦遇して、塩酸塩としての生成物４．０
０ｇ＜８９．７＄）を得た。この物質を沸騰無水エタノ
ール１００ｄ中で加熱し、メタノール５０ｍＮを添加し
て透明な溶液を得た。この溶液を蒸発させて１００−！
の容量となし、冷却した。生じた沈殿をア取し、１１０
℃で８時間真空乾燥した。融点２１９−２２１℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ２０．ＳＣ１：　Ｃ，５１，２８
：Ｈ，６，１８：Ｎ、７．４７実測値：　　　　　　　
　Ｃ，５１，１９：Ｈ，６，６；　Ｎ、７．３５テトラ
ヒドロフラン２０輪！中の３−アミノキヌクリジン（１
，１２ｙ、０．００８９モル）の溶液をテトラヒドロフ
ラン１００ｄ中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシベン
ゾイルクロリド（２，５０９，０，００８９モル）の溶
液に撹拌下で滴加した。混合物を周囲温度で６５時間撹
拌し、固体ｆ！：Ｐ取して２．７７ｇを得た。メタノー
ル−イソプロピルエーテルから再結晶して１．４５゜（
４０，２＄）を得た。融点２４０−２４３℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｎ２．Ｎ２０．Ｂｒ：　Ｃ，４７，３７；
Ｈ，５，４７；Ｎ、６．９０実測値・　　　　　　　Ｃ
，４７．２］，Ｈ，５，６２，Ｎ、６．８５密閉系内で
、エーテル３０ｍ１中の３−メトキシベンゾイルクロリ
ド（７，１８９，０，０４２０６モル）の溶液をエーテ
ル１００輪！中の３−アミノキヌクリジン（５，３０ｇ
、０．０４２０６モル）の溶液に撹拌下で滴加した。

反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体状の塩
酸塩を窒素下に採取し、真空中で周囲温度において乾燥
させて上記生成物１１．１２ｇ（８７，１＄）を得た。

この物質を無水エタノール−イソプロピルエーテルから
再結晶して７．６９９を得た。生成物を還流エタノール
で２０時間、次いで還流イソオクタンで２４時間、Ｘ　
空乾ｂ　シｆｓ　、　ｉ！点２１４−２１５℃。

元素分析： 計算値Ｃ１５Ｈｚ１Ｎ２０．ＣＩ：　Ｃ，６０，７０；
）１，７．１３；Ｎ、９．４４実測値：　　　　　　　
　Ｃ，６０，４５，Ｈ，７，１５，Ｎ、９．４０密閉系
内で、エーテル３ＣＪａｌ中の３−フルオロベンゾイル
クロリド（７，９３ｇ、０．０５０モル）の溶液をエー
テル１００輪ｒ中の３−アミノキヌクリジン（６，３ｇ
。

０．０５０モル）の溶液に撹拌下で滴加した。添加終了
後、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体状の塩
酸塩を窒素雰囲気下に採取し、２時間真空乾燥して１３
．１１ｙ（９２，Ｉｎを得た。この塩を無水エタノール
−イソプロピルエーテルから再結晶して、白色固体ｓ、
ｓ７ｙを得た。この物質をエタノールから再結晶し、７
０°Ｃで真空乾燥した。融点２５７−２５８℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、０ＦＣＺ：　Ｃ，５９，０５；
１１．６．３）、Ｎ、９．８４実測値：　　　　　　　
　Ｃ，５９，０５，［ｌ、６．４１　、Ｎ、９．８０以
下の製造例２７ａ−ｎに挙げられた式Ｉに包含される本
発明に有用な特定の化合物の製造は米国特許第４，２１
３，９８３号明細書中に実施例として示され、その構造
が確認されている。

製Ｊ■Ｉ２１」二」− ａ）　　４−アセチルアミノ−４−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特
許第４，２１３．９８３号、例１で同定された化合物）
、 ｂ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第４，
２１３，９８３号、例２で同定された化合物）、ｅ）　
　４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（７−オクタヒトロイントリジジニル）ベンズアミド
（米国特許第４，２１３，９８３号、例３で同定された
化合物）、 ｄ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（７−オクタヒトロイントリジジニル）ペンズアミド（
米国特許下４，２１３，９８３号、ｌｌ！１４で同定さ
れた化合物）、 ｅ）　　４−アセチルアミノ−５−りフロー２−メトキ
シ−Ｎ−（３−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特
許下４，２１３，９８３号、例５で同定された化合物）
、 ｆ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許下４，
２１３，９８３号、例６で同定された化合物）、ｇ）　
　４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（１−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許下４
，２１３，９８３号、例７で同定された化合物）、 ｈ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（１−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許下４，
２１３，９８３号、ｇ４８で同定された化合物）、１）
４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（２−ピリド［１，２−ａｌピラジニル）ベンズアミド
（米国特許下４，２１３，９８３号、例１１で同定され
た化合物）、 ｊ）４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（２−オクタヒドロインドリジジニル）ベンズアミ
ド（米国特許下４，２１３，９８３号、例１３で同定さ
れた化合物）、 ｋ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（２−オクタヒドロインドリジジニル）ベンズアミド（
米国特許下４，２１３，９８３号、例１４で同定された
化合物）、 １）４−アセチルアミノ−４−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（６−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド
（米国特許下４，２１３，９８３号、例１５で同定され
た化合物）、 論）　４−アミノ−ら−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
６−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国
特許下４，２１３，９８３号、例１６で同定された化合
物）、および ｎ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（６−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド（米
国特許下４，２１３，９８３号、例１７で同定された化
合物）。

以下の製造例２８ａ−ｚおよび２９ａ−ｂに挙げられた
式１に包含される本発明に有用な特定の化合物の製造は
欧州特許出願公開第００６７５６５号明細書中に下記の
とおり実施例として示されその構造が同定されている。

設’２８ａ−ｚ工 ａ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４°α、β−（１′−アザ−２“α−フェニル−６°
α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］デシル）］ベンズアミ
ド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例５で同定
された化合物）、 ｂ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７’β−（９′β−メチル−１゛−アザ−５α
−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミド
（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例６で同定さ
れた化り物）、 ｃ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７°α−（９′β−メチル−１°−アザ−５°
α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミ
ド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例７で同定
された化合物）、 ｄ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［７’β−（９°β−メチル−１°−アザ−５°α−Ｈ
−ビシクロ［４，３，０］ノニル）コベンズアミド（欧
州特許出願公開第００６７５６５号、例８で同定された
化合物）、 ｅ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［７’α−（９°β−メチル−１゛−アザ−５゛α−Ｈ
−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミド（欧
州特許出願公開第００６７５６５号、例９で同定された
化合物）、 「）　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［７°β−（９°α−メチル−１°−アザ−５°α
−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミド
（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１０で同定
された化合物）、 ｇ）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［７
°β−（９′α−メチル−１°−アザ−５α−Ｈ−ビシ
クロ［４，３，Ｏ］ノニル）］ベンズアミド（欧州特許
出願公開第００６７５６５号、例１１で同定された化合
物）、 ｈ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７’α−（９′α−メチル−１′〜アザ−５°
α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミ
ド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、Ｍ１２で同
定された化合物）、 ｉ＞　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［ｎ’α−（７°α−（９°α−メチル−１゛−アザ−
５α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル））］ベンズ
アミド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１３
で同定された化合物）、 ｊ）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−［７’β〜（９°、９゛−ジメチル−１′−アザ−５
゛α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズア
ミド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１４で
同定された化合物）、 ｋ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［７”β−（９°、９゛−ジメチル−１°−アザ−５゛
α−Ｈ−ビシクロ［４，３，Ｏｌノニル）］ベンズアミ
ド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１５で同
定された化合物）、 １）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−［７’α−（９’、９°−ジメチル−１゛−アザ−５
°α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０コノニル）］ベンズア
ミド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１６で
同定された化合物）、 −）　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［
７°α−（９’、９°−ジメチル−１°−アザ−５′α
〜Ｈ−ビシクロ［４，３，Ｏｌノニル）］ベンズアミド
（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例１７で同定
された化合物）、 ｎ＞　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７°β−（９゛−メチル−３°−フェニル−１
゛−アザ−５′α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０コノニル
）］ベンズアミド異性体１（欧州特許出願公開第００６
７５６５号、例１８で同定された化合物）、ｏ）　　４
−アミノ−５−りロロー２−メトキシ−Ｎ−Ｆ７°β−
（９′−メチル−３°−フェニル〜１゜−アザ−５゛α
−Ｈ−ビシクロ［４，３，０３ノニル）コベンズアミド
モノ塩酸塩、異性体１（欧州特許出願公開第００６７５
６５号、例１９で同定された化合物）、ｐ）　　４−ア
セトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［７’β
−（９′−メチル−３゛−フェニル−１゛−アザ−５゛
α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０コノニル）］ベンズアミ
ド異性体２（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例
２０で同定された化合物）、ｑ）　　４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［７’β−（９′−メチル
−３°〜フェニル−１゜−アザ−５′α−Ｈ−ビシクロ
［４，３，０］ノニル）］ベンズアミド異性体２（欧州
特許出願公開第００６７５６５号、例２１で同定された
化合物）、 ｒ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７’β−（９゛−メチル−３“−フェニル−１
′−アザ−５’ａ−Ｈ−ビシクＯ［４，３，０］／ニル
）］ベンズアミド異性体３（欧州特許出願公開第００６
７５６５号、例２２で同定された化合物）、ｓ）　　４
−アミノへ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［７″β−
（９′−メチル−３′−フェニル−１゜−アザ−５′α
−Ｈ−ビシクロ［４，３，０コノニル）］ベンズアミド
異性体３（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例２
３で同定された化合物）、 ｔ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４”β−（７゛β−メチル−１゛−アザ−６′α−Ｈ
−ビシクロ［４，４，０］デシル）］ベンズアミド（欧
州特許出願公開第００６７５６５号、例２５で同定され
た化合物）、 ｕ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［４°α−（７“β−メチル−１゛−アザ−６°
α−Ｈ−ビシクロ［４，４，０１デシル）］ベンズアミ
ドく４°β異性体を１０％含む）（欧州特許出願公開第
００６７５６５号、例２６で同定された混合物）、ｖ）
　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［４
°α−（７°β−メチル−１゛−アザ−６゛α−Ｈ−ビ
シクロ［４，４，０］デシル）］ベンズアミド（４′β
異性体を１０％含む）（欧州特許出願公開第００８７５
６５号、例２７で同定された混合物）、豐）　４−アセ
トアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［４°β−
（７°α−メチル−１°−アザ−６°α−Ｈ−ビシクロ
［４，４，Ｏｌデシル）コベンズアミド（欧州特許出願
公開第００６７５６５号、例２８で同定された化合物）
、 ｘ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［４’β−（７′α−メチル−１°−アザ−６′α−Ｈ
−ビシクロ［４，４，０］デシル）］ベンズアミド（欧
州特許出願公開第００６７５６５号、例２９で同定され
た化合物）、 ｙ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７°β−（５°α−メチル−１゛−アザ−ビシ
クロ（４，３，０３ノニル）］ベンズアミド（欧州特許
出願公開第００６７５６５号、例３０で同定された化合
物）、 ｚ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７°β−（９′α−エチル−１′−アザ−５’
−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）〕ベンズアミド
（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例３２で同定
された化合物）。

艷’＠９ａ−ｂ ａ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
［７°β−（９”α−エチル−１′−アザ−５°α−Ｈ
−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベンズアミド（欧
州特許出願公開第００６７５６５号、例３３で同定され
た化合物）。

ｂ）　　４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［７°β−（９°α−イソプロピル−１゜−アザ
−５“α−Ｈ−ビシクロ［４，３，０］ノニル）］ベン
ズアミド（欧州特許出願公開第００６７５６５号、例３
４で同定された化き物）。

製造例２２の方法に従って６−メドキシー１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−５−カルボン酸、１．１゛−カルボニル
ジイミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンを反応さ
せて、表題の化合物を得た。

製造例２２の方法に従ってインドール−６−メドキシー
５−カルボン酸、１．１′−カルボニルジイミダゾール
および３−アミノキヌクリジンを反応させて、表題の化
合物を得た。

製造例２２の方法に従って２−（ジメチルアミノ）−４
−メトキシ−５−ピリミジンカルボン酸、１．１°−カ
ルボニルジイミダゾールおよび３−アミノキヌクリジン
を反応させて、表題の化合物を得た。

製造例２２の方法に従って４−メトキシ−２−（メチル
アミン）−５−ピリミジンカルボン酸、１．１゛−カル
ボニルジイミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンを
反応させて、表題の化合物を得た。

製造例２２の方法に従って２−アミノ−４−メトキシ−
５−ピリミジンカルボン酸、１，１°−カルボニルジイ
ミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンを反応させて
、表題の化合物を得た。

製造例２２の方法に従って１．３−ベンゾジオキソール
−５−カルボン酸、１．１′−カルボニルジイミダゾー
ルおよび３−アミノキヌクリジンを反応させて、表題の
化合物を得た。

（実施例） ・　；　　マーモセット：ＭＡＲＭＯＳＥＴ製造１３ｉ
１１の七き物、４−アミノ−Ｎ−（１−アザービシクロ
［２，２，２］オクト−３−イル）−５−クロル−２−
メトキシベンズアミド・フマル酸塩を下記の方法により
試験した。

１５〜１８月令、体重３００〜３４０ｇのコモンマーモ
セ′ント（ｃｏｍｍｏｎ　　ｍａｒｍｏｓｅｔ）をライ
スコンシン１般試験装置により、弁別学習作業（ｄｉｓ
ｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅｌｅａｒｎｉｎｇ　　ｔａｓｋ
）および反転学習作業（ｒｅｖｅｒｓｅｌｅａｒｎｉｎ
ｇ　ｔａｓｋ）におけるパフォーマンスにつき試験した
。ライスコンシン一般試験装置（ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＧ
ｅｎｅｒａｌ　　Ｔｅ５ｔ　　Ａｐｐａｒａｔｕｓ、以
下ＷＧＴＡと略す）はバーロウにより考案された（Ｈａ
ｒｌｏｗ、１９４９゜ＰＳＹＣＨＯＬＯＧＩＣＡＬ　Ｒ
ＥＶＬＥＩＩＩ　５６：５ｌ−６５）。

ＷＧＴＡは実験者がマーモセットに単一の学習作業を数
回試み、その反復試行蓄積パフォーマンスを評価するこ
とができる装置である。それは本質的に、小さな飼料箱
（ｆｏｏｄ　　ｗｅｌｌｓ）付き差込み式試験台（ｔｅ
ｓｔ　　ｂｏａｒｄ　　１ｎｓｅｒｔ）を含む大型の立
方木状囲いからなる。飼料箱のうち１個には飼料を置き
、特定の視覚刺激物で覆う、ゲージ内のマーモセットは
不透明なシャッターによってＷＧＴ＾内部から分離され
ており、このシャッターを実験者が各試験の開始時に開
く、シャッターが開くと動物はそのケージの棒を抜けて
ＷＧＴＡ内へ達し、刺激物に接触して報酬を請求するこ
とができる（接触した時点で刺激物は付随する木綿のひ
もにより引去られる）。試験終了後にシャッターが閉じ
られ、実験者は装置の他端の上げぶた（ｔｒａｐｄｏｏ
ｒ）から飼料箱に再装填する。この装置は、実験者はす
すガラススクリーン（ｓｍｏｋｅｄ　　ｇｌａｓｓｓｃ
ｒｅｅｎ）を通して動物を見ることができるが、動物は
実験者を見ることができないような構造になっている。

これによって実験者が激励、失望など、試験結果をゆが
める可能性のある信号を伝えるのが防がれるので、この
構造は重要である。用いた報酬は精製粉末糖衣付きパン
片をさいの目状に砕いたもの；角型の麦芽塊：およびシ
ロップに浸した角パンであった。被験動物に弁別学習を
最初に形成させる際には、適正反応９０／１００の基準
に達するまで訓練し、次いで反復に際して適正反応１８
／２０．最を麦は９／１０にまで訓練された。

４匹のマーモセットに製造例１の化合物１０ｎ３／ｋｙ
を１日２回、皮下投与した。１０ｎｓ／ｋｇにおいて製
造例１の化合物は弁別および反転双方の学習過程におい
て適正反応率を高めることが示された。弁別学習作業の
場合、製造例１の化合物の作用は基準（６回連続した適
正反応）に達する前に一貫してより多くの誤りを犯した
動物において最も項著であった。すべてのマーモセット
において反転学習作業がきわめて困難であり、製造例１
の化合物はすべての動物において、薬物処置期間中に動
物が一般に弁別および反転学習作業で類似のパフォーマ
ンスを示す程度にまでパフォーマンスを改善した。従っ
て一般に製造例１の化合物による処置ののち、反転学習
作業において基準に達するまでの試行回数は１２〜２４
回のオーダーから２〜１２回にまで減少した。得られた
データは、製造例１の化合物がマーモセットにおいて認
識機能を著しく改善したことを示している。

１肛」艮１ 動物およびヒトに投与するために用いられる本発明の薬
剤組成物は、本発明による有効成分としての式Ｉの化合
物少なくとも１１Ｌおよび薬剤学的キャリヤーまたは賦
形剤からなる。従ってこれらの化合物は経口、非経口、
皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内または直腸内投与のため
の治療用組成物として提供される。たとえば経口投与用
組成物は、薬剤技術の分野で好都合に用いられるキャリ
ヤーを含有するエリキシル剤、カプセル剤、錠剤または
コーティング錠の形をとることができる。

適切な打錠用賦形剤には乳糖、バレイショおよびトウモ
ロコシのデンプン、タルク、ゼラチン、ステアリン酸お
よびケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ならびにポリ
ビニルピロリドンが含まれる。

非経口投与のためには、キャリヤーまたは賦形剤は無菌
の非経口的に受容できる液体、たとえばアンプルに入れ
た水または落花生油からなる。

直腸投与用組成物の場合、キャリヤーは受刑用基剤、た
とえばカカオ脂またはグリセリドからなる。

有゛利にはこれらの組成物は用量単位として配合され、
各単位は一定量の有効成分を供給すべく調整される０錠
剤、コーティング錠、カプセル剤、アンプル剤および受
刑は本発明による好ましい剤層の例である。唯一の必要
事項は、有効成分が有効量を構成すること、すなわち適
切な有効量が単一または複数の単位用量で用いられる剤
層と一致することである。厳密な１回量および１日量は
もちろん医師または獣医の指示のもとに標準的な医療原
則に従って定められるであろう、一般に薬理試験によれ
ば、ヒトについての有効量は、たとえば製造例１の化合
物がヒトにおいてたとえば高令者の記憶障害に際して記
憶力増進を生じるためには、約１０〜１０００ｒ＋ｇ／
　ｋｇ（体重）であろう。

（外争名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１０〜１０００ｎｇ／ｋｇの次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＾１、ｎ＾２、ｎ＾３およびｎ＾４は０〜３
   であり；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原
   子、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ＾５は水素
   原子または低級アルキルであり；Ｘは酸素原子またはイ
   オウ原子であり；Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ から選ばれ；Ｙは水素原子、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、
   アシル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、
   ニトロまたはアミノカルボニルであり；ｍは１〜３であ
   り；Ｚはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノである）を有する群から選ばれる化合物、ならび
   に薬剤学的に受容できる酸付加塩、それらの水化物およ
   びアルコレート、ならびに光学異性体のうち少なくとも
   １種からなる、生存動物における学習または記憶力増進
   剤。 ２、化合物が４−アミノ−Ｎ−（アザビシクロ［２．２
   ．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ
   −ベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加
   塩である、請求項１に記載の薬剤。 ３、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メ
   チル−アミノベンズアミドまたはその薬剤学的に受容で
   きる酸付加塩である、請求項１に記載の薬剤。 ４、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドまたはそ
   の薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記
   載の薬剤。 ５、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミドま
   たはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項
   １に記載の薬剤。 ６、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−２，４−プロポキシベンズアミドま
   たはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項
   １に記載の薬剤。 ７、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタリン−カ
   ルボキシアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加
   塩である、請求項１に記載の薬剤。 ８、化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
   ．２．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メト
   キシチオベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる
   酸付加塩である、請求項１に記載の薬剤。 ９、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
   クト−３−イル）−４−ニトロベンズアミドまたはその
   薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記載
   の薬剤。 １０、化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［
   ２．２．２］オクト−３−イル）ベンズアミドまたはそ
   の薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記
   載の薬剤。 １１、化合物が５−アミノスルホニル−Ｎ−（１−アザ
   ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メト
   キシ−ベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸
   付加塩である、請求項１に記載の薬剤。 １２、化合物が２−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［
   ２．２．２］オクト−３−イル）ベンズアミドまたはそ
   の薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に記
   載の薬剤。 １３、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２−ピリジンカルボキシアミドま
   たはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項
   １に記載の薬剤。 １４、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）ベンズアミドまたはその薬剤学的に
   受容できる酸付加塩である、請求項１に記載の薬剤。 １５、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２−フランカルボキシアミドまた
   はその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１
   に記載の薬剤。 １６、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２−フルオロベンズアミドまたは
   その薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に
   記載の薬剤。 １７、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド
   またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求
   項１に記載の薬剤。 １８、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２，６−ジメトキシベンズアミド
   またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求
   項１に記載の薬剤。 １９、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
   シアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加塩であ
   る、請求項１に記載の薬剤。 ２０、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−２−メトキシ−５−（メチルスル
   ホニル）ベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる
   酸付加塩である、請求項１に記載の薬剤。 ２１、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−５−ブロモ−２，４−ジメトキシ
   ベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸付加塩
   である、請求項１に記載の薬剤。 ２２、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−３−メトキシベンズアミドまたは
   その薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に
   記載の薬剤。 ２３、化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクト−３−イル）−３−フルオロベンズアミドまたは
   その薬剤学的に受容できる酸付加塩である、請求項１に
   記載の薬剤。 ２４、（ａ）１０〜１０００ｎｇ／ｋｇの次式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＾１、ｎ＾２、ｎ＾３およびｎ＾４は０〜３
   であり；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原
   子、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ＾５は水素
   原子または低級アルキルであり；Ｘは酸素原子またはイ
   オウ原子であり；Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ から選ばれ；Ｙは水素原子、低級アルコキシ、低級アル
   キルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、
   アシル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、
   ニトロまたはアミノカルボニルであり；ｍは１〜３であ
   り；Ｚはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノである）を有する群から選ばれる化合物、ならび
   に薬剤学的に受容できる酸付加塩、それらの水化物およ
   びアルコレート、ならびに光学異性体のうち少なくとも
   １種と、（ｂ）適切な薬剤学的キャリヤーからなる、生
   存動物における学習または記憶力増進用薬剤組成物。 ２５、化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［
   ２．２．２］オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メ
   トキシベンズアミドまたはその薬剤学的に受容できる酸
   付加塩である、請求項２４に記載の薬剤組成物。