JPH0952893A

JPH0952893A - キノロンカルボン酸誘導体の工業的な製造法およびその合成中間体

Info

Publication number: JPH0952893A
Application number: JP7204177A
Authority: JP
Inventors: Hirobumi Okuda; 博文奥田; Tsugio Ikebe; 次男池部; Takanori Oe; 孝範大江; Mineo Tsuruta; 峯生鶴田
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-02-25
Also published as: WO1998012191A1

Abstract

(57)【要約】【課題】７−（３−アミノメチル−３−フルオロメチ
ルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸に代表される抗菌剤として
有用なキノロンカルボン酸誘導体の工業的に有利な製造
法を提供する。【解決手段】ピロリジン環上のアミノメチル基をアル
デヒドまたはケトンと反応させ、シッフ塩基として一旦
保護し、キノロン骨格と縮合させた後、脱保護すること
により、簡便で、副生成物が生成せず、目的物を高純
度、高収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
キノロンカルボン酸誘導体の工業的な製造法およびその
合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報に
は、グラム陰性菌ならびにグラム陽性菌に対して強い抗
菌作用を示し、特にキノロン耐性のＭＲＳＡ（メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌）、表皮ブドウ球菌または腸球菌
などに対しても強い抗菌作用を有し、また光毒性などの
副作用が著しく軽減された（Ｓ）−７−（３−アミノメ
チル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（以下、化合物Ａともいう）が開示されている。

【０００３】当該明細書中の製造法によると、化合物Ａ
は下記の経路によって製造することができる。製法１：

【０００４】

【化３５】

【０００５】製法２：

【０００６】

【化３６】

【０００７】すなわち、当該明細書中に記載されている
化合物Ａの製造法は、化合物（ａ）の第１級アミンを保
護することなく化合物（ａ）と化合物（ｂ）を縮合させ
る方法（製法１）および化合物（ａ）の第１級アミンを
ベンジル基で保護した化合物（ｄ）と化合物（ｂ）を縮
合させ、化合物（ｅ）とし、塩基で処理して化合物
（ｆ）とした後、化合物（ｆ）を接触還元し、保護基を
除去する方法（製法２）がある。

【０００８】しかし、これらの方法には工業的に次のよ
うな問題点がある。製法１においては、化合物（ａ）の
第１級アミンを保護することなく化合物（ａ）と化合物
（ｂ）を縮合させるため、化合物（ｃ）を高純度、高収
率で得ることができない。また、製法２においては化合
物（ａ）の第１級アミンをベンジル基で保護した化合物
（ｄ）を用いて化合物（ｂ）と反応させるため、化合物
（ｅ）は高収率で得ることができるが、化合物（ｆ）を
接触還元して化合物Ａを得る工程において、多量の反応
副生成物が生成するため後処理の段階で精製する必要が
あり、化合物Ａを高収率で得ることができない。また、
接触還元を行う場合、オートクレーブなどの特殊な反応
設備を必要とするため、工業的には不向きである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】化合物Ａの製造に当た
り、従来行われた上記製造法は工業的に行う方法として
は満足のいくものではなかった。したがって、簡便な方
法で、多量の反応副生成物が生成せず、後処理が容易で
特別な精製手段の必要がなく、さらに、特殊な設備も不
必要であり、目的物が高純度、高収率で得られる工業的
に有利な製造法が要望されていた。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ピロリジン環
上のアミノメチル基をアルデヒドまたはケトンと反応さ
せてシッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基として一旦保護し、キ
ノロン骨格と縮合させた後、脱保護反応を行うことによ
り、簡便で、多量の反応副生成物が生成せず、後処理が
容易で特別な精製手段の必要がなく、目的物が高純度、
高収率で得られ、特殊な設備も必要のない工業的に有利
な製造法を見出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】すなわち、本発明は以下の通りである。（１）化合物

【００１２】

【化３７】

【００１３】、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と、一
般式

【００１４】

【化３８】

【００１５】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって
それぞれ水素、アルキル、アリールまたは置換アリール
を示す。）により表される化合物（以下、化合物（Ｉ
Ｉ）という）を縮合させ、得られる一般式

【００１６】

【化３９】

【００１７】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記と同義であ
る。）により表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）
という）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式

【００１８】

【化４０】

【００１９】（式中、Ｒ³はフッ素、アシルオキシまた
はハロゲンにより置換されたアシルオキシを示す。Ｒ⁴
はハロゲンまたはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲンを
示す。）により表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）
という）を縮合させることを特徴とする一般式

【００２０】

【化４１】

【００２１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（Ｖ）という）、そ
のＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。（２）化合物（Ｖ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体
を塩基で処理し、一般式

【００２２】

【化４２】

【００２３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）という）、
そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、酸で処理す
ることを特徴とする一般式

【００２４】

【化４３】

【００２５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）とい
う）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。（３）化合物（Ｖ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体
を酸で処理し、一般式

【００２６】

【化４４】

【００２７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）とい
う）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、塩基
で処理することを特徴とする化合物（ＶＩＩ）、そのＲ
異性体またはそのＳ異性体の製造法。（４）化合物（Ｉ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体
と化合物（ＩＩ）を縮合させることを特徴とする化合物
（ＩＩＩ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造
法。

【００２８】（５）化合物（ＩＩＩ）、そのＲ異性体ま
たはそのＳ異性体と化合物（ＩＶ）を縮合させることを
特徴とする化合物（Ｖ）、そのＲ異性体またはそのＳ異
性体の製造法。（６）化合物（Ｉ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体
と化合物（ＩＩ）を縮合させ、得られる化合物（ＩＩ
Ｉ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と化合物（Ｉ
Ｖ）を縮合させ、化合物（Ｖ）、そのＲ異性体またはそ
のＳ異性体とした後、塩基で処理し、得られる化合物
（ＶＩ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を酸で処理
することを特徴とする化合物（ＶＩＩ）、そのＲ異性体
またはそのＳ異性体の製造法。

【００２９】（７）化合物（Ｉ）、そのＲ異性体または
そのＳ異性体と化合物（ＩＩ）を縮合させ、得られる化
合物（ＩＩＩ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と化
合物（ＩＶ）を縮合させ、化合物（Ｖ）、そのＲ異性体
またはそのＳ異性体とした後、酸で処理し、得られる化
合物（ＶＩ）、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を塩基
で処理することを特徴とする化合物（ＶＩＩ）、そのＲ
異性体またはそのＳ異性体の製造法。

【００３０】（８）一般式

【００３１】

【化４５】

【００３２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性
体。（９）一般式

【００３３】

【化４６】

【００３４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、そのＲ異性体もしくはそのＳ異性
体またはその塩。（１０）一般式

【００３５】

【化４７】

【００３６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性
体。

【００３７】

【発明の実施の形態】本明細書において、Ｒ¹，Ｒ²に
おけるアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどを示す。Ｒ¹，Ｒ²におけるアリ
ールとは、フェニル、ナフチルなどを示し、好ましくは
フェニルである。

【００３８】Ｒ¹，Ｒ²における置換アリールとは、２
−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフ
ェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルな
どを示す。

【００３９】Ｒ³におけるアシルオキシとは、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾ
イルオキシ、ｏ−トルオイルオキシ、ｍ−トルオイルオ
キシ、ｐ−トルオイルオキシなどを示し、好ましくはア
セチルオキシである。Ｒ³におけるハロゲンにより置換
されたアシルオキシとは、前記アシルオキシにハロゲン
が置換したものであって、たとえばクロロアセチルオキ
シ、トリフルオロアセチルオキシ、クロロベンゾイルオ
キシ、ブロモベンゾイルオキシ、α−ブロモ−ｐ−トル
オイルオキシ、３−ブロモ−４−メチルベンゾイルオキ
シなどを示す。

【００４０】Ｒ⁴におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示す。なお、Ｒ⁴における好ましい
置換基はメトキシである。Ｈａｌにおけるハロゲンとは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくはフッ素
である。本発明の製造法で使用する化合物（ＩＩ）は、
第１級アミンと反応して容易にシッフ塩基を形成するこ
とができ、かつ反応後に容易に除去できるものであれば
いかなるものでもよい。具体的には、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチル
アルデヒド、ベンズアルデヒド、（２−，３−または４
−）ニトロベンズアルデヒド、（２−，３−または４
−）トルアルデヒド、（２−，３−または４−）ヒドロ
キシベンズアルデヒド、（２−，３−または４−）クロ
ロベンズアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、
アセトフェノン、（２’−，３’−または４’−）ニト
ロアセトフェノン、（２’−，３’−または４’−）メ
チルアセトフェノン、（２’−，３’−または４’−）
ヒドロキシアセトフェノン、（２’−，３’−または
４’−）クロロアセトフェノン、ベンゾフェノンなどが
あげられるが、好ましくはベンズアルデヒドである。

【００４１】本発明において、化合物（ＶＩ）の塩と
は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金
属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどの塩）または重金属塩（銅、亜鉛、鉄、金、銀、
白金、マンガンなどの塩）などがあげられる。化合物
（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｖ）、化合物（Ｖ
Ｉ）、化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）に
は、不斉炭素に基づく光学異性体（Ｒ異性体、Ｓ異性
体）が存在するが、本発明はこれら個々の異性体および
それらの混合物をすべて包含する。

【００４２】化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の反応は、
無溶媒または適当な溶媒中、０〜２００℃、好ましくは
２０〜１２０℃で１〜２４時間、好ましくは３〜１０時
間行われる。本反応に用いる適当な溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コールなどのアルコール類、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどがあげられ、好ましくはトルエンであ
る。本反応では、生成する水を水酸化カリウムで除去す
ることができる。また、生成する水を除去するためにＤ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を使用することもできる。
本反応において、ベンゼンスルホン酸などの触媒を用い
てもよい。

【００４３】化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の反応
は、たとえば国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報また
は特開平４−６９３８８号公報記載の方法に準じて行わ
れる。すなわち、化合物（ＩＶ）に対し、化合物（ＩＩ
Ｉ）を１〜１．５倍モル使用し、無溶媒または適当な溶
媒中、必要に応じて脱酸剤の存在下、０〜２００℃、好
ましくは２０〜１００℃で１〜４８時間、好ましくは１
〜２４時間反応を行う。

【００４４】本反応で用いる適当な溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類、アセトニトリル、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１−メチル−２
−ピロリドンなどがあげられ、好ましくはアセトニトリ
ルである。

【００４５】必要に応じて使用できる脱酸剤としては、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
などの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基があげられ、好ま
しくはトリエチルアミンである。

【００４６】なお、化合物（Ｖ）は化合物（Ｉ）と化合
物（ＩＩ）を反応させた後、得られる化合物（ＩＩＩ）
を単離することなく、続けて化合物（ＩＶ）と反応させ
ることにより得ることもできる。本反応で用いる化合物
（ＩＶ）は、ＷＯ９４／１４７９４号公報または特開昭
５９−６７２９０号公報に準じて製造することができ
る。

【００４７】化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への反応
および化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＶＩＩ）への反
応は、国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報に準じて、
適当な溶媒中、塩基の存在下、室温から１５０℃で１〜
２４時間、好ましくは１〜１２時間行われる。用いる塩
基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エンなどの有機塩基または水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの無機塩基があげられ、好ましくはトリエチルアミン
である。

【００４８】本反応に用いる適当な溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類またはそれらの混合物な
どがあげられる。化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）
への反応および化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩＩＩ）へ
の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下、室温から１００
℃で１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行われる。

【００４９】本反応に用いる適当な溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類、アセトニトリル、アセ
トン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはそれらの混合物などがあげられ、好ま
しくは水、アセトンである。本反応に用いる酸として
は、酢酸、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、スルファミ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげ
られ、好ましくは塩酸である。

【００５０】本発明の製造法において使用する化合物
（Ｉ）は、国際公開ＷＯ９４／１４７９４号公報に記載
の方法に準じて製造することができる。たとえば、化合
物（Ｉ）は下記の経路によって製造することができる。

【００５１】

【化４８】

【００５２】上記反応工程中、Ｒａは低級アルキル、ア
シル、アミノ保護基を示し、Ｒｂ、Ｒｃは低級アルキ
ル、フェニルアルキルを示し、Ｒｄ、Ｒｅは低級アルキ
ル、アミノ保護基を示し、Ｒｆはメタンスルホニル、ト
リフルオロメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル
を示す。ここで、アシルとはホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどの炭素
数１〜６個のアルカノイルを示すか、またはベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイルなどを示
す。

【００５３】また、アミノ保護基とは有機合成上通常用
いられる保護基であり、たとえばベンジル、置換ベンジ
ル（２−，３−または４−クロロベンジル、２−，３−
または４−メチルベンジル、２−，３−または４−メト
キシベンジル、２−，３−または４−ニトロベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル）、α−メチルベンジル、
（Ｓ）−α−メチルベンジル、（Ｒ）−α−メチルベン
ジル、ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル、トリフェニルメチル、フェナシル、アセチ
ル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなどがあげられる。

【００５４】本製法の出発原料となる化合物（１）は、
たとえば、特開平３−２０９３８２号公報に記載の方法
に準じて製造することができる。工程ａ工程ａはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類、水あるいはそれらの混合溶媒
中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの無機塩基または塩酸、硫酸などの酸の存在下、
化合物（１）を加水分解することにより、化合物（２）
を得る工程である。

【００５５】また、化合物（１）を微生物由来のリパー
ゼ、微生物由来のリポプロテインリパーゼ、動物組織由
来のエステラーゼ（ブタ肝臓からのアセトン抽出物な
ど）および植物組織由来のエステラーゼなどを用いて、
不斉的に加水分解することができる。酵素により加水分
解を行う際のｐＨは、使用する酵素により適宜選択され
るが、通常ｐＨ４〜９の範囲で行われる。また、反応温
度は使用する酵素により適宜選択されるが、通常１０〜
５０℃の範囲で行われる。用いる溶媒としては、リン酸
カリウム緩衝液などがあげられる。なお当該溶媒中にジ
メチルスルホキシドなどの溶媒を添加して反応を行うこ
ともできる。

【００５６】工程ｂ工程ｂは、化合物（２）をテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロ
エタン、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒中、塩
化チオニルなどを用いて酸クロライドなどに導いた後、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、トルエン、キシレン、ベンゼンなど
の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在
下、ＲｄＲｅＮＨのアミンを反応させることにより、化
合物（３）を得る工程である。

【００５７】工程ｃ工程ｃは、化合物（３）を工程ａと同様の操作を行うこ
とにより化合物（４）を得る工程である。工程ｄ工程ｄは、化合物（４）をテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
の溶媒中、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リ
ン、クロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭
酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなど）、ジメチルホ
ルムアミド−オギザリルクロリドなどを反応させること
によりその反応性誘導体に導き、次いでテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、水またはそれらの混合物など
の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムなどとともに還元反応に付すことに
より化合物（５）を得る工程である。

【００５８】工程ｅ工程ｅは、化合物（５）をテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
の溶媒中、必要に応じて塩基（ピリジン、トリエチルア
ミンなど）の存在下、パラトルエンスルホニルクロリ
ド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物などを反応させることにより、化合物
（６）を得る工程である。

【００５９】工程ｆ工程ｆは、化合物（６）をメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、エチレングリコールモノメチル
エーテルなどの溶媒中、水中またはそれらの混合溶媒
中、フルオロ化剤（フッ化ナトリウム、フッ化カリウ
ム、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、テトラブ
チルアンモニウムフルオリドなど）などと反応させるこ
とにより、化合物（７）を得る工程である。

【００６０】工程ｇ工程ｇは、化合物（７）をテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム−ヨ
ウ素、水素化ホウ素ナトリウム−硫酸などとともに還元
反応に付すことにより化合物（８）を得る工程である。

【００６１】工程ｈ工程ｈは、化合物（８）をメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール
類または酢酸などの溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パ
ラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒の存在下、必要
であれば加温加圧下に加水素分解反応を行うか、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類または酢酸などの溶媒中、パラ
ジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒など
の触媒の存在下、含水ヒドラジン、ギ酸アンモニウムな
どを加えて加熱還流することにより脱保護して化合物
（Ｉ）を得る工程である。

【００６２】なお、化合物（１）または化合物（３）の
エステルを不斉的に加水分解した場合、得られた光学活
性な化合物（２）または化合物（４）は、それぞれ上記
各工程にしたがって反応させることによって、光学活性
な化合物（Ｉ）を製造することができる。このようにし
て得られる化合物（ＶＩＩ）は後述するように、Ｒ⁴が
メトキシ、Ｈａｌがフッ素であり、かつ光学活性なＳ異
性体である化合物がとりわけ好ましい。化合物（ＶＩ
Ｉ）のＳ異性体の製造に当たり、化合物（Ｉ）はＳ異性
体が好ましく、化合物（ＩＩＩ）はＲ異性体が好まし
く、化合物（Ｖ）はＲ異性体が好ましく、化合物（Ｖ
Ｉ）はＲ異性体が好ましく、化合物（ＶＩＩＩ）はＳ異
性体が好ましい。

【００６３】各反応で得られた目的物は遠心分離、濃
縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留などの通常の手段
を適宜組み合わせることにより単離精製することができ
る。本発明の製造法により製造される化合物（ＶＩ
Ｉ）、特にＲ⁴がメトキシ、Ｈａｌがフッ素であり、か
つ光学活性なＳ異性体である（Ｓ）−７−（３−アミノ
メチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
は優れた抗菌作用を示し、グラム陰性菌ならびにグラム
陽性菌に対して強い抗菌作用を示し、特にキノロン耐性
のＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、表皮ブ
ドウ球菌または腸球菌などに対しても強い抗菌作用を有
し、また光毒性などの副作用が著しく軽減された抗菌剤
として有用である。

【００６４】さらに、本発明の製造法により製造される
化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ
Ｉ）は、抗菌剤として有用な化合物（ＶＩＩ）の合成中
間体として有用である。

【００６５】

【実施例】以下、調製例および実施例を示し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、構造式中のＢｎはベンジルを示す。調製例１：

【００６６】

【化４９】

【００６７】ジメチルスルホキシド１１ｍｌ、０．５Ｍ
リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ８．０）２１０ｍｌに１−
ベンジル−５−オキソピロリジン−３，３−ジカルボン
酸ジメチルエステル１３．９ｇ、ブタ肝臓アセトンパウ
ダー１．３８ｇを加え３０℃で７時間攪拌した。反応液
をセライト濾過した後、塩酸酸性にし、析出した結晶を
濾取した。この結晶を酢酸エチルより再結晶することに
より、（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−５−オキソピロ
リジン−３，３−ジカルボン酸モノメチルエステル９．
０ｇを得た。融点：１３７〜１３９℃（分解）〔α〕_D＝＋７．２４°（Ｃ＝１，メタノール）ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：7.20-7.3８(5H),4.38(S,2H),3.63
-3.68(5H),2.88(S,2H) 調製例２：

【００６８】

【化５０】

【００６９】（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−５−オキ
ソピロリジン−３，３−ジカルボン酸モノメチルエステ
ル５．６ｇを１，２−ジクロロエタン６０ｍｌに溶解
し、塩化チオニル４．４ｍｌを加えた後、１時間還流し
た。反応後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物を
トルエン１０ｍｌに溶解し、ジベンジルアミン４．８
ｇ、トリエチルアミン３．４ｍｌおよびトルエン１００
ｍｌからなる溶液に、氷冷下滴下した後、室温で３時間
攪拌した。反応後、反応液を水、炭酸水素ナトリウム、
１０％塩酸水および水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を
留去した後、イソプロピルアルコールから再結晶を行う
ことにより、（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル７．８ｇを得
た。融点：１３２〜１３４℃ 〔α〕_D＝＋１０．５°（Ｃ＝１，酢酸エチル）ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：7.06-7.48(15H),4.23-4.56(6H),
3.93(d,1H), 3.70(d,1H), 3.52(S,3H), 3.17(d,1H), 2.
90(d,1H) 調製例３：

【００７０】

【化５１】

【００７１】（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル３０ｇを水酸化
ナトリウム１１ｇ、水１００ｍｌおよびメタノール３０
０ｍｌからなる溶液に加え、４０℃で４時間攪拌した。
反応後メタノールを留去した後、塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗した後、乾燥
し、溶媒を留去した。トルエンから再結晶を行うことに
より、（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ−
ジベンジルカルバモイル）−５−オキソピロリジン−３
−カルボン酸２７．８ｇを得た。融点：１３６〜１３８
℃（分解）〔α〕_D＝＋４．２°（Ｃ＝１，メタノ−ル）ＮＭＲ (CDCl₃)δ:6.96-7.36(15H),4.15-4.66(6H),3.99
(d,1H),3.70(d,1H),3.33(d,1H),3.05(d,1H) 調製例４：

【００７２】

【化５２】

【００７３】（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−５−オキソピロ
リジン−３−カルボン酸１３．７ｇ、１，２−ジクロロ
エタン４１ｍｌおよびトリエチルアミン５．２ｍｌから
なる溶液に、氷冷下塩化チオニル２．７ｍｌを滴下し、
室温で１５分間攪拌後、３０分間還流下攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒ
ドロフラン２０ｍｌに溶かし、テトラヒドロフラン６０
ｍｌ、水２０ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム２．９
ｇからなる溶液に氷冷下滴下した後、室温で３０分間攪
拌した。反応液をトルエンで抽出した後、トルエン層を
水洗し、乾燥した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶を行うことにより、（Ｓ）−（＋）−
１−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイ
ル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン１
１．３ｇを得た。融点：１１６〜１１８℃ 〔α〕_D＝＋２６．８°（Ｃ＝１，メタノール）ＮＭＲ（CDCl₃)δ：7.02-7.29(15H),4.27-4.48(6H),3.7
5(d,1H),3.64(d,1H),3. 57(d,1H),3.40(d,1H),2.80(d,1
H),2.60(d,1H) 調製例５：

【００７４】

【化５３】

【００７５】（Ｓ）−（＋）１−ベンジル−３−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシメチル
−５−オキソピロリジン１０ｇ、トリエチルアミン４．
２ｍｌをクロロホルム５０ｍｌに溶かし、氷冷下メシル
クロリド３．４ｇを滴下し、氷冷下でさらに３０分間攪
拌した。反応液を水、希塩酸、水で順次洗浄し、乾燥し
た。溶媒を濃縮することにより、（Ｓ）−（＋）−１−
ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−
３−メシルオキシメチル−５−オキソピロリジン１０．
８ｇを白色結晶として得た。融点：１６７〜１７０℃ 〔α〕_D＝＋６．０°（Ｃ＝１，クロロホルム）ＮＭＲ（CDCl₃)δ：7.08-7.30(5H),4.47(d,1H),4.35(d,
1H),4.25-4.31(6H),3.81(d,1H),3.37(d,1H),2.95(d,1
H),2.79(s,3H),2.61(d,1H) 調製例６：

【００７６】

【化５４】

【００７７】（Ｓ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−３−メシルオキ
シメチル−５−オキソピロリジン１０．１ｇ、フッ化カ
リウム１．４ｇ、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル５０ｍｌを混合して２時間還流した。反応液に水２０
０mlを加え、トルエンで抽出した。トルエン層を水洗
し、乾燥した。溶媒を濃縮することにより、（Ｓ）−
（＋）−１−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカル
バモイル）−３−フルオロメチル−５−オキソピロリジ
ン７．４ｇを白色結晶として得た。融点：１５４〜１５
６℃ 〔α〕_D＝＋２２．８°（Ｃ＝１，クロロホルム）ＮＭＲ（CDCl₃)δ：7.07-7.32(15H),4.29-4.62(8H),3.8
4(d,1H),3.30(d,1H),2. 95(d,1H),2.65(d,1H) 調製例７：

【００７８】

【化５５】

【００７９】（Ｓ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）−３−フルオロメ
チル−５−オキソピロリジン７．３ｇ、水素化ホウ素ナ
トリウム３．９ｇおよびテトラヒドロフラン１５０mlの
懸濁溶液に濃硫酸２．８ｍｌ、テトラヒドロフラン３０
ｍｌの混合溶液を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌後、
３時間還流下攪拌した。反応液を冷却後、水２．５mlお
よびテトラヒドロフラン２．５ｍｌの混合溶媒を滴下
し、次いで３Ｎ塩酸２０ｍｌを加え３時間攪拌還流し
た。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
トルエンで抽出し、乾燥した後、濃縮した。残渣をアセ
トン３０ｍｌに溶かし、濃塩酸２．８ｍｌを加えること
により、（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノメチル）−３−フルオロメチルピロ
リジン・塩酸塩７．５ｇを白色結晶として得た。融点：
２０８〜２１０℃ 〔α〕_D＝＋１５．０°（Ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド）遊離塩基のＮＭＲ（CDCl₃)δ：7.15-7.31(15H),4.43(q,
1H),4.25(q,1H)3.60(4H),3.46(d,1H),3.39(d,1H),2.65
(S,2H),2.06-2.55(4H),1.38-1.59(m,2H) 調製例８：

【００８０】

【化５６】

【００８１】（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）−３−フルオロメ
チルピロリジン１３．４ｇをイソプロピルアルコール１
３０ｍｌに溶解し、室温で１０％パラジウム炭素２．８
ｇ、ヒドラジン１水和物５．０ｇを加え３時間還流し
た。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残
渣を蒸留精製することにより、（Ｓ）−（＋）−３−ア
ミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン３．８ｇを
油状物質として得た。沸点：１０３〜１０５℃／１５ｍ
ｍＨｇＮＭＲ（CDCl₃)δ：4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),2.96(t,2
H),2.69-2.85(4H),1.56(t,2H),1.38(3H) 実施例１：

【００８２】

【化５７】

【００８３】（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−３−
フルオロメチルピロリジン６．０ｇ、ベンズアルデヒド
５．１ｇ、トルエン６０ｍｌを混合して、Ｄｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋ水分離器を装着し、５時間加熱還流し、水を除
去した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、
（Ｒ）−（＋）−３−ベンジリデンアミノメチル−３−
フルオロメチルピロリジン１０．０ｇ（収率１００％）
を無色油状物質として得た。

【００８４】ＮＭＲ(CDCl₃) δ:8.32(s,1H),7.12-7.75
(5H),4.48(dd,1H),4.31(dd,1H),3.66(s,2H),2.73-3.03
(4H),1.97(1H),1.54-1.82(m,2H) 実施例２：

【００８５】

【化５８】

【００８６】（Ｒ）−（＋）−３−ベンジリデンアミノ
メチル−３−フルオロメチルピロリジン１０．５ｇ、１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸・ジフルオロボラン錯体１４．２ｇ、トリエチルア
ミン５．７ｍｌ、アセトニトリル１００ｍｌを混合して
室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、メ
タノールより再結晶を行うことにより、（Ｒ）−（＋）
−７−（３−ベンジリデンアミノメチル−３−フルオロ
メチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸・ジフルオロボラン錯
体２１．３ｇ（収率９５．０％）を黄色結晶として得
た。融点：１４９〜１５１℃ 〔α〕_D＝＋７２．６°（Ｃ＝１，クロロホルム）ＮＭＲ(CDCl₃) δ:8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),
7.40-7.77(5H),4.63(dd,1H),4.45(dd,1H),4.29-4.37(m,
1H),3.78-3.94(6H),3.66(s,3H),2.03-2.19(m,2H),1.18-
1.37(m,4H) 実施例３：

【００８７】

【化５９】

【００８８】（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−３−
フルオロメチルピロリジン６．０ｇ、ベンズアルデヒド
５．１ｇ、アセトニトリル１００ｍｌを混合して６０℃
で１時間攪拌した後、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸・ジフルオロボラン錯体１
５．６ｇおよびトリエチルアミン６．３ｍｌを加え室温
で２３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、メタノ
ールより再結晶を行うことにより、（Ｒ）−（＋）−７
−（３−ベンジリデンアミノメチル−３−フルオロメチ
ルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸・ジフルオロボラン錯体２
２．３ｇ（収率９１．３％）を黄色結晶として得た。融
点：１４９〜１５１℃ 〔α〕_D＝＋７２．６°（Ｃ＝１，クロロホルム）ＮＭＲ(CDCl₃) δ:8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),
7.40-7.77(5H),4.63(dd,1H),4.45(dd,1H),4.29-4.37(m,
1H),3.78-3.94(6H),3.66(s,3H),2.03-2.19(m,2H),1.18-
1.37(m,4H) 実施例４：

【００８９】

【化６０】

【００９０】（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデン
アミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸・ジフルオロボラン錯体２０．０ｇ、トリエチル
アミン３０．０ｍｌおよびメタノール１１０ｍｌを混合
して、６時間加熱還流した。反応後、反応液を減圧濃縮
した後、エタノールより再結晶を行うことにより、
（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデンアミノメチル
−３−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１７．
２ｇ（収率９４．０％）を白色結晶として得た。融点：
１５０〜１５２℃ 〔α〕_D＝＋５２．９°（Ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド）ＮＭＲ (CDCl₃)δ:8.77(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),
7.38-7.76(5H),4.60(dd,1H),4.43(dd,1H),3.96-4.05(m,
1H)3.69-3.82(6H),3.60(s,3H),1.95-2.14(m,2H),0.98-
1.24(m,4H) 実施例５：

【００９１】

【化６１】

【００９２】（Ｒ）−（＋）−３−ベンジリデンアミノ
メチル−３−フルオロメチルピロリジン６．３ｇ、（１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸・ジアセトキシボラン錯体１０ｇ、トリエチルアミン
７．０ｍｌおよびアセトニトリル６０ｍｌを混合して３
０℃で１５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去する
ことにより、（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデン
アミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸・ジアセトキシボラン錯体を得た。

【００９３】ＮＭＲ (CDCl₃)δ:9.04(s,1H),8.37(s,1
H),7.85(d,1H),7.42-7.76(5H),4.61(dd,1H),4.43(dd,1
H),4.14-4.22(m,1H),3.76-3.88(6H),3.58(s,3H),2.04
(s,6H),2.00-2.15(m,2H),1.11-1.35(m,4H) これをトリエチルアミン２０ｍｌおよびエタノール１０
０ｍｌと混合して、２５時間加熱還流した。反応後、反
応液を減圧濃縮した後、エタノールより再結晶を行うこ
とにより、（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデンア
ミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸９．５ｇ（収率８１．３％）を白色結晶として得
た。融点：１５０〜１５２℃ 〔α〕_D＝＋５２．９°（Ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド）ＮＭＲ (CDCl₃)δ:8.77(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,1H),
7.38-7.76(5H)4.60(dd, 1H),4.43(dd,1H),3.96-4.05(m,
1H)3.69-3.82(m,6H),3.60(s,3H),1.95-2.14(m,2H),0.98
-1.24(m,4H) 実施例６：

【００９４】

【化６２】

【００９５】（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデン
アミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸５．０ｇおよびアセトン１００ｍｌを混合して、
濃塩酸０．９ｍｌを加えて６時間加熱還流した。反応
後、溶媒を留去し、得られた結晶を濾取することによ
り、（Ｓ）−（＋）−７−（３−アミノメチル−３−フ
ルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩３．９
ｇ（収率８８．５％）を淡黄色結晶として得た。融点：
２１３〜２１７℃ 実施例７：

【００９６】

【化６３】

【００９７】（Ｒ）−（＋）−７−（３−ベンジリデン
アミノメチル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸５．０ｇ、２Ｎ塩酸１５ｍｌおよび水１００ｍｌ
を混合して、４０℃で２時間攪拌した。反応後、反応液
をクロロホルムで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ７．２とすると結晶が析出した。結晶を濾取す
ることにより、（Ｓ）−（＋）−７−（３−アミノメチ
ル−３−フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３．
８ｇ（収率９２．３％）を淡黄色結晶として得た。融
点：１９５〜１９７℃ 〔α〕_D＝＋６５．３°（Ｃ＝１，０．１Ｎ塩酸水）ＮＭＲ (DMSO-d₆)δ:8.66(s,1H),7.65(d,1H),4.59(dd,1
H),4.42(dd,1H),4.14-4.15(m,1H),3.17-3.73(7H),2.70
(s,2H),1.72-1.93(m,2H),1.00-1.11(m,4H) 上記実施例と同様にして下記の化合物が製造される。

【００９８】（８）７−（３−アミノメチル−３−フル
オロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸

【００９９】

【化６４】

【０１００】融点１９２〜１９４℃。（９）（Ｒ）−（−）−７−（３−アミノメチル−３−
フルオロメチルピロリジン−１−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸

【０１０１】

【化６５】

【０１０２】〔α〕_D＝−３９．４°（１．５０％メタ
ノール−クロロホルム）。

【０１０３】

【発明の効果】本発明の製造法は、抗菌剤として有用な
（Ｓ）−７−（３−アミノメチル−３−フルオロメチル
ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸に代表される化合物（ＶＩ
Ｉ）を簡便な方法により高純度、高収率で製造すること
ができる工業的生産に優れた製造法を提供する。すなわ
ち、化合物（Ｉ）の第１級アミンをシッフ塩基で保護し
て化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物
（Ｖ）を高純度で、高収率で、簡便に製造することがで
きる。さらに、得られた化合物（Ｖ）は酸で処理するこ
とにより容易にそのシッフ塩基を対応する第１級アミン
に変換でき、しかも反応の後処理も容易であることか
ら、目的とする化合物（ＶＩＩ）を非常に簡便に、高純
度で、高収率で製造することができる。

【０１０４】さらに、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）お
よび化合物（ＶＩＩＩ）は、抗菌剤として有用な化合物
（ＶＩＩ）の合成中間体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者鶴田峯生福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化合物【化１】、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と、一般式【化２】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アリールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物を縮合させ、得られる一般式【化３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記と同義である。）により表さ
れる化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式【化４】（式中、Ｒ³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンに
より置換されたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンま
たはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）によ
り表される化合物を縮合させることを特徴とする一般式【化５】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項２】一般式【化６】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。Ｒ
³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンにより置換さ
れたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンまたはメトキ
シを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を塩基で処理
し、一般式【化７】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、酸
で処理することを特徴とする一般式【化８】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項３】一般式【化９】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。Ｒ
³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンにより置換さ
れたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンまたはメトキ
シを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を酸で処理
し、一般式【化１０】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、塩
基で処理することを特徴とする一般式【化１１】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項４】化合物【化１２】、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と、一般式【化１３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物を縮合させることを特徴とする一
般式【化１４】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項５】一般式【化１５】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性
体と、一般式【化１６】（式中、Ｒ³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンに
より置換されたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンま
たはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）によ
り表される化合物を縮合させることを特徴とする一般式【化１７】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項６】化合物【化１８】、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式【化１９】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物を縮合させ、得られる一般式【化２０】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記と同義である。）により表さ
れる化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式【化２１】（式中、Ｒ³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンに
より置換されたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンま
たはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）によ
り表される化合物を縮合させ、一般式【化２２】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、塩
基で処理し、得られる一般式【化２３】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を酸で処理す
ることを特徴とする一般式【化２４】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項７】化合物【化２５】、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式【化２６】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物を縮合させ、得られる一般式【化２７】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は前記と同義である。）により表さ
れる化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体と一般式【化２８】（式中、Ｒ³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンに
より置換されたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンま
たはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）によ
り表される化合物を縮合させ、一般式【化２９】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体とした後、酸
で処理し、得られる一般式【化３０】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体を塩基で処理
することを特徴とする一般式【化３１】（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体の製造法。
【請求項８】一般式【化３２】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。Ｒ
³はフッ素、アシルオキシまたはハロゲンにより置換さ
れたアシルオキシを示す。Ｒ⁴はハロゲンまたはメトキ
シを示す。Ｈａｌはハロゲンを示す。）により表される
化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性体。
【請求項９】一般式【化３３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。Ｒ
⁴はハロゲンまたはメトキシを示す。Ｈａｌはハロゲン
を示す。）により表される化合物、そのＲ異性体もしく
はそのＳ異性体またはその塩。
【請求項１０】一般式【化３４】（式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なってそれぞれ水
素、アルキル、アルールまたは置換アリールを示す。）
により表される化合物、そのＲ異性体またはそのＳ異性
体。