JP2000119221A - （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的かつ容易に実施可能な（２，４，５−
トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル
誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉで表されるメトキシフタル酸モ
ノエステル誘導体のカルボン酸にマロン酸エステル誘導
体を縮合させて一般式IIで表されるベンゾイルマロン酸
エステル誘導体とし、一般式IIを加水分解して式IIIで
表されるアセチル安息香酸体とし、次いで式IIIを脱炭
酸して式IVで表されるアセトフェノン体とし、さらに式
IVをアルコキシカルボニル化することを特徴とする一般
式Ｖで表されるベンゾイル酢酸エステル誘導体の製造方
法。 【化１】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ同一又は相異
なって低級アルキルを示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品、特にキノロ
ン系抗菌剤の製造のために有用な中間体である（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸
エステルの製造方法並びにその製造中間体であるベンゾ
イルマロン酸エステル誘導体、アセチル安息香酸体及び
アセトフェノン体に関する。

【０００２】

【従来の技術】（２，４，５−トリフルオロ−３−メト
キシベンゾイル）酢酸エステル誘導体は医薬品の中間
体、特にキノロン系抗菌剤の中間体として重要な化合物
である。一般に当該化合物は２，４，５−トリフルオロ
−３−メトキシ安息香酸にマロン酸誘導体を縮合させる
方法で製造が行われている（特開昭６２−２５２７７２
号、特開昭６３−１９８６６４号）。この製造方法にお
ける出発物質２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ
安息香酸の製造方法は多数知られている。例えば（１）
ペンタフルオロベンゾニトリルより８工程を経て製造す
る方法（特開昭６３−１９８６６４号）、（２）２，３
−ジハロゲノ−５，６−ジフルオロアニソールに金属シ
アン化合物を作用させて２−ハロゲノ−３−シアノ−
５，６−ジフルオロアニソールとし、次に水を付加して
２−ハロゲノ−３−カルバモイル−５，６−ジフルオロ
アニソールとし、これを加水分解して製造する方法（特
開昭６２−２５２７７２号、特開昭６４−１６７４６
号）、（３）テトラフルオロフタル酸を出発原料にヒド
ロキシル化、脱炭酸、アルキル化、加水分解の４工程を
経て製造する方法（特開昭６３−２６４４３９号，特開
昭６３−２６４４４０号）、（４）３，５，６−トリフ
ルオロ−４−メトキシフタル酸を脱炭酸して製造する方
法（特開平３−２７９３４８号、特開平７−２４２５９
４号）などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体
の製造方法ひいては２，４，５−トリフルオロ−３−メ
トキシ安息香酸の製造方法には下記の問題点がある。
（１）の方法は工程が長く、工業的に不利である。
（２）の方法は出発原料となる２，３−ジハロゲノ−
５，６−ジフルオロアニソールの入手が容易ではなく、
また取り扱いや処理が困難な金属シアン化合物を使用し
ている。（３）の方法は脱炭酸工程を加圧条件下で行う
ため耐圧の反応容器が必要なこと、さらにアルキル化の
際、工業的取り扱いが煩雑な特定化学物質である硫酸ジ
メチルを使用している。（４）の方法では３，５，６−
トリフルオロ−４−メトキシフタル酸の脱炭酸を選択性
良く行うことが困難であり、本発明者らがこの脱炭酸反
応について詳細に検討した結果、好ましからざる副生成
物（２，３，５−トリフルオロ−４−メトキシ安息香
酸）が２０〜３０％も混入することが明らかとなり、こ
の副生成物を効率良く除去することが困難であり、さら
にはメトキシ基の脱メチルが避けられず、工業的に不利
である。

【０００４】本発明が解決しようとする課題は、工業的
かつ容易に実施可能な（２，４，５−トリフルオロ−３
−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法
を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは鋭意
研究の結果、下記一般式Ｉで表されるメトキシフタル酸
モノエステル誘導体の２位カルボキシル基をアセチル基
に誘導した後、脱炭酸に付して下記式IVで表される２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシアセトフェノン体
を製造する選択的脱炭酸法を見出した。さらに式IVで表
される２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシアセト
フェノン体のアセチル基にアルコキシカルボニル基を導
入し、高純度の下記一般式Ｖで表される（２，４，５−
トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル
誘導体を得る方法を開発し、本発明を完成した。

【０００６】

【化１０】

【０００７】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ
同一又は相異なって低級アルキルを示す。） 本発明は従来の技術が有する問題点を解決するためにな
されたものであり、抗菌剤、特に優れた抗菌活性を有す
ることが知られている８−メトキシキノロンカルボン酸
誘導体を製造するために有用な一般式Ｖで表される
（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）酢酸エステル誘導体の新規な製造方法を提供する。

【０００８】また、文献未記載の製造中間体である一般
式IIで表されるベンゾイルマロン酸エステル誘導体（式
中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³はそれぞれ同一又は相異なって低
級アルキルを示す。）、式IIIで表されるアセチル安息
香酸体及び式ＩＶで表されるアセトフェノン体を提供す
るものである。

【０００９】

【化１１】

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明の工程について説明
する。本発明で低級アルキル基とは炭素数１〜６のアル
キル基であり、より好ましくは炭素数１又は２のアルキ
ル基である。本発明の出発原料となる一般式Ｉで表され
るメトキシフタル酸モノエステル誘導体は特開平７−２
４２５９４号において公知であり、通常の方法で容易に
製造可能である。

【００１１】一般式IIで表されるベンゾイルマロン酸エ
ステル誘導体の製造は、一般式Ｉで表されるメトキシフ
タル酸モノエステル誘導体に無溶媒あるいはトルエン、
塩化メチレン、テトラヒドロフランのような不活性溶媒
中で適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキ
サリル等を作用させることによって酸クロライドとする
か、あるいはトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ランのような不活性溶媒中でトリエチルアミンのような
塩基の存在下、クロロぎ酸エステルを作用させて混合酸
無水物とし、得られた酸クロライド又は混合酸無水物に
適当な塩基、例えばマグネシウムアルコラートの存在下
でマロン酸エステルを縮合させることにより実施され
る。この縮合反応はトルエン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒中で−５０℃〜５０
℃、好ましくは−２０℃〜室温の範囲で実施され、１０
分間から５時間で反応は終了する。

【００１２】式IIIで表されるアセチル安息香酸体の製
造は一般式IIで表されるベンゾイルマロン酸エステル誘
導体を適当な酸、例えば硫酸あるいは塩酸を用いて酢
酸、水、アルコールあるいはそれらの混液中で加水分解
することにより実施される。この加水分解は室温から溶
媒の沸点で実施され、１０分間から５時間で反応は終了
する。

【００１３】式IVで表されるアセトフェノン体の製造は
式IIIで表されるアセチル安息香酸体を無溶媒あるいは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスル
ホキシド、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、キノ
リン等の溶媒中で、必要ならば酸化第二銅、銅粉などの
銅化合物、トリエチルアミン、トリオクチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンなど
の三級アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
の炭酸塩を加え、脱炭酸することで実施される。この脱
炭酸反応は室温から溶媒の沸点で実施され、１０分間か
ら５時間で反応は終了する。

【００１４】一般式Ｖで表されるベンゾイル酢酸エステ
ル誘導体の製造は式IVで表されるアセトフェノン体に無
溶媒あるいはトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム第三ブ
トキシド、カリウム第三ブトキシドなどの塩基の存在
下、アルコキシカルボニルホスホン酸エステル、シアノ
ぎ酸エステル、クロロぎ酸エステル、炭酸エステル等の
アルコキシカルボニル化剤を作用させることにより実施
することができる。このアルコキシカルボニル化は−７
８℃〜溶媒の沸点で実施され、１０分間から５時間で反
応は終了する。

【００１５】なお、一般式Ｖで表されるベンゾイル酢酸
エステル誘導体は、以下に示す公知の製造方法（特開昭
６２−２５２７７２号）によって、８−メトキシキノロ
ンカルボン酸系抗菌剤の製造中間体として重要な１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エステル誘導体に導
くことができる。

【００１６】

【化１２】

【００１７】

【実施例】次に本発明化合物並びにその製造方法を実施
例をもって詳細に説明する。

【００１８】実施例１（３，４，６−トリフルオロ−５−メトキシ−２−メト
キシカルボニルベンゾイル）マロン酸ジエチル Ａ： ３，５，６−トリフルオロ−４−メトキシフタル
酸モノメチルエステル４５．０ｇと塩化チオニル２２５
ｍｌを混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍ
ｌを加え、外浴温度４０℃で１時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣の酸クロライドをトルエン２００ｍｌ
に溶解した。

【００１９】マグネシウムエトキシド２３．４ｇにマロ
ン酸ジエチル３０．０ｇのトルエン４００ｍｌ溶液を加
え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を食塩−氷浴上で
冷却しながら、上記の酸クロライドのトルエン溶液を滴
下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／
ｌ塩酸４００ｍｌを加え、トルエン層を分取し、水層を
トルエンで抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色油状の
（３，４，６−トリフルオロ−５−メトキシ−２−メト
キシカルボニルベンゾイル）マロン酸ジエチルを６８．
８ｇ得た。収率９９％。

【００２０】Ｂ： ３，５，６−トリフルオロ−４−メ
トキシフタル酸モノメチルエステル４．６６ｇを塩化メ
チレン１００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド一滴を加え、ついで塩化オキサリル２．３０ｍｌを
加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣の酸クロライドをトルエン２５ｍｌに溶解し
た。

【００２１】マグネシウムエトキシド２．４２ｇにマロ
ン酸ジエチル３．１０ｇのトルエン５０ｍｌ溶液を加
え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を食塩−氷浴上で
冷却しながら、上記の酸クロライドのトルエン溶液を滴
下した後、−５℃〜−８℃で１時間、さらに室温で１時
間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸５０ｍｌを加
え、トルエン層を分取し、水層をトルエンで抽出した。
トルエン層を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮して黄色油状の（３，４，６−トリフル
オロ−５−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾイ
ル）マロン酸ジエチルを７．４５ｇ得た。収率定量的。

【００２２】Ｃ： ３，５，６−トリフルオロ−４−メ
トキシフタル酸モノメチルエステル２．７５ｇを塩化メ
チレン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド一滴を加え、ついで塩化チオニル１．１４ｍｌを加え
た後、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
残渣の酸クロライドをトルエン１３ｍｌに溶解した。

【００２３】マグネシウムエトキシド１．４３ｇにマロ
ン酸ジエチル１．８３ｇのトルエン２６ｍｌ溶液を加
え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を食塩−氷浴
上で冷却しながら、上記の酸クロライドのトルエン溶液
を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に１ｍｏ
ｌ／ｌ塩酸２０ｍｌを加え、トルエン層を分取し、水層
をトルエンで抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色油状の
（３，４，６−トリフルオロ−５−メトキシ−２−メト
キシカルボニルベンゾイル）マロン酸ジエチルを４．２
１ｇ得た。収率１００％。

【００２４】Ｄ： ３，５，６−トリフルオロ−４−メ
トキシフタル酸モノメチルエステル２．６４ｇを塩化メ
チレン２５ｍｌに溶解し、氷水冷下でトリエチルアミン
１．４０ｍｌついでクロロぎ酸エチル０．９６ｍｌを加
えた後、室温で３０分間撹拌した。反応液中の不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣の混合酸無水物をトル
エン１３ｍｌに溶解した。

【００２５】マグネシウムエトキシド１．３７ｇにマロ
ン酸ジエチル１．７６ｇのトルエン２６ｍｌ溶液を加
え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を食塩−氷浴上で
冷却しながら、上記の酸クロライドのトルエン溶液を滴
下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／
ｌ塩酸２０ｍｌを加え、トルエン層を分取し、水層をト
ルエンで抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色油状の
（３，４，６−トリフルオロ−５−メトキシ−２−メト
キシカルボニルベンゾイル）マロン酸ジエチルを３．６
８ｇ得た。収率９１％。

【００２６】Ａによって得た目的化合物のＮＭＲは以下
の通りであり、Ｂ、Ｃ、Ｄによって得た目的化合物のＮ
ＭＲも一致した。

【００２７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ）： ０．９９−１．４５（6H, m, COOCH₂CH₃ ×2） ３．８８−４．４９（10H, m, COOCH₂ CH₃×2, COOCH₃ ,
OCH₃ ） １４．０（0.4H, br, Ar-C(OH)=C(COOEt)₂）

【００２８】実施例２２−アセチル−３，５，６−トリフルオロ−４−メトキ
シ安息香酸 （３，４，６−トリフルオロ−５−メトキシ−２−メト
キシカルボニルベンゾイル）マロン酸ジエチル２７．１
ｇを硫酸１４．０ｍｌ、酢酸１００ｍｌ及び水７０ｍｌ
の混液と混合し、外浴温度１００℃で２．５時間撹拌し
た。反応液に氷水３００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮して淡黄色油状の２−アセチル−
３，５，６−トリフルオロ−４−メトキシ安息香酸を１
３．７ｇ得た。収率８３％。

【００２９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ）： ４．２０（3H, t, J=2.0Hz, OCH₃ ） ５．１４（1H, br, COOH）

【００３０】実施例３２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシアセトフェノ
ン Ａ： ２−アセチル−３，５，６−トリフルオロ−４−
メトキシ安息香酸９．００ｇ、酸化第二銅０．５７７ｇ
及びジメチルスルホキシド６０ｍｌを混合し、１２０℃
で２時間加熱撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチル２０
０ｍｌを加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。セ
ライト及び不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄
液を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣を減圧蒸留で精製し、淡褐色油状の
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシアセトフェノ
ンを５．５６ｇ得た。収率７５％。

【００３１】Ｂ： ２−アセチル−３，５，６−トリフ
ルオロ−４−メトキシ安息香酸１０．０ｇ、炭酸水素ナ
トリウム３．３９ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
６０ｍｌを混合し、１２０℃で１時間加熱撹拌した。反
応液を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留
で精製し、淡褐色油状の２，４，５−トリフルオロ−３
−メトキシアセトフェノンを４．８５ｇ得た。収率５９
％。

【００３２】Ｃ： ２−アセチル−３，５，６−トリフ
ルオロ−４−メトキシ安息香酸５００ｍｇ、トリエチル
アミン０．１１２ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌを混合し、１３０℃で１時間加熱撹拌した。反
応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、希塩酸ついで水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）で精製し、淡褐色油状の２，４，５−ト
リフルオロ−３−メトキシアセトフェノンを２３５ｍｇ
得た。収率５７％。

【００３３】Ａによって得た目的化合物のＮＭＲは以下
の通りであり、Ｂ、Ｃによって得た目的化合物のＮＭＲ
も一致した。

【００３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ）： ２．６３（3H, t, J=5.3Hz, COCH₃ ） ４．０７（3H, t, J=1.3Hz, OCH₃ ） ７．４２（1H, ddd, J=6.2Hz, 8.6Hz, 10.3Hz, C₆-H）

【００３５】実施例４（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）酢酸エチル Ａ： 水素化ナトリウム（６０％）７３０ｍｇをトルエ
ン４０ｍｌに懸濁した溶液中に２，４，５−トリフルオ
ロ−３−メトキシアセトフェノン３．７２ｇのトルエン
１５ｍｌ溶液を加え、８０℃〜８５℃で１時間加熱撹拌
した。反応液を一旦、室温まで冷却し、（エトキシカル
ボニル）ホスホン酸ジエチル５．７４ｇのトルエン１５
ｍｌを加え、８０℃〜８５℃で１時間加熱撹拌した。冷
後、反応液に２０％酢酸４０ｍｌを加え、トルエン層を
分取し、水層をトルエンで抽出した。トルエン層を合わ
せ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し、淡黄色油状の（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸
エチルを３．７２ｇ得た。収率７４％。

【００３６】Ｂ： 水素化ナトリウム（６０％）１９６
ｍｇを炭酸ジエチル３．０ｍｌに懸濁した溶液中に
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシアセトフェノ
ン５００ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に
２０％酢酸５ｍｌを加え、トルエン層を分取し、水層を
トルエンで抽出した。トルエン層を合わせ、水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し、淡黄色油状の（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エチルを１９４
ｍｇ得た。収率２９％。

【００３７】Ｃ： ２，４，５−トリフルオロ−３−メ
トキシアセトフェノン５００ｍｇをテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴上で冷却し
ながら、リチウムビス（トリエチルシリル）アミド（１
ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）２．９４ｍｌを滴
下した後、−７３℃で１時間撹拌した。反応液にヘキサ
メチルホスホリックトリアミド０．４３ｍｌ次いでシア
ノぎ酸エチル０．２９ｍｌを加え、−７３℃で１．５時
間撹拌した。反応液に水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡褐
色油状の（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベ
ンゾイル）酢酸エチルを４０５ｍｇ得た。収率６０％。

【００３８】Ａによって得た目的化合物のＮＭＲは以下
の通りであり、Ｂ、Ｃによって得た目的化合物のＮＭＲ
も一致した。

【００３９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ）： １．３４（3H, t, J=7.3Hz, COOCH₂CH₃ ） ４．０４（3H, d, J=1.0Hz, OCH₃ ） ４．２８（2H, q, J=7.3Hz, COOCH₂ CH₃） ５．８２（1H, s, Ar-C(OH)=CHCOOEt） ７．４２（1H, ddd, J=6.4Hz, 8.6Hz, 11.0Hz, C₆-H） １２．７（1H, s, Ar-C(OH)=CHCOOEt）

【００４０】参考例１３，５，６−トリフルオロ−４−メトキシフタル酸モノ
メチルエステル ３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸無水物４０．
０ｇをメタノール１６０ｍｌに溶解し、氷水冷下で４ｍ
ｏｌ／ｌナトリウムメトキシドメタノール溶液４５．５
ｍｌを加えた後、さらに１時間撹拌した。反応液に４ｍ
ｏｌ／ｌナトリウムメトキシドメタノール溶液５０．１
ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を０．５ｍｏｌ／ｌ塩酸８０ｍｌに溶解した。
この溶液に氷水冷下で濃塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、
淡褐色粉末の３，５，６−トリフルオロ−４−メトキシ
フタル酸モノメチルエステルを４６．５ｇ得た。収率９
７％。

【００４１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ）： ３．９４（3H, s, COOCH₃ ） ４．１４（３H, t, J=1.8Hz, OCH₃ ） ８．６０（1H, br, COOH）

【００４２】参考例２１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）酢酸エチル６．５０ｇ、オルトぎ酸エチル６．３０
ｍｌ及び無水酢酸６．００ｍｌを混合し、外浴温度１３
０℃で３．５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し残
渣をエタノール１５ｍｌに溶解した後、氷冷下でシクロ
プロピルアミン１．７９ｍｌを滴下した。室温で１時間
撹拌後、減圧濃縮し、橙色油状の２−（２，４，５−ト
リフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−シクロプ
ロピルアミノアクリル酸エチルを７．５０ｇ得た。収率
９３％。

【００４３】水素化ナトリウム（６０％）８１６ｍｇを
テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁した溶液中に氷水冷
下で上記の２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メト
キシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチル７．００ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液を氷水中にあ
け、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水ついで
エタノールで洗浄した後、減圧乾燥して白色粉末の１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルを３．７５ｇ得た。収率５７％。

【００４４】融点：１７７−１７９℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₄ 計算値；Ｃ：５９．４４， Ｈ：４．６８， Ｎ：４．３３ 実測値；Ｃ：５９．４２， Ｈ：４．６５， Ｎ：４．３５

【００４５】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、従来法のよ
うに金属シアン化合物や硫酸ジメチルのような取り扱い
や処理が困難な化合物を使用することなく、また耐圧反
応容器のような特殊な設備も必要とせず、入手が容易な
テトラフルオロフタル酸無水物から短工程、高収率しか
も異性体の混入しない高純度の前記一般式Ｖで表される
（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）酢酸エステル誘導体を提供することができる。

【００４６】本発明は産業廃棄物として課題の多い原
料、例えば無機シアン化合物あるいは地震等の不測の災
害時の漏洩や製造従事者への接触等に特別な配慮が必要
な原料、例えば硫酸ジメチル等を使用することなく、さ
らには好ましからざる異性体の混入の問題も解消した工
業的製造方法として極めて好適である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC26 AC44 AC46 AC48 BJ50 BM30 BM71 BP30 BR30 BS30 KA04

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を示す。）で表されるメ
   トキシフタル酸モノエステル誘導体のカルボン酸にマロ
   ン酸エステル誘導体を縮合させて一般式II 【化２】 （式中、Ｒ¹は前記定義に同じ、Ｒ²及びＲ³は低級アル
   キル基を示し、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³はそれぞれ同一でも相
   異なっていてもよい。）で表されるベンゾイルマロン酸
   エステル誘導体とし、一般式IIを加水分解して式III 【化３】 で表されるアセチル安息香酸体とし、次いで式IIIを脱
   炭酸して式ＩＶ 【化４】 で表されるアセトフェノン体とし、さらに式ＩＶをアル
   コキシカルボニル化することを特徴とする一般式Ｖ 【化５】 （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は前記Ｒ¹，
   Ｒ²及びＲ³とそれぞれ同一でも相異なっていてもよ
   い。）で表されるベンゾイル酢酸エステル誘導体の製造
   方法。
2. 【請求項２】 式IV 【化６】 で表されるアセトフェノン体をアルコキシカルボニル化
   することを特徴とする一般式Ｖ 【化７】 （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基を示す）で表されるベン
   ゾイル酢酸エステル誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式II 【化８】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³はそれぞれ同一又は相異なっ
   て低級アルキルを示す。）で表されるベンゾイルマロン
   酸エステル誘導体。
4. 【請求項４】 式III 【化９】 で表されるアセチル安息香酸体。
5. 【請求項５】 式IV 【化１０】 で表されるアセトフェノン体。