[go: up one dir, main page]

KR20080080197A - 급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형 - Google Patents

급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20080080197A
KR20080080197A KR1020087017511A KR20087017511A KR20080080197A KR 20080080197 A KR20080080197 A KR 20080080197A KR 1020087017511 A KR1020087017511 A KR 1020087017511A KR 20087017511 A KR20087017511 A KR 20087017511A KR 20080080197 A KR20080080197 A KR 20080080197A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
water
formulation according
insoluble
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020087017511A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101358528B1 (ko
Inventor
카를 콜터
마르쿠스 비흐트너
미하엘 쇤헤르
얀-페터 미트볼렌
Original Assignee
바스프 에스이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바스프 에스이 filed Critical 바스프 에스이
Publication of KR20080080197A publication Critical patent/KR20080080197A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101358528B1 publication Critical patent/KR101358528B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

하기 성분 a) 내지 e)의 합계가 100 중량％가 되는, a) 60 - 97 중량％의 당 또는 당 알콜, b) 1 - 25 중량％의 가교된 폴리비닐피롤리돈, c) 1 - 15 중량％의 수-불용성, 필름-형성 중합체, d) 0 - 15 중량％의 수용성 중합체, 및 e) 0 - 15 중량％의 기타 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하는 응집체의 형태인 약제학적 제형에 관한 것이다.
급속 붕해 정제, 수-불용성 필름-형성 중합체

Description

급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR PRODUCING RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS}
본 발명은 당 또는 당 알콜, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 수-불용성 중합체를 포함하는, 급속 붕해 정제의 제조를 위한 응집체의 형태인 약제학적 제형에 관한 것이다.
입속에서 급속하게 붕해되고/되거나 급속하게 용해되는 정제는 약제의 경구 적용에 점점더 중요해지고 있다. 그러한 정제는 단시간 내에, 바람직하게는 30초 이내에, 구강 내에서 붕해되어야 하고, 기분 좋은 맛을 가지며 껄끄러운 느낌을 남기지 않아야 한다. 또한, 이들은 습식 과립화에 비하여 상당한 이점을 갖는 직접 타정 제조가 용이해야 하고, 포장 절차, 수송 및 또는 포장으로부터의 손상 없이 눌러 빼내어짐을 견디도록 높은 기계 강도를 가져야 한다.
현재까지 기술된 제품 및 방법은 이들 요건을 충족시키지 않거나 충족시킨다 해도 매우 부족하다.
급속 붕해 정제는 흔히 당 및 당 알콜, 발포 시스템, 미세결정성 셀룰로스 및 기타 수-불용성 충전제, 인산수소칼슘, 셀룰로스 유도체, 옥수수전분 또는 폴리펩티드로 구성된다. 추가로, 수용성 중합체, 통상의 붕해제(가교 PVP, 가교 카르 복시메틸셀룰로스의 나트륨 및 칼슘 염, 카르복시메틸 전분의 나트륨 염, 저-치환도를 갖는 히드록시프로필셀룰로스 L-HPC) 및 실질적으로 무기성인 수-불용성 구성체(실리카, 실리케이트, 무기 안료)가 사용된다. 또한, 정제는 계면활성제를 포함할 수도 있다.
WO 2003/051338은, 만니톨 및 소르비톨을 포함하는, 직접 타정가능하고 쉽게 압축가능한 부형제 제형을 기술하고 있다. 우선, 만니톨과 소르비톨을 수중 용해시킴으로써 부형제 프리믹스(premix)를 제조하고, 이어서 분무 건조한다(통례적 분무 건조 및 SBD법). 만니톨이 또한 상기 공동 가공된 혼합물에 첨가될 수 있다. 부가적으로 붕해제, 윤활제, 안료 및 활성 물질을 포함하는 정제는 구강 내에서 60초 이내에 붕해되어야 한다.
US 2002/0071864 A1은 구강 내에서 60초 이내로 붕해하는 정제를 기술하고 있으며, 분무-건조된 만니톨 및 거친-입자(coarse-particled) 가교 폴리비닐피롤리돈의 물리적 혼합물 그리고 한정된 선택의 활성 물질로부터 주로 제형된다. 상기 정제는 약 40N의 경도를 가지며 입안에 불쾌하며, 껄끄러운 느낌을 남긴다.
US 6,696,085 B2에 따라, 유형 C의 메타크릴산 공중합체가 붕해제로서 사용된다. 유형 C의 메타크릴산 공중합체는 위액에 저항성인 중합체이며 산성 pH 범위에서는 불용성이지만, 구강에 존재할 때와 같은 pH 7의 범위에서는 수용성이다. 낮은 경도(＜20N)에 부가하여, 정제는 높은 마손도(＞7％)를 가지며 영역에서 높은 비율의 15 중량％의 거친-입자 붕해제를 갖는다. 이들은 결과적으로 낮은 기계 강도를 가지며, 높은 비율의 거친-입자 붕해제로 인하여, 입안에 불쾌하며, 껄끄러운 느낌을 남긴다.
EP 0839526 A2는 활성 물질, 에리트리톨, 결정성 셀룰로스 및 붕해제로 구성된 약제학적 투약 형태를 기술한다. 또한, 만니톨이 혼입되며 가교된 폴리비닐피롤리돈이 붕해제로서 사용되어, 물리적 혼합물을 형성한다. 정제는 구강에서 60초 이내에 분해하는 것으로 알려져 있다.
출원 JP 2004-265216은 입에서 60초 이내에 붕해하고, 활성 물질, 수용성 폴리비닐 알콜/폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 당/당 알콜(만니톨) 및 붕해제로 구성되는 정제를 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 입안에서 급속하게 붕해하며, 입안에 기분 좋은 느낌을 남기며 기계적으로 매우 안정한 정제를 제공하는 것이었다.
따라서, 하기 성분 a) 내지 e)의 합계가 100 중량％가 되는,
a) 60 - 97 중량％의 적어도 1종의 당 또는 당 알콜 또는 이들의 혼합물,
b) 1 - 25 중량％의 가교된 폴리비닐피롤리돈,
c) 1 - 15 중량％의 수-불용성 중합체,
d) 0 - 15 중량％의 수용성 중합체, 및
e) 0 - 15 중량％의 추가적인 약제학적 통례적 부형제
를 함유하는 응집체로 구성된, 입안에 급속하게 붕해하는 정제의 제조를 위한 약제학적 제형이 발견되었다.
또한, 상기 응집체의 제조 방법이 발견되었다.
또한, 입안에서 급속하게 붕해하고 상기 제형을 포함하는 정제가 발견되었다. 상기 정제는 입안에서 또는 수성 매질에서 40초 이내, 바람직하게는 30초 이내, 특히 바람직하게는 20초 이내에 붕해한다.
약제학적 제형은, 성분 a)로서 60 내지 97 중량％, 바람직하게는 70 내지 95 중량％, 특히 바람직하게는 75 내지 93 중량％의 당, 당 알콜 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 당 또는 당 알콜은 트레할로스, 만니톨, 에리트리톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 및 소르비톨이다. 당 또는 당 알콜 성분은 바람직하게는 5 내지 100㎛의 평균 입자 크기로 미세 분할된다. 바람직한 경우, 입자 크기는 밀링(milling)에 의해 조정될 수 있다. 만니톨, 에리트리톨 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
1 내지 25 중량％, 바람직하게는 2 내지 15 중량％, 특히 바람직하게는 3 내지 10 중량％의 양의 가교된 폴리비닐피롤리돈이 성분 b)로서 사용된다. 상기 가교된 폴리비닐피롤리돈은 수-불용성이지만 필름-형성성은 아니다. 가교된 폴리비닐피롤리돈은 2 내지 60㎛, 바람직하게는 50㎛ 미만, 특히 바람직하게는 30㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 6.5 g/g 초과의 수화능을 갖는 가교된 폴리비닐피롤리돈이 매우 특히 바람직하다. 본원에서, 수화능의 측정은 하기 방법에 의해 실시된다:
2g의 중합체를 원심관에 칭량하여 넣고, 40㎖의 물로 15분 동안 팽윤시켰다. 그 후, 2000rpm에서 15분 동안 원심분리를 실시하고 가능한 한 완전히 상청액을 따라버렸다.
수화능 = (결과중량-용기중량)/취해진중량
제형에서, 가교된 폴리비닐피롤리돈의 높은 수화능은 매우 급속한 붕해를 유도하여 입안에서 특히 부드러운 느낌을 주게 된다.
1 내지 15 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중량％의 양의 수-불용성 중합체가 성분 c)로서 사용된다. 상기는 중합체이다. 바람직한 중합체는 1 내지 14의 pH 범위에서 불용성인 것들이며, 즉, 모든 pH에서 pH 독립적인 수 불용성을 갖는다. 하지만, 6 내지 14의 pH 범위에서의 임의의 pH에서 수-불용성인 중합체가 또한 적합하다.
중합체는 필름-형성 중합체이어야 한다. 본 문맥에서, 필름-형성이란 수성 분산액에서 상기 중합체가 -20 + 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 최소 필름 형성 온도를 가짐을 의미한다.
적절한 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 삼원중합체, 부틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 삼원중합체이다.
아크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체는 유럽 약전에 폴리아크릴레이트 분산액 30％로서, USP에 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로서, JPE에 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E로서 더욱 상세하게 기술되어 있다. 폴리비닐 아세테이트가 바람직한 성분 c)로서 사용된다. 이들은 10 내지 45 중량％의 고형물 함량을 갖는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 또한, 바람직한 폴리비닐 아세테이트는 100,000 내지 1,000,000 달톤, 특히 바람직하게는 200,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다.
또한, 상기 제형은 성분 d)로서 0 내지 15 중량％의 양으로 수용성 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 수용성 중합체는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜/폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카라지난, 펙틴, 잔탄 및 알지네이트이다.
바람직한 경우, 상기 제형으로부터 수득된 정제의 향미 및 외관은, 예를 들어 산성화제, 완충 물질, 감미제, 향미제, 향미 증감제 및 착색제와 같은 약제학적 통례적 부형제(성분 e))를 0 내지 15 중량％의 양으로 첨가함으로써 추가로 개선될 수 있다. 본원에서 하기 물질들이 특히 적합하다: 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 인산이수소나트륨, 시클라메이트, 사카린 나트륨, 아스파탐, 멘톨, 페퍼민트 향미제, 과일 향미제, 바닐라 향미제, 글루타메이트, 리보플라빈, 베타-카로틴, 수용성 착색제 및 미세 분할된 착색 라커(lacquer). 고분자량 다당류와 같은 증점제를 첨가함으로써, 부드러움 및 부피감을 증가시킴으로써, 입안에서의 감촉이 추가적으로 개선될 수 있다.
추가로, 계면활성제가 또한 성분 e)로서 첨가될 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 나트륨 라우릴술페이트, 디옥틸 술포숙시네이트, 알콕실화 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 80, 캐스터 오일 또는 수소화 캐스터 오일의 폴리알콕실화 유도체, 예를 들어 크레모포어(Cremophor)®RH 40, 알콕실화 지방산, 알콕실화 히드록실-지방산, 알콕실화 지방 알콜, 지방산의 알칼리 금속 염 및 레시틴이다.
추가로, 미세 분할된 안료가 또한 붕해의 추가적 개선을 위하여 첨가될 수 있는데, 이는 상기가 내부 계면을 증가시켜 물이 정제로 더욱 급속하게 침투하도록 할 수 있기 때문이다. 상기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티탄, 콜로이드성 및 침전 실리카, 탄산칼슘 또는 인산칼슘은 물론 매우 잘게 분할되어야만 하는데, 이는 그렇지 않은 경우, 까칠까칠한 느낌이 다시 초래되기 때문이다.
본 발명에 따른 제형의 제조는 믹서, 유동층 장치 또는 분무탑(spray tower)에서의 펠렛화에 의해 실시될 수 있다. 고형 출발 재료 및 과립화 액체를 우선 서로 혼합하고, 이어서 습윤된 혼합 재료를 건조한다. 본 발명에 따라, 사용된 과립화 액체는 수-불용성 중합체의 성분 c)의 수성 분산액이다.
유동층에서의 응집화 동안, 수-불용성 중합체의 수성 분산액을 당 또는 당 알콜 및 가교된 PVP의 유동화 혼합물 상에 분무하여, 미세 입자들이 응집하는 결과를 갖는다. 주입구 공기의 온도는 30 내지 100℃이고, 폐(waste)-공기의 온도는 20 내지 70℃이다.
분무탑에서의 제조 시, 소위 FSD 또는 SBD 기술(FSD: 유동화 분무 건조; SBD: 분무층 건조)가 바람직하게 사용된다. 여기서, 수중 당 또는 당 알콜의 용액을 우선 분무-건조하고, 가교된 PVP의 첨가 및 수-불용성 중합체의 수성 분산액의 분무를 분무 건조기의 저부 또는 연결된 유동층에서 실시하여, 결과로 입자들이 응집하게 된다. 미세 입자들은 당 또는 당 알콜 용액의 분무 노즐의 전방에서 추가로 재-분취되어 추가적으로 응집될 수 있다. 당 또는 당 알콜의 결정형 형태로부터 출발하는 과정이 또한 분무탑, FSD 또는 SBD에서 가능하다. 결정형 당 또는 당 알콜은 분무탑의 상부에서 또는 미세 재료의 재순환 스트림에서 첨가된다. 수-불용성 중합체의 수성 분산액을 분무함으로써, 상기 결정형 고형물이 탑에서 응집된다.
응집 과정이 다중단계 분무 과정으로 수행되는 것이 유리하다고 밝혀질 수도 있다. 처음에는, 초기에 취하여진 생성물의 과도한 습윤에 따른 그의 접착을 방지하기 위하여 분무 속도를 낮게 유지한다. 과정의 기간이 증가함에 따라, 분무 속도가 증가될 수 있으므로, 응집 경향이 높아질 수 있다. 주입구 공기 유속 및/또는 온도를 과정 동안 적합한 방식으로 적응시키는 것이 또한 가능하다. 특히 건조 상 동안, 주입구 공기 유속을 감소시킴으로써 높은 기계적 부하에 따른 응집체의 마멸을 방지하는 것이 유리하다.
결합제 용액 또는 분산액의 분무 점적액의 미세도(분무화 기체 압력을 통해 조정가능함), 노즐의 기하학적 구조 및 생성물 층에 대한 노즐로부터의 거리는, 응집체 크기에 대한 추가의 적응 변수로서 여겨질 수 있다. 분무가 보다 미세하고 더욱 균일할수록, 결과의 응집체가 더욱 미세하고 보다 균일하다. 노즐이 생성물 층으로부터 더욱 멀어질수록, 응집체 거동이 더욱 불량해진다.
추가로, 응집체는 또한 혼합을 사용한 연속식 응집에 의해 믹서에서 제조될 수도 있다. 그러한 혼합을 사용한 응집의 연속적 형태는 소위 "슈기(Schugi) 과립화"이다. 여기서, 고형 출발 재료 및 수-불용성 중합체를 포함하는 과립화 액체를, 연속적으로 작동하는 수직 배열된 고속 믹서에서, 서로 완전히 혼합시킨다(또한 문헌 [M.Bohnet, "Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, page 198 et seq.] 참조).
특별한 구현예에 따라, 가교된 PVP를 수-불용성 중합체의 수성 분산액에 현탁시킨다.
이렇게 수득된 응집체는 100-600㎛, 바람직하게는 120-500㎛ 그리고 특히 바람직하게는 140-400㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 수-불용성, 필름-형성 중합체는 미세 당 또는 당 알콜 결정 및 가교된 PVP의 입자를 응집시키기 위한 응집제로서 기능한다.
본 발명에 따른 제형은 또한, 사용 전에 물컵에서 붕해하도록 방치되는, 정제의 제조에도 사용될 수 있다. 그대로 삼키는 정제의 제조도 또한 물론 가능하다.
정제의 제조를 위해, 특별한 이점을 갖는 직접 타정 및 롤 압착과 같은 통례적 방법이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 제형의 특별한 물성으로 인하여, 대체로 오직 활성 물질, 본 발명에 따른 제형 및 윤활제만이 필요하다. 정제 제형은 따라서 매우 간단하며 재현성이 높고 상기 방법은 실현이 용이하다.
놀랍게도, 수-불용성 필름-형성 중합체는 정제의 붕해를 상당히 가속화하는 것으로 발견되었다. 상기 중합체는 대체로 수 시간 이내에는 붕해하지 않는 서방성 약제학적 투약 형태의 제조에 사용되기 때문에, 이는 더욱 놀랍다. 수-불용성 중합체로서 폴리비닐 아세테이트의 사용에 대한 붕해 시간은 수용성 중합체의 경우에서보다 상당히 더욱 짧다.
또한, 본 발명에 따른 제형은 지극히 양호한 유동능 및 압축성을 가지며, 이는 기계적으로 매우 안정한 정제를 만든다. 본 발명에 따른 약제학적 제형의 보조로 제조된 정제의 경도는 ＞50N이다. 종종, 압축이 어려운 활성 물질을 사용한 경우에도 경도는 80N 초과이다. 마손도는 ＜0.2％이다. 따라서, 통례적인 정제 취급 동안에는 어떠한 손상도 일어나지 않는다.
미세 가교된 폴리비닐 피롤리돈 덕분에, 정제는 습기가 있는 조건 하에서 저장될 때에 정제 표면에서의 어떠한 변화도 실질적으로 나타내지 않는다. 거친 가교된 폴리비닐피롤리돈과 대조적으로, 상당히 팽윤된 입자들로 인하여 어떠한 부풀음도 형성되지 않는다. 본 발명에 따른 제형은 따라서 저장 동안 매우 안정하여 그들의 매력적인 외관을 유지한다.
실시예 A-H는 수용성 중합체와 비교시 수-불용성 중합체인 폴리비닐 아세테이트의 붕해-촉진 효과를 나타낸다.
우선, 유동층에서 응집체를 제조했다: 당/당 알콜 및 가교된 PVP를 초기에 취하여 수성 결합제 용액/분산액과 응집시키고, 이를 탑스프레이(topspray)법을 사용하여, 유동층 과립화기에 분무하였다. 그의 거친 입자 때문에, 우선 에리트리톨을 미세 분말로 분쇄하였다.
2단계 응집 방법에 의하여 제조를 실시하고, 우선 낮은 분무 속도를 선택하 고, 이어서 분무 속도를 증가시켰다.
2단계 응집 방법에서 하기 제조 조건을 사용했다:
뱃치(batch) 크기: 0.6kg
결합제 용액/분산액의 농도: 10 중량％
주입구 공기 온도: 55℃
시작시 폐-공기 온도: 35℃
분무 속도 변환 후 폐-공기 온도: 25℃
초기의 분무 속도: 7.5g/분
변경 후 분무 속도: 20g/분
응집체 A 내지 H의 제형 조성물(중량％)
A B C D E F G H
락토스 (그라뉼락(Granulac) 230) 93 93 - - - - - -
만니톨 (펄리톨(Pearlitol) 25C) - - 90 90 90 90 45 45
에리트리톨 (에리덱스(Eridex) 16952) - - - - - - 45 45
가교된 PVP (콜리돈(Kollidon) CL) 3.5 3.5 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
PVP (콜리돈 30) 3.5 - 5.0 - - - 5.0 -
폴리비닐 알콜/ 폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체 (콜리코트(Kollicoat) IR) - - - 5.0 - - - -
메타크릴산/ 에틸 아크릴레이트 공중합체 (콜리코트 MAE 100P) - - - - 5.0 - - -
폴리비닐 아세테이트 - 3.5 - - - 5.0 - 5.0
상기와 같이 제조된 응집체를 관형 믹서에서 0.5 내지 1.0 중량％의 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 5분 동안 혼합했다. 이어서 상기 혼합물을 30rpm의 속도로 완전 제어된 회전 정제 프레스(코슈(Korsch) PH 100/6)에서 타정하였다. 회전 정제 프레스에는 6개의 천공(10㎜, 양면편평형, 다면화됨(faceted))이 장착되어 있다. 정제 중량은 300㎎으로 조정되었다. 따라서, 타정은 18KN의 압력에서 실시되었고(상기 정제는 분말의 압축성에 따라 상이한 경도를 가졌다), 각 경우 압력은 정제의 경도가 60N이 되도록 조정되었다.
경도(정제 시험기, HT-TMB-CI-12, 크래머(Kraemer)로부터), 마손도(로슈(Roche) 마손기, 에르베카(Erweka)), 포스페이트 완충액 pH 7.2 중의 붕해 시간(붕해 시험기 ZT 74, 에르베카)에 관하여 정제를 조사하였다. 사면 타격의 좌측에 대한 수치 자료는 18kN의 압력을 사용하여 수득된 정제와 관련된다.
제형 A 내지 H에 대한 정제 물성
경도[N] 마손도[％] 붕해 시간[초]
A 180/60 0.10/0.15 120/75
B 180/60 0.05/0.15 45/20*
C 200/60 0.15/0.20 180/120
D 250/60 0.15/0.25 210/150
E 220/60 0.10/0.25 240/180
F 200/60 0.02/0.15 60/20*
G 200/60 0.20/0.30 180/120
H 200/60 0.10/0.25 80/30
*종결점 검출의 이유로 ＜20초의 붕해 시간의 측정은 불가능하다.
실시예 J 내지 M은 활성 물질 제형에 있어 급속한 붕해 부형제의 적합성을 나타낸다.
급속한 붕해 부형제는 유동층에서의 만니톨(90 중량％) 및 가교된 PVP(5 중량％)와 폴리비닐 아세테이트(5 중량％)의 응집에 의해 제조된다. 이렇게 제조된 직접 타정제는 활성 물질 및 0.5 내지 1.0 중량％의 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 혼합되고, 이어서 회전 정제 프레스(코슈 PH 100/6) 상에서 압축되어 60N의 경도를 갖는 정제를 산출한다.
활성 물질 제형 J 내지 M의 활성 물질, 활성 물질의 양, 정제 중량 및 지름
활성 물질 활성 물질의 양 정제 중량 지름
J 로라타딘(Loratadine) 10㎎ 250㎎ 8㎜
K 로페라미드(Loperamide)HCl 2㎎ 100㎎ 6㎜
L 세티리진(Cetirizine)2HCl 10㎎ 280㎎ 10㎜
M 로라제팜(Lorazepam) 2㎎ 120㎎ 7㎜
경도(정제 시험기, HT-TMB-CI-12, 크래머로부터), 마손도(로슈 마손기, 에르베카), 포스페이트 완충액 pH 7.2 중의 붕해 시간(붕해 시험기 ZT 74, 에르베카)에 관하여 정제를 조사하였다.
제형 J 내지 M에 대한 정제 물성
경도[N] 마손도[％] 붕해 시간[초]
J 60 ＜0.20 30
K 60 ＜0.20 20*
L 60 ＜0.20 25
M 60 ＜0.20 20*
*종결점 검출의 이유로 ＜20초의 붕해 시간의 측정은 불가능하다.

Claims (18)

  1. 하기 성분 a) 내지 e)의 합계가 100 중량％가 되는,
    a) 60 - 97 중량％의 당 또는 당 알콜,
    b) 1 - 25 중량％의 가교된 폴리비닐피롤리돈,
    c) 1 - 15 중량％의 수-불용성, 필름-형성 중합체,
    d) 0 - 15 중량％의 수용성 중합체, 및
    e) 0 - 15 중량％의 추가적인 약제학적 통례적 부형제
    를 포함하는 응집체의 형태인 약제학적 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 응집체의 평균 입자 크기가 100㎛ 내지 600㎛인 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 만니톨 또는 에리트리톨 또는 이들의 혼합물을 당 알콜로서 포함하는 제형.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제형.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 6.5g/g 초과의 수화능을 갖는 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제형.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐 아세테이트가 수-불용성 필름-형성 중합체로서 사용되는 제형.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 분산액의 형태인 폴리비닐 아세테이트가 수-불용성 필름-형성 중합체로서 사용되는 제형.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 수용성 중합체로서 사용되는 제형.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 산성화제, 감미제, 향미제, 향미 증감제, 착색제, 증점제, 계면활성제 및 미세 분할 안료가 추가적인 약제학적 통례적 물질로서 사용되는 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 70 - 95 중량％의 당 또는 당 알콜,
    b) 2 - 15 중량％의 가교된 폴리비닐피롤리돈,
    c) 1 - 10 중량％의 수-불용성, 필름-형성 중합체,
    d) 0 - 2 중량％의 수용성 폴리비닐피롤리돈, 및
    e) 0 - 15 중량％의 추가적인 약제학적 통례적 부형제
    의 응집체를 포함하는 제형.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 75 - 95 중량％의 만니톨 또는 에리트리톨 또는 이들의 혼합물,
    b) 3 - 10 중량％의 가교된 폴리비닐피롤리돈,
    c) 1 - 10 중량％의 폴리비닐 아세테이트,
    d) 0 - 2 중량％의 수용성 폴리비닐피롤리돈, 및
    e) 0 - 15 중량％의 추가적인 약제학적 통례적 부형제
    의 응집체를 포함하는 제형.
  12. 수성 매질에서 30초 미만의 붕해 시간을 갖는 정제인, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 사용하여 수득된 정제.
  13. 제 10 항에 있어서, 50N 초과의 경도를 갖는 정제.
  14. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 총 정제 중량을 기준으로, 20 내지 99 중량％의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 포함하는 정제.
  15. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 부형제를 포함하는 정제.
  16. 미세 분할된 당 또는 당 알콜 입자 및 가교된 폴리비닐피롤리돈이 수-불용성 중합체의 수성 분산액과 응집된 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 미세 분할된 당 또는 당 알콜 입자는 현탁된 가교 폴리비닐피롤리돈을 추가적으로 포함하는 수-불용성 중합체의 수성 분산액과 응집된 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 유동층 과립화기, 믹서 또는 분무탑에서 상기 응집이 실시되는 방법.
KR1020087017511A 2005-12-21 2006-12-11 급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형 Active KR101358528B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05112654.8 2005-12-21
EP05112654 2005-12-21
EP05112969 2005-12-23
EP05112969.0 2005-12-23
PCT/EP2006/069515 WO2007071581A2 (de) 2005-12-21 2006-12-11 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080080197A true KR20080080197A (ko) 2008-09-02
KR101358528B1 KR101358528B1 (ko) 2014-02-06

Family

ID=37943972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087017511A Active KR101358528B1 (ko) 2005-12-21 2006-12-11 급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8425935B2 (ko)
EP (1) EP1965761B1 (ko)
JP (1) JP5209492B2 (ko)
KR (1) KR101358528B1 (ko)
AU (1) AU2006328585B2 (ko)
BR (1) BRPI0620185B8 (ko)
CA (1) CA2634357A1 (ko)
DE (1) DE202006020168U1 (ko)
WO (1) WO2007071581A2 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2164461B1 (de) * 2007-06-06 2013-01-23 Basf Se Kau- und lutsch-tabletten
CN102083410B (zh) * 2007-06-06 2013-04-17 巴斯夫欧洲公司 用于制备迅速崩解的片剂的药物制剂
WO2008148742A2 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
WO2008148733A2 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
WO2009004440A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Quick dissolve compositions of memantine hydrochloride
US9386783B2 (en) * 2007-07-31 2016-07-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products and process for obtaining them
EP2042160A1 (de) * 2007-09-14 2009-04-01 Basf Se Mittel für die Behandlung von Mund und Rachen in Form von Tabletten
EP2039255A1 (de) * 2007-09-14 2009-03-25 Basf Se Formulierungen von Nahrungsergänzungsmitteln und festen, sich im Mund auflösenden süßen Genußmitteln
DE102008012295A1 (de) * 2008-03-03 2009-09-17 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Gemisch zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten
CN102988318A (zh) * 2008-11-25 2013-03-27 田边三菱制药株式会社 口腔速崩片及其制备方法
US20100190739A1 (en) * 2008-12-15 2010-07-29 Fleming And Company, Pharmaceuticals Rapidly Dissolving Vitamin Formulation and Methods of Using the Same
US20110027374A1 (en) * 2008-12-16 2011-02-03 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
KR101817361B1 (ko) * 2009-03-09 2018-01-11 에스피아이 파르마, 인크. 고도 압착성 및 내구성 직접 압축성 부형제 및 부형제 시스템
EP2437734A2 (de) * 2009-06-04 2012-04-11 Basf Se Oral zerfallende dosierungsformen enthaltend geschmacksmaskierte wirkstoffe
CN102665688A (zh) 2009-10-28 2012-09-12 巴斯夫欧洲公司 用于药物剂型的稳定保护性包衣
WO2012031934A1 (de) 2010-09-07 2012-03-15 Basf Se Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen
US9795576B2 (en) 2010-09-27 2017-10-24 Basf Se Protective coatings for acidic active ingredients
JP6012604B2 (ja) 2010-09-27 2016-10-25 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 酸性有効成分のための保護コーティング
US8715729B2 (en) 2010-12-22 2014-05-06 Basf Se Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
CN103384517A (zh) 2010-12-22 2013-11-06 巴斯夫欧洲公司 快速崩解的固体包衣剂型
CN103415284B (zh) * 2011-03-09 2016-12-07 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制物
US10463620B2 (en) 2014-10-16 2019-11-05 Cargill, Incorporated Process for preparing a directly compressible erythritol and uses thereof
EP3135272A1 (en) 2015-08-31 2017-03-01 Basf S.A. Compositions for mouth wash in the form of tablets

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087360A (en) * 1975-09-24 1978-05-02 Olin Corporation Method of inhibiting scale formation
US5569469A (en) * 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
EP0839526A3 (en) * 1996-10-31 1999-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution
DE19709663A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
FR2781152B1 (fr) 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
TW585786B (en) * 1998-07-28 2004-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Lansoprazole-containing rapidly disintegrable solid pharmaceutical composition
US20020071864A1 (en) 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
KR20010006835A (ko) * 1999-03-25 2001-01-26 김선진 경구용 속붕해정
US6495177B1 (en) * 1999-08-13 2002-12-17 Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited Orally dissolvable nutritional supplement
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DK1341528T3 (da) * 2000-12-07 2012-03-26 Nycomed Gmbh Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel
US7118765B2 (en) * 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
EP1455813B1 (en) 2001-12-18 2015-07-15 mondoBIOTECH AG Interferon gamma in combination with a diagnostic array for use in the improved treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
JP2004265216A (ja) 2003-03-03 2004-09-24 Seiko Epson Corp 印刷装置、受信装置、中継装置、印刷システムおよび印刷方法
JP4446177B2 (ja) * 2005-01-21 2010-04-07 東和薬品株式会社 耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法
US7572390B2 (en) * 2005-06-22 2009-08-11 Truox, Inc. Composition and method for reducing chemical oxygen demand in water

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009520744A (ja) 2009-05-28
AU2006328585B2 (en) 2012-05-03
BRPI0620185B1 (pt) 2020-04-14
BRPI0620185A2 (pt) 2013-01-15
WO2007071581A3 (de) 2008-01-10
JP5209492B2 (ja) 2013-06-12
EP1965761B1 (de) 2015-07-01
WO2007071581A2 (de) 2007-06-28
US20080299194A1 (en) 2008-12-04
AU2006328585A1 (en) 2007-06-28
BRPI0620185B8 (pt) 2021-05-25
DE202006020168U1 (de) 2008-07-17
EP1965761A2 (de) 2008-09-10
CA2634357A1 (en) 2007-06-28
KR101358528B1 (ko) 2014-02-06
US8425935B2 (en) 2013-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101358528B1 (ko) 급속 붕해 정제의 제조를 위한 약제학적 제형
KR101903781B1 (ko) 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제
US8685457B2 (en) Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets
US20100184785A1 (en) Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
CN103384517A (zh) 快速崩解的固体包衣剂型
US8568780B2 (en) Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets
CN101965180B (zh) 含有异麦芽酮糖醇的混合物
JP2004315483A (ja) 口腔内崩壊錠剤
CN103415284B (zh) 用于制备快速崩解的片剂的药物配制物
EP1773292A1 (en) Rapidly disintegrating orodispersible composition containing nonfilamentous coprocessed polyols particles and silicified microcrystalline cellulose
CN101360480B (zh) 用于制备快速崩解片剂的药物配制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170117

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180112

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200114

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 10

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 12

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 13

U11 Full renewal or maintenance fee paid

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-4-4-U10-U11-OTH-PR1001 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

Year of fee payment: 13