JPH09316004A

JPH09316004A - 虚血に伴う組織損傷を減じる薬剤

Info

Publication number: JPH09316004A
Application number: JP9040466A
Authority: JP
Inventors: Thomas A Beyer; トーマス・エイ・ベイヤー; Delvin R Knight Jr; デルヴィン・アール・ナイト・ジュニアー; Banavara L Mylari; バナヴァラ・エル・ミラリ; Peter J Oates; ピーター・ジェイ・オーツ; Eric R Pettipher; エリック・アール・ペッティファー; Wayne R Tracey; ウェイン・アール・トレイシー
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 1997-12-09
Also published as: IL120271A; ES2174176T3; MX9701527A; MY118982A; AU714038B2; DE69711965T2; CA2198536A1; KR100219972B1; CA2198536C; CN1165000A; DK0791355T3; EP0791355A1; AU1500997A; PT791355E; IL120271A0; ATE216226T1; KR970061257A; ZA971715B; US5932581A; DE69711965D1

Abstract

(57)【要約】【課題】虚血に起因する組織損傷を減じる方法を提供
する。【解決手段】虚血に起因する組織損傷を減じる方法で
あって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効
量のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質を投与する
ことよりなる上記の方法を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ阻害物質を用いて、人の患者を含めた哺乳
動物における虚血に起因する組織損傷を減じることに関
する。

【０００２】

【従来の技術】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質
は、糖尿病性ニューロパシーのような糖尿病の合併症に
よる症状の予防および治療に効果のあることが最近知ら
れるようになった化合物である。そのような化合物は当
業者に周知であり、標準的な生物学的試験によって容易
に確認される。例えば、国際公開ＷＯ９４／０７８６７
には、ソルビトールデヒドロゲナーゼの阻害方法、すな
わちフルクトースレベルを低下させる方法が記載されて
いる。この方法は、特定の置換ピリミジンを、糖尿病性
微小血管症および糖尿病性マクロ血管症のような糖尿病
合併症の抑制に用いるものである。

【０００３】さらに、米国特許５，２１５，９９０およ
び５，１３８，０５８には、アルドース還元酵素阻害物
質の試験のための薬理学的スクリーニングモデル用の試
薬として有用なソルビトールデヒドロゲナーゼ蓄積活性
を有する特定のピリミジン化合物が記載されている。特
に、米国特許５，２１５，９９０には、実施例２として
化合物４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
ピペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジンが記載
されている。Joseph R. Williamsonら, “Perspective
in Diabetes, Hyperglycemic Pseudohypoxia and Diabe
tic Complications", Diatetes, Vol.42, 801-813, Jun
e, 1993 には、糖尿病性組織における高血糖性偽低酸
素症および心筋組織における低酸素症または虚血につな
がる高いシストリック (cystolic) ＮＡＤＨ／ＮＡＤ⁺
の機能的結果間の対応”（図２）が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、虚血に起因
する組織損傷を減じる（例えば、組織損傷を実質的に予
防し、組織保護を誘発する）方法に向けられている。

【課題を解決するための手段】本方法は、上記のような
治療を必要とする人の患者を含めた哺乳動物に、組織損
傷を減じるのに有効な量のソルビトールデヒドロゲナー
ゼ阻害物質を投与することよりなる。本発明の好ましい
側面は、心筋虚血に起因する心臓損傷を減じる方法であ
る。本発明の好ましい側面は、大脳虚血に起因する脳損
傷を減じる方法である。本発明のさらに別の好ましい側
面は、肝臓虚血に起因する肝臓損傷を減じる方法であ
る。本発明のさらに別の好ましい側面は、腎臓虚血に起
因する腎臓損傷を減じる方法である。本発明のさらに別
の好ましい側面は、肺虚血に起因する肺損傷を減じる方
法である。

【０００５】本発明のさらに別の好ましい側面は、胃の
虚血に起因する胃の損傷を減じる方法である。本発明の
さらに別の好ましい側面は、腸の虚血に起因する腸の損
傷を減じる方法である。本発明のさらに別の好ましい側
面は、骨格筋虚血に起因する骨格筋損傷を減じる方法で
ある。本発明のさらに別の好ましい側面は、脾臓虚血に
起因する脾臓損傷を減じる方法である。本発明のさらに
別の好ましい側面は、膵臓虚血に起因する膵臓損傷を減
じる方法である。本発明のさらに別の好ましい側面は、
網膜虚血に起因する網膜損傷を減じる方法である。

【０００６】“減じる”という用語は、実質的に完全な
予防に加えて、部分的な予防または薬剤を投与しなかっ
た場合もしくはプラセボを投与した場合よりは予防度が
大きいが１００％には至らない予防を含む。ここで用い
る“・・・虚血に起因する損傷”という用語は、例え
ば、血液凝固または血液を対象組織へ供給する血管の閉
塞により、組織への血流の減少を直接伴う症状、特に、
そのような組織への酸素輸送を低下させ、組織性能を減
じ、組織機能を悪化させ、そして壊死させる症状のこと
をいう。本発明が組織性能の改善（たとえば、正常な筋
肉機能を維持する能力を虚血の間高める）も包含するこ
とは当業者にとって明らかなことである。たとえば、人
は痛みのために止まらなければならなくても、さらに長
い距離を歩くことができるものである。

【０００７】どのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ
阻害物質も本発明の化合物（活性薬剤）として用いう
る。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質という用語
は、ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒される
ソルビトールのＤ−フルクトースへの生物学的変換を阻
害する化合物のことをいう。そのような阻害は、当業者
であれば、標準的分析法 (N. E. Cameron, M. B. Leona
rd, I. S. Ross, P. H.Whiting, “The Effects of Sor
binil on Perpheral Nerve Conduction Velocity, Poly
ol Concentrations and Morphology in the Streptozot
ocin-Diabetic Rat.", Diabetologia, 29, 168-174, 19
86) に従って容易に確認することができる。様々なソル
ビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質を以下に記載する
が、他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質も当業
者に公知である。

【０００８】米国特許５，１３８，０５８（その開示内
容は、参照することによってここに記載されたものとす
る）には、ソルビトール蓄積活性を有する特定のピペラ
ジン置換ピリミジンが記載されている。米国特許５，２
１５，９９０（その開示内容は、参照することによって
ここに記載されたものとする）には、ソルビトール蓄積
活性を有する特定のピリミジン誘導体が記載されてい
る。さらに、国際公開ＷＯ９４０７８６７には、ソルビ
トールデヒドロゲナーゼ阻害物質としての特定の置換ピ
リミジンが記載されている。この化合物は次式の化合物
またはそのような化合物の薬学的に許容される塩であ
る：

【０００９】

【化１】

【００１０】［式中、Ｒ¹ はヒドロキシカルボニル（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシカルボ
ニル−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ル−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、ジヒドロ
キシ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、アリ
ール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコ
キシカルボニルアリール、アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
コキシまたはヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキ
シのプロドラッグであり、ここで、上記アリール並びに
上記アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）アルコキシのアリール部分はフェニルおよび
ナフチルから独立して選択され、上記ヘテロアリール並
びに上記ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよ
びヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシのヘテロ
アリール部分はピリジル、フリル、テトラヒドロフリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリル
から独立して選択され、上記アリールおよびヘテロアリ
ール並びに上記ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ル、アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルコキシおよびヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルコキシのアリールおよびヘテロアリール部分
は、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１ま
たはそれを越える置換基で置換されていてもよい；ある
いはＲ¹ は式

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、点線は場合により存在する二重結
合を表し、Ｗ、ＱおよびＺは、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキルおよびトリフルオロメチル、フェニル、フリル、
トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから独立して
選択され、ここで、上記フェニル、フリル、トリアゾリ
ル、チアゾリルおよびチエニルは、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメチル
およびヒドロキシから独立して選択される１またはそれ
を越える置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換さ
れていてもよい）の基であるか；あるいはＲ¹ は式

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｒ⁶ は、水素；（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリー
ル；またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ
チエニルから選択されるヘテロアリールであり、ここ
で、上記アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、
ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよび−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキルから独立して選択される１またはそれを越
える置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されて
いてもよい）の基であるか；あるいはＲ¹ は式

【００１５】

【化４】

【００１６】（式中、Ｒ⁷ は、フェニルおよびナフチル
から選択されるアリール、またはピリジル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニルおよびキノリルから選択される
ヘテロアリールであり、ここで、上記アリールおよびヘ
テロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−Ｓ
Ｏ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよびトリフルオロメチ
ルから独立して選択される１またはそれを越える置換
基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよ
く、Ｙは水素；ベンジル；アセチル；ベンゾイル；フェ
ニルおよびナフチルから選択されるアリール；およびフ
リル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選
択されるヘテロアリールであり、ここで、上記アリール
およびヘテロアリール基はクロロ、ブロモ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−
ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよび−ＳＯ₂ −（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキルから独立して選択される１またはそれ
を越える置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換さ
れていてもよい）の基であり；

【００１７】Ｒ² およびＲ³ は、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキルから独立して選択され、ここで、上記フェニルお
よび上記フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルのフェニル
部分は、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
コキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから
独立して選択される１またはそれを越える置換基で置換
されていてもよい；

【００１８】あるいはＲ² およびＲ³ は、これらが結合
している窒素と一緒になって、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選択
される環状基を形成し、ここで、上記環状基は、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、Ｎ
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルファモイル、（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）アルキルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリール
スルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立し
て選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよ
く、ここで、上記ヘテロアリールカルボニルおよびヘテ
ロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリ
ル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択
され、上記フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモ
イル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルの
フェニル部分は、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シ
アノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１またはそれを越える置換基で置換されていてもよい；

【００１９】Ｒ⁴ は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリル
であり、ここで、上記フェニル、ナフチルおよびフリル
は、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよびヒドロ
キシから独立して選択される１またはそれを越える置換
基で置換されていてもよい；そして

【００２０】Ｒ⁵ は、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ₂
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、フェニルまたはフリルであ
り、ここで、上記フェニルおよフリルは、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよびヒド
ロキシから独立して選択される１またはそれを越える置
換基で置換されていてもよい。］国際公開ＷＯ９４０７８６７に記載の他のソルビトール
デヒドロゲナーゼ阻害物質には、次式の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩が含まれる：

【００２１】

【化５】

【００２２】［式中、Ｒ¹ は、水素、ＣＦ₃ 、（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−Ｓ−（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−ＳＯ−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル−Ｓ
Ｏ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコ
キシカルボニル−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、フェニルお
よびナフチルから選択されるアリール、アリール部分が
フェニルおよびナフチルから選択されるアリール−（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナ
フチルから選択される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシカルボ
ニルアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチル
から選択されるアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、ア
リール部分がフェニルおよびナフチルから選択されるア
リール（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ；ピリジル、フリル、
テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルか
ら独立して選択されるヘテロアリール；ヘテロアリール
が上記定義通りであるヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル；またはヘテロアリールが上記定義通りである
ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシであり、こ
こで、上記アリールおよびヘテロアリール基、並びに上
記アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルコキシカルボニルアリールおよびアリール（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルコキシのアリール部分、並びに上記ヘテロア
リール−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルのヘテロアリール部分
は、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１ま
たはそれを越える置換基で置換されていてもよい；ある
いはＲ¹ は式

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、点線は場合により存在する二重結
合を表し、Ｗ、ＱおよびＺは、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキルおよびトリフルオロメチル、フェニル、フリル、
トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから独立して
選択され、ここで、上記フェニル、フリル、トリアゾリ
ル、チアゾリルおよびチエニルは、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメチル
およびヒドロキシから独立して選択される１またはそれ
を越える置換基で置換されていてもよい）の基である
か；あるいはＲ¹ は式

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ⁶ は、水素；（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキル；フェニルおよびナフチルから選択されるアリー
ル；またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ
チエニルから選択されるヘテロアリールであり、ここ
で、上記アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、
ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよび−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキルから独立して選択される１またはそれを越
える置換基で置換されていてもよい）の基であるか；あ
るいはＲ¹ は式

【００２７】

【化８】

【００２８】（式中、Ｒ⁷ は、フェニルおよびナフチル
から選択されるアリール；またはピリジル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニルおよびキノリルから選択される
ヘテロアリールであり、ここで、上記アリールおよびヘ
テロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−Ｓ
Ｏ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよびトリフルオロメチ
ルから独立して選択される１またはそれを越える置換
基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよ
く、Ｙは、水素；ベンジル；アセチル；ベンゾイル；フ
ェニルおよびナフチルから選択されるアリール；および
フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから
選択されるヘテロアリールであり、ここで、上記アリー
ルおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよび−ＳＯ₂
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルから独立して選択される１ま
たはそれを越える置換基で置換されていてもよい）の基
であり；

【００２９】Ｒ² およびＲ³ は、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルキルから独立して選択され、ここで、上記フェニル、
および上記フェニル−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルのフェニ
ル部分は、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ア
ルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルか
ら独立して選択される１またはそれを越える置換基で置
換されていてもよい；

【００３０】あるいはＲ² およびＲ³ は、これらが結合
している窒素と一緒になって、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選択
される環状基を形成し、ここで、上記環状基は、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、Ｎ
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルファモイル、（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）アルキルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリール
スルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立し
て選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよ
く、ここで、上記ヘテロアリールカルボニルおよびヘテ
ロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリ
ル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択
され、上記フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモ
イル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルの
フェニル部分は、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シ
アノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１またはそれを越える置換基で置換されていてもよい；

【００３１】Ｒ⁴ は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリル
であり、ここで、上記フェニル、ナフチルおよびフリル
は、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチル、（Ｃ₁
−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−Ｓ−
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよびヒドロ
キシから独立して選択される１またはそれを越える置換
基で置換されていてもよい；そして

【００３２】Ｒ⁵ は、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）
アルキル、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、−ＳＯ₂
−（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、フェニルまたはフリルであ
り、ここで、上記フェニルおよびフリルは、クロロ、ブ
ロモおよびトリフルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
ル、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、−ＳＯ−（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル、−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルおよ
びヒドロキシから独立して選択される１またはそれを越
える置換基で置換されていてもよい。］

【００３３】上記の化合物は容易に入手することがで
き、あるいは当業者であれば、特に関連のある特許およ
び特許出願明細書をみて、慣用的な有機合成法を用いて
容易に合成することができる。ソルビトールデヒドロゲ
ナーゼ阻害物質のいくつかは不斉炭素原子を有し、それ
ゆえ、光学的対掌体またはジアステレオマーとなる。ジ
アステレオマー混合物はそれらの物理化学的差異に基づ
いて公知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび／
または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離
することができる。

【００３４】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の
いくつかは酸性であるので、それらは薬学的に許容され
る陽イオンと共に塩を形成する。そのような塩の全ては
本発明の範囲に入るものであり、それらは慣用的な方法
によって製造することができる。たとえば、それらは、
それら酸性のものと塩基性のものとを、通常は化学量論
的比率で、水性、非水性または部分的に水性の媒質中で
接触させることによって簡単に適宜製造することができ
る。それら塩は、濾過、非溶媒での沈殿後の濾過、溶媒
の留去、または水溶液の場合は凍結乾燥のいずれかによ
って適宜回収される。

【００３５】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の
いくつかは塩基性であるので、それらは薬学的に許容さ
れる陰イオンと共に塩を形成する。そのような塩の全て
は本発明の範囲に入るものであり、それらは慣用的な方
法によって製造することができる。たとえば、それら
は、酸性のものとそれら塩基性のものとを、通常は化学
量論的比率で、水性、非水性または部分的に水性の媒質
中で接触させることによって簡単に適宜製造することが
できる。それら塩は、濾過、非溶媒での沈殿後の濾過、
溶媒の留去、または水溶液の場合は凍結乾燥のいずれか
によって適宜回収される。

【００３６】さらに、本発明の化合物のいくつかは水和
物または溶媒和物を形成し、これらも本発明の範囲に入
る。哺乳動物において組織を虚血性損傷から保護する薬
剤としての本発明の化合物の活性すなわち有用性は、下
記の in vitro 分析における化合物の活性によって証明
することができる。この分析法は、さらに詳しく述べる
と、心筋組織の虚血性損傷からの保護を提供すること
（例えば、心臓保護のため）に向けられている。この分
析法は、本発明の化合物の活性を、他の公知化合物の活
性と比較することができる手段をも提供する。これら比
較の結果は、特に心筋における虚血からの保護を誘発す
るための、人を含めた哺乳動物における投与量の決定に
有用である。

【００３７】梗塞心筋層の減少によって示されるような
心臓の保護は、予め心筋虚血状態にした in vitro モデ
ルとしての、摘出して逆灌流を行ったウサギの心臓に、
アデノシンレセプターアゴニストを用いて薬理学的に誘
導することができる(Liuら,Cardiovasc. Res., 28: 105
7-1061, 1994)。以下に記載の in vivo試験は、試験化
合物（すなわち、本願で特許請求している化合物）をウ
サギの摘出心臓に投与すると、これが薬理学的に心臓の
保護を誘発すること、すなわち、心筋梗塞の大きさを減
じることも証明している。試験化合物の効果を、予め虚
血状態にして、ウサギの摘出心臓において薬理学的に心
臓の保護を誘発することが分かっているＡ１／Ａ３アデ
ノシンアゴニスト、ＡＰＮＥＡ（Ｎ⁶ −［２−（４−ア
ミノフェニル）エチル］アデノシン）（Liu ら, Cardio
vasc. Res., 28: 1057-1061, 1994)と比較する。正確な
方法を次に記す。

【００３８】これらの実験に用いたプロトコルは、Liu
ら, Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994 の記載に
ほぼ従った。オスのニュージーランド白ウサギ（３〜４
ｋｇ）にナトリウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内）で麻酔をかける。深い麻酔状態になった後
（まばたきの反射作用のないことで判定した）、そのウ
サギに挿管し、正圧ベンチレーターを使用して１００％
Ｏ₂ を供給する。左の胸壁を切開し、心臓を露出し、心
臓の先端に向かって約２／３の距離の左前下方冠状動脈
の枝のまわりにスネア（２−０シルク）をゆるく取り付
ける。心臓を胸部から取り出し、素早く（＜３０秒）ラ
ンゲンドルフ装置に取り付ける。変型クレープス溶液
（ＮａＣｌ１１８．５ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、Ｍ
ｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＫＨ₂ ＰＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨ
ＣＯ₃ ２４．８ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５ｍＭおよびグル
コース１０ｍＭ）を８０ｍｍＨｇの一定圧および３７℃
で再循環しないように大動脈を経て心臓へ逆灌流させ
る。灌流のｐＨは、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂ をバブリン
グすることによって、７．４〜７．５に維持する。心臓
温度は、灌流管および摘出心臓のまわりを覆う生理学的
溶液および水のための加熱槽を使用することによって厳
格に制御する。左心室に挿入してステンレス鋼管で圧変
換器へ接続したラテックスバルーンによって、心拍数お
よび左心室圧を測定する。この心室内バルーンを収縮期
圧が８０〜１００ｍｍＨｇ、拡張期圧が≦１０ｍｍＨｇ
となるようにふくらませる。灌流の流量は実験の間、定
期的に測定する。

【００３９】心臓を３０分間平衡状態にする。この間に
この心臓は上記パラメーター内の安定な左心室圧を示さ
なければならない。３０分間の局部虚血の前に心拍数が
１８０ｂｐｍに落ちたら、残りの実験の間、心臓の心拍
数を≒２００ｂｐｍにする。予備虚血状態は、心臓灌流
を５分間完全に停止し（全虚血）、その後、再灌流を１
０分間行うことによって誘導する。全虚血／再灌流をも
う１回繰り返し、その後、３０分の局部虚血を行う。局
部虚血は、冠状動脈枝のまわりのスネアを締めることに
よって行う。３０分の局部虚血の後、スネアを解放し、
心臓の再灌流をさらに１２０分間行う。

【００４０】薬理学的な心臓の保護は、所定濃度の試験
化合物の注入を、３０分の局部虚血を行う３０分前から
開始し、そして１２０分間の再灌流の終わりまで続ける
ことによって行う。試験化合物を注入する心臓には、予
備虚血状態を２回繰り返さない。参照化合物、ＡＰＮＥ
Ａ（５００ｎＭ）を心臓（試験化合物を注入していな
い）に５分間灌流し、３０分の局部虚血の１０分前に終
える。

【００４１】１２０分の再灌流の終わりに、冠状動脈ス
ネアを締め、蛍光性硫酸亜鉛カドミウム粒子（１〜１０
μＭ）の０．５％懸濁液を心臓に灌流する；これは、梗
塞が生じる危険性のある領域（危険領域）以外の全ての
心筋を染色する。心臓をランゲンドルフ装置から取り出
し、ブロット乾燥し、重量を測定し、アルミニウムホイ
ルに包み、−２０℃で一晩貯蔵する。翌日、その心臓を
冠状動脈スネアのすぐ上の先端から２ｍｍの横断片にス
ライスする。これら切片を、燐酸塩緩衝生理食塩水中の
１％トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で
２０分間３７℃にて染色する。ＴＴＣは生存組織（ＮＡ
Ｄ依存性デヒドロゲナーゼを含有する）と反応するの
で、この染色は、生存組織（赤に染色される）と死亡組
織（非染色梗塞組織）との間に違いを生じさせる。左心
室の各切片の梗塞領域（非染色）および危険領域（無蛍
光粒子）を、予め較正した画像アナライザーを使用して
計算する。心臓間の危険領域の差について虚血性損傷を
標準化するために、データを、梗塞領域対危険領域の比
率（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表す。

【００４２】哺乳動物において組織を虚血性損傷から保
護する薬剤としての本発明の化合物の活性すなわち有用
性は、下記の in vitro 分析におけるそれら化合物の活
性によってさらに証明することができる。この分析法
は、本発明の化合物の活性を、他の公知化合物の活性と
比較することができる手段も提供する。これらの比較の
結果は、虚血を防ぐための、人を含めた哺乳動物におけ
る投与量の決定に有用である。

【００４３】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の
組織における活性は、組織ソルビトールを上昇させるか
（たとえば、ソルビトールのさらなる代謝を阻害するこ
とによって；これはソルビトールデヒドロゲナーゼの遮
断となる）、または組織フルクトースを低下させる（ソ
ルビトールからのその生成を阻害することによって；こ
れはソルビトールデヒドロゲナーゼの遮断となる）のに
必要なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の量を試
験することにより測定することができる。特定の理論ま
たはメカニズムに結び付けることは望まないが、ソルビ
トールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼを阻害することによって、以下の章および
スキームに記載のように虚血性損傷を防止または減少さ
せると考えられる。

【００４４】酸素化された血液の組織への供給が中断ま
たは遅くなると（虚血）、酸素が不十分な組織の細胞は
それらのエネルギー（ＡＴＰ）を解糖作用（これは酸素
の存在を必要としない）を介してグルコースから得る。
解糖作用もＮＡＤ⁺ の供給を必要とするので、虚血性組
織においては解糖作用を維持することができる時間の長
さがＮＡＤ⁺ の供給に敏感になる。しかしながら、ソル
ビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）もＮＡＤ⁺ を利用
するが、ＡＴＰを増加させない。従って、ソルビトール
デヒドロゲナーゼ阻害物質（ＳＤＩ）でＳＤＨによるＮ
ＡＤ⁺ の使用を妨害または遅延させることは、虚血性組
織が解糖作用を行う能力を高めるかまたは持続させる、
すなわち、酸素不在下でエネルギーを生成させ、引いて
は組織細胞の生存を高めかつ持続することになる。ＳＤ
Ｈの阻害は組織のＮＡＤ⁺ の減少を妨げるので、ソルビ
トールデヒドロゲナーゼ阻害物質は有効な抗虚血性薬と
なるのである。

【００４５】

【化９】

【００４６】繰り返すが、ソルビトールデヒドロゲナー
ゼ阻害物質の活性は、組織ソルビトールを上昇させるか
または組織フルクトースを低下させるのに必要なソルビ
トールデヒドロゲナーゼ阻害物質の量によって測定する
ことができる。オスのスプラーグ−ドーリーラットを、
ｐＨ４．５クエン酸塩緩衝液中の５５ｍｇ／ｋｇのスト
レプトゾシンの静脈内注射によって糖尿病にする。これ
らには飼育箱、温度および照明の制御条件下で自由に餌
を与える。糖尿病になって５週後のラットに過剰投与量
のペントバルビタールで麻酔をかけ、組織を素早く取り
出し、ソルビトールおよびフルクトースについて分析す
る。

【００４７】ソルビトールレベルは、Donald M. Eades
ら，“Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mann
itol and Myoinositol Mixture From Biological Sourc
es",Journal of Chromatography,490,1-8,(1989)の方法
によって分析する。

【００４８】ラット組織中のフルクトースは、Ameyama
の方法の変形法(Method in Enzymology,89,20-29,1982)
を用いて酵素によって測定し、ここでは、シアン化第二
鉄の代わりにレザズリンを用いた。レザズリンは還元す
ると高度に蛍光性のレゾルフィンになる染料である。レ
ゾルフィン蛍光量は、フルクトースデヒドロゲナーゼに
よって酸化されたフルクトースの量と化学量論的な量で
ある。分析物は１．５ｍｌの最終体積に０．１ｍｌの中
和された６％過塩素酸神経抽出物を含有する。６０分
間、室温にて、密閉引き出し中でインキュベートした
後、試料の蛍光をパーキン−エルマーモデル６５０−４
０蛍光分光光度計において励起＝５６０ｎｍ、放射＝５
８０ｎｍ、スリット各５ｍｍで測定する。フルクトース
濃度は、一連の既知フルクトース標準液との比較によっ
て計算する。

【００４９】かくして、本発明のソルビトールデヒドロ
ゲナーゼ阻害性化合物は、虚血現象（例えば、心筋梗
塞）の結果として虚血／再灌流損傷に敏感な組織（例え
ば、心臓、脳、肺、腎臓、肝臓、消化管、骨格筋、網膜
組織）に直接生じる損傷を減じたりまたは最少限にする
のに有用である。それ故、本活性化合物は、予防的に用
いると、虚血の危険性のある（例えば、心筋虚血）患者
において先端または幹の組織損傷（例えば、心筋組織）
を防止する（将来的または予防的に）のに有用である。

【００５０】本発明のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻
害物質化合物は、糖尿病状態ではソルビトールデヒドロ
ゲナーゼによる代謝が高まるので、糖尿病患者の治療に
特に適している。本発明の化合物は、実際に虚血（例え
ば、心筋虚血）を生じているまたは虚血の危険性がある
と考えられる非糖尿病患者に予防的に使用するのにも非
常に適している。本発明の化合物の投与は、ソルビトー
ルデヒドロゲナーゼ阻害物質を所望の組織へ送達するど
のような方法で行ってもよい。これらの方法には、局
所、経口、非経口、十二指腸内ルート等が含まれる。

【００５１】従って、例えば、１つの投与方法では、本
発明のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質を、心筋
虚血の危険性がある心臓手術の直前（例えば、手術の２
４時間以内）に投与しうる。別の方法の例では、心筋虚
血の危険性がある心臓手術後（例えば、手術後２４時間
以内）にそれら化合物を投与してもよい。本発明の化合
物を、長期にわたって毎日投与してもよい。とにかく、
化合物を投与する量およびタイミングは、もちろん、治
療される対象、重症度、投与方法および医者の判断に依
る。従って、患者ごとに異なるので、以下に示す投与量
はガイドラインであり、医者が患者にとって適切である
と考える有効量の薬剤を投与しうる。望まれるソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害物質活性度を考えるとき、医
者は標的組織、疾患／症状の重症度、および患者の年令
のような様々な因子のバランスをとらなければならな
い。

【００５２】虚血の防止に有効な量の本発明のソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害物質を用いる。一般に、本発
明のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の有効投与
量は、一度のまたは何回かに分けた投与で約０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。

【００５３】一般に、本発明の化合物は経口投与される
が、たとえば、経口投与がその標的に不適切である場
合、または患者が薬剤を服用することができない場合
（老齢または手術状態のため）、非経口投与（たとえ
ば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）でもよい。眼の
ような特定の組織には、局所投与も適している。

【００５４】本発明の化合物は、少なくとも１種のソル
ビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質および薬学的に許容
される賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物の形で一般
に投与する。従って、これら化合物を個々にまたは一緒
に、慣用的な経口、非経口または経皮投与形態で投与す
ることができる。

【００５５】経口投与の場合、医薬組成物は溶液、懸濁
液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形をとることがで
きる。各種賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムおよび燐酸カルシウムを含有する錠剤には、各
種崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモまた
はタピオカデンプン、並びに特定の複合シリケート、そ
して結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼ
ラチンおよびアカシアが共に用いられる。さらに、潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクが錠剤製造にしばしば非常に有用
である。同様な種類の固体組成物はソフトおよびハード
充填ゼラチンカプセルの充填剤としても用いられる；こ
れに好ましい物質にはラクトースまたは乳糖、並びに高
分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液
および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、
本発明の化合物は各種甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤
および／または懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこ
れらの様々な組み合わせと一緒に用いることができる。

【００５６】非経口投与の場合、ゴマ油もしくはピーナ
ッツ油中のまたは水性プロピレングリコール中の溶液、
並びに相当する水溶性塩の殺菌水溶液を用いることがで
きる。そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化して
もよく、液体希釈剤をまず十分な生理食塩水またはグル
コースで等張性にする。これらの水溶液は静脈内、筋肉
内、皮下および腹腔内注射に特に適している。ここで用
いる殺菌水性媒質は当業者に周知の標準的な技術によっ
て容易に得られる。経皮または頭蓋内（例えば、局所）
用組成物は当業者であれば製造しうる。

【００５７】特定量の活性成分を含む各種医薬組成物の
製造方法は当業者に公知であるか、あるいは当業者であ
ればこの記載に照らして明らかなことである。例えば、
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishi
ng Company, Easter, Pa.,15th Edition (1975) を参
照。本発明による医薬組成物は０．０１〜９５％、好ま
しくは１〜７０％の本発明の化合物を含有しうる。いず
れにしても、投与される組成物または配合物は、治療対
象の症状の治療、すなわち虚血性損傷からの保護に有効
な量の本発明の化合物を含有することになる。

【００５８】

【実施例】実施例１オスのニュージーランド白ウサギ（３〜４ｋｇ）（対照
グループ、ｎ＝６；予備状態調節グループ、ｎ＝６；Ａ
ＰＮＥＡ処理グループ、ｎ＝９；４−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイル）ピペラジノ］−２−ヒドロキ
シメチルピリミジン処理グループ、５μＭでｎ＝８、５
０μＭでｎ＝６および２００μＭでｎ＝７）にナトリウ
ムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻
酔をかけた。深い麻酔状態になった後（まばたきの反射
作用のないことで判定した）、動物に挿管し、正圧ベン
チレーターを使用して１００％Ｏ₂ を供給した。左の胸
壁を切開し、心臓を露出し、心臓の先端に向かって約２
／３の距離の左前下方冠状動脈の枝のまわりにスネア
（２−０シルク）をゆるく取り付けた。心臓を胸部から
取り出し、素早く（＜３０秒）ランゲンドルフ装置に取
り付けた。変型クレープス溶液（ＮａＣｌ１１８．５
ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、Ｋ
Ｈ₂ ＰＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ ２４．８ｍＭ、Ｃ
ａＣｌ₂ ２．５ｍＭおよびグルコース１０ｍＭ）（以
後、クレープス溶液と呼ぶ）を８０ｍｍＨｇの一定圧お
よび３７℃で再循環しないように大動脈を経て心臓へ逆
灌流させた。灌流のｐＨは、９５％Ｏ₂ ／５％ＣＯ₂ を
バブリングすることによって、７．４〜７．５に維持し
た。心臓温度は、灌流管および摘出した心臓のまわりを
覆う生理学的溶液および水のための加熱槽を使用するこ
とによって厳格に制御した。左心室に挿入してステンレ
ス鋼管で圧変換器へ接続したラテックスバルーンによっ
て、心拍数および左心室圧を測定した。この心室内バル
ーンは収縮期圧が８０〜１００ｍｍＨｇ、拡張期圧が≦
１０ｍｍＨｇとなるようにふくらませた。灌流の流量は
実験の間、定期的に測定した。さらに心臓を操作する前
に、心臓を３０分間平衡にした。この間に上記のように
左心室圧は安定となった。

【００５９】予備状態調節した心臓を全虚血に５分間付
した（大動脈管をクロスクランプすることによって行
う）後、再灌流を１０分間行った。この手順を２回繰り
返し、その後、この心臓を３０分の局部虚血に付して
（冠状動脈枝のまわりのスネアを締めることによって行
う）１２０分間の再灌流（冠状動脈スネアを解くことに
よって行う）を行った。

【００６０】Ａ１／Ａ３アゴニストＡＰＮＥＡで処理し
た心臓では、薬剤（５００ｎＭ、クレープス溶液中）を
大動脈を経て心臓に５分間灌流し、その後、薬剤非含有
クレープス溶液で１０分の再灌流を行った。次に、その
心臓を３０分の虚血に付して１２０分の再灌流を上記の
ように行った。

【００６１】試験化合物である４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファモイル）ピペラジノ］−２−ヒドロキシ
メチルピリミジン（クレープズ溶液中に５、５０および
２００μＭ）で処理した心臓では、薬剤を大動脈を経て
心臓に灌流した。これは３０分の局部虚血を行う３０分
前から開始し、そして上記虚血および再灌流の間中続け
た（合計灌流時間：３時間）。対照心臓を３０分の局部
虚血に付して１２０分の再灌流を行い、他の処理は行わ
なかった。

【００６２】１２０分の再灌流の終わりに、冠状動脈ス
ネアを再び締め、蛍光性硫酸亜鉛カドミウム粒子（１〜
１０μＭ）のクレープス溶液中の０．５％懸濁液を心臓
に灌流した。次に、その心臓をランゲンドルフ装置から
取り出し、ブロット乾燥し、重量を測定し、アルミニウ
ムホイルに包み、−２０℃で一晩貯蔵した。翌日、各心
臓を、冠状動脈スネアのすぐ上の先端から２ｍｍの横断
片に５〜７枚をスライスした。これら切片を燐酸塩緩衝
生理食塩水中の１％トリフェニルテトラゾリウムクロリ
ド（ＴＴＣ）で２０分間３７℃にて染色した。左心室の
各切片の梗塞領域（非染色）および危険領域（無蛍光粒
子）を、予め較正した画像アナライザーを使用して計算
した。各心臓間の危険領域の差についての虚血損傷を標
準化するために、データを梗塞領域対危険領域の比率
（％ＩＡ／ＡＡＲ）として表した。上記 in vitro 試験
からの結果を次の表１に示す。これら結果は、試験化合
物が対照グループに比べて有意に心臓を保護することを
証明している。

【００６３】

【表１】表１梗塞領域／標準処理ｎ危険領域誤差対照１４６３．５４．１予備状態調節１０１１．３２．７ＡＰＮＥＡ（５００ｎＭ）９１９．０３．６４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル− ８４８．５４．２スルファモイル）ピペラジノ］− ２−ヒドロキシメチルピリミジン（５μＭ）４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル− ６３９．０２．７スルファモイル）ピペラジノ］− ２−ヒドロキシメチルピリミジン（５０μＭ）４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル− ７３８．７５．９スルファモイル）ピペラジノ］− ２−ヒドロキシメチルピリミジン（２００μＭ）

【００６４】実施例２オスのスプラーグ−ドーリーラットを、ｐＨ４．５クエ
ン酸塩緩衝液中の５５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾシンの
静脈内注射によって糖尿病にした。これらには飼育箱、
温度および照明の制御条件下で自由に餌を与えた。糖尿
病になって５週後のラットに過剰投与量のペントバルビ
タールで麻酔をかけ、組織を素早く取り出し、ソルビト
ールおよびフルクトースについて上記の方法で分析し
た。

【００６５】ソルビトールレベルは Donald M. Eades
ら，“Rapid Analysis of Sorbitol,Galactitol, Manni
tol and Myoinositol Mixture From Biological Source
s", Journal of Chromatography, 490, 1-8, (1989) の
方法によって分析した。ラット組織中のフルクトース
は、Ameyama の方法の変形法 (Method in Enzymology,
89, 20-29, 1982)を用いて酵素によって測定し、シアン
化第二鉄の代わりにレザズリンを用いた。レザズリンは
還元すると高度に蛍光性のレゾルフィンになる染料であ
る。レゾルフィン蛍光量は、フルクトースデヒドロゲナ
ーゼによって酸化されたフルクトースの量と化学量論的
な量である。この分析物は１．５ｍｌの最終体積に０．
１ｍｌの中和された６％過塩素酸神経抽出物を含有して
いた。６０分間、室温にて、密閉引き出し中でインキュ
ベートした後、試料の蛍光をパーキン−エルマーモデル
６５０−４０蛍光分光光度計において励起＝５６０ｎ
ｍ、放射＝５８０ｎｍ、スリット各５ｍｍで測定した。
フルクトース濃度は、アッセイ当たり０〜２００ｎｇの
フルクトースを含有する一連の既知フルクトース標準液
との比較によって計算した。

【００６６】表２に、様々な組織における組織ソルビト
ールの上昇、すなわち、ソルビトールデヒドロゲナーゼ
の阻害、従ってソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質
である４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）
ピペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジンの抗虚
血活性を詳しく示す。表３に、様々な組織における組織
フルクトースの低下、すなわち、ソルビトールデヒドロ
ゲナーゼの阻害、従ってソルビトールデヒドロゲナーゼ
阻害物質である４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）ピペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジ
ンの抗虚血活性を詳しく示す。

【００６７】

【表２】表２５週持続糖尿病のラットにおけるソルビトールレベル（ｎｍｏｌ／ｇ）への４− ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジン（ＳＤＩ）（２００ｍｇ／ｋｇ体重／日）の影響 AU PU RET BRN SN LENS AOR MSL HRT 対照 14 7 126 126 159 436 11 18 72 (17) (11) (75) (82) (55) (73) (12) (13) (37) +SDI 254 289 574 168 2050 5410 61 33 73 (124) (78) (161) (82) (697) (1848) (22) (20) (39) 糖尿病 915 601 1409 192 1863 37006 60 25 177 (371) (282) (412) (70) (623) (6064) (19) (16) (86) +SDI 3426 2379 5380 901 9975 48020 103 68 270 (1778) (1160) (1702) (591) (4397) (8513) (65) (24) (116) ＊平均値±ＳＤ（Ｎ＝９〜１３）（）括弧内の数字は標準偏差であるＡＵ＝前方ブドウ膜ＬＥＮＳ＝水晶体ＰＵ＝後方ブドウ膜ＡＯＲ＝大動脈ＲＥＴ＝網膜ＭＳＬ＝筋肉ＢＲＮ＝脳ＨＲＴ＝心臓ＳＮ＝座骨神経

【００６８】

【表３】表３５週持続糖尿病のラットにおける網膜、座骨神経および水晶体のソルビトールおよびフルクトースレベル（ｎｍｏｌ／ｇ）への４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル− スルファモイル）ピペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジン（ＳＤＩ）（２００ｍｇ／ｋｇ体重／日）の影響網膜座骨神経水晶体ソルフルソルフルソルフル対照 126 76 159 814 436 983 (75) (14) (55) (197) (73) (151) +SDI 574 75 2050 425 5410 998 (161) (48) (697) (201) (1848) (207) 糖尿病 1409 1289 1863 5815 37006 12676 (412) (178) (623) (1711) (6064) (1261) +SDI 5381 534 9975 1382 48028 2700 (1702) (224) (4397) (1358) (8513) (1296) ＊平均値±ＳＤ（Ｎ＝８〜１３）（）括弧内の数字は標準偏差である

【００６９】本発明はここに記載の特定の態様に限定さ
れるものではなく、請求の範囲によって限定される本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様
々な変更を加えうることは無論のことである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年８月２１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の名称】虚血に伴う組織損傷を減じる薬剤

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＳＡＣＳＡＣＶＡＣＶＡＤＰＡＤＰ (72)発明者デルヴィン・アール・ナイト・ジュニアーアメリカ合衆国コネチカット州06339，レッドヤード，スパイサー・ヒル・ロード 61 (72)発明者バナヴァラ・エル・ミラリアメリカ合衆国コネチカット州06385，ウォーターフォード，クィンリー・ウェイ６ (72)発明者ピーター・ジェイ・オーツアメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲールズ・フェリー，フェリービュー・ドライブ 16 (72)発明者エリック・アール・ペッティファーアメリカ合衆国コネチカット州06360，ノーウィッチ，オールド・ポンド・レーン 1023 (72)発明者ウェイン・アール・トレイシーアメリカ合衆国コネチカット州06357，ナイアンティック，ノース・レッジ・ロック・ロード 11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】虚血に起因する組織損傷を減じる方法で
あって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、虚血
性損傷を減じるのに有効な量のソルビトールデヒドロゲ
ナーゼ阻害物質を投与することを含む方法。
【請求項２】組織が、心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、消
化管、骨格筋、脾臓、膵臓、網膜または腸組織である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】哺乳動物が人である、請求項２に記載の
方法。
【請求項４】組織が心臓組織である、請求項３に記載
の方法。
【請求項５】組織が脳組織である、請求項３に記載の
方法。
【請求項６】組織が肝臓組織である、請求項３に記載
の方法。
【請求項７】組織が腎臓組織である、請求項３に記載
の方法。
【請求項８】組織が肺組織である、請求項３に記載の
方法。
【請求項９】組織が消化管組織である、請求項３に記
載の方法。
【請求項１０】組織が骨格筋組織である、請求項３に
記載の方法。
【請求項１１】組織が脾臓組織である、請求項３に記
載の方法。
【請求項１２】組織が膵臓組織である、請求項３に記
載の方法。
【請求項１３】組織が網膜組織である、請求項３に記
載の方法。
【請求項１４】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質の有効量が約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であ
る、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質を予防的に投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質を心臓手術の前に投与する、請求項１４に記載の方
法。
【請求項１７】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質を長期にわたって投与する、請求項１４に記載の方
法。
【請求項１８】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質が置換ピリミジン化合物である、請求項３に記載の方
法。
【請求項１９】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質が４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピ
ペラジノ］−２−ヒドロキシメチルピリミジンである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質の有効量が約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であ
る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】組織が腸組織である、請求項３に記載
の方法。
【請求項２２】人が糖尿病患者である、請求項３に記
載の方法。