JP2000026295A - 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬 - Google Patents
虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 様々な器官における虚血再潅流損傷の治療薬
ならびに不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞
機能障害の治療薬を提供する。 【解決手段】 虚血再潅流損傷および細胞機能障害など
の虚血関連症状の治療および予防のため、ピリドキサー
ル−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、お
よびピリドキサミンなどのビタミンＢ6 由来の少なくと
も１つの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
ならびに不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞
機能障害の治療薬を提供する。 【解決手段】 虚血再潅流損傷および細胞機能障害など
の虚血関連症状の治療および予防のため、ピリドキサー
ル−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、お
よびピリドキサミンなどのビタミンＢ6 由来の少なくと
も１つの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、様々な器官におけ
る虚血再潅流損傷の治療薬ならびに不整脈および心筋梗
塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬に関する。
る虚血再潅流損傷の治療薬ならびに不整脈および心筋梗
塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】虚血とは、器官または身体の一部が十分
な血液供給を受けることができないことである。血液が
供給されない器官は、低酸素性であると言われる。外科
手術中または一時的な動脈の閉塞の場合のように、一時
的に血液供給が止まる場合にも器官は低酸素になる。一
時的に止まった後、器官に血液が再び流れ始めるのであ
るが、これは、器官の虚血再潅流として知られている。
器官の虚血再潅流は、器官の組織の構造および機能上の
異常を引き起こし、器官に損傷が起こることがある。虚
血再潅流損傷で観察される症状には、好中球浸潤、出
血、水腫および壊死などがある。
な血液供給を受けることができないことである。血液が
供給されない器官は、低酸素性であると言われる。外科
手術中または一時的な動脈の閉塞の場合のように、一時
的に血液供給が止まる場合にも器官は低酸素になる。一
時的に止まった後、器官に血液が再び流れ始めるのであ
るが、これは、器官の虚血再潅流として知られている。
器官の虚血再潅流は、器官の組織の構造および機能上の
異常を引き起こし、器官に損傷が起こることがある。虚
血再潅流損傷で観察される症状には、好中球浸潤、出
血、水腫および壊死などがある。
【０００３】虚血再潅流損傷の一例が、心筋梗塞であ
る。心筋梗塞は、心筋層（心臓の筋肉壁）への血液供給
が中断することから起こる。この血液供給の中断のため
に、心筋層の血液供給のない領域である梗塞部が広が
り、最後には、心筋梗塞または心不全という機能損失と
なる。
る。心筋梗塞は、心筋層（心臓の筋肉壁）への血液供給
が中断することから起こる。この血液供給の中断のため
に、心筋層の血液供給のない領域である梗塞部が広が
り、最後には、心筋梗塞または心不全という機能損失と
なる。
【０００４】血液が、虚血器官に再潅流すると、血液に
より酸化力のある遊離基が過剰に生成され、アデノシン
トリホスフェート（ＡＴＰ）の細胞貯蔵に障害が起こ
り、虚血再潅流損傷が起こると考えられている。例え
ば、心筋梗塞は、ＡＴＰにおける障害および細胞内カル
シウム過負荷の発生に係わっている。
より酸化力のある遊離基が過剰に生成され、アデノシン
トリホスフェート（ＡＴＰ）の細胞貯蔵に障害が起こ
り、虚血再潅流損傷が起こると考えられている。例え
ば、心筋梗塞は、ＡＴＰにおける障害および細胞内カル
シウム過負荷の発生に係わっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来、虚血再潅流損傷
の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含
む細胞機能障害の治療薬は、薬効に優れたものは提案さ
れていない。本発明は、様々な器官における虚血再潅流
損傷の治療薬ならびに不整脈および心筋梗塞による心不
全を含む細胞機能障害の治療薬を提供することを目的と
する。
の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含
む細胞機能障害の治療薬は、薬効に優れたものは提案さ
れていない。本発明は、様々な器官における虚血再潅流
損傷の治療薬ならびに不整脈および心筋梗塞による心不
全を含む細胞機能障害の治療薬を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するた
め、本発明のほ乳類の治療薬は、虚血再潅流損傷および
細胞機能障害の治療薬であって、ピリドキサール−５’
−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリド
キサミンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特
徴とする。
め、本発明のほ乳類の治療薬は、虚血再潅流損傷および
細胞機能障害の治療薬であって、ピリドキサール−５’
−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリド
キサミンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特
徴とする。
【０００７】前記治療薬の量は、患者の体重１ｋｇ当た
り約１〜５０ｍｇの範囲であることが好ましい。また前
記治療薬の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約５〜２５ｍ
ｇの範囲であることが好ましい。前記化合物は、腸内ま
たは非経口的に投与されるための治療薬であることが好
ましい。前記化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸
であることが好ましい。
り約１〜５０ｍｇの範囲であることが好ましい。また前
記治療薬の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約５〜２５ｍ
ｇの範囲であることが好ましい。前記化合物は、腸内ま
たは非経口的に投与されるための治療薬であることが好
ましい。前記化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸
であることが好ましい。
【０００８】次に本発明の治療薬は、ほ乳類の虚血再潅
流損傷の治療薬であって、ピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミ
ンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特徴とす
る。次に本発明の治療薬は、ほ乳類の細胞機能障害の治
療薬であって、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリド
キシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンからなる
群から選ばれる化合物を含むことを特徴とする。
流損傷の治療薬であって、ピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミ
ンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特徴とす
る。次に本発明の治療薬は、ほ乳類の細胞機能障害の治
療薬であって、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリド
キシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンからなる
群から選ばれる化合物を含むことを特徴とする。
【０００９】次に本発明の薬剤組成物は、製薬的に許容
可能な担体および治療量のピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミ
ンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特徴とす
る。前記化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸であ
ることが好ましい。前記薬剤組成物は、腸内または非経
口的投与に適した形態であることが好ましい。
可能な担体および治療量のピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミ
ンからなる群から選ばれる化合物を含むことを特徴とす
る。前記化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸であ
ることが好ましい。前記薬剤組成物は、腸内または非経
口的投与に適した形態であることが好ましい。
【００１０】本発明は、ピリドキサール-５’-リン酸
（pyridoxal-5´-phosphate,ＰＬＰおよびＰ−５Ｐとも
呼ばれる）が器官内の虚血再潅流損傷を治療し、不整脈
および心筋梗塞に続く心不全の治療に用いることができ
るという知見に基づく。
（pyridoxal-5´-phosphate,ＰＬＰおよびＰ−５Ｐとも
呼ばれる）が器官内の虚血再潅流損傷を治療し、不整脈
および心筋梗塞に続く心不全の治療に用いることができ
るという知見に基づく。
【００１１】ピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）
は、化学的には、下記の化学式（化１）で表される、３
−ヒドロキシ−メチル−５−[（ホスホノキシ）メチル]
―４−ピリジン−カルボキサールデヒドである。
は、化学的には、下記の化学式（化１）で表される、３
−ヒドロキシ−メチル−５−[（ホスホノキシ）メチル]
―４−ピリジン−カルボキサールデヒドである。
【化１】
【００１２】ＰＬＰは、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシ
ン）の誘導体であり、強力なＢ6活性を有する。ほ乳類
は、ビタミンＢ6をリン酸化および酸化することによっ
てＰＬＰを生成する。ビタミンＢ6のリン酸化は、ピリ
ドキサルキナーゼを伴う。ＰＬＰは、例えば、ピリドキ
サールへのＡＴＰの作用、水溶液中のピリドキサルへの
リン酸塩化物の作用および濃縮リン酸でのピリドキサミ
ンのリン酸化、次いで酸化によるなどの種々の方法で化
学合成することができる。
ン）の誘導体であり、強力なＢ6活性を有する。ほ乳類
は、ビタミンＢ6をリン酸化および酸化することによっ
てＰＬＰを生成する。ビタミンＢ6のリン酸化は、ピリ
ドキサルキナーゼを伴う。ＰＬＰは、例えば、ピリドキ
サールへのＡＴＰの作用、水溶液中のピリドキサルへの
リン酸塩化物の作用および濃縮リン酸でのピリドキサミ
ンのリン酸化、次いで酸化によるなどの種々の方法で化
学合成することができる。
【００１３】ＰＬＰの生物学的役割には、補助酵素およ
び拮抗体としての作用がある。ＰＬＰは、グリコーゲン
ホスホリラーゼレベル（グリコーゲン分解）およびリン
ゴ酸-アスパラギン酸シャトルでのアミノ基転位レベル
（解糖作用およびグリコーゲン分解）においては補助酵
素である。さらに、ＰＬＰは、プリン性レセプタの拮抗
体であるので、ＡＴＰ結合に影響を与える。これまで、
ＰＬＰは、酵素補因子ビタミンとして治療に用いられて
きた。
び拮抗体としての作用がある。ＰＬＰは、グリコーゲン
ホスホリラーゼレベル（グリコーゲン分解）およびリン
ゴ酸-アスパラギン酸シャトルでのアミノ基転位レベル
（解糖作用およびグリコーゲン分解）においては補助酵
素である。さらに、ＰＬＰは、プリン性レセプタの拮抗
体であるので、ＡＴＰ結合に影響を与える。これまで、
ＰＬＰは、酵素補因子ビタミンとして治療に用いられて
きた。
【００１４】本発明は、虚血関連症状の治療薬およびそ
の組成物を含む。１つの局面において、本発明は、ほ乳
類での虚血再潅流損傷および細胞機能障害の治療方法を
含み、その方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピ
リドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンか
らなる群から選ばれる化合物の治療量をほ乳類に投薬す
ることを含む。
の組成物を含む。１つの局面において、本発明は、ほ乳
類での虚血再潅流損傷および細胞機能障害の治療方法を
含み、その方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピ
リドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンか
らなる群から選ばれる化合物の治療量をほ乳類に投薬す
ることを含む。
【００１５】別の局面では、本発明は、製薬的に許容可
能な担体および治療量のピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサ
ミンからなる群から選ばれる化合物を含む薬剤組成物で
あって、虚血再潅流損傷および細胞障害治療のための薬
剤組成物に関する。
能な担体および治療量のピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサ
ミンからなる群から選ばれる化合物を含む薬剤組成物で
あって、虚血再潅流損傷および細胞障害治療のための薬
剤組成物に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明は、虚血再潅流損傷および
細胞機能障害などの虚血関連症状の治療のための組成物
および方法を提供する。本発明は、一般的には、少なく
とも１つのビタミンＢ6 由来の化合物を治療量含む薬剤
組成物の投与に関する。
細胞機能障害などの虚血関連症状の治療のための組成物
および方法を提供する。本発明は、一般的には、少なく
とも１つのビタミンＢ6 由来の化合物を治療量含む薬剤
組成物の投与に関する。
【００１７】本発明によれば、ＰＬＰは、虚血再潅流損
傷および細胞機能障害の治療に用いることができる。細
胞機能障害は、例えば、不整脈および心筋梗塞に続く心
不全などである。本明細書中に用いる「治療」および
「治療する」は、ほ乳類の器官および組織に影響を与え
る虚血関連症状または症候の予防、阻害、軽減および治
療を含む。例えば、虚血の前に本発明の組成物を投与す
ることによって、器官および組織の虚血再潅流損傷およ
び細胞機能障害を予防、阻害または防御することができ
る。または、虚血中またはその後（再潅流中またはその
後を含む）に本発明組成物を投与することによって、器
官および組織の虚血再潅流損傷および細胞機能障害を、
軽減または治療することができる。
傷および細胞機能障害の治療に用いることができる。細
胞機能障害は、例えば、不整脈および心筋梗塞に続く心
不全などである。本明細書中に用いる「治療」および
「治療する」は、ほ乳類の器官および組織に影響を与え
る虚血関連症状または症候の予防、阻害、軽減および治
療を含む。例えば、虚血の前に本発明の組成物を投与す
ることによって、器官および組織の虚血再潅流損傷およ
び細胞機能障害を予防、阻害または防御することができ
る。または、虚血中またはその後（再潅流中またはその
後を含む）に本発明組成物を投与することによって、器
官および組織の虚血再潅流損傷および細胞機能障害を、
軽減または治療することができる。
【００１８】虚血関連症状の治療に適するビタミンＢ6
由来のその他の薬剤化合物は、ピリドキシン、ピリドキ
サール、およびピリドキサミンなどである。当業者であ
れば、これらの誘導体が、代謝および分子量の差を調整
後、ＰＬＰとほとんど同じ効果を有することは理解でき
るであろう。
由来のその他の薬剤化合物は、ピリドキシン、ピリドキ
サール、およびピリドキサミンなどである。当業者であ
れば、これらの誘導体が、代謝および分子量の差を調整
後、ＰＬＰとほとんど同じ効果を有することは理解でき
るであろう。
【００１９】１つの局面において、本発明は、ほ乳類で
の虚血再潅流損傷および細胞機能障害の治療方法を含
み、その方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリ
ドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンからな
る群から選ばれる化合物の治療量をほ乳類に投薬するこ
とを含む。細胞機能障害は、心臓の不整脈または心筋梗
塞からの心不全を含んでもよい。本明細書中で用いる
「治療量」は、予防量、例えば、虚血関連症状の予防ま
たは防御に有効な量および虚血関連症状の軽減および治
療に有効な量を含む。
の虚血再潅流損傷および細胞機能障害の治療方法を含
み、その方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリ
ドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンからな
る群から選ばれる化合物の治療量をほ乳類に投薬するこ
とを含む。細胞機能障害は、心臓の不整脈または心筋梗
塞からの心不全を含んでもよい。本明細書中で用いる
「治療量」は、予防量、例えば、虚血関連症状の予防ま
たは防御に有効な量および虚血関連症状の軽減および治
療に有効な量を含む。
【００２０】虚血再潅流損傷および細胞機能障害治療の
ための化合物の治療量は、１日に、患者の体重１ｋｇ当
たり約１〜５０ｍｇの範囲で投与することが好ましく、
より好ましくは、患者の体重１ｋｇ当たり約５〜２５ｍ
ｇの範囲である。化合物は、短期間および長期間投与し
ても構わない。個人の状況によって異なるが、患者の体
重１ｋｇ当たり２５ｍｇより多くの量を短期間投与する
方が、長期間投与するより好ましい。例えば、実施例に
記載するように、化合物を、短期間、例えば２１日間、
患者の体重１ｋｇ当たり最高５０ｍｇの量を投与しても
目立った副作用はない。この静脈に、長期間（数ヶ月ま
たは数年など）投与が必要な場合は、患者の体重１ｋｇ
当たり２５ｍｇ以下の投与量がよい。
ための化合物の治療量は、１日に、患者の体重１ｋｇ当
たり約１〜５０ｍｇの範囲で投与することが好ましく、
より好ましくは、患者の体重１ｋｇ当たり約５〜２５ｍ
ｇの範囲である。化合物は、短期間および長期間投与し
ても構わない。個人の状況によって異なるが、患者の体
重１ｋｇ当たり２５ｍｇより多くの量を短期間投与する
方が、長期間投与するより好ましい。例えば、実施例に
記載するように、化合物を、短期間、例えば２１日間、
患者の体重１ｋｇ当たり最高５０ｍｇの量を投与しても
目立った副作用はない。この静脈に、長期間（数ヶ月ま
たは数年など）投与が必要な場合は、患者の体重１ｋｇ
当たり２５ｍｇ以下の投与量がよい。
【００２１】虚血関連症状治療のための化合物の治療量
は、虚血前、虚血中またはその後（再潅流中または後を
含む）に投与してもよいし、また、虚血前から虚血後に
わたって持続的に投与してもよい。例えば、化合物は、
バイパス手術、血栓崩壊、脈管形成術などの心臓の処置
の前および血流を止めたり再開させたりすることが必要
な他の処置の前に投与してもよい。さらに、化合物は、
不整脈および心不全から起こる細胞機能障害の予防のた
めに定期的に投与してもよい。
は、虚血前、虚血中またはその後（再潅流中または後を
含む）に投与してもよいし、また、虚血前から虚血後に
わたって持続的に投与してもよい。例えば、化合物は、
バイパス手術、血栓崩壊、脈管形成術などの心臓の処置
の前および血流を止めたり再開させたりすることが必要
な他の処置の前に投与してもよい。さらに、化合物は、
不整脈および心不全から起こる細胞機能障害の予防のた
めに定期的に投与してもよい。
【００２２】ＰＬＰを含む薬剤組成物のヒトへの投与を
例にとって説明する。ヒトが、例えばバイパス手術、血
栓崩壊、脈管形成術などの心臓の処置、または血流を止
めることが必要な処置を受けるとき、手術の直前および
患者の入院中に治療量のＰＬＰを含む水溶液を静脈内投
与してもよい。あるいは、手術の直前および手術後の１
週間まで持続的に治療量のＰＬＰを含む水溶液を投与し
てもよい。入院後、ヒトは、ＰＬＰを医師が適切である
と判断した期間の間、通常、例えば、８〜１２ヶ月を超
えない程度の期間、腸内投与を受けてもよい。
例にとって説明する。ヒトが、例えばバイパス手術、血
栓崩壊、脈管形成術などの心臓の処置、または血流を止
めることが必要な処置を受けるとき、手術の直前および
患者の入院中に治療量のＰＬＰを含む水溶液を静脈内投
与してもよい。あるいは、手術の直前および手術後の１
週間まで持続的に治療量のＰＬＰを含む水溶液を投与し
てもよい。入院後、ヒトは、ＰＬＰを医師が適切である
と判断した期間の間、通常、例えば、８〜１２ヶ月を超
えない程度の期間、腸内投与を受けてもよい。
【００２３】同様に、ヒトは、虚血関連症状の症候の初
めから手術処置の間中、ＰＬＰの腸内投与を受けてもよ
い。さらに、不整脈または心不全の危険性のあるヒト
が、細胞機能障害予防のためにＰＬＰの腸内投与を定期
的に受けてもよい。
めから手術処置の間中、ＰＬＰの腸内投与を受けてもよ
い。さらに、不整脈または心不全の危険性のあるヒト
が、細胞機能障害予防のためにＰＬＰの腸内投与を定期
的に受けてもよい。
【００２４】本発明の好ましい局面において、ほ乳類の
虚血再潅流損傷および細胞機能障害治療の方法は、虚血
再潅流損傷および細胞機能障害を治療するためのＰＬＰ
を治療量ほ乳類に投与することを含む。別の局面におい
て、投与される化合物は、ピリドキシン、ピリドキサー
ルまたはピリドキサミンであってもよい。
虚血再潅流損傷および細胞機能障害治療の方法は、虚血
再潅流損傷および細胞機能障害を治療するためのＰＬＰ
を治療量ほ乳類に投与することを含む。別の局面におい
て、投与される化合物は、ピリドキシン、ピリドキサー
ルまたはピリドキサミンであってもよい。
【００２５】本発明のさらに別の局面において、ほ乳類
の心臓の不整脈として知られている特定の細胞機能障害
の予防または治療の方法は、心臓の不整脈を治療するピ
リドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキ
サールまたはピリドキサミンからなる群から選ばれる化
合物を治療量ほ乳類に投与することを含む。本発明のさ
らに別の局面において、治療される細胞機能障害は、心
筋梗塞からの心不全である。
の心臓の不整脈として知られている特定の細胞機能障害
の予防または治療の方法は、心臓の不整脈を治療するピ
リドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキ
サールまたはピリドキサミンからなる群から選ばれる化
合物を治療量ほ乳類に投与することを含む。本発明のさ
らに別の局面において、治療される細胞機能障害は、心
筋梗塞からの心不全である。
【００２６】本発明の薬剤組成物は、虚血再潅流損傷お
よび細胞機能障害の治療に適する組成物に関する。細胞
機能障害は、心臓の不整脈または心筋梗塞からの心不全
を含んでもよい。本発明の薬剤組成物は、製薬的に許容
可能な担体およびピリドキサール−５’−リン酸、ピリ
ドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンから
なる群から選ばれる化合物を含む薬剤組成物である。製
薬的に許容可能な担体は、例えば、生理的食塩水、リン
ゲル液、りん酸塩緩衝食塩水および他の当該技術分野で
公知の担体などがあるが、これらに限らない。薬剤組成
物はまた、安定剤、酸化防止剤、着色剤および希釈剤を
含んでもよい。製薬的に許容可能な担体および添加剤
は、薬剤化合物からの副作用が最小であり、化合物の性
能を消失または阻害して治療の効果がなくならないよう
に選択する。選択する化合物はＰＬＰであるのが好まし
い。
よび細胞機能障害の治療に適する組成物に関する。細胞
機能障害は、心臓の不整脈または心筋梗塞からの心不全
を含んでもよい。本発明の薬剤組成物は、製薬的に許容
可能な担体およびピリドキサール−５’−リン酸、ピリ
ドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンから
なる群から選ばれる化合物を含む薬剤組成物である。製
薬的に許容可能な担体は、例えば、生理的食塩水、リン
ゲル液、りん酸塩緩衝食塩水および他の当該技術分野で
公知の担体などがあるが、これらに限らない。薬剤組成
物はまた、安定剤、酸化防止剤、着色剤および希釈剤を
含んでもよい。製薬的に許容可能な担体および添加剤
は、薬剤化合物からの副作用が最小であり、化合物の性
能を消失または阻害して治療の効果がなくならないよう
に選択する。選択する化合物はＰＬＰであるのが好まし
い。
【００２７】薬剤組成物は、腸内および非経口的に投与
してもよい。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳腺
内、静脈内および他の当該技術分野に公知の投与方法に
よる。腸内投与は、溶液、錠剤、持続的剥離カプセル、
腸内塗布カプセルおよびシロップを含む。投与される
と、薬剤組成物は、体温またはその近傍の温度であるの
がよい。
してもよい。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳腺
内、静脈内および他の当該技術分野に公知の投与方法に
よる。腸内投与は、溶液、錠剤、持続的剥離カプセル、
腸内塗布カプセルおよびシロップを含む。投与される
と、薬剤組成物は、体温またはその近傍の温度であるの
がよい。
【００２８】製薬的に許容可能な担体およびＰＬＰ、ピ
リドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンか
らなる群から選ばれる治療化合物を含む薬剤組成物の調
製方法は、当業者に公知である。ＰＬＰを含む薬剤組成
物調製方法を例にとって説明する。
リドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンか
らなる群から選ばれる治療化合物を含む薬剤組成物の調
製方法は、当業者に公知である。ＰＬＰを含む薬剤組成
物調製方法を例にとって説明する。
【００２９】一般的に、ＰＬＰ液は、ＰＬＰと製薬的に
許容可能な担体、例えば、酸またはアルカリｐＨでの緩
衝食塩水（なぜなら、ＰＬＰは、水、アルコールおよび
エーテルに本質的に不溶であるので）とを、少なくとも
室温において殺菌状態で単に混合して調製する。ＰＬＰ
液は、ほ乳類への投与直前に調製するのが好ましい。し
かし、ＰＬＰ液をほ乳類への投与よりある程度以前に調
製する場合は、調製液は、殺菌冷蔵状態で貯蔵するのが
よい。さらに、ＰＬＰは感光性であるので、ＰＬＰ液
は、ＰＬＰから光を遮るのに適した容器、例えば、琥珀
色のバイアルまたは瓶に貯蔵するのがよい。
許容可能な担体、例えば、酸またはアルカリｐＨでの緩
衝食塩水（なぜなら、ＰＬＰは、水、アルコールおよび
エーテルに本質的に不溶であるので）とを、少なくとも
室温において殺菌状態で単に混合して調製する。ＰＬＰ
液は、ほ乳類への投与直前に調製するのが好ましい。し
かし、ＰＬＰ液をほ乳類への投与よりある程度以前に調
製する場合は、調製液は、殺菌冷蔵状態で貯蔵するのが
よい。さらに、ＰＬＰは感光性であるので、ＰＬＰ液
は、ＰＬＰから光を遮るのに適した容器、例えば、琥珀
色のバイアルまたは瓶に貯蔵するのがよい。
【００３０】本発明は、特定の作用のメカニズムまたは
理論に限らないが、以下に、本発明全体の理解を高める
ためにその例を説明する。
理論に限らないが、以下に、本発明全体の理解を高める
ためにその例を説明する。
【００３１】ビタミンＢ6 ホモシステイン理論による
と、ビタミンＢ6 の相対的欠乏により、ホモシステイン
が蓄積する。ホモシステインは、アテローム性アミノ酸
である。ホモシステイン蓄積は、脈管内皮損傷、血小板
機能障害および動脈硬化を引き起こす。ビタミンＢ6
は、ホモシステイン蓄積の悪影響を防ぐ働きをすること
が知られている。ＰＬＰは、ホモシステインの異化作用
に必要な補助酵素であるので、ビタミンＢ6 の治療能力
は、ＰＬＰの形成の増加に関係があると示唆されてき
た。従って、ＰＬＰの虚血関連症状治療における効果
は、本発明にしたがって投与するＰＬＰによるホモシス
テインの異化作用から起こる。
と、ビタミンＢ6 の相対的欠乏により、ホモシステイン
が蓄積する。ホモシステインは、アテローム性アミノ酸
である。ホモシステイン蓄積は、脈管内皮損傷、血小板
機能障害および動脈硬化を引き起こす。ビタミンＢ6
は、ホモシステイン蓄積の悪影響を防ぐ働きをすること
が知られている。ＰＬＰは、ホモシステインの異化作用
に必要な補助酵素であるので、ビタミンＢ6 の治療能力
は、ＰＬＰの形成の増加に関係があると示唆されてき
た。従って、ＰＬＰの虚血関連症状治療における効果
は、本発明にしたがって投与するＰＬＰによるホモシス
テインの異化作用から起こる。
【００３２】ビタミンＢ6 ホモシステイン理論に代わる
ものとして、ＡＴＰ理論がある。虚血によりＡＴＰが過
剰になる。ＡＴＰは、心筋細胞および血管平滑筋の収縮
に影響を与えるので、細胞外ＡＴＰは、心血管機能に大
きな影響を与える。例えば、ＡＴＰは、イオン流動、カ
ルシウム恒常性ならびに心房および心室の筋細胞での興
奮収縮連関を調節する。ＰＬＰは、細胞内カルシウムの
ＡＴＰによる増加を抑制することが示されている。従っ
て、ＰＬＰは、ＡＴＰレセプタ（Ｐ2x）の内因性拮抗体
として働き、外に放出されるＡＴＰの心筋細胞および血
管筋細胞への作用を緩衝することがある。
ものとして、ＡＴＰ理論がある。虚血によりＡＴＰが過
剰になる。ＡＴＰは、心筋細胞および血管平滑筋の収縮
に影響を与えるので、細胞外ＡＴＰは、心血管機能に大
きな影響を与える。例えば、ＡＴＰは、イオン流動、カ
ルシウム恒常性ならびに心房および心室の筋細胞での興
奮収縮連関を調節する。ＰＬＰは、細胞内カルシウムの
ＡＴＰによる増加を抑制することが示されている。従っ
て、ＰＬＰは、ＡＴＰレセプタ（Ｐ2x）の内因性拮抗体
として働き、外に放出されるＡＴＰの心筋細胞および血
管筋細胞への作用を緩衝することがある。
【００３３】本発明によれば、ＰＬＰ、ピリドキシン、
ピリドキサールおよびピリドキサミンを適切に投与する
と、ほ乳類の虚血再潅流損傷および冠動脈閉塞に続く心
臓機能障害の治療に予期しない非常に大きな効果がある
ことがわかる。PLP投与の効果を以下の具体的な実施例
によって詳細に説明する。
ピリドキサールおよびピリドキサミンを適切に投与する
と、ほ乳類の虚血再潅流損傷および冠動脈閉塞に続く心
臓機能障害の治療に予期しない非常に大きな効果がある
ことがわかる。PLP投与の効果を以下の具体的な実施例
によって詳細に説明する。
【００３４】
【実施例】実施例１ ［インヴィトロ−単離されたラットの心臓での虚血再潅
流および左心室発生圧力測定］ スプラークダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）
ラットのオス（２００−２５０ｇ）の頭部を切除し、心
臓を素早く取り出し、ランゲンドルフ法に従い、９５％
のＯ2 および５％のＣＯ2 で酸化処理されたクレブス−
ヘンゼライト緩衝液（Ｋ−Ｈ緩衝液）ｐＨ７．４を用い
て定流量１０ｍｌ／分で潅流した。均衡化の後、Ｋ−Ｈ
緩衝液を用いるランゲルドルフ潅流装置を用い、ＰＬＰ
の虚血再潅流損傷への効果を調べた。
流および左心室発生圧力測定］ スプラークダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）
ラットのオス（２００−２５０ｇ）の頭部を切除し、心
臓を素早く取り出し、ランゲンドルフ法に従い、９５％
のＯ2 および５％のＣＯ2 で酸化処理されたクレブス−
ヘンゼライト緩衝液（Ｋ−Ｈ緩衝液）ｐＨ７．４を用い
て定流量１０ｍｌ／分で潅流した。均衡化の後、Ｋ−Ｈ
緩衝液を用いるランゲルドルフ潅流装置を用い、ＰＬＰ
の虚血再潅流損傷への効果を調べた。
【００３５】１５分間の均衡化の後、心臓を一定湿度お
よび３７℃の温度に保持しながら、３０分間潅流を止め
ることによって全虚血を起こした。虚血再潅流心臓にお
いて、全虚血の３０分後に、正常Ｋ−Ｈ緩衝液での潅流
を６０分間再度行った。閾電圧の２倍で持続期間が１．
５ミリ秒の矩形波により３００回／分で、心臓を電気的
に刺激した（ヒップスとバード（Phipps and Bird）刺
激器）。左心室発生圧力（LVDP）、発生圧力の変化率
（＋dP/dt）および弛緩の変化率（−dP/dt）を、水が充
満しているラテックスバルーンを左心室に挿入して測定
した。各実験の初めに、１０ｍｍHｇの左心室末拡張期
圧（LVEDP）でバルーンの容量を調整し、バルーンを圧
力トランスデューサ（モデル１０５０BP−バイオパック
システムズ社）に接続した。アナログ−デジタルインタ
ーフェース（MP１００、バイオパックシステムズ社）に
よりオンライン でデータを記録し、「ウインドウズア
クノレッジ３．０１」で保存および処理した。ピリドキ
サール−５’−リン酸（PLP）の効果を調べる実験にお
いて、虚血を起こす前に、PLP（１５μM）＋Ｋ−H緩衝
液で１０分間心臓を潅流した。これらの実験での再潅流
の間中、Ｋ−H緩衝液でのPLP（１５μM）の伝達を行っ
た。
よび３７℃の温度に保持しながら、３０分間潅流を止め
ることによって全虚血を起こした。虚血再潅流心臓にお
いて、全虚血の３０分後に、正常Ｋ−Ｈ緩衝液での潅流
を６０分間再度行った。閾電圧の２倍で持続期間が１．
５ミリ秒の矩形波により３００回／分で、心臓を電気的
に刺激した（ヒップスとバード（Phipps and Bird）刺
激器）。左心室発生圧力（LVDP）、発生圧力の変化率
（＋dP/dt）および弛緩の変化率（−dP/dt）を、水が充
満しているラテックスバルーンを左心室に挿入して測定
した。各実験の初めに、１０ｍｍHｇの左心室末拡張期
圧（LVEDP）でバルーンの容量を調整し、バルーンを圧
力トランスデューサ（モデル１０５０BP−バイオパック
システムズ社）に接続した。アナログ−デジタルインタ
ーフェース（MP１００、バイオパックシステムズ社）に
よりオンライン でデータを記録し、「ウインドウズア
クノレッジ３．０１」で保存および処理した。ピリドキ
サール−５’−リン酸（PLP）の効果を調べる実験にお
いて、虚血を起こす前に、PLP（１５μM）＋Ｋ−H緩衝
液で１０分間心臓を潅流した。これらの実験での再潅流
の間中、Ｋ−H緩衝液でのPLP（１５μM）の伝達を行っ
た。
【００３６】左心室発生圧力（ＬＶＤＰ）は心臓の収縮
活動を反映している。虚血後、心臓が潅流されると、心
臓は律動的でなくなる傾向がある。心臓が正常のリズム
に安定するまでに時間を有する。
活動を反映している。虚血後、心臓が潅流されると、心
臓は律動的でなくなる傾向がある。心臓が正常のリズム
に安定するまでに時間を有する。
【００３７】これらの実験の結果を下の表１に示す。対
照グループは、１３匹であり、ＰＬＰ処置グレープは６
匹である。表１のすべての値は、虚血前の数値からの百
分率である。
照グループは、１３匹であり、ＰＬＰ処置グレープは６
匹である。表１のすべての値は、虚血前の数値からの百
分率である。
【００３８】全虚血は、左心室発生圧力（ＬＶＤＰ）の
低下を招いた。虚血心臓の再潅流によるＬＶＤＰの変化
の回復はゆっくりであった。これらのパラメータは、６
０分間の再潅流で約４０％回復したことを示した。
低下を招いた。虚血心臓の再潅流によるＬＶＤＰの変化
の回復はゆっくりであった。これらのパラメータは、６
０分間の再潅流で約４０％回復したことを示した。
【００３９】一方、虚血前に１０分間ＰＬＰで心臓を潅
流すると、ＬＶＤＰの低下の約８０％の回復が見られ
た。また、５０％回復までの時間（再潅流での最大収縮
力回復の半分に至るまでにかかる時間）は、処置された
心臓において低下した。
流すると、ＬＶＤＰの低下の約８０％の回復が見られ
た。また、５０％回復までの時間（再潅流での最大収縮
力回復の半分に至るまでにかかる時間）は、処置された
心臓において低下した。
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例２ ［膜画分の単離およびアデニリルシクラーゼ活性の定
量］各潅流／再潅流の終わりに、カニューレから心臓を
取り出し、セシら（Sethiet al.）Ｊ．心臓機能障害
（J.Cardiac Failure）1(5)(1995)およびセシら（Sethi
et al.）Ａｍ．Ｊ．生理学（Physiol.）、272(1997)で
これまでに用いられた方法によって生の膜を調製した。
簡単に説明すると、心臓を切り刻み、次いで、ＰＴ−２
０ポリトロン（polytron）（ブリンクマン インストル
メンツ、ウエストバリー、ニュウヨーク、米国）を用
い、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（組織１ｇ
当たり１５ｍｌ）で、２回、各２０秒、５の設定で均質
化した。得られた均質物は、１０分間１０００×ｇで遠
心分離し、ペレットを廃棄した。上清を２５分間３０４
８０００×ｇで遠心分離した。得られたペレットを再懸
濁し、同様の緩衝液、同様の速度で２回遠心分離した。
最終ペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で
再懸濁し、様々な生化学アッセイに用いた。
量］各潅流／再潅流の終わりに、カニューレから心臓を
取り出し、セシら（Sethiet al.）Ｊ．心臓機能障害
（J.Cardiac Failure）1(5)(1995)およびセシら（Sethi
et al.）Ａｍ．Ｊ．生理学（Physiol.）、272(1997)で
これまでに用いられた方法によって生の膜を調製した。
簡単に説明すると、心臓を切り刻み、次いで、ＰＴ−２
０ポリトロン（polytron）（ブリンクマン インストル
メンツ、ウエストバリー、ニュウヨーク、米国）を用
い、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（組織１ｇ
当たり１５ｍｌ）で、２回、各２０秒、５の設定で均質
化した。得られた均質物は、１０分間１０００×ｇで遠
心分離し、ペレットを廃棄した。上清を２５分間３０４
８０００×ｇで遠心分離した。得られたペレットを再懸
濁し、同様の緩衝液、同様の速度で２回遠心分離した。
最終ペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で
再懸濁し、様々な生化学アッセイに用いた。
【００４２】アデニリルシクラーゼが虚血潅流中に増加
すると、ｃＡＭＰレベルが増加し、カルシウムが増加す
るために不整脈および心筋層への損傷が起こる。ＰＬＰ
での処置により、この酵素活性の増加を部分的に抑制
し、レベルを制御する。
すると、ｃＡＭＰレベルが増加し、カルシウムが増加す
るために不整脈および心筋層への損傷が起こる。ＰＬＰ
での処置により、この酵素活性の増加を部分的に抑制
し、レベルを制御する。
【００４３】セシらの上記文献に記載されたように、
[α−32Ｐ]ｃＡＭＰ[α−32Ｐ]ＡＴＰの形成を測定する
ことによって、アデニリルシクラーゼ活性を定量した。
別の示唆がない限り、インキュベートアッセイ培地は、
５０mMのグリシルグリシン（pH７．５）、０．５mMのＭ
ｇＡＴＰ、[α−32Ｐ]ＡＴＰ（１−１．５×１０６ｃｐ
ｍ）、５mMのＭｇＣｌ2 （ＡＴＰ濃度以上）、１００mM
のＮａＣｌ，０．５mMのｃＡＴＰ、０．１mMのEGTA、
０．５mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１
０U／mlのアデノシンデアミナーゼ、ならびに２mMのク
レアチンホスフェートおよび最終容量２００μｌにおい
て１ｍｌ当たり０．１ｍｇのクレアチンキナーゼを含む
ＡＴＰ再生系を含有した。３７℃で３分間均衡化された
反応混合物に膜（３０〜７０ｕｇ）を添加してインキュ
ベーションを開始した。インキュベーション時間は、３
７℃において１０分間であり、０．５mMの非標識ｃＡＭ
Ｐを含有する０．６ｍｌ、１２０ｍＭの酢酸亜鉛を添加
して反応を終了した。０．５ｍｌ、１４４ｍＭのＮａ2
ＣＯ3の添加によるＮａＣＯ3での他のヌクレオチドの随
伴沈降反応、それに次ぐクロマトグラフィにより、反応
中に生成した[α−32Ｐ]ｃＡＭＰを定量した。非標識ｃ
ＡＭＰは、２５９ｎｍでの吸着性を測定することにより
[α−32Ｐ]ｃＡＭＰの回復をモニターするのに役立っ
た。使用されたアッセイ条件下において、アデニリルシ
クラーゼ活性は、タンパク質濃度およびインキュベーシ
ョン時間に関し直線的であった。
[α−32Ｐ]ｃＡＭＰ[α−32Ｐ]ＡＴＰの形成を測定する
ことによって、アデニリルシクラーゼ活性を定量した。
別の示唆がない限り、インキュベートアッセイ培地は、
５０mMのグリシルグリシン（pH７．５）、０．５mMのＭ
ｇＡＴＰ、[α−32Ｐ]ＡＴＰ（１−１．５×１０６ｃｐ
ｍ）、５mMのＭｇＣｌ2 （ＡＴＰ濃度以上）、１００mM
のＮａＣｌ，０．５mMのｃＡＴＰ、０．１mMのEGTA、
０．５mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１
０U／mlのアデノシンデアミナーゼ、ならびに２mMのク
レアチンホスフェートおよび最終容量２００μｌにおい
て１ｍｌ当たり０．１ｍｇのクレアチンキナーゼを含む
ＡＴＰ再生系を含有した。３７℃で３分間均衡化された
反応混合物に膜（３０〜７０ｕｇ）を添加してインキュ
ベーションを開始した。インキュベーション時間は、３
７℃において１０分間であり、０．５mMの非標識ｃＡＭ
Ｐを含有する０．６ｍｌ、１２０ｍＭの酢酸亜鉛を添加
して反応を終了した。０．５ｍｌ、１４４ｍＭのＮａ2
ＣＯ3の添加によるＮａＣＯ3での他のヌクレオチドの随
伴沈降反応、それに次ぐクロマトグラフィにより、反応
中に生成した[α−32Ｐ]ｃＡＭＰを定量した。非標識ｃ
ＡＭＰは、２５９ｎｍでの吸着性を測定することにより
[α−32Ｐ]ｃＡＭＰの回復をモニターするのに役立っ
た。使用されたアッセイ条件下において、アデニリルシ
クラーゼ活性は、タンパク質濃度およびインキュベーシ
ョン時間に関し直線的であった。
【００４４】対照グループＣの実施例２に記載のように
調製した膜画分は、２０分間の安定期間後、正常Ｋ−Ｈ
緩衝液または正常Ｋ−Ｈ緩衝液プラスＰＬＰで９０分間
潅流した心臓からのものであった。ＩＲと示したグルー
プ（虚血潅流）の膜画分は、２０分間の安定期間後、３
０分間の虚血を起こし、次いで、正常Ｋ−Ｈ緩衝液で６
０分間の再潅流された心臓からのものであった。ＰＲと
示したグループの画分は、２０分間の安定期間後、１５
μｍのＰＬＰプラス正常Ｋ−Ｈ緩衝液で１０分間心臓を
潅流し、３０分間の虚血を起こし、次いで、正常Ｋ−Ｈ
緩衝液で６０分間の再潅流された心臓からのものであっ
た。ＰＬＰは、再潅流期間中存在した。
調製した膜画分は、２０分間の安定期間後、正常Ｋ−Ｈ
緩衝液または正常Ｋ−Ｈ緩衝液プラスＰＬＰで９０分間
潅流した心臓からのものであった。ＩＲと示したグルー
プ（虚血潅流）の膜画分は、２０分間の安定期間後、３
０分間の虚血を起こし、次いで、正常Ｋ−Ｈ緩衝液で６
０分間の再潅流された心臓からのものであった。ＰＲと
示したグループの画分は、２０分間の安定期間後、１５
μｍのＰＬＰプラス正常Ｋ−Ｈ緩衝液で１０分間心臓を
潅流し、３０分間の虚血を起こし、次いで、正常Ｋ−Ｈ
緩衝液で６０分間の再潅流された心臓からのものであっ
た。ＰＬＰは、再潅流期間中存在した。
【００４５】表２に結果を示す。ｎ＝６実験からのもの
である。
である。
【００４６】
【表２】
【００４７】実施例３−インビボ−冠状動脈結紮 セシらの上記の文献に記載されたように、左冠状動脈の
閉塞によって、オスのスプラークダウレイラット（２０
０−２５０ｇ）に心筋梗塞を起こした。１００％のＯ2
での１〜５％のイソフルランでラットに麻酔をかけた。
左胸骨の境界に沿って皮膚を切開し、胸骨の近くで第４
肋骨を切断し開創器を挿入した。心膜嚢を開き、心臓を
外側にした。左腹側に下降している冠状動脈を、大動脈
上の冠状動脈のもとから約２ｍｍのところで６−０絹縫
合で結紮した。次いで、心臓を再び胸に戻し、巾着縫合
で切開を閉じた。動脈を結紮する以外は同様の処置を行
ったラットをみかけ被験ラットとした。手術による死亡
率は１％未満であった。本明細書中に特に示さない限
り、本検査では、左心室の梗塞部サイズ＞３０％を示す
実験動物を用いた。すべての動物を回復させ、食物およ
び水を無制限に与え、心電図（ＥＣＧ）、血行動態およ
び組織評価を２１日間行った。
閉塞によって、オスのスプラークダウレイラット（２０
０−２５０ｇ）に心筋梗塞を起こした。１００％のＯ2
での１〜５％のイソフルランでラットに麻酔をかけた。
左胸骨の境界に沿って皮膚を切開し、胸骨の近くで第４
肋骨を切断し開創器を挿入した。心膜嚢を開き、心臓を
外側にした。左腹側に下降している冠状動脈を、大動脈
上の冠状動脈のもとから約２ｍｍのところで６−０絹縫
合で結紮した。次いで、心臓を再び胸に戻し、巾着縫合
で切開を閉じた。動脈を結紮する以外は同様の処置を行
ったラットをみかけ被験ラットとした。手術による死亡
率は１％未満であった。本明細書中に特に示さない限
り、本検査では、左心室の梗塞部サイズ＞３０％を示す
実験動物を用いた。すべての動物を回復させ、食物およ
び水を無制限に与え、心電図（ＥＣＧ）、血行動態およ
び組織評価を２１日間行った。
【００４８】ラットの冠状動脈の閉塞は、心筋細胞損傷
を起こし、左心室での傷の形成および心臓機能障害とな
ることが示された。 冠状閉塞から３週間以内に傷は完
治するが、結紮後、４、８および１６週間に鬱血心不全
の軽い、並みのおよび重い症状が現れることが報告され
た。従って、冠状閉塞後３週間で見られたラットの収縮
機能障害は、急性虚血変化による。
を起こし、左心室での傷の形成および心臓機能障害とな
ることが示された。 冠状閉塞から３週間以内に傷は完
治するが、結紮後、４、８および１６週間に鬱血心不全
の軽い、並みのおよび重い症状が現れることが報告され
た。従って、冠状閉塞後３週間で見られたラットの収縮
機能障害は、急性虚血変化による。
【００４９】温度および湿度を制御した部屋の透明の檻
にラットを入れ、光−闇の周期を１２時間とした。食物
と水は無制限に与えた。任意のラットを５つのグループ
に分けた。みかけ処置、ＰＬＰ処置なしの冠状動脈結
紮、ＰＬＰ処置ありのみかけ処置、手術前２日間ＰＬＰ
処置ありの冠状動脈結紮（胃計器により経口的に体重１
ｋｇあたり２５ｍｇ）、手術後１時間ＰＬＰ処置ありの
冠状動脈結紮（体重１ｋｇあたり２５ｍｇ）。以下の検
査すべてにこれらの動物を用いた。心電図検査では、手
術前にこれらの動物を対照として用いたので、これらの
動物を手術する前に、心電図をとっておき、それから、
手術後の同じ動物のための対照としてそれを用いた。
にラットを入れ、光−闇の周期を１２時間とした。食物
と水は無制限に与えた。任意のラットを５つのグループ
に分けた。みかけ処置、ＰＬＰ処置なしの冠状動脈結
紮、ＰＬＰ処置ありのみかけ処置、手術前２日間ＰＬＰ
処置ありの冠状動脈結紮（胃計器により経口的に体重１
ｋｇあたり２５ｍｇ）、手術後１時間ＰＬＰ処置ありの
冠状動脈結紮（体重１ｋｇあたり２５ｍｇ）。以下の検
査すべてにこれらの動物を用いた。心電図検査では、手
術前にこれらの動物を対照として用いたので、これらの
動物を手術する前に、心電図をとっておき、それから、
手術後の同じ動物のための対照としてそれを用いた。
【００５０】実施例４−血行動態変化 実施例３に記載のように調製された動物に塩酸ケタミン
（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）の混合液を注射して麻酔をかけた。右頚動脈を露出
させ、マイクロチップ圧力トランスデューサ（モデルＰ
Ｒ−２４９、ミラーインストルメンツ、ヒューストン、
テキサス）を用いてカニューレを挿入した。トランスデ
ュサーの先端が左心室に入るまで、頚動脈の管腔内にカ
テーテルを慎重に挿入した。カテーテルを結紮糸で動脈
のまわりに固定した。左心室収縮期圧（ＬＶＬＳＰ）、
左心室末拡張期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮率（＋ｄＰ／ｄ
ｔ）、弛緩率（−ｄＰ／ｄｔ）などの血行動態パラメー
タをコンピュータシステム（アクノレッジ３．１ ハー
バード、モントリオール、カナダ）で記録した。
（６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）の混合液を注射して麻酔をかけた。右頚動脈を露出
させ、マイクロチップ圧力トランスデューサ（モデルＰ
Ｒ−２４９、ミラーインストルメンツ、ヒューストン、
テキサス）を用いてカニューレを挿入した。トランスデ
ュサーの先端が左心室に入るまで、頚動脈の管腔内にカ
テーテルを慎重に挿入した。カテーテルを結紮糸で動脈
のまわりに固定した。左心室収縮期圧（ＬＶＬＳＰ）、
左心室末拡張期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮率（＋ｄＰ／ｄ
ｔ）、弛緩率（−ｄＰ／ｄｔ）などの血行動態パラメー
タをコンピュータシステム（アクノレッジ３．１ ハー
バード、モントリオール、カナダ）で記録した。
【００５１】３週間の心筋梗塞のため、左心室末拡張期
圧（ＬＶＥＤＰ）は、累進的に増加し、左心室収縮期圧
（ＬＶＳＰ）のいずれの心拍数も変化はなかった。さら
に、収縮力率（＋ｄＰ／ｄｔ）および弛緩力率（−ｄＰ
／ｄｔ）はどちらも梗塞動物において有意に低下した。
３週間、梗塞動物をＰＬＰで処置することによって、Ｌ
ＶＥＤＰの上昇ならびに＋ｄＰ／ｄｔおよび−ｄＰ／ｄ
ｔの低下を部分的に阻止した。
圧（ＬＶＥＤＰ）は、累進的に増加し、左心室収縮期圧
（ＬＶＳＰ）のいずれの心拍数も変化はなかった。さら
に、収縮力率（＋ｄＰ／ｄｔ）および弛緩力率（−ｄＰ
／ｄｔ）はどちらも梗塞動物において有意に低下した。
３週間、梗塞動物をＰＬＰで処置することによって、Ｌ
ＶＥＤＰの上昇ならびに＋ｄＰ／ｄｔおよび−ｄＰ／ｄ
ｔの低下を部分的に阻止した。
【００５２】結果を以下の表３および表４に示す。デー
タは、１０匹の平均値±ＳＥとして表す。すべての測定
は、ミラーマイクロカテーテルを用いて行った。右頚動
脈へのカテーテル挿入により、カテーテルを左心室へ挿
入した。ＬＶＳＰ、左心室収縮期圧；ＬＶＥＤＰ、左心
室末拡張期圧；＋ｄＰ／ｄｔ、収縮率；−ｄＰ／ｄｔ、
弛緩率。動物を４つのグループに任意に分けた。みかけ
処置、みかけ処置プラス薬剤処置、結紮の２日前に薬剤
処置開始（ＰｒＤ）２１日を超えない期間、冠状動脈結
紮グループ（ＭＩ）。ＰＬＰ（体重１ｋｇ当たり２５ｍ
ｇ）を１日１回胃計器により経口的に処置グループに与
えた。
タは、１０匹の平均値±ＳＥとして表す。すべての測定
は、ミラーマイクロカテーテルを用いて行った。右頚動
脈へのカテーテル挿入により、カテーテルを左心室へ挿
入した。ＬＶＳＰ、左心室収縮期圧；ＬＶＥＤＰ、左心
室末拡張期圧；＋ｄＰ／ｄｔ、収縮率；−ｄＰ／ｄｔ、
弛緩率。動物を４つのグループに任意に分けた。みかけ
処置、みかけ処置プラス薬剤処置、結紮の２日前に薬剤
処置開始（ＰｒＤ）２１日を超えない期間、冠状動脈結
紮グループ（ＭＩ）。ＰＬＰ（体重１ｋｇ当たり２５ｍ
ｇ）を１日１回胃計器により経口的に処置グループに与
えた。
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】３つのグループのラットがあった。それぞ
れ、２０匹。（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）結
紮後１時間後に開始、１日１回のＰＬＰ経口処置、（Ｐ
Ｐ２）結紮の２日前に開始、１日１回のＰＬＰ経口処
置。
れ、２０匹。（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）結
紮後１時間後に開始、１日１回のＰＬＰ経口処置、（Ｐ
Ｐ２）結紮の２日前に開始、１日１回のＰＬＰ経口処
置。
【００５６】実施例５−心電図（ＥＣＧ）記録 すべてのグループ（みかけ処置、冠状動脈結紮（Ｍ
Ｉ）、薬剤処置ありのみかけ処置、結紮の２日前薬剤処
置ありの冠状動脈結紮、結紮後１時間以内の薬剤処置あ
りの冠状動脈結紮）のラットについて、冠状動脈結紮前
および閉塞後１、３、７、１４および２１日に、６つの
リード（Ｉ，ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶｒ、ａＶｆ、ａＶＩ）
のＥＣＧ記録を行った。モデルＥＣ−６０心臓及び呼吸
器モニタ（シロジック インターナショナル リミティ
ド、英国）を用いてイソフルラン麻酔下で表面ＥＣＧを
記録した。１分間以上持続する、基本線から少なくとも
１ｍｍの低下または上昇をＳＴセグメント異常とした。
６つのリードのすべてにおいてＪ点後６０ミリ秒でＳＴ
セグメントシフトの大きさを測定した。標準的な基準で
ＱＴ間隔を測定し、次いで、バゼットの式（ＱＴc＝Ｑ
Ｔ／ＲＲ間隔の平方根）を用いて心拍数で補正した。す
べてのリードについて、最も長いＱ波の開始点からＴ波
の終了点までのＱＴ間隔を測定した。もし、Ｑ波が存在
しない場合はＲ波の開始点を用いた。ＱＴ間隔測定の直
前のＲ−Ｒ間隔を心拍数での補正に用いた。Ｒ波に先立
つ、振幅が少なくとも２５ｕＶの負の偏向を病理学的Ｑ
波とした。
Ｉ）、薬剤処置ありのみかけ処置、結紮の２日前薬剤処
置ありの冠状動脈結紮、結紮後１時間以内の薬剤処置あ
りの冠状動脈結紮）のラットについて、冠状動脈結紮前
および閉塞後１、３、７、１４および２１日に、６つの
リード（Ｉ，ＩＩ、ＩＩＩ、ａＶｒ、ａＶｆ、ａＶＩ）
のＥＣＧ記録を行った。モデルＥＣ−６０心臓及び呼吸
器モニタ（シロジック インターナショナル リミティ
ド、英国）を用いてイソフルラン麻酔下で表面ＥＣＧを
記録した。１分間以上持続する、基本線から少なくとも
１ｍｍの低下または上昇をＳＴセグメント異常とした。
６つのリードのすべてにおいてＪ点後６０ミリ秒でＳＴ
セグメントシフトの大きさを測定した。標準的な基準で
ＱＴ間隔を測定し、次いで、バゼットの式（ＱＴc＝Ｑ
Ｔ／ＲＲ間隔の平方根）を用いて心拍数で補正した。す
べてのリードについて、最も長いＱ波の開始点からＴ波
の終了点までのＱＴ間隔を測定した。もし、Ｑ波が存在
しない場合はＲ波の開始点を用いた。ＱＴ間隔測定の直
前のＲ−Ｒ間隔を心拍数での補正に用いた。Ｒ波に先立
つ、振幅が少なくとも２５ｕＶの負の偏向を病理学的Ｑ
波とした。
【００５７】［ＳＴセグメント変化］心内膜下低潅流を
反映するＳＴセグメントは、ＥＣＧにおいて虚血を表す
ものとして最もよく使用されており、ＳＴセグメント偏
差を心臓の潅流状態の明らかなマーカーとして用いるこ
とができる。損傷部の上に配置された電極が、ＳＴセグ
メントの上昇を記録し、一方、その胴の反対の領域の電
極がそれに対応するＳＴセグメントの低下を検知する。
本検査では、非処置のラットでの冠状動脈結紮後１日か
ら２１日後、ＳＴセグメントの低下をリードＩで記録
し、リードIIおよびIIIでＳＴセグメントの上昇を記録
した。ＰＬＰ処置は、閉塞後ＳＴセグメント上昇／低下
の程度を減衰し、ＳＴセグメントの回復を促進した。結
果を以下の表５および表６に示す。表５において、ＭＩ
およびＰｒＤグループの３つのリードすべてにおいて、
閉塞前（対照）に記録されたＳＴセグメント偏差値は、
それぞれ、０．０１、０．０２、０．０１および０．０
１５、０．０２、０．０１であった。表６において、Ｍ
ＩおよびＰｒＤグループの３つのリードすべてにおい
て、閉塞前（対照）に記録されたＳＴセグメント偏差値
は、それぞれ、０．０２、０．０２、０．０１および
０．０１、０．００９、０．０１５であった。
反映するＳＴセグメントは、ＥＣＧにおいて虚血を表す
ものとして最もよく使用されており、ＳＴセグメント偏
差を心臓の潅流状態の明らかなマーカーとして用いるこ
とができる。損傷部の上に配置された電極が、ＳＴセグ
メントの上昇を記録し、一方、その胴の反対の領域の電
極がそれに対応するＳＴセグメントの低下を検知する。
本検査では、非処置のラットでの冠状動脈結紮後１日か
ら２１日後、ＳＴセグメントの低下をリードＩで記録
し、リードIIおよびIIIでＳＴセグメントの上昇を記録
した。ＰＬＰ処置は、閉塞後ＳＴセグメント上昇／低下
の程度を減衰し、ＳＴセグメントの回復を促進した。結
果を以下の表５および表６に示す。表５において、ＭＩ
およびＰｒＤグループの３つのリードすべてにおいて、
閉塞前（対照）に記録されたＳＴセグメント偏差値は、
それぞれ、０．０１、０．０２、０．０１および０．０
１５、０．０２、０．０１であった。表６において、Ｍ
ＩおよびＰｒＤグループの３つのリードすべてにおい
て、閉塞前（対照）に記録されたＳＴセグメント偏差値
は、それぞれ、０．０２、０．０２、０．０１および
０．０１、０．００９、０．０１５であった。
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】［ＱＴ間隔および心筋梗塞による死亡率］
表面心電図でのＱＴ間隔は、心室作用潜在的持続時間の
間接的な測定であり、それが延びることと、患者の悪性
の心室不整脈の発生とは関連していることがよくある。
ＥＣＧでの長いＱＴ間隔は、心筋梗塞に続いて心臓の急
死の危険性が高いことと関係している。データは、ＱＴ
間隔の延長が１日目に発生し、次いで、非処置のラット
の結紮後の死亡率が最高の期間に当たる３から２１日目
に徐々に低下することを示した。ＰＬＰ処置はＱＴの延
長を減衰し、冠状閉塞後のＱＴ間隔の回復時間を早め
た。結果を以下の表７、表８および表９に示す。
表面心電図でのＱＴ間隔は、心室作用潜在的持続時間の
間接的な測定であり、それが延びることと、患者の悪性
の心室不整脈の発生とは関連していることがよくある。
ＥＣＧでの長いＱＴ間隔は、心筋梗塞に続いて心臓の急
死の危険性が高いことと関係している。データは、ＱＴ
間隔の延長が１日目に発生し、次いで、非処置のラット
の結紮後の死亡率が最高の期間に当たる３から２１日目
に徐々に低下することを示した。ＰＬＰ処置はＱＴの延
長を減衰し、冠状閉塞後のＱＴ間隔の回復時間を早め
た。結果を以下の表７、表８および表９に示す。
【００６１】冠状結紮によって心筋梗塞を起こした。そ
の後数週間において残っていたすべての動物をＥＣＧ評
価に用いた。値は、平均値±ＳＥである。１日に１回ま
たは２回経口的にＰＬＰ（２５ｍｇ／ｋｇ）を処置動物
に与えた。心筋梗塞の発生以前の値を対照値とした。
の後数週間において残っていたすべての動物をＥＣＧ評
価に用いた。値は、平均値±ＳＥである。１日に１回ま
たは２回経口的にＰＬＰ（２５ｍｇ／ｋｇ）を処置動物
に与えた。心筋梗塞の発生以前の値を対照値とした。
【００６２】
【表７】 ２つのグループのラットがあった。それぞれ、２０匹。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰｒＤ）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰｒＤ）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置。
【００６３】
【表８】 ３つのグループのラットがあった。それぞれ、２０匹。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥ。心筋梗塞の発生以前の値を
対照値とした。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥ。心筋梗塞の発生以前の値を
対照値とした。
【００６４】
【表９】 ３つのグループのラットがあった。それぞれ、２０匹。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥ。心筋梗塞の発生以前の値を
対照値とした。従って、死亡率もまた、ＰＬＰ処置グル
ープの方が有意に低かった。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥ。心筋梗塞の発生以前の値を
対照値とした。従って、死亡率もまた、ＰＬＰ処置グル
ープの方が有意に低かった。
【００６５】［死亡率］心筋梗塞後最も早期の死は、数
時間以内に起こり、これらは、主に致命的な心室不整脈
が原因である。本検査において、処置および非処置と
も、冠状結紮４８時間後に、死亡率が最も高かった。し
かし、死亡率は、処置動物の方が有意に低かった。この
ような死亡率の低下とともに、ＥＣＧ結果は向上し、こ
れは、ＰＬＰの不整脈防止作用を示唆している（病理学
的Ｑ波およびＰＶＣＳの発生の低下）。
時間以内に起こり、これらは、主に致命的な心室不整脈
が原因である。本検査において、処置および非処置と
も、冠状結紮４８時間後に、死亡率が最も高かった。し
かし、死亡率は、処置動物の方が有意に低かった。この
ような死亡率の低下とともに、ＥＣＧ結果は向上し、こ
れは、ＰＬＰの不整脈防止作用を示唆している（病理学
的Ｑ波およびＰＶＣＳの発生の低下）。
【００６６】被験ラットを４つのグループに任意に分け
た。各２０匹。みかけ処置、みかけ処置プラス薬剤処
置、結紮の２日前に薬剤処置開始（ＭＩ＋薬剤）２１日
を超えない期間、および動脈結紮グループ（ＭＩ）。み
かけ処置グループとみかけ処置プラス薬剤処置グループ
とは、死亡率および他の血行動態変化に関して差がなか
ったので、１つのグループとみなした。結果を以下の表
１０、表１１、表１２および表１３に示す。
た。各２０匹。みかけ処置、みかけ処置プラス薬剤処
置、結紮の２日前に薬剤処置開始（ＭＩ＋薬剤）２１日
を超えない期間、および動脈結紮グループ（ＭＩ）。み
かけ処置グループとみかけ処置プラス薬剤処置グループ
とは、死亡率および他の血行動態変化に関して差がなか
ったので、１つのグループとみなした。結果を以下の表
１０、表１１、表１２および表１３に示す。
【００６７】
【表１０】 ＃＃２１日目において、ＭＩグループの３匹が重症にな
り、あと１週間も生存しそうもなかった。
り、あと１週間も生存しそうもなかった。
【００６８】
【表１１】 （ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置。第
２の同様の試験において、被験ラットを４つのグループ
に任意に分けた。各２０匹。みかけ処置、みかけ処置プ
ラス薬剤処置、結紮の１時間後に薬剤処置開始（Ｐｒ
Ｄ）７日を超えない期間、および動脈結紮グループ（Ｍ
Ｉ）。みかけ処置グループとみかけ処置プラス薬剤処置
グループとは、死亡率および他の血行動態変化に関して
差がなかったので、１つのグループとみなした。結果を
以下の表１２に示す。
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置。第
２の同様の試験において、被験ラットを４つのグループ
に任意に分けた。各２０匹。みかけ処置、みかけ処置プ
ラス薬剤処置、結紮の１時間後に薬剤処置開始（Ｐｒ
Ｄ）７日を超えない期間、および動脈結紮グループ（Ｍ
Ｉ）。みかけ処置グループとみかけ処置プラス薬剤処置
グループとは、死亡率および他の血行動態変化に関して
差がなかったので、１つのグループとみなした。結果を
以下の表１２に示す。
【００６９】
【表１２】
【００７０】
【表１３】 ３つのグループのラットがあった。（ＭＩ）２０匹。非
処置の冠状結紮、（ＰＰ１）２５匹。１日１回のＰＬＰ
経口処置、（ＰＰ２）２５匹。１日２回のＰＬＰ経口処
置。
処置の冠状結紮、（ＰＰ１）２５匹。１日１回のＰＬＰ
経口処置、（ＰＰ２）２５匹。１日２回のＰＬＰ経口処
置。
【００７１】［ＥＣＧに表われたＰＬＰの不整脈防止作
用］前記の死亡率試験における動物のＥＣＧの結果の幾
つかは、ＰＬＰの不整脈防止作用を示した。それらのう
ちの１つでは、病理学的Ｑ波の発生が低下した。これら
の結果を表１４および表１５に示す。
用］前記の死亡率試験における動物のＥＣＧの結果の幾
つかは、ＰＬＰの不整脈防止作用を示した。それらのう
ちの１つでは、病理学的Ｑ波の発生が低下した。これら
の結果を表１４および表１５に示す。
【００７２】
【表１４】 ３つのグループのラットがあった。それぞれ、２０匹。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥである。みかけ処置グループ
に食塩水を与えた。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ経口処置、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ経口処置、ｎ
＝２０、値は平均値±ＳＥである。みかけ処置グループ
に食塩水を与えた。
【００７３】
【表１５】 ３つのグループのラットがあった。それぞれ、２０匹。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ注射、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ注射、ｎ＝２０、
値は平均値±ＳＥである。みかけ処置グループに食塩水
を与えた。
（ＭＩ）非処置の冠状結紮、（ＰＰ１）１日１回のＰＬ
Ｐ注射、（ＰＰ２）１日２回のＰＬＰ注射、ｎ＝２０、
値は平均値±ＳＥである。みかけ処置グループに食塩水
を与えた。
【００７４】別のこのような結果では、冠状動脈結紮後
に前心室（preventicular)収縮（ＰＶＣ）の発生が低下
した。これらの結果を表１６および表１７に示す。
に前心室（preventicular)収縮（ＰＶＣ）の発生が低下
した。これらの結果を表１６および表１７に示す。
【００７５】
【表１６】
【００７６】
【表１７】
【００７７】当業者であれば、これらの好適な詳細の記
述を理解し、化合物および方法が、記載された実施形態
の機能に影響を与えずに、または変更せずに、実質的に
変形、改変、変更および置換できることが理解できるで
あろう。本発明の実施形態を上記に述べたが、これに限
ることなく、クレームされ記載された発明の精神、本質
および範囲から離れない限り、本発明の種々の改変およ
び変更が当業者には明らかである。
述を理解し、化合物および方法が、記載された実施形態
の機能に影響を与えずに、または変更せずに、実質的に
変形、改変、変更および置換できることが理解できるで
あろう。本発明の実施形態を上記に述べたが、これに限
ることなく、クレームされ記載された発明の精神、本質
および範囲から離れない限り、本発明の種々の改変およ
び変更が当業者には明らかである。
【００７８】
【発明の効果】以上説明したとおり、本発明によれば、
様々な器官における虚血再潅流損傷の治療薬ならびに不
整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の
治療薬を提供することができる。
様々な器官における虚血再潅流損傷の治療薬ならびに不
整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の
治療薬を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/67 Ｃ０７Ｄ 213/67 (72)発明者 セッティ、ラジャ カナダ、マニトバ、ウィニペグ、ソーブ クレセント 68 (72)発明者 ダックシナムーティ、クリシュナムーティ カナダ、マニトバ、ウィニペグ、クレスト ビュー パーク ドライブ 934
Claims (10)
- 【請求項１】 ほ乳類の虚血再潅流損傷および細胞機能
障害の治療薬であって、ピリドキサール−５’−リン
酸、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミ
ンからなる群から選ばれる化合物を含む治療薬。 - 【請求項２】 前記治療薬の量が、患者の体重１ｋｇ当
たり約１〜５０ｍｇの範囲である請求項１に記載の治療
薬。 - 【請求項３】 前記治療薬の量が患者の体重１ｋｇ当た
り約５〜２５ｍｇの範囲である請求項１に記載の治療
薬。 - 【請求項４】 前記化合物は、腸内または非経口的に投
与されるための治療薬である請求項１に記載の治療薬。 - 【請求項５】 前記化合物が、ピリドキサール−５’−
リン酸である請求項１に記載の治療薬。 - 【請求項６】 ほ乳類の虚血再潅流損傷の治療薬であっ
て、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピ
リドキサールおよびピリドキサミンからなる群から選ば
れる化合物を含む治療薬。 - 【請求項７】 ほ乳類の細胞機能障害の治療薬であっ
て、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピ
リドキサールおよびピリドキサミンからなる群から選ば
れる化合物を含む治療薬。 - 【請求項８】 製薬的に許容可能な担体および治療量の
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリド
キサールおよびピリドキサミンからなる群から選ばれる
化合物を含む薬剤組成物。 - 【請求項９】 前記化合物が、ピリドキサール−５’−
リン酸である請求項８に記載の薬剤組成物。 - 【請求項１０】 前記薬剤組成物は、腸内または非経口
的投与に適した形態である請求項８に記載の薬剤組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11227798A | 1998-07-09 | 1998-07-09 | |
| US09/112277 | 1998-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000026295A true JP2000026295A (ja) | 2000-01-25 |
Family
ID=22343046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10338077A Pending JP2000026295A (ja) | 1998-07-09 | 1998-11-27 | 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000026295A (ja) |
| AU (2) | AU759824B2 (ja) |
| CA (1) | CA2254528C (ja) |
| NZ (1) | NZ333023A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064692A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US7442689B2 (en) | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US7459468B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1531157B1 (en) * | 2000-02-29 | 2008-03-19 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS63145229A (ja) * | 1986-11-29 | 1988-06-17 | ベスタ・メデイスンズ・（プロプライアテリー）・リミテッド | ビタミンｂ６含有医薬組成物 |
| JPH09221425A (ja) * | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
-
1998
- 1998-11-26 CA CA 2254528 patent/CA2254528C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 NZ NZ33302398A patent/NZ333023A/xx unknown
- 1998-11-27 AU AU94210/98A patent/AU759824B2/en not_active Revoked
- 1998-11-27 JP JP10338077A patent/JP2000026295A/ja active Pending
-
2007
- 2007-06-06 AU AU2007202621A patent/AU2007202621A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63145229A (ja) * | 1986-11-29 | 1988-06-17 | ベスタ・メデイスンズ・（プロプライアテリー）・リミテッド | ビタミンｂ６含有医薬組成物 |
| JPH09221425A (ja) * | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | チオールプロテアーゼ阻害剤 |
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| US6867215B2 (en) | 2000-02-29 | 2005-03-15 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
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