JPH09169636A

JPH09169636A - 貼付剤

Info

Publication number: JPH09169636A
Application number: JP11479396A
Authority: JP
Inventors: Naoko Nishida; 尚子西田; Tsutomu Nekama; 務根釜; Michiari Hashimoto; 通有橋本; Kunio Yoneto; 邦夫米戸
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-06-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の経皮吸収効果が高く、かつ皮膚刺激が
低く生体に対して安全で、更に糊残り等のない良好な貼
付性を有する貼付剤を提供する。【解決手段】支持体の片面に粘着剤層が積層され、前
記粘着剤層が、粘着基剤、薬物、高級脂肪酸エステル、
ジカルボン酸、オキシカルボン酸、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル及びアミド化合物からなる群から選ば
れる少なくとも１種並びに刺激低減化剤として無水珪酸
を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物の経皮投与に
用いられる貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、全身又は局部での薬効を得るた
めに、経皮吸収貼付剤を用い、皮膚を介して薬物（生理
活性物質）を吸収させることが行われている。このよう
な貼付剤を用いた経皮投与法に対し、従来の経口投与法
では、例えば、薬物を経口投与すると腸で吸収された薬
物は肝臓へ循環して代謝を受けるため、その薬効を発現
する前にかなりの量が分解される等の欠点があった。

【０００３】これに対して経皮投与では、吸収された薬
物は体内の初回循環時に肝臓を通過しないため、肝臓の
代謝により薬効が大幅に減少することがなく、また薬物
の吸収性をコントロールすることが容易となり、薬物が
短時間に大量に吸収されるために起こる副作用を軽減す
ることが可能になる。更に、長時間にわたり一定の血中
濃度を維持することが容易となり、薬物の投与回数を減
らすことが可能となる。しかし、皮膚表面の角質層は、
体内へ異物が浸入するのを防ぐバリア機能を有するた
め、貼付剤を用いて薬物を投与しても、薬物が皮膚を透
過しにくく、生体利用率（バイオアベイラビリティ）が
低くなることが多い。

【０００４】そこで角質層のバリア機能を弱めて充分な
量の薬物を吸収させるため、吸収促進剤を含有させた貼
付剤が開示されている（米国特許第１９１６２号明細
書、特開平４−３４２５３１号公報）。しかし、これら
皮膚に作用する吸収促進剤は、多くの場合皮膚に刺激性
である。また、特開平３−２９１２１７号公報には、大
量の脂肪酸エステルを添加することにより、吸収促進効
果が得られ、更に粘着剤層の凝集力を高めるため、親水
性無水珪酸及び疎水性無水珪酸を併用する技術が開示さ
れている。しかしエストラジオールに代表される疎水性
薬物に対しては、脂肪酸エステルは吸収促進効果は充分
ではない。更に、特開昭６２−２４０６１４号公報、特
開平２−１０２６５６号公報には、脂肪酸エステルと皮
膚に作用する吸収促進剤を併用する技術が開示されてい
るが、それぞれの添加量に応じた吸収促進効果は認めら
れるものの、その効果に応じて皮膚刺激が高くなる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
を解決するものであって、その目的は、薬物の経皮吸収
効果が高く、かつ皮膚刺激が低く生体に対して安全で、
更に糊残り等のない良好な貼付性を有する貼付剤を提供
する点である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の貼付剤は、支持
体の片面に粘着剤層が積層され、前記粘着剤層が、粘着
基剤、薬物、高級脂肪酸エステル、ジカルボン酸、オキ
シカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及
びアミド化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種
並びに刺激低減化剤を含有する。

【０００７】上記粘着基剤としては、貼付剤を常温で皮
膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充分であり、
特に限定されない。例えば、アクリル系、ゴム系、シリ
コーン樹脂系等の粘着剤が利用され得、通常、アクリル
系及びゴム系の粘着剤が用いられる。

【０００８】アクリル系粘着剤では、その粘着性等か
ら、特に炭素数１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）
アクリル酸から得られる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの（共）重合体及び／又は上記（メタ）アクリル
酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重
合体が好ましい。

【０００９】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メ
タ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸
オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、
（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸
デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アク
リル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙
げられる。

【００１０】上記その他の官能性モノマーとしては、水
酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマ
ー、アミド基を有するモノマー及びアミノ基を有するモ
ノマー等が挙げられる。

【００１１】上記水酸基を有するモノマーとしては、例
えば、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、
（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリ
ル酸ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシアルキルエステル、及びポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテル等が挙げられる。

【００１２】上記カルボキシル基を有するモノマーとし
ては、例えば、アクリル酸、メタアクリル酸等のα、β
−不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチル等のマレイン酸
モノアルキルエステル、（無水）マレイン酸、フマル
酸、クロトン酸等が挙げられる。

【００１３】上記アミド基を有するモノマーとしては、
例えば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジ
エチルアクリルアミド等のアルキル（メタ）アクリルア
ミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチル
アクリルアミド等のアルキルエーテルメチロール（メ
タ）アクリルアミド、ダイアセトンアクリルアミド等が
挙げられる。

【００１４】上記アミノ基を有するモノマーとしては、
例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート等が挙げら
れる。

【００１５】さらに、上記以外のその他の官能性モノマ
ーとして、酢酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、
アクリロニトリル、スチレン等が挙げられる。

【００１６】アクリル系粘着剤の凝集性を高めるため、
更に必要に応じて多官能性モノマーが含有されることが
好ましい。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に粘着剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消される。しかもこの多官能性モ
ノマーの添加は、薬物の放出性や低刺激性には何ら影響
を与えない。上記多官能性モノマーとしては、特に限定
されるものではなく、例えば、ジ（メタ）アクリル酸エ
ステル、トリ（メタ）アクリル酸エステル、テトラ（メ
タ）アクリル酸エステル等が挙げられる。

【００１７】上記ジ（メタ）アクリル酸エステルとして
は、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレ
ングリコール等のポリメチレングリコール類と（メタ）
アクリル酸とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸
エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等のポリアルキレングリコール類と（メタ）ア
クリル酸とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸エ
ステル等が挙げられる。

【００１８】上記トリ（メタ）アクリル酸エステルとし
ては、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）ア
クリル酸エステル、グリセリントリ（メタ）アクリル酸
エステル等が挙げられる。また、上記テトラ（メタ）ア
クリル酸エステルとしては、例えば、ペンタエリスリト
ールテトラ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられ
る。

【００１９】上記多官能性モノマーは、２種以上を組み
合わせて用いてもよい。多官能性モノマーの量は、少な
くなると架橋による内部凝集力向上の効果が小さくな
り、多くなると重合により得られる粘着剤がゲル化を起
こしやすく、薬物の拡散、放出にも影響が現れるので、
粘着基剤の製造に供される全モノマー中に０．００５〜
０．５重量％の割合で用いるのが好ましい。

【００２０】また上記アクリル系粘着剤には、必要に応
じてロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−イン
デン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の
粘着付与剤を添加してもよい。

【００２１】上記アクリル系粘着剤は、通常の公知の方
法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モ
ノマーを配合して、溶液重合を行うことによって調製さ
れる。ただし重合条件は主としてモノマーの種類によ
り、適宜選択される。

【００２２】上記アクリル系粘着剤としては、特に、ア
ルキル基の炭素数が１〜１８の（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを４５〜９７重量％、ビニルピロリドンを
３〜５５重量％の割合で重合した共重合物、又はアルキ
ル基の炭素数が６以上の（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの共重合体が好適に用いられる。

【００２３】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合
成イソプレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、
スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン
共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体等のゴム弾性体に、例えば、ロジン系樹脂、ポリ
テルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、
テルペン−フェノール樹脂等の粘着性付与剤、及び必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレート等の軟化剤；酸化チ
タン等の充填剤；ブチルヒドロキシトルエン等の老化防
止剤等を適量添加してなるものが用いられる。特に、ス
チレン−イソプレン−スチレン共重合体１００重量部
に、石油系樹脂等の粘着性付与剤を５０〜２００重量部
添加したものが好適に用いられる。

【００２４】上記シリコン樹脂系粘着剤としては、ポリ
オルガノシロキサン等を主成分とするものが用いられ
る。

【００２５】上記薬物としては、経皮的に生体膜を透過
し得るものであれば特に限定されず、例えば、インドメ
タシン、ピロキシカム、インドメタシンファルネシル等
の解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、硝酸イソソ
ルビド等の血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血圧降下
剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、
喘息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血
剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、抗うつ・抗不安剤、
ビタミンＤ製剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生
物質等が挙げられる。

【００２６】上記薬物の含有量は、薬物の種類、製剤の
使用目的によって異なるが、少なくなると充分な透過性
が得られず治療効果が低下し、多くなると粘着剤層中に
結晶が析出し貼付性が低下するので、粘着剤層中に０．
１〜４０重量％が好ましい。

【００２７】本発明において、上記高級脂肪酸エステル
は、炭素数１０〜１８の脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
コールからなるエステルである。

【００２８】上記高級脂肪酸エステルは、薬物等の皮膚
への分配を促進して薬物の経皮吸収性を高めるために、
（オクタノール／水分配係数）＝Ｐが、ｌｏｇＰの値と
して４〜１６であることが好ましい。上記高級脂肪酸エ
ステルは、特に限定されないが、３０℃以上で液状のも
のが好ましい。

【００２９】上記炭素数１０〜１８の脂肪酸としては、
例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン
酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノ
ール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸；
セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸等が挙げられ
る。

【００３０】上記炭素数１〜２０のアルコールとして
は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プ
ロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、ペンチルアルコー
ル、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチ
ルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアル
コール等の脂肪族飽和アルコール等が挙げられる。

【００３１】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、セバシン酸ジエ
チル等が挙げられ、これらのうち、特にミリスチン酸イ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピルが好ましい。

【００３２】上記高級脂肪酸エステルの含有量は、少な
くなると可塑化効果が充分得られず、多くなると粘着剤
層の凝集力が得られなくなり糊残りが生じ、粘着力が低
下するので、粘着剤層中に５〜４０重量％、好ましく
は、８〜３０重量％である。

【００３３】本発明において、ジカルボン酸、オキシカ
ルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びア
ミド化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種が用
いられる。

【００３４】上記ジカルボン酸としては特に限定され
ず、例えば、フマル酸、マレイン酸等が挙げられ、これ
らのうち、特にフマル酸が好ましい。上記オキシカルボ
ン酸としては特に限定されず、例えば、乳酸、りんご酸
等が挙げられ、これらのうち、特に乳酸が好ましい。

【００３５】上記ポリオキシエチレンアルキルエーテル
としては特に限定されず、例えば、ポリオキシエチレン
ラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテ
ル等が挙げられる。上記アミド化合物としては、アミド
基を含有するものであれば特に限定されず、例えば、脂
肪酸エタノールアミド、Ｎ−アシルサルコシン等が挙げ
られ、これらのうち、特にラウリン酸ジエタノールアミ
ドが好ましい。

【００３６】上記ジカルボン酸、オキシカルボン酸、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル及びアミド化合物
は、単独で用いられてもよく、併用されてもよい。

【００３７】上記ジカルボン酸、オキシカルボン酸、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル及びアミド化合物か
ら選択される少なくとも１種の含有量は、少なくなると
充分な皮膚移行量、皮膚透過量等が得られず、多くなる
と皮膚透過性は高くなるが、皮膚刺激性が問題となるた
め、粘着剤層中に０．１〜１５重量％であり、好ましく
は、１〜６重量％である。

【００３８】本発明において、上記ジカルボン酸、オキ
シカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及
びアミド化合物の少なくとも１種と、ジアルカノールア
ミン及び／又はトリアルカノールアミンとを併用するこ
とにより、皮膚刺激性を高めることなく、吸収促進効果
をさらに相乗的に高めることができる。

【００３９】上記ジアルカノールアミン及び／又はトリ
アルカノールアミンにおいて、アルカノール基の構造は
特に限定されず、直鎖状でも分岐状のいずれであっても
よい。上記ジアルカノールアミンとしては、例えば、ジ
エタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジｎ−
プロパノールアミン、ジブタノールアミン等が挙げられ
る。また、上記トリアルカノールアミンとしては、例え
ば、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ン、トリｎ−プロパノールアミン、トリブタノールアミ
ン等が挙げられる。上記ジアルカノールアミン及び／又
はトリアルカノールアミンは、単独で用いられてもよ
く、二種以上が併用されてもよい。

【００４０】上記ジアルカノールアミン及び／又はトリ
アルカノールアミンの含有量は、少なくなると充分な効
果が得られず、多くなると皮膚透過性は高くなるが、粘
着剤層の凝集力が低下し剥離時に皮膚での糊残りを生じ
るので、粘着剤層中に０．１〜３０重量％であり、好ま
しくは、１〜２０重量％である。

【００４１】本発明において、上記刺激低減化剤として
無水珪酸が用いられる。上記無水珪酸は、表面に水酸基
を有する無定形二酸化珪素のことであり、その一次粒子
径は約５〜１００ｎｍであり、通常一次粒子が凝集して
二次粒子の形で存在しており、その凝集の度合いは製造
法（例えば、気相法、液相法、ゲル化法等）によって異
なる。また、比表面積は１００〜１，０００ｍ²／ｇが
一般的であり、比表面積が高いほど凝集力が大きい。

【００４２】上記無水珪酸としては、表面がすべて水酸
基で覆われている親水性無水珪酸、表面の水酸基の一部
にアルキルシランを結合させたり、シリコンオイルで表
面処理した疎水性無水珪酸等があり、親水性無水珪酸を
用いるのが好ましい。なお、親水性無水珪酸の含有量が
多くなると粘着剤の製造時にその配合液の種類によって
はチクソトロピック性が高くなりすぎて塗布できなくな
るので、チクソトロピック性を減少させる目的で疎水性
無水珪酸を併用するのが好ましい。

【００４３】無水珪酸の含有量は、少なくなると皮膚刺
激低減化作用が充分でなくなり、多くなると粘着剤の粘
着力が低下するので、粘着剤層中に１〜２０重量％、好
ましくは、５〜１５重量％である。

【００４４】本発明において、上記無水珪酸を含有させ
ることにより、皮膚刺激性が低減され、更に可塑剤の含
有による粘着剤の凝集力低下が改善される。

【００４５】上記支持体としては、柔軟性及び薬剤移行
防止性を有するものであれば特に限定されず、例えば、
ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレ
ート、酢酸ビニル−エチレン共重合体等のフィルム又は
これらに薬物移行防止処理を施したもの等が挙げられ
る。支持体の厚みは通常５００μｍ以下が好ましく、よ
り好ましくは２〜１５０μｍである。

【００４６】本発明の貼付剤は、粘着テープ製造の常法
に従い調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用
いることができ、なかでも溶剤塗工法が好ましい。粘着
剤層の塗工は、使用目的により異なるが、通常２０〜２
００μｍの厚みとなるように行う。

【００４７】本発明の貼付剤は、一旦剥離紙上に粘着剤
層を形成した後、この粘着剤層を支持体上に積層しても
よい。剥離紙は、粘着剤層を保護するために、使用時ま
で積層されていてもよい。上記剥離紙としては特に限定
されず、例えば、ポリエチレンテレフタレートのフィル
ムをシリコン処理したもの等が挙げられる。

【００４８】本発明の貼付剤は、無水珪酸を含有させる
ことにより、皮膚刺激性を低減化することができる。こ
のことにより、薬物の皮膚透過性を高めるために、ジカ
ルボン酸、オキシカルボン酸、ポリオキシエチレンアル
キルエーテル及びアミド化合物からなる群から選ばれる
１種以上、並びに高級脂肪酸エステルを貼付剤に含有さ
せることができ、薬物を効果的に皮膚から吸収させる有
効性と、皮膚刺激を低減させる安全性とを両立させるこ
とが可能となる。

【００４９】また、ジアルカノールアミン及び／又はト
リアルカノールアミンを併用すれば、皮膚刺激を低減さ
せた状態で吸収促進効果を相乗的に高めることができ
る。このことによっても、有効性と安全性の両立が達成
される。

【００５０】さらに、高級脂肪酸ならびにジアルカノー
ルアミン及び／又はトリアルカノールアミンを含有させ
ることによる粘着剤の凝集力低下も、無水珪酸を含有さ
せることによって改善され、糊残り等のない良好な貼付
性を有する貼付剤を提供することができる。

【００５１】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００５２】〔粘着基剤溶液Ａの作製〕アクリル酸２−
エチルヘキシル１０ｍｏｌ％（３６．４ｇ）、メタアク
リル酸ドデシル１０ｍｏｌ％（５０．２ｇ）、メタアク
リル酸２−エチルヘキシル８０ｍｏｌ％（３１３．３
ｇ）、及び１，６−ヘキサメチレングリコールジメタア
クリル酸エステル５２．０ｍｇをセパラブルフラスコに
仕込み、更に酢酸エチル４００ｇを加えて、モノマー濃
度を５０重量％とした。この溶液を窒素雰囲気下で温度
６０℃に加熱し、過酸化ラウロイル２ｇをシクロヘキサ
ン１００ｇに溶解させた溶液及び酢酸エチル２４０ｇを
少しずつ添加し、１２時間にわたり重合を行い、固形分
３５重量％のアクリル系粘着基剤溶液Ａを得た。

【００５３】〔粘着基剤溶液Ｂの作製〕アクリル酸２−
エチルヘキシル６５ｍｏｌ％（３０２ｇ）、Ｎ−ビニル
−２−ピロリドン３５ｍｏｌ％（９８ｇ）、及び１，６
−ヘキサメチレングリコールジメタアクリル酸エステル
４０．０ｍｇをセパラブルフラスコに仕込み、更に酢酸
エチル４００ｇを加えて、モノマー濃度を５０重量％と
した。この溶液を窒素雰囲気下で温度６０℃に加熱し、
過酸化ラウロイル２ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解
させた溶液及び酢酸エチル２４０ｇを少しずつ添加し、
１２時間にわたり重合を行い、固形分３５重量％のアク
リル系粘着基剤溶液Ｂを得た。

【００５４】〔粘着基剤溶液Ｃの作製〕アクリル酸エチ
ル２００ｇ、アクリル酸オクチル１８０ｇ、Ｎ−ビニル
−２−ピロリドン２０ｇを攪拌装置及び冷却装置付きセ
パラブルフラスコに仕込み、更に酢酸エチル４００ｇを
加えて、モノマー濃度５０重量％に調整した後、この溶
液を窒素雰囲気下で８０℃に昇温し、過酸化ラウロイル
４ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解した溶液及び酢酸
エチル２４３ｇを少しずつ添加しながら、１２時間後重
合反応を行って、固形分３５重量％のアクリル系粘着基
剤溶液Ｃを得た。

【００５５】〔粘着基剤溶液Ｄの作製〕スチレン−イソ
プレン−スチレン・ブロック共重合体（カリフレックス
１１０７Ｐ、シェル化学社製）３８重量部をシクロヘキ
サン２６０重量部に溶解し、そこへ、脂環族飽和炭化水
素樹脂（アルコンＰ８５、荒川化学社製）５８重量部、
及びジブチルヒドロキシトルエン（オリエントＢＨＴ、
オリエント化学社製）１重量部を加え、よく攪拌し完全
に溶解し、粘着基剤溶液Ｄを得た。

【００５６】（実施例１〜９及び比較例１〜５）表１に
示した組成で、粘着基剤（表中の数値は固形分としての
重量％を示す）、インドメタシン（表中「ＩＭ」で示
す）、無水珪酸（アエロジル２００、日本アエロジル社
製、表中「ＡＲＳ」で示す）、ミリスチン酸イソプロピ
ル（表中「ＩＰＭ」で示す）及びラウリン酸ジエタノー
ルアミド（表中「ＬＤ」で示す）、ポリオキシエチレン
（２）ラウリルエーテル（表中「ＢＬ」で示す）、乳
酸、ジエタノールアミン（表中「ＤＥＡ」で示す）並び
にジイソプロパノールアミン（表中「ＤＩＡ」で示す）
を混合し、最終固形分が２５重量％となるように酢酸エ
チルを添加し、全体を均一とした塗工液を得た。

【００５７】この塗工液を、厚さ３８μｍのポリエチレ
ンテレフタレートフィルム（以下「ＰＥＴ」とする）を
シリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが８０μｍ
となるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオーブン中
で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚さ３１μ
ｍのＰＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フィ
ルムに貼り合わせ、貼付剤を作成した。

【００５８】上記で得られた貼付剤について、下記試験
を行った。〔皮膚刺激性試験〕モルモット（５週齢、雄）の腹部を
剃毛し、上記実施例１〜９及び比較例１〜５の貼付剤を
３．１４ｃｍ2 に打ち抜いた試料を貼付した。２４時間
後に試料を剥離し、その３０分後及び２４時間後に以下
の判定基準に従って皮膚刺激を判定した。試験はｎ＝６
としその平均値をとった。結果を表１に示した。

【００５９】〔皮膚透過性試験〕ヘアレスマウス（６週
齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥
離し、皮下脂肪を除去してフランツのセルにセットし
た。上記実施例１〜９及び比較例１〜５の貼付剤を３．
１４ｃｍ²に打ち抜いた試料を、ヘアレスマウス摘出皮
膚の上に貼付した。りん酸水素ナトリウム（５×１０^-4
ｍｏｌ）、りん酸水素二ナトリウム（２×１０^-4ｍｏ
ｌ）、塩化ナトリウム（１．５×１０^-1ｍｏｌ）、ゲン
タマイシン１０ｍｇを、蒸留水に溶解し、０．１規定水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．２に調整し、更に蒸
留水を加えて１０００ｍｌとし、レセプター液を調製し
た。

【００６０】フランツのセルの下部のレセプター層に
は、上記レセプター液を入れ、試験開始後より３７℃に
保たれた恒温槽中に設置した。試験開始の２４時間後
に、下部のレセプター層から液を採取し、液中のインド
メタシンの量（皮膚透過量）を高速液体クロマトグラフ
法で測定した。試料はｎ＝３としてその平均値をとり、
比較例５の試料の値を１００％として他の試料の透過量
を求めた。なお、比較例５の試料の皮膚透過量は０．０
１１ｍｇ／ｃｍ²／２４ｈｒであった。結果を表１に示
した。

【００６１】

【表１】

【００６２】（実施例１０〜１９及び比較例６〜９）表
２に示した組成で、粘着基剤（表中の数値は固形分とし
ての重量％を示す）、硝酸イソソルビド（表中「ＩＳＤ
Ｎ」で示す）、無水珪酸（アエロジル２００、日本アエ
ロジル社製、表中「ＡＲＳ」で示す）、ラウリン酸ジエ
タノールアミド（表中「ＬＤ」で示す）、ポリオキシエ
チレン（２）ラウリルエーテル（表中「ＢＬ」で示
す）、乳酸、ジエタノールアミン（表中「ＤＥＡ」で示
す）、ジイソプロパノールアミン（表中「ＤＩＡ」で示
す）並びにトリエタノールアミン（表中「ＴＥＡ」で示
す）を混合し、最終固形分が２０重量％となるように酢
酸エチルを添加し、全体を均一とした塗工液を得た。

【００６３】この塗工液を、厚さ３８μｍのＰＥＴフィ
ルムをシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが１
００μｍとなるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオ
ーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚
さ６μｍのＰＥＴとＰＥＴ不織布（８ｇ／ｍ²）の積層
体のＰＥＴ側に貼り合わせ、貼付剤を作成した。

【００６４】上記で得られた貼付剤について、下記試験
を行った。〔皮膚移行量試験〕ラット（７週齢、雄）の背部を剃毛
し、上記実施例１０〜１９及び比較例６〜９の貼付剤を
３．１４ｃｍ²に打ち抜いた試料を貼付した。２４時間
後に試料を剥離し、メタノールに浸漬した後、メタノー
ル中に抽出されたＩＳＤＮ量を高速液体クロマトグラフ
法で測定し、試験後のＩＳＤＮ残存量を求めた。また、
上記実施例１０〜１９及び比較例６〜９の貼付剤を３．
１４ｃｍ²に打ち抜いた試料をメタノールに浸漬した
後、メタノール中に抽出されたＩＳＤＮ量を高速液体ク
ロマトグラフ法で測定し、ＩＳＤＮ初期含量を求めた。
得られたＩＳＤＮ初期含量とＩＳＤＮ残存量から皮膚移
行量を求めた。試験はｎ＝６としてその平均値をとっ
た。結果を表２に示した。

【００６５】〔皮膚刺激性試験〕実施例１と同様にし
て、試料を貼付し、４８時間後に試料を剥離し、その３
０分後及び２４時間後に判定を行った。試験はｎ＝６と
しその平均値をとった。結果を表２に示した。

【００６６】

【表２】

【００６７】（実施例２０〜２６及び比較例１０〜１
３）粘着基剤Ｂ溶液を１０５℃にて溶媒（酢酸エチル）
臭がなくなるまで乾燥させ、表３に示した配合物を乾燥
した粘着基剤Ｂに加えた。更にテトラヒドロフランを最
終固形分が２５重量％となるように加え、均一に攪拌し
たものを塗工液とした。表中「ＰＸ」は、ピロキシカム
を示す。

【００６８】この塗工液を、厚さ３８μｍのＰＥＴフィ
ルムをシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが８
０μｍとなるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオー
ブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚さ
３１μｍのＰＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積
層フィルムに貼り合わせ、貼付剤を作成した。

【００６９】上記で得られた貼付剤について、下記試験
を行った。〔皮膚透過性試験〕ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸
椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂
肪を除去してフランツのセルにセットした。上記実施例
２０〜２６及び比較例１０〜１３の貼付剤を３．１４ｃ
ｍ²に打ち抜いた試料を、ヘアレスマウス摘出皮膚の上
に貼付した。りん酸水素ナトリウム（５×１０^-4ｍｏ
ｌ）、りん酸水素二ナトリウム（２×１０^-4ｍｏｌ）、
塩化ナトリウム（１．５×１０^-1ｍｏｌ）、ゲンタマイ
シン１０ｍｇを、蒸留水に溶解し、０．１規定水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨを７．２に調整し、更に蒸留水を
加えて１０００ｍｌとし、レセプター液を調製した。

【００７０】フランツのセルの下部のレセプター層に
は、上記レセプター液を入れ、試験開始後より３７℃に
保たれた恒温槽中に設置した。試験開始の２４時間後
に、下部のレセプター層から液を採取し、液中のピロキ
シカムの量（皮膚透過量）を高速液体クロマトグラフ法
で測定した。試料はｎ＝３としてその平均値をとり、比
較例１０の値を１００として表した。なお、比較例１０
の皮膚透過量は、４．２μｇ／ｃｍ²／２４ｈｒであっ
た。結果を表３に示した。

【００７１】〔皮膚刺激性試験〕モルモット（５週齢、
雄）の腹部を剃毛し、上記実施例２０〜２６及び比較例
１０〜１３の貼付剤を３．１４ｃｍ²に打ち抜いた試料
を貼付した。２４時間後に試料を剥離し、その２４時間
後に以下の判定基準に従って皮膚刺激を判定した。試験
はｎ＝６としその平均値をとった。結果を表３に示し
た。

【００７２】

【表３】

【００７３】（実施例２７〜３２及び比較例１４〜１
８）表４に示した組成で粘着基剤（表中の数値は固形分
としての重量％を示す）、薬物としてインドメタシンフ
ァルネシル（表中「ＩＦ」で示す）、無水珪酸（アエロ
ジル２００、日本アエロジル社製、表中「ＡＲＳ」で示
す）、ミリスチン酸イソプロピル（表中「ＩＰＭ」で示
す）、ラウリン酸ジエタノールアミド（表中「ＬＤ」で
示す）、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル
（表中「ＢＬ」で示す）、乳酸及びジエタノールアミン
（表中「ＤＥＡ」で示す）を混合し、最終固形分が３０
重量％となるように酢酸エチルを添加し、全体が均一な
塗工液を得た。

【００７４】この塗工液を、厚さ３８μｍのＰＥＴフィ
ルムをシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが１
００μｍとなるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオ
ーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚
さ３１μｍのＰＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の
積層フィルムに貼り合わせ、貼付剤を作成した。

【００７５】上記で得られた貼付剤について、下記試験
を行った。〔皮膚移行量試験〕実施例10と同様にしてインドメタシ
ンファルネシルの皮膚移行量を測定した。試験はｎ＝４
としその平均値をとり、皮膚移行量とした。結果を表４
に示した。

【００７６】〔皮膚刺激性試験〕実施例１と同様にして
皮膚刺激の判定を行った。試験はｎ＝６としその平均値
をとった。結果を表４に示した。

【００７７】

【表４】

【００７８】（実施例３３〜３８及び比較例１９〜２
３）表５に示した組成で粘着基剤（表中の数値は固形分
としての重量％を示す）、薬物としてインドメタシン
（表中「ＩＭ」で示す）を少量の酢酸エチルで溶解した
もの（表中の数値は薬物そのものの重量％を示す）、無
水珪酸（アエロジル２００、日本アエロジル社製、表中
「ＡＲＳ」で示す）、ミリスチン酸イソプロピル（表中
「ＩＰＭ」で示す）、ラウリン酸ジエタノールアミド
（表中「ＬＤ」で示す）、ポリオキシエチレン（２）ラ
ウリルエーテル（表中「ＢＬ」で示す）、乳酸及びジエ
タノールアミン（表中「ＤＥＡ」で示す）を混合し、最
終固形分が２０重量％となるようにシクロヘキサンを添
加し、全体が均一な塗工液を得た。

【００７９】この塗工液を、厚さ３８μｍのＰＥＴフィ
ルムをシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが１
００μｍとなるように塗布し、６０℃で３０分間ギアオ
ーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚
さ３１μｍのＰＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の
積層フィルムに貼り合わせ、貼付剤を作成した。

【００８０】上記で得られた貼付剤について、下記試験
を行った。〔皮膚透過性試験〕実施例１と同様にしてインドメタシ
ンの皮膚透過量を測定した。試験はｎ＝３としてその平
均値をとり、比較例２３の試料の値を１００％として他
の試料の透過量を求めた。なお、比較例２３の試料の皮
膚透過量は、０．０１３ｍｇ／ｃｍ ²／２４ｈｒであっ
た。結果を表５に示した。

【００８１】〔皮膚刺激性試験〕実施例１と同様にして
皮膚刺激の判定を行った。試験はｎ＝６としその平均値
をとった。結果を表５に示した。

【００８２】

【表５】

【００８３】

【発明の効果】本発明の貼付剤は上述の通りであり、薬
物の経皮吸収性が高いだけでなく、皮膚刺激性が非常に
低く、更に糊残り等のない良好な貼付性を有するので、
種々の疾患に対する治療に有効で安全性の高い貼付剤を
得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ 47/16 47/16 Ｅ (72)発明者米戸邦夫兵庫県尼崎市潮江５−８−６積水化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
付剤であって、前記粘着剤層が、粘着基剤、薬物、炭素
数１０〜１８の脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールと
からなる高級脂肪酸エステル５〜４０重量％、ジカルボ
ン酸、オキシカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル及びアミド化合物からなる群から選ばれる少な
くとも１種０．１〜１５重量％、並びに、刺激低減化剤
として無水珪酸１〜２０重量％を含有することを特徴と
する貼付剤。
【請求項２】支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
付剤であって、前記粘着剤層が、粘着基剤、薬物、炭素
数１０〜１８の脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールと
からなる高級脂肪酸エステル５〜４０重量％、ジカルボ
ン酸、オキシカルボン酸、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル及びアミド化合物からなる群から選ばれる少な
くとも１種０．１〜１５重量％、刺激低減化剤として無
水珪酸１〜２０重量％、並びに、ジアルカノールアミン
及び／又はトリアルカノールアミン０．１〜３０重量％
を含有することを特徴とする貼付剤。