JPH08504818A - カフェインとｓ（＋）‐イブプロフェン、ｓ（＋）‐フルルビプロフェン又はｓ（＋）‐ケトプロフェンを含有した組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｓ（＋）‐イブプロフェン、Ｓ（＋）‐フルルビプロフェン及びＳ（＋）‐ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤を、開始を早めるために十分な量のカフェインと一緒に含んだ組成物の安全有効量を投与することによる、改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を示す組成物及び方法。

Description

【発明の詳細な説明】 カフェインとＳ（＋）‐イブプロフェン、Ｓ （＋）‐フルルビプロフェン又はＳ（＋）‐ケ トプロフェンを含有した組成物 技術分野 本発明は、Ｓ（＋）‐イブプロフェン、Ｓ（＋）‐フルルビプロフェン（flur biprofen）及びＳ（＋）‐ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれ らの混合物からなる群より選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮 痛剤を、開始を早めるために十分な量のカフェインと一緒に含んだ組成物の安全 有効量を投与することにより、改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を示す組成 物及び方法に関する。 発明の背景 炎症又は“炎症反応”は、血管透過性亢進、液体蓄積及び炎症領域への炎症細 胞の変化群の遊走を含めた複雑な相互関連生理現象の結果である。炎症の臨床発 現には腫脹（浮腫）、局部温度上昇、紅斑及び痛みがある。炎症反応はある細菌 、照射、化学剤に対する過敏症、関節炎様症状等を含めたいくつかの原因ファク ターのいずれかで誘発されうる。炎症反応は体内の一次防御メカニズムであると 通常考えられるが、未制御のままだと、過度 になって、機能障害を起こすことがある。 炎症及び付随する痛みに対抗する上で、非ステロイド系抗炎症剤、解熱剤及び 鎮痛剤、特にアスピリン及びアスピリン誘導体を含めたサリチレート類の使用は 、容認されている医療行為である。非ステロイド系は、例えば滑液包炎、関節炎 等に伴う痛み及び炎症を軽減するために通常用いられる。 痛みはその基本的に主観的な性質のせいで正確に規定できないが、その用語は 特定神経終末の刺激に起因する窮迫又は苦痛の感覚に関すると通常言える。非常 に様々な薬物がヒト及び他の動物で痛みを減少させるために開発された；一部は その起点で痛みを除くことに関し、他は脳による痛みの知覚を遮断することに関 する。痛みの感覚を遮断するように考えられた後者の群の薬物の中には、意識消 失を起こさずに通常痛みを軽減する鎮痛剤がある。鎮痛剤は２つの主要なカテゴ リー：即ちモルヒネ、コデイン、レボルファノールと、モルヒネ様鎮痛剤メペリ ジン及びメタドンを含めたオピオイド鎮痛剤；アスピリン、イブプロフェン、フ ェナセチン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン及びインドメタシンのよう な解熱性鎮痛剤に更に分類できる。 これら鎮痛剤の正確な薬理作用は不明であるが、オピオイド鎮痛剤と解熱剤と を容易に区別するある種の効果がある。特に、解熱剤は弱い鎮痛剤であって、末 梢神経 系でそれらの効果が大きく、そのため行動変化は通常起きない。通常、これらの 鎮痛剤は筋肉、関節、腱及び筋膜から派生する痛みのみを軽減し、深部内臓痛に 対しては無効である。しかしながら、オピオイド鎮痛剤はすべてのタイプの痛み に対してかなり有効であり、中枢神経系で広域作用を有する。強力な鎮痛剤の他 に、麻酔薬としても知られるオピオイドは気分及び他の行動変化にしばしば影響 を与える。おそらく、オピオイド鎮痛剤の最も顕著な副作用は、それらの反復使 用が耐性と精神的及び身体的依存性に関連しているという事実である。 イブプロフェン、即ち（±）２‐（ｐイソブチルフェニル）プロピオン酸は、 鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド系抗炎症剤として周知である。イブプロ フェンは一般的に米国で現在処方箋により市販され、しかも 与用に４００、６００及び８００mg錠剤として入手でき 非処方強度（２００mg）としてもこの国では最近入手できるようになった。軽〜 中度の痛みの治療には、４〜６時間毎に４００mgが、１日３２００mgを超えない で、モ の売薬製品は微細な痛みのときに一般的に勧められ、医者により指示されないな らば、４〜６時間毎に２００〜 ４００mgレベルで、１日１２００mgを超えないで経口使用される。 フルルビプロフェン、即ち（±）〔１，１′‐ビフェニル〕‐４‐酢酸，２‐ フルオロ‐α‐メチルも、鎮痛及び解熱活性を有する非ステロイド系抗炎症剤と して周知である。フルルビプロフェンは商品名アンセイド（An 投与用に５０及び１００mg錠剤として入手できる。 ケトプロフェン、即ち（±）２‐（３‐ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、 鎮痛及び解熱活性を有するもう１つの周知の非ステロイド系抗炎症剤は、商品名 オルジ 経口投与用に２５、５０及び７５mgカプセルとして入手できる。軽及び中度の痛 みの治療には、６〜８時間毎に２５〜５０mgが、１日３００mgを超えないで、オ ルジス Reference，46th edition，1992，publisher Edward R．Barnhart，Medical Eco nomics Company，Inc.，Oradell，N．j．07649，pp．2351-54，2319-20及び2488 -90参照；その開示は本明細書に組み込まれる。 それらの化学名から明らかなように、これらの鎮痛剤はラセミ混合物である。 実際にこれまで市販されてきたのは、これら薬剤のラセミ混合物だけである。し かしながら、イブプロフェンの個別Ｓ（＋）及びＲ（−）エナ ンチオマーの研究がいくつかある。体内において、Ｒ（−）エナンチオマーの一 部はイブプロフェンの薬理活性形であるＳ（＋）エナンチオマーに変換される。 イブプロフェンのラセミ混合物とカフェインとの併用は、例えば１９８４年８ 月７日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，４６４，３７６号明細書で開 示されている。交感神経興奮アミン類を含有したせき／かぜ医薬組成物の製造に おける、イブプロフェンと、他のそれより新しい非ステロイド系抗炎症剤（即ち 、アスピリン、アセトアミノフェン及びフェナセチンを除く）との使用は、例え ば１９８５年１１月１２日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，５５２， ８９９号明細書で開示されている。 イブプロフェンのＳ（＋）形の使用は、例えば１９８９年７月２５日付で発行 されたSunshineらの米国特許第４，８５１，４４４号明細書で、１９９２年４月 １６日付で公開されたGatesらの国際特許第９，２０５，７８３号明細書では抗 ヒスタミン剤との併用について開示されている。 意外にも、本発明者らはカフェインと共にＳ（＋）イブプロフェンを含む選択 された組成物が改善された鎮痛及び／又は抗炎症効果を更に示すことを発見した 。 発明の要旨 本発明は： ａ．Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋）ケト プロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群より選択 される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤の鎮痛及び抗炎症上有効な 量；及び ｂ．鎮痛応答の開始を早めてそれを高めるために十分な量のカフェイン； を含んだ組成物の安全有効量をヒト又はそれより下等の動物に投与することから なる、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物で持続性の、高い鎮痛応答を示 す方法に関する。 本発明で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されないか ぎり、重量による。 発明の具体的な説明 本発明は、Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋ ）ケトプロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群よ り選択される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤の鎮痛及び抗炎症上 有効な量と、鎮痛応答の開始を早めてそれを高めるために十分な量のカフェイン を含んだ組成物の安全有効量をヒト又はそれより下等の動物に投与することから なる、治療の必要なヒト又はそれより下等の 動物で持続性の、高い鎮痛応答を示す方法に関する。 本発明の鎮痛剤に適用される“Ｓ（＋）”という用語は、これら薬剤の右旋性 又はＳ（＋）異性体だけでなく、そのあらゆる薬学上許容される鎮痛上有効な塩 も包含した意味である。用語“Ｓ（＋）”と共に用いられる“Ｒ（−）対掌体を 実質上含まない”という表現は、Ｓ（＋）エナンチオマーが望ましい開始早期化 及び高い鎮痛効果を発揮する上でそのＲ（−）対掌体を実質上含まないことを意 味する。現実的に言えば、これは活性成分が少くとも９０重量％のＳ（＋）エナ ンチオマーと１０重量％以下のＲ（−）エナンチオマーを含有することを意味す る。好ましくは、Ｓ（＋）エナンチオマー対Ｒ（−）エナンチオマーの重量比は ２０：１以上、更に好ましくは９７：３以上である。最も好ましくは、Ｓ（＋） エナンチオマーは９９重量％以上であって、Ｒ（−）エナンチオマーを含まず、 即ちＳ対Ｒの重量比は大体９９：１又はそれ以上である。 本発明の組成物で用いられるＳ（＋）イブプロフェンの安全有効量は、通常約 ５０〜約８００mg、好ましくは約５０〜約４００mg、更に好ましくは約５０〜約 ２００mg、最も好ましくは約５０〜約１００mgの範囲である。本発明の組成物で 用いられるＳ（＋）フルルビプロフェンの安全有効量は、通常約１２．５〜約３ ００mg、好ましくは約１２．５〜約２００mg、更に好ましくは 約１２．５〜約１００mg、最も好ましくは約１２．５〜約５０mgの範囲である。 本発明の組成物で用いられるＳ（＋）ケトプロフェンの安全有効量は、通常約５ 〜約１００mg、好ましくは約５〜約７５mg、更に好ましくは約５〜約５０mg、最 も好ましくは約５〜約２５mgの範囲である。 本発明の組成物で用いられるカフェインの量は、通常約２０〜約２００mg、好 ましくは約３２〜約２００mg、更に好ましくは約３２〜約１５０mg、最も好まし くは約３２〜約１００mgの範囲である。 “薬学上許容される塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学上 許容される無毒性塩基から製造される塩に関する。無機塩基から得られる塩には ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第 一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等がある。 薬学上許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、一級、二級、三級及び四 級アミン類、天然置換アミン類を含めた置換アミン類、環状アミン類と塩基性イ オン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２‐ジメチルア ミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチ ジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ‐エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン 、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグ リカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂 等の塩がある。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、約１０：１〜約１：１０、好ましくは約 ５：１〜約１：５、最も好ましくは約２：１〜約１：５のＳ（＋）エナンチオマ ー：カフェインの比率で、Ｓ（＋）エナンチオマー及びカフェインを含んでいる 。 錠剤、ゲルカップ、カプセル、顆粒、ロゼンジ及びバルク粉末のような固体形 態と、シロップ及び懸濁液のような液体形態を含めた様々な経口剤形が使用でき る。これらの経口形態は安全有効量、通常少くとも約５％の活性成分を含有して いる。固体経口剤形は、好ましくは約５〜約９５％、更に好ましくは約１０〜約 ９５％、最も好ましくは約２５〜約９５％の活性成分を含有している。液体経口 剤形は、好ましくは約１〜約５０％、更に好ましくは約１〜約２５％、最も好ま しくは約３〜約１０％の活性成分を含有している。 錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及 び流動誘導剤を含有させて、圧縮、擦り込み錠、腸溶性コート、糖衣化、フィル ムコート又はマルチ圧縮することができる。 液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、 味覚遮断剤、着色剤及び香味剤を含有した、水性及び非水性溶液、エマルジョン 、懸濁 液と、非沸騰性顆粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液がある。経口剤形を 処方するために用いられる、薬学上許容されるキャリア及び賦形剤の具体例は、 参考のため本明細書に組み込まれる、１９７５年９月２日付で発行されたRobert の米国特許第３，９０３，２９７号明細書で記載されている。固体経口剤形を作 るための技術及び組成物は、参考のため本明細書に組み込まれる、Marshall，’ Solid Oral Dosage Forms’，Modern Pharmaceutics，Vol．7（Banker and Rhod es,edidors）,359-427(1979)で記載されている。錠剤（圧縮及び成形）、カプセ ル（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸剤を作るための技術及び組成物は、参考のた め本明細書に組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Oso l，editor)，1553-1593(1980)で記載されている。 液体経口剤形を製造する上で、活性成分は慣用的調剤実務に従い水性ベースで 経口上許容される製剤キャリア中に配合される。“水性ベースで経口上許容され る製剤キャリア”とは、全部又は主要溶媒分が水であるものをいう。典型的キャ リアには単純な水性溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と、水中油型のような水 性ベースエマルジョンがある。最も好ましいキャリアは、適切な懸濁剤を含有し た水性ビヒクル中における医薬組成物の懸濁液である。適切な懸濁剤にはアビセ ル（Avicel）ＲＣ‐５９１（ＦＭＣ市販の微結晶セルロース／ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース混合物）、グアーガム等がある。このような懸濁剤は 当業者に周知である。本発明の組成物中における水の量は活性成分の全重量及び 容量と他の任意非活性成分に応じてかなり広範囲にわたるが、最終組成物の重量 に基づく全水分含有率は通常約２０〜約７５重量／容量％、好ましくは約２０〜 約４０％の範囲である。 水自体がキャリア全体を構成してもよいが、典型的液体処方剤では、組成物中 への香油等のような非水溶性成分の溶解及び配合を助けるために、共溶媒、例え ばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液等を含有していること が好ましい。したがって、一般的には、本発明の組成物は、好ましくは約５〜約 ２５容量／容量％、最も好ましくは約１０〜約２０容量／容量％の共溶媒を含有 している。 本発明の組成物は、場合により１種以上の他の公知の治療剤、特にせき／かぜ 製剤で常用されるもの、例えばデキストロメトルファン、クロフェジアノール、 カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン 、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、それらの薬学上許容される塩の ようなせき抑制剤；グアヤコール酸グリセリル、テルピン、塩化アンモニウム、 Ｎ‐アセチルシステイン、ブロムヘキシン、アンブロキソル、それらの薬学上許 容される塩のような 去痰剤又は粘液溶解剤；クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐クロル フェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、ト リペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミ ン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、それらの薬学上許容される塩の ような抗ヒスタミン剤と、アクリバスチン、ＡＨＲ‐１１３２５、フェニンダミ ン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、 ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタ スチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、それらの薬学上許容さ れる塩を含めた非鎮静抗ヒスタミン剤を含有していてもよい：これらすべての成 分とそれらの許容される投与量範囲は以下で記載されている：１９８８年１１月 ８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，７８３，４６５号、１９８６年 １０月２８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，６１９，９３４号明細 書；これらは参考のため本明細書に組み込まれる。テオフィリン及びアルブテロ ールのような気管支拡張剤と、アセトアミノフェン及びアスピリンのような他の 鎮痛剤も有用である。高度に好ましい任意成分はカフェインであり、これは約１ ０〜約５０％のレベルで存在することが好ましい。 薬剤師業界で周知の他の任意成分、例えば嗜好に合う 快適な外観の最終製品を提供するための天然又は人工甘味剤、香味剤、着色剤等 と、貯蔵寿命を伸ばして増すための酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニ ソール又はブチル化ヒドロキシトルエン、及び保存剤、例えばメチルもしくはプ ロピルパラベン又は安息香酸ナトリウムも、これらの成分について通常知られる 量で含有させてよい。 治療方法 投与される医薬組成物の量はその処方内にある活性成分の％に依存しており、 １回分当たりに要求されるイブプロフェン及びカフェインといずれか任意の成分 、例えばうっ血除去剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタミン剤の量、安定剤、放出特 性及び他の薬学的パラメーターの関数である。 通常約１〜約５０mg/kg/日、好ましくは約２〜約３０mg/kg/日、最も好ましく は約３〜約２０mg/kg/日の医薬組成物が本明細書で記載されたように投与される 。この量は１回で、又は好ましくは複数回（２〜６回）に分けて反復して投与し ても、あるいは治療コースにわたり徐放的に投与してもよい。通常、本発明の医 薬組成物の各個別的投与量は約１〜約２５mg/kg 、好ましくは約２〜約１５mg/k g 、最も好ましくは約３〜約１０mg/kgの範囲である。経口投与用の典型的な単 位剤形は、通常約５０〜約２０００mg、好ましくは約１００〜約６００mg、 最も好ましくは約１００〜約４００mgのイブプロフェンと、約２５〜約２００mg 、好ましくは約５０〜約２００mg、最も好ましくは約５０〜約１００mgのカフェ インを含んでいる。上記より多い投与量も鎮痛軽減を示す上で有効であるが、有 害な副作用を避ける上ではいかなる薬物に関しても一部の個体で注意が払われね ばならない。 下記例は必須及び任意双方の成分が混合された本発明の態様について示してい る。 例Ｉ 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成分を混合することにより 製造する：成 分 量 Ｓ（＋）イブプロフェン 100mg カフェイン 100mg 活性成分を、選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に摩砕 する。 治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、改善された鎮痛及び ／又は抗炎症効果を示す。 例II 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物は、下記成分を混合することにより 製造する：成分 量 Ｓ（＋）フルルビプロフェン 50mg アステミゾール 5mg カフェイン 50mg グアヤコール酸グリセリル 100mg 活性成分を、選択されたカプセルサイズに合った適量のラクトースと共に摩砕 する。 治療の必要なヒトへの上記カプセル１又は２個の投与で、改善された鎮痛及び ／又は抗炎症効果を示す。 例III 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％W/V Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 カフェイン 1.00 アルコール（95％） 25.000 プロピレングリコール 25.000 クエン酸ナトリウム 2.000 クエン酸 0.250 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.000 着色剤 0.008 フレーバー 0.500 精製水 qs 100.000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニン（lightnin′s）ミキサー 装備のバッチ容器中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸及びカフェインを連 続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いでグリセリン及び液体糖を加える。 別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加える。次いで この着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、イブプロフェンを攪 拌しながらアルコールに加える。プロピレングリコール及びフレーバーをこのア ルコールプレミックスに加え、得られた混合液を均一になるまで攪拌し、その後 最初の容器に加える。残りの精製水を得られた混合液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛 及び／又は抗炎症効果を示す。 例IV 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％W/V Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 カフェイン 1.00 マレイン酸クロルフェニラミン 0.02 プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30 アルコール（95％） 25.00 プロピレングリコール 25.00 クエン酸ナトリウム 2.00 クエン酸 0.25 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.00 着色剤 0.008 フレーバー 0.50 精製水 qs 100.00 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器 中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマ レイン酸クロルフェニラミンを連続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いで グリセリン及び液体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量 の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。 別の容器で、イブプロフェンを攪拌しながらアルコールに加える。プロピレング リコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、得られた混合 液を均一になるまで攪拌し、その後最初の容器に加える。残りの精製水を得られ た混合液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛 及び／又は抗炎症効果を示す。 例Ｖ 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％W/V Ｓ（＋）イブプロフェン 1.00 カフェイン 1.00 プソイドエフェドリンＨＣｌ 0.30 マレイン酸クロルフェニラミン 0.02 デキストロメトルファンＨＢｒ 0.15 アルコール（95％） 25.00 プロピレングリコール 25.00 クエン酸ナトリウム 2.00 クエン酸 0.25 液体糖（単純シロップ） 25.00 グリセリン 7.00 着色剤 0.008 フレーバー 0.50 精製水 qs 100.00 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をライトニンミキサー装備のバッチ容器 中に注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びマ レイン酸クロルフェニラミンを連続して加え、攪拌しながら溶解させる。次いで グリセリン及び液体糖を加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量 の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。 別の容器で、イブプロフェン及びデキストロメトルファンＨＢｒを攪拌しながら アルコールに連続的に加える。 プロピレングリコール及びフレーバーをこのアルコールプレミックスに加え、 得られた混合液を均一になるまで攪拌し、その後最初の容器に加える。残りの精 製水を得られた混合液に加えて、攪拌する。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、改善された鎮痛 及び／又は抗炎症効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療の必要な哺乳動物生物で開始が早くて高い鎮痛応答を発揮するよう に適合化され、しかも単位用量投与用に適合化された医薬組成物であって、 ａ．Ｓ（＋）イブプロフェン、Ｓ（＋）フルルビプロフェン及びＳ（＋）ケト プロフェン、それらの薬学上許容される塩とそれらの混合物からなる群より選択 される、そのＲ（−）対掌体を実質上含まない鎮痛剤の鎮痛及び抗炎症上有効な 量；及び ｂ．鎮痛応答の開始を早めてそれを高めるために十分な量のカフェイン； を含んでなる医薬組成物。 ２． ５０〜８００mg、好ましくは５０〜４００mg、最も好ましくは５０〜２ ００mgのＳ（＋）‐イブプロフェンを含んでいる、請求項１に記載の医薬組成物 。 ３． １２．５〜３００mg、好ましくは１２．５〜１００mg、最も好ましくは １２．５〜５０mgのＳ（＋）‐フルルビプロフェンを含んでいる、請求項１に記 載の医薬組成物。 ４． ５〜７５mg、好ましくは５〜５０mg、最も好ましくは５〜２５mgのＳ（ ＋）‐ケトプロフェンを含んでいる、請求項１に記載の医薬組成物。 ５． 抗ヒスタミン剤、せき抑制剤、去痰剤及びそれ らの混合物からなる群より選択される少くとも１種の他の活性成分を更に含んで いる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ６． 抗ヒスタミン剤がクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐クロ ルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、 トリペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラ ミン、フェニンダミン、ピリラミン、アザタジン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１ １３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチ リジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチ ン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テ ルフェナジン、それらの混合物又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より 選択される、請求項５に記載の組成物。 ７． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによる 、治療の必要な哺乳動物生物で開始が早くて高い鎮痛応答を発揮させるための方 法。