JPH0788305B2 - 静脈内投与用組成物およびその製法 - Google Patents
静脈内投与用組成物およびその製法Info
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- JPH0788305B2 JPH0788305B2 JP62028395A JP2839587A JPH0788305B2 JP H0788305 B2 JPH0788305 B2 JP H0788305B2 JP 62028395 A JP62028395 A JP 62028395A JP 2839587 A JP2839587 A JP 2839587A JP H0788305 B2 JPH0788305 B2 JP H0788305B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として３α−ヒドロキシ−５β−プ
レグナン−20−オン（以下プレグナノロンと称する）を
含有する静脈内投与用の新規な薬学的組成物に関するも
のである。
レグナン−20−オン（以下プレグナノロンと称する）を
含有する静脈内投与用の新規な薬学的組成物に関するも
のである。
多数のステロイドが麻酔剤としての薬理学的作用を有し
ていることは、長い間知られている。例えば、セリエ：
ステロイドホルモンの麻酔作用〔Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.46巻116〜121頁（1941年）〕を参照されたい。しかし
ながら、試験された多くのこのような化合物は、ステロ
イド研究の臨床的使用を妨げる副作用を起す望ましくな
い性質に悩まされることが判つた。このような化合物の
溶解度特性は、克服することが困難である問題を提起す
る。特に、これらの化合物の多くは、高度に親油性であ
つて、静脈内使用のための安定な臨床的に有用な処方を
製造する場合において非常に問題の原因となる。
ていることは、長い間知られている。例えば、セリエ：
ステロイドホルモンの麻酔作用〔Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.46巻116〜121頁（1941年）〕を参照されたい。しかし
ながら、試験された多くのこのような化合物は、ステロ
イド研究の臨床的使用を妨げる副作用を起す望ましくな
い性質に悩まされることが判つた。このような化合物の
溶解度特性は、克服することが困難である問題を提起す
る。特に、これらの化合物の多くは、高度に親油性であ
つて、静脈内使用のための安定な臨床的に有用な処方を
製造する場合において非常に問題の原因となる。
プレグナノロンの麻酔性は、はじめに、フイグドル等：
一連の水溶性ステロイドの中枢活性および構造〔J.Phar
m.Exp.Therap.119巻299〜309頁（1957年）〕により記載
された。この文献においては、目的は、静脈内投与に適
した水溶性エステル誘導体に変換することによつて麻酔
活性を有する既知ステロイドの投与−解読を克服する点
にあつた〔フイグドル等の上記文献300頁。〕。この物
質は、懸濁剤としてメチルセルローズを含有する水性懸
濁液中で試験された。しかしながら、結果は成功してい
ない。
一連の水溶性ステロイドの中枢活性および構造〔J.Phar
m.Exp.Therap.119巻299〜309頁（1957年）〕により記載
された。この文献においては、目的は、静脈内投与に適
した水溶性エステル誘導体に変換することによつて麻酔
活性を有する既知ステロイドの投与−解読を克服する点
にあつた〔フイグドル等の上記文献300頁。〕。この物
質は、懸濁剤としてメチルセルローズを含有する水性懸
濁液中で試験された。しかしながら、結果は成功してい
ない。
ジエルメクは、彼の論文“プレグナノロン：高度に強力
な天然に存在する催眠−麻酔剤”〔Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.125巻1058〜1062頁（1967年）〕において、プロピ
レングリコールに溶解したプレグナノロンを使用した動
物研究を記載している。このような製剤は臨床使用に適
当でないので、臨床的に許容し得るそして安定な投与処
方形態のプレグナノロンを得る問題を如何にして解決す
るかの示唆を与えていない。
な天然に存在する催眠−麻酔剤”〔Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.125巻1058〜1062頁（1967年）〕において、プロピ
レングリコールに溶解したプレグナノロンを使用した動
物研究を記載している。このような製剤は臨床使用に適
当でないので、臨床的に許容し得るそして安定な投与処
方形態のプレグナノロンを得る問題を如何にして解決す
るかの示唆を与えていない。
これらのステロイドは臨床的に麻酔剤として使用された
が、これらのステロイドのいずれも現在使用されていな
い。また、ヒドロキシジオンとしてそしてビアドリル
（Viadril）の商品名でも知られている化合物21−ヒド
ロキシプレグナン−3,20−ジオンが1955年に紹介され
た。例えば、ラウバヒ等：ステロイド麻酔剤〔Science1
22巻78頁（1955年）〕を参照されたい。いくつかの不利
点のために、それは取下げられた。化合物３α−ヒドロ
キシ−５α−プレグナン−11,20−ジオンが、アルテシ
ン（Althesin）なる商品名で市販された。例えば、アト
キンソン等：マウスの中枢神経系に対する若干のステロ
イドの作用〔J.Med.Chem.8巻426〜432頁（1965年）〕お
よび英国特許明細書第1317184号および第1379730号を参
照されたい。この物質は、より活性度の低い21−アセテ
ートおよび共溶剤であるクレモフオルEL（Cremophor−E
L）の商品名で入手できる非−イオン性の界面活性ポリ
オキシエチル化蓖麻子油を添加することによつて溶液と
される。しかしながら、このステロイド製品は、重大な
副作用のために取下げられた。
が、これらのステロイドのいずれも現在使用されていな
い。また、ヒドロキシジオンとしてそしてビアドリル
（Viadril）の商品名でも知られている化合物21−ヒド
ロキシプレグナン−3,20−ジオンが1955年に紹介され
た。例えば、ラウバヒ等：ステロイド麻酔剤〔Science1
22巻78頁（1955年）〕を参照されたい。いくつかの不利
点のために、それは取下げられた。化合物３α−ヒドロ
キシ−５α−プレグナン−11,20−ジオンが、アルテシ
ン（Althesin）なる商品名で市販された。例えば、アト
キンソン等：マウスの中枢神経系に対する若干のステロ
イドの作用〔J.Med.Chem.8巻426〜432頁（1965年）〕お
よび英国特許明細書第1317184号および第1379730号を参
照されたい。この物質は、より活性度の低い21−アセテ
ートおよび共溶剤であるクレモフオルEL（Cremophor−E
L）の商品名で入手できる非−イオン性の界面活性ポリ
オキシエチル化蓖麻子油を添加することによつて溶液と
される。しかしながら、このステロイド製品は、重大な
副作用のために取下げられた。
第三のステロイド麻酔生成物ミナキソロンが、1979年に
臨床評価にうけしめられた。それは、その毒性のプロフ
イルを有する問題のために取下げられた。
臨床評価にうけしめられた。それは、その毒性のプロフ
イルを有する問題のために取下げられた。
要約すると、実験動物におけるもとのスクリーニング研
究では動物は生存を許されない、次の３種の型の薬学的
処方を使用して研究が実施されている。
究では動物は生存を許されない、次の３種の型の薬学的
処方を使用して研究が実施されている。
1. 体温に冷却された後そしてしばしば結晶性物質の沈
澱を含有する過飽和溶液として注射される温落花生油ま
たは胡麻油中の即時溶液。
澱を含有する過飽和溶液として注射される温落花生油ま
たは胡麻油中の即時溶液。
2. 濃化剤としてセルローズ誘導体を使用してローラー
ミル中で製造した即時水性懸濁液。
ミル中で製造した即時水性懸濁液。
3. 組織刺激プロピレングリコール中の溶液。
これらの研究後の試験的合成化学は、もとの化合物より
も高い水溶解度を有しそしてまたナトリウム塩を形成す
る能力を有するアセテート、セミサクシネートのような
誘導体に対して向けられた。これらの誘導体は、許容し
得ない作用の緩慢な開始を与える臨床作用を示す前に体
によつて加水分解されなければならない。前述したよう
に、これらの研究方向は、臨床的に許容し得る処方を与
えない。
も高い水溶解度を有しそしてまたナトリウム塩を形成す
る能力を有するアセテート、セミサクシネートのような
誘導体に対して向けられた。これらの誘導体は、許容し
得ない作用の緩慢な開始を与える臨床作用を示す前に体
によつて加水分解されなければならない。前述したよう
に、これらの研究方向は、臨床的に許容し得る処方を与
えない。
従つて、安定な且つ静脈内投与に適した投与処方にする
ことができる臨床的に有用な有効なステロイド麻酔製品
が非常に要求されている。本発明は、プレグナノロンの
エマルジヨンからなるこのような組成物を提供する。
ことができる臨床的に有用な有効なステロイド麻酔製品
が非常に要求されている。本発明は、プレグナノロンの
エマルジヨンからなるこのような組成物を提供する。
本発明は、活性成分としてプレグナノロンを含有する新
規な臨床的に有用な且つ薬学的に許容し得る静脈投与用
の組成物を提供する。
規な臨床的に有用な且つ薬学的に許容し得る静脈投与用
の組成物を提供する。
この新規な組成物は、オートクレーブ処理による滅菌に
よく耐えることのできるものである。これは重要な利点
である。本発明の新規な組成物は、一般的観念におい
て、水中脂質油型エマルジヨン中の0.1〜1.0g/100mlの
量のプレグナノロンからなる。活性物質は実質的に油相
に溶解している。更に詳しくは、本発明の新規な組成物
は、 （ａ） 最終組成物100ml当り0.1〜1.0gの量のプレグナ
ノロン、 （ｂ） 最終組成物100ml当り10〜30gの量の椰子油、ボ
レゴ油（borago oil）、サフラワー油（safflor oi
l）、綿実油、大豆油および分子中に長鎖および中位鎖
の脂肪酸の混合物を含有する合成型構造のグリセリド脂
質から選択されたリポイド、 （ｃ） 最終組成物100ml当り１〜5gの量の卵黄ホスホ
リピドおよび大豆ホスホリピドから選択された乳化剤、 （ｄ） 注射用の水、 （ｅ） 最終組成物に等張性を与えるグリセロールもし
必要ならば、 （ｆ） 最終組成物100ml当り０〜20g好適には５〜10g
の量のアセチル化モノグリセリド、 （ｇ） 最終組成物100ml当り0.01〜0.2gの量のコレス
テリルヘミサクシネートからなる。
よく耐えることのできるものである。これは重要な利点
である。本発明の新規な組成物は、一般的観念におい
て、水中脂質油型エマルジヨン中の0.1〜1.0g/100mlの
量のプレグナノロンからなる。活性物質は実質的に油相
に溶解している。更に詳しくは、本発明の新規な組成物
は、 （ａ） 最終組成物100ml当り0.1〜1.0gの量のプレグナ
ノロン、 （ｂ） 最終組成物100ml当り10〜30gの量の椰子油、ボ
レゴ油（borago oil）、サフラワー油（safflor oi
l）、綿実油、大豆油および分子中に長鎖および中位鎖
の脂肪酸の混合物を含有する合成型構造のグリセリド脂
質から選択されたリポイド、 （ｃ） 最終組成物100ml当り１〜5gの量の卵黄ホスホ
リピドおよび大豆ホスホリピドから選択された乳化剤、 （ｄ） 注射用の水、 （ｅ） 最終組成物に等張性を与えるグリセロールもし
必要ならば、 （ｆ） 最終組成物100ml当り０〜20g好適には５〜10g
の量のアセチル化モノグリセリド、 （ｇ） 最終組成物100ml当り0.01〜0.2gの量のコレス
テリルヘミサクシネートからなる。
プレグナノロンの量は、好適には、最終組成物100ml当
り0.3〜0.8gそして主として0.4〜0.5gである。
り0.3〜0.8gそして主として0.4〜0.5gである。
リポイドの量は、好適には、最終組成物100ml当り15〜2
0gである。リポイドは、薬理学的に不活性である。
0gである。リポイドは、薬理学的に不活性である。
もし存在する場合は、アセチル化モノグリセリドの量
は、好適には最終組成物100ml当り５〜10gである。
は、好適には最終組成物100ml当り５〜10gである。
グリセロールの量は、等張最終組成物を与えるような量
であり、そしてこれは最終組成物100ml当り1.0〜2.5gの
グリセロールの量を意味する。
であり、そしてこれは最終組成物100ml当り1.0〜2.5gの
グリセロールの量を意味する。
本発明の新規な水中油型エマルジヨンを製造する場合
は、はじめの工程において、活性物質プレグナノロンを
リポイドに溶解することが適当である。次に、得られた
溶液を、従来使用されている高圧ホモゲナイザーによつ
て前述した注射用水、乳化剤およびグリセロールおよび
もし必要ならば更にアセチル化モノグリセリドおよびコ
レステリルヘミサクシネートからなる水性媒質中で乳化
する。得られた乳化液において、油小滴の粒子サイズ
は、５μより小さくそして大部分が１μより小さい。油
小滴の平均サイズは、１μより小さく好適には0.2〜0.3
μである。
は、はじめの工程において、活性物質プレグナノロンを
リポイドに溶解することが適当である。次に、得られた
溶液を、従来使用されている高圧ホモゲナイザーによつ
て前述した注射用水、乳化剤およびグリセロールおよび
もし必要ならば更にアセチル化モノグリセリドおよびコ
レステリルヘミサクシネートからなる水性媒質中で乳化
する。得られた乳化液において、油小滴の粒子サイズ
は、５μより小さくそして大部分が１μより小さい。油
小滴の平均サイズは、１μより小さく好適には0.2〜0.3
μである。
従つて、本発明の新規な静脈内的に注射できる組成物
は、疏水性相が親水性相中で乳化された疏水性相として
のリポイド成分中のプレグナノロンの溶液からなる。
は、疏水性相が親水性相中で乳化された疏水性相として
のリポイド成分中のプレグナノロンの溶液からなる。
本発明の組成物を更に以下の例によつて説明する。
例 １ プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、次の成分か
ら製造する。
ら製造する。
プレグナノロン 0.4g 卵黄ホスホリピド 1.8g 大豆油 20.0g アセチル化モノグリセリド 7.0g グリセロール 1.7g 注射用水 100mlにする量 1M水酸化ナトリウムによって調整したpH 7.7 第一の工程において、プレグナノロンを大豆油と混合し
て実質的に溶解させる。次に、得られたプレグナノロン
−大豆油組成物のおよび他の上述した部分からエマルジ
ヨンを製造する。得られたエマルジョンは、安定であり
そして0.2〜0.3μの平均粒子サイズを有しそして分解す
ることなしにオートクレーブ処理によつて滅菌すること
ができる。
て実質的に溶解させる。次に、得られたプレグナノロン
−大豆油組成物のおよび他の上述した部分からエマルジ
ヨンを製造する。得られたエマルジョンは、安定であり
そして0.2〜0.3μの平均粒子サイズを有しそして分解す
ることなしにオートクレーブ処理によつて滅菌すること
ができる。
例 ２〜４ プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、例１に記載
したようにして次の成分から製造する。
したようにして次の成分から製造する。
例 ５ 最終組成物100ml当り0.05gのコレステリルヘミサクシネ
ートを更にエマルジヨンに包含せしめる以外は、例２に
よつてプレグナノロンの水中油型エマルジヨンを製造す
る。
ートを更にエマルジヨンに包含せしめる以外は、例２に
よつてプレグナノロンの水中油型エマルジヨンを製造す
る。
例 ６ プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、例１によつ
て次の成分から製造する。
て次の成分から製造する。
プレグナノロン 0.4g 卵黄ホスホリピド 1.2g 大豆油 20.0g アセチル化モノグリセリド 7.0g グリセロール 1.7g コレステリルヘミサクシネート 0.1g 注射用水 100mlにする量 1M水酸化ナトリウムによつて調整したpH 7.8 例 ７ プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、例１に記載
したようにして次の成分から製造する。
したようにして次の成分から製造する。
プレグナノロン 0.4g 卵黄ホスホリピド 2.4g ボラゴ油 20.0g アセチル化モノグリセリド 7.0g グリセロール 1.7g 注射用水 100mlにする量 1M水酸化ナトリウムによつて調整したpH 7.7 例 ８ 最終組成物100ml当り0.05gのコレステリルヘミサクシネ
ートを更にエマルジヨンに包含させる以外は、プレグナ
ノロンの水中油型エマルジヨンを例７によつて製造す
る。
ートを更にエマルジヨンに包含させる以外は、プレグナ
ノロンの水中油型エマルジヨンを例７によつて製造す
る。
例 ９ プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、例１に記載
したようにして次の成分から製造する。
したようにして次の成分から製造する。
プレグナノロン 0.4g 卵黄ホスホリピド 2.4g サフラワー油 20.0g アセチル化モノグリセリド 7.0g グリセロール 1.7g 注射用水 100mlにする量 1M水酸化ナトリウムにより調整したpH 8.0 例 10 プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを、例１に記載
したようにして次の成分から製造する。
したようにして次の成分から製造する。
プレグナノロン 0.4g 卵黄ホスホリピド 2.4g 綿実油 20.0g アセチル化モノグリセリド 7.0g グリセロール 1.7g 注射用水 100mlにする量 1M水酸化ナトリウムにより調整したpH 7.9 例 11 アセチル化モノグリセリドをエマルジヨンに包含せしめ
ない以外は、プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを
例10により製造する。
ない以外は、プレグナノロンの水中油型エマルジヨンを
例10により製造する。
例２〜11のエマルジヨンは、安定でありそして例１によ
つて得られたような平均粒サイズを有しそしてオートク
レーブ処理による滅菌に耐えることができる。試験動物
に対する静脈投与によつて、これらのエマルジヨンは、
如何なる重大な副作用もなしに望ましい麻酔作用を与え
ることができる。
つて得られたような平均粒サイズを有しそしてオートク
レーブ処理による滅菌に耐えることができる。試験動物
に対する静脈投与によつて、これらのエマルジヨンは、
如何なる重大な副作用もなしに望ましい麻酔作用を与え
ることができる。
Claims (7)
- 【請求項１】オートクレーブ処理によって滅菌できるプ
レグナノロンを含有する安定な水中油型エマルジョンか
らなる３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−20−オン
（プレグナノロン）静脈内投与用組成物であって、 最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.1〜1.0gの量のプレグナノロン （ｂ）椰子油、ボラゴ油、サフラワー油、綿実油、大豆
油および分子中に長鎖および中位鎖の脂肪酸の混合物を
含有する合成型の構造のグリセリド脂質からなる群から
選択された10〜30gの量のリポイド （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール からなる前記組成物。 - 【請求項２】最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.4〜0.5gの量のプレグナノロン （ｂ）15〜20gの量の大豆油 （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール からなる前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】オートクレーブ処理によって滅菌できるプ
レグナノロンを含有する安定な水中油型エマルジョンか
らなるプレグナノロンの静脈内投与用組成物であって、 最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.1〜1.0gの量のプレグナノロン （ｂ）椰子油、ボラゴ油、サフラワー油、綿実油、大豆
油および分子中に長鎖および中位鎖の脂肪酸の混合物を
含有する合成型の構造のグリセリド脂質からなる群から
選択された10〜30gの量のリポイド （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール （ｆ）０〜20gの量のアセチル化モノグリセリド からなる前記組成物。 - 【請求項４】最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.4〜0.5gの量のプレグナノロン （ｂ）15〜20gの量の大豆油 （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール （ｆ）０〜20gの量のアセチル化モノグリセリド からなる前記特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項５】オートクレーブ処理によって滅菌できるプ
レグナノロンを含有する安定な水中油型エマルジョンか
らなるプレグナノロンの静脈内投与用組成物であって、 最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.1〜1.0gの量のプレグナノロン （ｂ）椰子油、ボラゴ油、サフラワー油、綿実油、大豆
油および分子中に長鎖および中位鎖の脂肪酸の混合物を
含有する合成型の構造のグリセリド脂質からなる群から
選択された10〜30gの量のリポイド （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール （ｆ）０〜20gの量のアセチル化モノグリセリド （ｇ）0.01〜0.2gの量のコレステリルヘミサクシネート からなる前記組成物。 - 【請求項６】最終組成物100ml当り計算して、 （ａ）0.4〜0.5gの量のプレグナノロン （ｂ）15〜20gの量の大豆油 （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール （ｆ）０〜20gの量のアセチル化モノグリセリド （ｇ）0.01〜0.2gの量のコレステリルヘミサクシネート からなる前記特許請求の範囲第５項記載の組成物。 - 【請求項７】成分（ａ）を実質的に成分（ｂ）に溶解し
そして次に得られたプレグナノロン−リポイド組成物を
成分（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）で乳化することによっ
て、水中油型エマルジョンを、最終組成物100ml当り計
算して、 （ａ）0.1〜1.0gの量のプレグナノロン （ｂ）椰子油、ボラゴ油、サフラワー油、綿実油、大豆
油および分子中に長鎖および中位鎖の脂肪酸の混合物を
含有する合成型の構造のグリセリド脂質からなる群から
選択された10〜30gの量のリポイド （ｃ）卵黄ホスホリピドおよび大豆ホスホリピドから選
択された１〜5gの量の乳化剤 （ｄ）注射用の水 （ｅ）最終組成物に等張性を与えるグリセロール から製造することを特徴とするプレグナノロンの静脈内
投与用組成物の製法。
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|---|---|
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