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JPH0786101B2 - ロイコトリエン類の生合成阻害剤としての（キノリン―２―イルメトキシ）インドール類 - Google Patents

ロイコトリエン類の生合成阻害剤としての（キノリン―２―イルメトキシ）インドール類

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JPH0786101B2
JPH0786101B2 JP2219134A JP21913490A JPH0786101B2 JP H0786101 B2 JPH0786101 B2 JP H0786101B2 JP 2219134 A JP2219134 A JP 2219134A JP 21913490 A JP21913490 A JP 21913490A JP H0786101 B2 JPH0786101 B2 JP H0786101B2
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chlorobenzyl
quinolin
indol
dimethylpropanoic acid
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フオーテイン レジユアン
エツチ．ハツチンソン ジヨン
エル．ベリイ マイケル
レジエ サージ
ギラード ジヨン
フレネツト リチヤード
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メルク フロスト カナダ、インコーポレーテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 欧州特許出願第166,591号及び同第275,667号は、各々プ
ロスタグランジン拮抗薬及びロイコトリエン生合成阻害
剤として活性を有する一連のインドール系化合物を開示
している。欧州特許第181,568号及び同第200,101号には
２個の芳香族環を含む一連の化合物が開示されリポキシ
ゲナーゼ阻害剤として活性を有することが記載されてい
る。欧州特許第279,263号には、一連のインドール類ベ
ンゾフラン類及びベンゾチオフェン類が開示され、リポ
キシゲナーゼ阻害剤として活性を有することが記載され
ている。米国特許第4,629,733号には抗血栓性であり、
ホスホジエステラーゼ及び腫瘍転移の両方を抑制する新
規なインドリノン類を記載している。キノリルインドー
ル類の化学的製造はシェインクマン等Chem.Ab.第67巻、
54017頁（1967年）によって述べられているが、このよ
うな化合物の有用性には言及していない。インドール−
３−酢酸の多くのＮ−アシル誘導体はビニエッキ（Bini
ecki）等、Chem.Ab.第98巻、197936頁（1983年）、パク
ラ（Pakula）等Chem.Ab.第105巻、190835頁（1986年）
及び英国特許明細書第1,228,848号に抗炎症剤として可
能であることが記載されている。
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤として活性を有
する化合物それらの製造方法及びこれらの化合物を哺乳
類（特にヒト）に使用する方法及び医薬処方に関する。
ロイコトリエン生合成阻害剤として活性なために、本発
明の化合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤及び抗炎症と
して有用であり、アレルギー性鼻炎及び慢性気管支炎の
治療、乾癬及び過敏性湿疹等の皮膚病の治療にも有用で
ある。これらの化合物は、また心臓血管及び血管系に関
するロイコトリエン類の病理作用例えばアンギナ又は内
毒素ショックを引き起こすような作用を抑制するのに有
用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎を含む
眼の炎症及びアレルギー疾患の治療に有用である。これ
らの化合物はまた細胞保護剤として及び片頭痛の治療に
有用である。
従って本発明の化合物はまた哺乳類（特にヒト）の病
状、例えばびらん性胃炎、びらん性食道炎、炎症性内蔵
疾患、エタノールで誘発された出血性びらん、肝臓虚
血、有害な薬剤で誘発された肝臓、膵臓、腎臓又は心筋
組織の損傷又は壊死、CCl4及びＤ−ガラクトサミンのよ
うな肝臓に対して毒性を有するような薬剤によって生じ
た肝臓柔組織の損傷、虚血性腎不全、病気で誘発された
肝臓の損傷、胆汁酸塩で誘発された膵臓又は胃の損傷、
外傷又はストレスによって誘発された細胞損傷及びグリ
セリンで誘発された腎不全を治療又は予防するのに使用
することができる。
本発明の化合物はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ
代謝産物例えば５−HPETE、５−HETE及びロイコトリエ
ン類の生合成阻害剤である。ロイコトリエンB4、C4、D4
及びE4は喘息、乾癬、疼痛、潰瘍及び全身性アナフィラ
キシーのような種々の病状の原因となることが知られて
いる。従ってこのような化合物の合成を抑制することは
これらの及び他のロイコトリエン関連の病状を軽減する
であろう。
本発明は式I: （式中、 R1、R2、R3、R4及びR10は独立して水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−C
F3、−CN、−NO2、−N3、−C(OH)R11R11、−CO2R12、−
SR14、−S(O)R14、−S(O)2R14、−S(O)2NR15R15、−OR
15、−NR15R15、−C(O)R16又は−(CH2)tR21であり； R5は水素、−CH3、−CF3、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、X1−R6又はX2
−R7であり； R6及びR9は独立してアルキル、アルケニル、−(CH2)uPh
(R10)2又は−(CH2)uTh(R10)2であり； R7は−CF3又はR6であり； R8は水素又はX3−R9であり； R11の各々は独立して水素又は低級アルキルであるか又
は同一炭素上の２つのR11が結合して３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル環を形成し； R12は水素、低級アルキル又は−CH2R21であり； R13は低級アルキル又は−(CH2)rR21であり； R14は−CF3又はR13であり； R15は水素、−C(O)R16、R13であるか又は同一窒素上の
２つのR15が結合して０、Ｓ又はＮから選択される２個
までのヘテロ原子を含む４〜６個の原子を有する単環式
複素環を形成することができ； R16は水素、−CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は−(CH2)rR21であり； R17は−(CH2)s-C(R18R18)-(CH2)s-R19又は−CH2C(O)NR
15R15であり； R18は水素又は低級アルキルであり； R19はａ）３〜９個の環炭素原子及びＮ、Ｓ又は０から
選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み、複素環ラ
ジカルの各環が５又は６個の原子から形成される単環又
は二環式複素環又はｂ）Ｗ−R20ラジカルであり； R20はアルキル又は−C(O)R23であり； R21は１又は２個のR22基で置換されたフェニルであり； R22は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルカルボニル、−CF3、−CN、−NO2又は−N3であ
り； R23はアルキル、シクロアルキル又は単環式モノ複素環
であり； R24は標準アミノ酸の残余構造であるか又は同一Ｎに結
合したR18とR24が環化してプロリン残基を形成すること
ができ； ｍは０〜１であり； ｎは０〜３であり； ｐはｍが１のとき１〜３であり； ｐはｍが０のとき０〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜３であり； ｔは０〜２であり； ｕは０〜３であり； ｖは０又は１であり； ｗは０、Ｓ又はNR15であり； X1は０又はNR15であり； X2はＣ（Ｏ）、CR11R11、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はS(O)2であ
り； X3はＣ（Ｏ）、CR11R11、S(O)2又は単結合であり； ＹはX1又はX2であり； Ｑは−CO2R12、−C(O)NHS(O)2R14、−NHS(O)2R14、−S
(O)2NHR15、−C(O)NR15R15、−CO2R17、−C(O)NR
18R24、−CH2OH又は1H−又は2H−テトラゾール−５−イ
ルである。） で表わされる新規な化合物及びその医薬的に使用し得る
塩を提供する。
式Ｉの好適な実施態様は R1、R2、R3及びR4が水素であり、 R5がX2−R7又は−OR6であり、 R7がR6であり、 R8がR9であり、 R10が水素又はハロゲンであり、 ｍが０であり、 ｎが１〜３であり、 ｕがR6に於て０であり、R9に於て１であり、 ｖが０であり、 X2がCR11R11又はＳであり、 Ｑが−CO2R12であり、残りの置換基が式Ｉで定義した通
りである化合物及びその医薬的に使用し得る塩である。
定義 次に略語の意味を示す。
Me ＝メチル Bz ＝ベンジル Ph ＝フェニル ｔ−Bu ＝tert−ブチル ｉ−Pr ＝イソプロピル ｃ−C6H11 ＝シクロヘキシル ｃ−Pr ＝シクロプロピル ｃ− ＝シクロ Ac ＝アセチル Tz ＝５−テトラゾリル Th ＝２−又は３−チエニル ｃ−C5H9 ＝シクロペンチル １−Ad ＝１−アダマンチル アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖、分枝鎖及
び環状構造及びその組合わせを含むことを意味する。
本明細書で用いられる“アルキル”なる用語は“低級ア
ルキル”を含み20個までの炭素原子を有する炭素基にわ
たって含まれる。アルキル基の具体例としては、オクチ
ル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、
3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−４−プロピルノニル、
シクロドデシル、アダマンチル等がある。
本明細書で用いられる“低級アルキル”なる用語は１〜
７個の炭素原子を有するアルキル基を含む。低級アルキ
ル基の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル
等がある。
“シクロアルキル”なる用語は３〜７個の炭素原子を有
する炭化水素環を意味する。シクロアルキル基の具体例
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル等
である。
“低級アルケニル”基は２〜７個の炭素原子を有するア
ルケニル基を含む。低級アルケニル基の具体例としては
ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペ
ニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等があ
る。
“低級アルキル”基は２〜７個の炭素原子を有するアル
キニル基を含む。低級アルキニル基の具体例としてはエ
チニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、
２−ヘプチニル等がある。
本明細書で用いられる“低級アルコキシ”なる用語は直
鎖分枝鎖又は環状構造の１〜７個の炭素原子を有するア
ルコキシ基を含む。低級アルコキシ基の具体例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が
ある。
R23を定義する“単環式モノ複素環”なる用語は環内に
Ｎ、Ｓ又は０から選択されるヘテロ原子を１個だけ含有
する５〜７員環の単環基を含む。具体例としてはテトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、
ピペリジン、テトラヒドロピラン等がある。
R19を定義する“単環又は二環式複素環”なる用語は、
2,5−ジオキソ−１−ピロリジニル、（３−ピリジニル
カルボニル）アミノ、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−
2H−イソインドール−２−イル、1,3−ジヒドロ−2H−
イソインドール−２−イル、2,4−イミダゾリンジオン
−１−イル、2,6−ピペリジンジオン−１−イル、２−
イミダゾリル、２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、
ピペラジン−１−イル等であることができる。
いずれの複素素環も結合点は環の遊離原子価のいずれに
於いてもよい。
標準アミノ酸なる用語は、次のアミノ酸、アラニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイ
ン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジ
ン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、プロリン、セリン、トリオニン、トリ
プトファン、チロシン及びバリン含むために用いられ
る。（F.H.C.クリック（Crick）、実験生物学会のシン
ポジウム、1958年（12）140頁参照）。
R1及びR2はキノリン環の3,4,5,6,7又は８位のいずれに
も位置することができることは理解される。
本明細書で用いられる“低級アルキルチオ”なる用語は
直鎖、分枝鎖又は環状構造の１〜７個の炭素原子を有す
るアルキルチオ基を含む。低級アルキルチオ基の具体例
としてはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、シクロヘプチルチオ等がある。例示ではプロピルチ
オ基は−SCH2CH2CH3を意味する。
Ph(R10)2及びTh(R10)2とは２個のR10置換基で置換され
たフェニル又はチエニル基を示す。
ハロゲンはＦ、Cl、Br及びＩを含む。
個々の分子のいずれの置換基（例えばR1、R2、R15、Ph
(R10)2等）の定義も分子内の他の位置の定義とは独立し
ているものとする。従って−NR15R15は−NHH、−NHC
H3、−NHC6H5等を表わす。
２つのR15基がＮにより結合するとき形成される単環式
複素環はピロリジン、ピペリジン、モルホルン、チアモ
ルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピペラジンを含
む。
Ｑ（即ちＱ＝CO2R17のとき）の前駆体エステルはサアリ
（Saari）等、J.Med.Chem.第21巻、No.8、746〜753頁
（1978年）サカモト（Sakamoto）等、Chem.Pharm.Bull.
第32巻、No.6 2241〜2248頁（1984年）及びバンドガー
ド（Bundgaard）等、J.Med.Chem.第30巻、No.3 451〜45
4頁（1987年）に記載されているようなエスエルを含む
ものとする。
本明細書で記載される化合物のいくつかは１個以上の不
斉中心を含み、従ってジアステレオマー及び光学異性体
を生じる。本発明は、このような可能なジアステレオマ
ー並びにそれらのラセミ体及び分割された対掌的に純粋
な形及びその医薬的に使用し得る塩を網羅することを意
味する。
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又
はその医薬的に使用し得る塩を包含し、医薬的に使用し
得る担体と任意に他の治療成分を含むこともできる。
“医薬的に使用し得る塩”なる用語は、無機塩及び有機
塩を含む医薬的に使用し得る無毒性の塩基から調製され
る塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミ
ニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一
鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等を含む。特にア
ンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及び
ナトリウム塩が好ましい。医薬的に使用し得る無毒性の
有機塩基から誘導される塩基としては、第一、第二及び
第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂があり、例えばアルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1−ジベンジル
エチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミ
ノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、グリカミン、グルコサミ
ン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、
リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、
ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テ
オブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リプロピルアミン、トロメタミン等である。
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有
機酸を含む医薬的に使用し得る無毒性の酸から調製する
ことができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン
酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタ
ミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘
液酸、硝酸、パモイック酸、パントテン酸、リン酸、コ
ハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等があ
る。特にクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リ
ン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
次の治療方法の説明に於て、式Ｉの化合物の言及は医薬
的に使用し得る塩も含むことを意味することは理解され
るであろう。
式Ｉの化合物のロイコトリエン生合成阻害能は、ヒト患
者に於てロイコトリエン類によって誘発される症状の抑
制に有用である。この哺乳類のロイコトリエン生合成阻
害は化合物及びその医薬組成物が哺乳類、特にヒトの
１）喘息のような疾患を含む肺症状、２）アレルギー性
鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー
及びアレルギー反応、３）関節炎又は炎症性腸疾患のよ
うな炎症、４）疼痛、５）乾癬等のような皮膚症状、
６）アンギナ、内毒素ショック等の心臓血管症状及び
７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因によっ
て誘発される欠血による腎不全を治療予防又は軽減する
のに有用であり、且つ化合物が細胞保護剤であることを
示す。
化合物の細胞保護作用は、強い刺激剤の病毒作用例えば
アスピリン又はインドメタシンの潰瘍原性作用に対する
胃腸粘膜の耐性の増大に注目することにより動物及び人
の両方で観察することができる。胃腸管で非ステロイド
系抗炎症剤の作用を減少するほか、細胞保護化合物が強
酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投与によ
って誘発される胃の病変を予防することを動物研究は示
している。
細胞保護能力を測定するために２種の検定を使用するこ
とができる。これらの検定は、（Ａ）エタノール誘発病
変検定及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定であり、
欧州特許第140,684号に記載されている。
式Ｉの化合物の予防又は治療投与量は勿論治療される症
状の程度の種類、式Ｉの個々の化合物及びその投与経路
によって異なる。個々の患者の年令、体重及び応答によ
っても異なる。一般に抗喘息、抗アレルギー又は抗炎症
用及び通例細胞保護以外の用途に対する日用量範囲は、
哺乳類の体重1kg当り約0.001〜100mg、好適には約0.01
〜10mg最適には0.1〜1mgの範囲にあり、１回又は分割投
与量による。一方、ある場合には、これらの限定外の投
薬量を使用することが必要であってよい。
静脈投与に組成物を使用する用途に対しては、抗喘息、
抗炎症又は抗アレルギー用途に適した投薬量範囲は、１
日当り体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.001〜25mg（好ま
しくは約0.01〜1mg）であり、細胞保護用途に対して
は、１日当り体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.1〜100mg
（好ましくは約１〜100mg、更に好ましくは約１〜10m
g）である。
経口組成物を使用する場合には、抗喘息、抗炎症又は抗
アレルギー用途に適した投薬量範囲は、例えば１日当
り、体重1kgにつき、式Ｉの化合物約0.01〜100mg、好適
には約0.1〜10mgであり、細胞保護用途に対しては、１
日当り体重1kgにつき式Ｉの化合物約0.1〜100mg（好ま
しくは約１〜100mg、更に好ましくは約10〜100mg）であ
る。
眼疾患の治療に対しては使用し得る眼科用処方中に式Ｉ
の化合物の0.001〜１重量％溶液又は懸濁液を包含して
いる眼投与の眼科用製剤を使用することができる。
細胞保護剤として用いられる式Ｉの化合物の正確な量
は、特に損傷した細胞を直すためか又は将来の損傷を避
けるために投与するかどうかに、損傷した細胞の種類
（例えば腎壊死と胃腸の潰瘍とでは異なる）に及び原因
物質の種類に依存する。将来の損傷を避けるために式Ｉ
の化合物を使用する具体例は、式Ｉの化合物と別の方法
ではそのような損傷を生じてしまう非ステロイド系抗炎
症剤（例えばインドメタシン）との併用投与である。こ
のような用途に対して式Ｉの化合物はNSIDの投与の30分
前から30分後に投与する。好適にはNSAIDの前か又は同
時に投与する（例えば混合投薬形態として）。
本発明の化合物の有効投薬量を哺乳類特にヒトに供給す
るためにいかなる適当な投薬経路も使用することができ
る。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を
使用することができる。投薬形態としては、錠剤、トロ
ーチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、軟膏、エアロゾル等がある。
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又
はその医薬的に使用し得る塩を包含し、医薬的に使用す
る担体及び任意に他の治療成分も含むことができる。
“医薬的に使用し得る塩”とは無機塩基又は酸及び有機
塩基又は酸を含む医薬的に使用し得る無毒性の塩基又は
酸から調製される塩を意味する。
組成物は、いかなる投与の場合に於ても最適経路は、治
療される症状の種類や程度及び有効成分の種類に依存す
ることになるが、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋
肉内及び静脈内を含む）眼（眼科用）、肺（鼻又はバッ
カル吸入）又は鼻投与に適した組成を含む。これらは、
単位投薬形で存在させるのが便利であり、薬業界でよく
知られるいかなる方法によっても調製することができ
る。
吸入法による投与としては、本発明の化合物をエアロゾ
ルの形体で圧力容器あるいは噴霧器から供給するするの
が便利である。化合物はまた処方することができる粉末
として供給することができ、この粉末組成物は、ガス注
入粉末吸入器具によって吸入することができる。吸入法
に好適な供給系は、定量投与量吸入（MDI）エアロゾル
であり、適当な推進薬例えばフルオロカーボン又はヒド
ロカーボン中化合物Ｉの懸濁液又は溶液として処方する
ことができる。
式Ｉの適当な局所処方としては経皮器具、エアロゾル
剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、微粉末散剤等が
ある。
実際の使用では、式Ｉの化合物は、通常の医薬配合技術
に従い、医薬担体と緊密に混和する有効成分として混合
することができる。担体は、投与例えば経口又は非経口
（静脈内を含む）に所望される製剤の形態に依存して非
常に様々な形態を用いることができる。経口投薬形態の
組成物を製造するには、経口液体製剤例えば懸濁液剤、
エリキシル剤及び液剤の場合には、例えば水、グリコー
ル、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等又は経
口固体製剤例えば散剤、カプセル剤及び錠剤の場合に
は、デンプン、糖、微晶性セルロース、賦形剤、顆粒
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体の通常のいかなる
医薬媒質も使用することができ、固体経口製剤は液体製
剤より好ましい。投与の容易さから、錠剤及びカプセル
剤が最も有利な経口投薬量単位形を示し、その場合固体
医薬担体を使用することは明白である。所望により錠剤
は、標準の水性又は非水性手法によって被覆することが
できる。
上で示した普通の投薬量形態のほかに式Ｉの化合物は米
国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、3,536,809
号、同第3,598,123号、同第3,630,200号及び同第4,008,
719号に記載される制御放出手段及び／又は供給器具に
よって投与することもできる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々予め定量
した有効分を含むカプセル剤、カシェー剤又は錠剤のよ
うな個々の単位として粉末又は顆粒として又は水性液、
非水性液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマ
ルジョン中の溶液又は懸濁液として存在させることがで
きる。このような組成物は医療のいかなる方法によって
も調製することができるが全ての方法は、有効成分と、
１種以上の必要成分を構成する担体を結合させる工程を
含む。一般に組成物は有効成分を液体担体又は微細に粉
砕した固体担体又はその両方と均一且つ緊密に混和し、
次に必要に応じて生成物を所望の形とすることによって
調製することができる。例えば、錠剤は任意に１種以上
の補助成分と圧縮又は成形することによって調製するこ
とができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活
性賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆
粒のような流れのない形の有効成分を適当な機械で圧縮
することによって調製することができる。成形錠剤は不
活性液体賦形剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な
機械で成形することによって調製することができる。望
ましくは、錠剤は各々有効成分約2.5〜500mgを含有し、
カシェー剤又はカプセル剤は各々有効成分約2.5〜500mg
を含有する。
次は式Ｉの化合物の医薬投薬形態の代表例である。注射用懸濁液（筋肉内） mg/ml 式Ｉの化合物 10 メチルセルロース 5.0 トゥイーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水 全量1mlにする錠剤 mg/1錠 式Ｉの化合物 25 微晶性セルロース 415 プロビドン 14.0 ゲル化前デンプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル mg/1カプセル 式Ｉの化合物 25 ラクトース末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 エアロゾル １カニスター当り 式Ｉの化合物 24mg レシチン、NFリキッドコンセントレート 1.2mg トリクロロフルオロメタン、NF 4.025gm ジクロロジフルオロメタン 12.15gm 式Ｉの化合物のほかに本発明の医薬組成物はシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（NSAI
D）、ゾメピラックジフラニサルのような末梢鎮痛剤等
の他の有効成分を含有することもできる。式Ｉの化合物
の第２有効成分に対する重量比は各成分の有効投与量に
よって異なってよい。一般に各々の有効投与量を用い
る。従って具体的には式Ｉの化合物をNSAIDと併用する
とき、式Ｉの化合物のNSAIDに対する重量比は、一般に
約1000:1〜1:1000、好ましくは約200:1〜1:200の範囲で
ある。式Ｉの化合物と他の有効成分との併用もまた一般
に前述の範囲内であるが、各々の場合各有効成分の有効
投与量を用いるべきである。
NSAIDは次の５つの群に区別することができる。
（１） プロピオン酸誘導体、 （２） 酢酸誘導体、 （３） フェナミック酸誘導体、 （４） ビフェニルカルボン酸誘導体、 （５） オキシカム類、 又はその医薬的に使用し得る塩、 使用することができるプロピオン酸誘導体としてはアル
ミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック
酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェ
ン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフ
ェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフ
ェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェ
ニック酸及びチオキサプロフェンを包含している。同様
の鎮痛及び抗炎症性を有する構造上関連のあるプロピオ
ン酸誘導体もこの群に含まれるものとする。
従って本明細書で定義される“プロピオン酸誘導体”と
は、遊離−CH(CH3COOH又は−CH2CH2COOH基（任意に医薬
的に使用し得る塩例えば−CH(CH3)COO-Na+又は−CH2CH2
COO-Na+の形態にあることができる）を有し、典型的に
は環系、好ましくは芳香族環系に直接又はカルボニル官
能基により結合した非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗
炎症剤である。
使用することができる酢酸誘導体はインドメタシン、こ
れは好適なNSAIDである、アセメタシン、アルクロフェ
ナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロ
フェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オ
キシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチ
ン、ジドメタシン及びゾメピラックを包含している。同
様の鎮痛及び抗炎症性を有する構造上関連のある酢酸誘
導体もこの群に含まれるものとする。
従って本明細書で定義される“酢酸誘導体”とは遊離−
CH2COOH基（任意に医薬的に使用し得る塩例えば−CH2CO
O-Na+の形態にあることができる）を有し典型的には、
環系、好ましくは芳香族又はヘテロ芳香族環系に直接結
合した非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
使用することができるフェナミック酸誘導体はフルフェ
ナミック酸、メクロフェナミック酸、メフェナミック
酸、ナフルミック酸及びドルフェナミック酸を包含して
いる。同様の鎮痛及び抗炎症性を有する構造上関連のあ
るフェナミック酸誘導体もこの群に含まれるものとす
る。
従って本明細書で定義される“フェナミック酸誘導体”
は様々な置換基を持つことができ、遊離の−COOH基が医
薬的に使用し得る塩例えば-COO-Na+の形態にあることが
できる基本構造 を含む非麻酔性／非ステロイド系抗炎症剤である。
使用することができるビフェニルカルボン酸誘導体は、
ジフルニサル及びフルフェニサルを包含している。同様
の鎮痛及び抗炎症性を有する構造上関連のあるビフェニ
ルカルボン酸誘導体もこの群に含まれるものとする。従
って本明細書で定義される“ビフェニルカルボン酸誘導
体”は、様々な置換基を持つことができ、遊離の−COOH
基が医薬的に使用し得る塩例えば-COO-Na+の形態にある
ことができる基本構造 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
本発明で使用することができるオキシカム類はイソキシ
カム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカムを
包含している。同様の鎮痛及び抗炎症性を有する構造上
関連のあるオキシカム類もこの群に含まれているものと
する。
従って本明細書で定義される“オキシカム類”は一般式 （式中Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である） を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症剤であ
る。
次のNSAID:アンフェナックナトリウム、アミノプロフェ
ン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフ
ィン、ベンダザックリシネート、ベンジダニン、ベプロ
ジン、ブロペラモル、ブフェゾラック、シンメタシン、
シプロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキ
サメット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロ
フェン、ジアセレイン、ジフィサルアミン、ジフェンピ
ラミド、エモルファゾン、エンフェナミック酸、エノリ
カム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラック、
エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フェン
クロラック、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェ
プラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキ
サプロフェン、フルプロクアゾン、ホピルトリン、ホス
ホサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイ
メサル、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソニキ
シム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンHC
l、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカル
シウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンク
ロニキシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセ
クラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、
オルパノキシ、オキサメタシン、オキサパドール、ペル
イソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、
ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、プログ
ルメタシンマレエート、プロクアゾン、ピリドキシプロ
フェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメー
ト、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビン
Ｂ、チアラミドHCl、チフラミゾール、チメガジン、ト
ルパドール、トリプタミド及びウフェナメートを使用す
ることもできる。
会社コード番号（例えばファーマプロジェクト参照）で
示される次のNSAID:480156S,AA861,AD1590,AFP802,AFP8
60,AI77B,AP504,AU8001,BPPC,BW540C,CHINOIN 127,CN10
0,EB382,EL508,F1044,GV3658,ITF182,KCNTEI6090,KME4,
LA2851,MR714,MR897,MY309,ONO3144,PR823,PV102,PV10
8,R830,RS2131,SCR152,SH440,SIR133,SPAS510,SQ27239,
ST281,SY6001,TA60,TAI-901,（４−ベンゾイル−１−イ
ンダンカルボン酸）,TVX2706,U60257,UR2301,及びWY417
70.を使用することもできる。
最後にこれらもまた使用することができるNSAIDとして
はサリチル酸塩、詳しくはアセチルサリチル酸及びフェ
ニルブタゾン及びその医薬的に使用し得る塩がある。
インドメタシンのほかに他の好ましいNSAIDとしてはア
セチルサリチル酸、ジクロフェナック、フェンブフェ
ン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタ
ゾン、ピロキシカム、スリンダック及びトリメチンがあ
る。
式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は、欧州特許第13
8,481号（1985年４月24日）、同第115,394号（1984年８
月８日）、同第136,893号（1985年４月10日）及び同第1
40,709号（1985年５月８日）に開示されるようなロイコ
トリエン類の生合成阻害剤を含むこともでき、これらの
引例を本明細書に引用する。
式Ｉの化合物は、本明細書に引用される欧州特許第106,
565号（1984年４月25日）及び同第104,885号（1984年４
月４日）に開示されるようなロイコトリエン拮抗物質及
び本明細書に引用される欧州特許出願第56,172号（1982
年７月21日）及び同第61,800号（1982年６月10日）及び
英国特許明細書第2,058,785号（1981年４月15日）に開
示されるような当業界で既知の他の物質と併用して使用
することもできる。
式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は、第２有効成分
として欧州特許第11,067号（1980年５月28日）に開示さ
れるようなプロスタグランジン拮抗物質又は米国特許第
4,237,160号に開示されるようなトロンボキサン拮抗物
質を含むこともできる。米国特許第4,325,961号に記載
されるα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジ
ンデカルボキシラーゼ阻害剤を含むこともできる。式Ｉ
の化合物はH1又はH2−受容体拮抗物質例えばアセタマゾ
ール、欧州特許第40,696号（1981年12月２日）に開示さ
れるアミノチアジアゾール類、ベナドリル、シメチジ
ン、ハモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガ
ン、ラニチジン、ターフェナジン及び米国特許第4,283,
408号、同第4,362,736号及び同第4,394,508号に開示さ
れる類似化合物と有利に併用することもできる。医薬組
成物は米国特許第4,255,431号に開示されるオメプラゾ
ール等のK+／H+ATPase阻害剤を含むこともできる。式Ｉ
の化合物は1,3−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンのようなマスト
細胞安定化剤及び英国特許明細書第1,144,905号及び同
第1,144,906号に記載される関連化合物と有効に併用す
ることもできる。別の有用な医薬組成物は式Ｉ化合物を
メチルセルギドのようなセロトニン拮抗物質、ネイチュ
ア第316巻、126〜131頁、1985年に記載されるセロトニ
ン拮抗物質等と併用して包含している。この段落で言及
された引例の各々は本明細書に引用する。
他の有利な医薬組成物は、式Ｉ化合物を臭化イプラトロ
ピウムのような抗コリン作動性物質、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、ターブリン、フェノ
テロール等のような気管支拡張剤及び抗喘息剤テオフィ
リン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン、
カルシウム拮抗物質ニフェジピン、ジルチアゼム、ニト
レンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等
及びコルチコステロイド系、ヒドロコルチゾン、メチル
プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベク
ロメタゾン等と併用して包含している。
本発明の化合物は次の方法に従って製造することができ
る。温度は℃である。
出発メトキシフェニルヒドラジンIIはアセタミドフェノ
ールXXVIとして市販で入手するかあるいは化学文献に記
載される。ベンジルフェニルヒドラジン出発物質IIIは
欧州特許第166,591号（17102IA）に記載される通り製造
され、ケトンIV及びXXXIは欧州特許第166,591号及び同
第275,667号（17496IA）に記載される通り製造される。
２−（ハロメチル）キノリンVIIは“キノリン類”パー
トＩ及びII、Ｇ、ジョンズ（Jones）（編集）、ジョン
ウィリーアンドサンズ、トロント、1977年及び1982年に
記載される文献から得られる。対応する２−メチルキノ
リンのハロゲン化によるVIIの製造もジョンズの文献に
記載される。ベンジルハロゲン化物、(R10)2PhCH2−Hal
は容易に製造されこのような多くの化合物は米国特許第
4,808,608号（17323IB）のような先行技術に記載され
る。VII及び(R10)2PhCH2−Hal中のHalはCl、Br又はＩを
表わす。
インドール類の多くの合成法は化学文献で周知である。
例えば“複素環化合物”第25巻、パートＩ、II、III、
W.J.ホウリハン（Howlihan）（編集）、インターサイエ
ンス、J.ウィリーアンドサンズ、ニューヨーク、1979年
及び“インドール類の化学"R.J.サンドバーグ（Sundber
g）、アカデミックプレス、ニューヨーク、1970年参
照。最も一般的な合成法の１つは、フィッシャーインド
ール合成として知られ以下の方法では“フィッシャー”
と略される。
種々の方法に於て中間体及び最終生成物の−CO2H及び−
CO2R12基は、米国特許第4,808,608号（17323IV）に記載
される方法によって別の代表的なＱ例えば−CONHS(O)2R
14、−NHS(O)2R14、−CONR15R15、−CH2OH又はテトラゾ
ール−５−イルに変換することができる。酸から前駆体
（Ｑは−CO2R17である）の製造は欧州特許第104,885号
（16830IA）の方法によって行なうことができる。
種々の官能基（R1、R2、Ｙ、Ｑ、等）が、実施される化
学と適合できるように選択されねばならないことは当業
者に明白であろう。このような適合性は保護基又は反応
順序の個々の変更によってしばしば達成することができ
る。
R5がＳ−R7であるとき、対応するスルホキシド及びスル
ホンはスルフィドを１又は２当量の酸化剤、例えばｍ−
クロロ過安息香酸又はモノ過オキシフタル酸又はオキソ
ン（トロスト、J.Org.Chem.1988年532頁）で酸化して製
造することができる。
次の多くの方法は、エステル官能基の塩基性加水分解を
含み、対応するカルボン酸を得る。全ての場合、遊離酸
は反応混合物を適当な酸例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等で酸性にして得られる。
化合物VIII.XI.XV.XIX.XXXVI及びこれらの前駆体エステ
ルは全て本発明の式Ｉ化合物の具体例である。
方法１ 方法１ 中間体ＶはベンジルフェニルヒドラジンIIIとケトンIV
でフィッシャー反応次いでテトラヒドロフラン（THF）
又はメタノール（MeOH）のような水と混ざる適当な有機
溶媒との混合液中アルカリ水酸化物又は他の適当な水酸
化物の水溶液による加水分解によって製造する。メトキ
シ酸Ｖをヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）
又はＮ−メチルピロリドン（NMP）のような適当な溶媒
中で脂肪族チオールのアルカリ塩と加熱して脱メチル化
する。反応混合物を酸性にし、こうして得た粗製酸をジ
アゾメタンで処理してメチルエステルVIに変換する。フ
ェノールVIをジメチルホルムアミド（DMF）、NMP、アセ
トン等の適当な溶媒中塩基（好適にはアルカリ水素化物
又は炭酸塩）と撹拌して２−ハロメチルキノリンVIIに
結合させる。得られたエステルを塩基で加水分解して本
発明の化合物VIIIを得る。
中間体Ｖが３位に結合したスルフィド基を含むとき、ル
イス酸例えばAlCl3と脂肪族チオールで処理すると同時
に脱メチル化され、スルフィド基を除去する。この反応
に適当な溶媒は塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等
である。次いで得られた酸をジアゾメタンでメチルエス
テルIXに変換する。IXと酸クロリド、R7CDClのフリーデ
ルクラフツ反応はアシル置換基をインドール環の３位に
及びフェノールヒドロキシル基に同時に導入する。アシ
ル基をMeOH中ナトリウムメトキシで処理してフェノール
から除去してアシルフェノールＸを得る。フェノールＸ
を上記VIとVIIのカップリングで記載した通りVIIと結合
させる。これらのカップリング反応では時々、特にHal
が塩素であるときヨウ化カリウム又は臭化テトラエチル
アンモニウムのような触媒を加えることが有利である。
最後の加水分解は化合物XIを生じる。
方法２ 方法２ 中間体XIIはメトキシフェニルヒドラジンIIとケトンIV
のフィッシャー反応次いでテトラヒドロフラン（THF）
のようなエーテル溶媒中ヘキサメチルジシラザンカルリ
ムを用いて脱プロトン化した後、アルキル又はアラルキ
ルハロゲン化物によるインドール窒素のアルキル化によ
って製造する。
XIIIのメトキシ基を方法１の条件を用いて除去する。こ
こで対応するフェノールXIVをDMF.NMP等の適当な溶媒中
塩基（好適にはアルカリ水酸化物又は炭酸塩）と撹拌し
て２−ハロメチルキノリンVIIと結合する。得られたエ
ステルは塩基を用いて加水分解して本発明の化合物XVを
得る。
中間体XIIIが３位にスルフィドを含むとき、AlCl3のよ
うなルイス酸と脂肪族チオールで処理すると同時に脱メ
チル化され、スルフィド基を除去する。この反応に適当
した溶媒はジクロロメタン又はジクロロエタンである。
方法１の変更として、XVIのフェノールヒドロキシルを
まずトリエチルアミンのような弱塩基の存在下試薬R7CO
Ol（XVII）でアシル化する。次いでＯ−アシル化中間体
に追加モルのXVIIとAlCl3を用いてフリーデルークラフ
ツ反応を行ない中間体XVIIIを得る。次いでアシルエス
テルXVIIIをヨウ化亜鉛触媒を用いジクロロエタン中ナ
トリウムシアノボロヒドリドを用いて３−アルキルイン
ドールXIVに還元することができる。
アシルエステルXVIIIをメタノール中ナトリウムメトキ
シで加水分解してインドールフェノールに開裂し、DMF
又はNMPのような溶媒中アルカリ水素化物又は炭酸塩の
ような塩基を用いて２−ハロメチルキノリンVIIに結合
する。得られた化合物を塩基を用いて加水分解すると本
発明の化合物XIXを得る。
方法３ 方法３ 適当に置換されたアミノフェノールXXを塩化ピバロイル
を用いて酸素に保護し、塩基としてトリエチルアミンを
用いてCH2Cl2に溶解する。次いでピバロエーテエステル
XXIを水性溶媒中で塩酸及び亜硝酸ナトリウムを用いて
ジアゾ化し、一時的なジアゾニウム化合物を水中ヒドロ
亜硫酸ナトリウムを用いてヒドラジンXXIIにこの場で還
元する。ヒドラジンのベンジル化は方法１に記載される
通り行なわれる。
０−ピバロイル−Ｎ−ベンジルヒドラジンXXIIIを適当
なケトンIVを用いてフィッシャーインドール化に委ねて
インドールXXIVを生成させる。０−ピバロイル基をメタ
ノール中ナトリウムメトキシドを用いて開裂すると生成
物をフェノールインドールVIに変換し、これを方法１に
記載される通り本発明の生成物に変換する。
方法４ 方法４ ピバロイルオキシフェニルヒドラジンXXIIはケトンIVを
用いてフィッシャーインドール化に直接使用する。方法
２に記載される通り、インドールXXVをＮ−アルキル化
し、次いで記載される通りピバロイル基を除去してフェ
ノールインドールXIVを得、これを方法２に記載される
通り本発明の生成物に変換する。
方法５ 方法５ 適当なＮ−アセチル化アミノフェノールXXVIをDMF又はN
MPのような極性溶媒中塩基としてアルカリ水素化物又は
炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩を用いてVIIと反
応させる。次いでキノリニルメトキシアセトアニリドXX
VIIを標準の塩基性条件を用いて、好ましくは還流下ア
ルコール性水酸化カリウムを用いて脱アセチル化すると
キノリニルメトキシアニリン誘導体XXVIIIを生成する。
キノリニルメトキシアニリン誘導体のヒドラジン類似体
への変換は水性媒質中ヒドロ亜硫酸ナトリウムを用いて
中間体ジアゾニウム塩の還元により行なわれる。
次いでヒドラジンXXIXをジイソプロピルエチルアミンの
ようなアミン塩基及び好ましくは触媒として臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムを含む塩化メチレンのような
有機溶媒中ベンジルハロゲン化物を用いてＮ−ベンジル
化する。
次いでヒドラジンXXXを方法1,2,3及び４に従ってケトン
IVとフィッシャーインドール化を用いて処理すると本発
明の化合物を生成する。
方法６ 方法６ ヒドラジンXXIXはまたXXXIのような種々のケトンとフィ
ッシャー反応により置換されないインドールに直接変換
することができる。インドールのＮ−アルキル化は方法
２に記載される条件を用いて行ないキノリニルメトキシ
インドールアルカノエートエステルXXXIIを生成する。
このようなエステルはジエチルエーテルのようなエーテ
ル溶媒中アルキルマグネシウムハロゲン化物を用いるグ
リニヤール条件により又はTHFのようなエーテル溶媒中
水素化アルミニウムリチウムの使用によりケトン又はカ
ルビノールに変換される。こうして生成したカルビノー
ルXXXIVは更にTHFのような適当な溶媒中塩基として水素
化ナトリウムを用いてα−ハロエステルXXXVと反応させ
て本発明のエステル化合物に変換することができる。次
にこのエステルを方法１を用いて加水分解すると本発明
の酸化合物を生じる。
方法７ 方法７ フェノールXXXVIIをＶのIXへの変換の方法１の通りXII
をルイス酸とチオールで処理して得る。次いで化合物XX
XVIIIを方法１でVIのVIIIへの変換に記載した適当な溶
媒中塩基の存在下XXXVIIをVIIと反応させて得る。XXXIX
のR5の導入はXXXVIIIとR5−Cl（R5＝X1−R6ではない）
の親電子反応により行なうのが便利である。このような
反応はしばしばAlCl3、SnCl4、TiCl4、BBr3、HCl、HBr
等のルイス酸又はプロトン酸によって触媒される。これ
らは様々な溶媒、好ましくはジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、ニトロメタン、クロロベンゼン等の非プ
ロトン溶媒中で行なうことができる。この及び他の方法
に於てR5−Clの塩素がしばしば別のハロゲン又はヒドロ
キシル基に置き換えることができるか又はR5−Clが酸無
水物(R7CO)2Oに置き換えることができることは当業者に
明白であろう。XXXIXの別の合成は、化合物IVとXXIXの
フィッシャー反応を行なうものである。R8のXXXIXへの
導入は、方法２、４及び６で前述した通りR8−Halと塩
基でアルキル化して達成される。最後にエステルを加水
分解するとXVを得る。またXXXIXのエステル基を加水分
解し、対応する遊離酸（R12＝Ｈ）をR8−Hal及びNaOHの
ような水性塩基及び塩化メチルトリオクチルアンモニウ
ムのような相移動触媒を用いてインドール窒素にアルキ
ル化することができる。XXXIX（R12＝Ｈ）に対応する酸
のアルキル化は、DMFのような溶媒中水素化ナトリウム
のような強塩基を用いて行なうこともできる。この後者
の方法は通常カルボキシル基もアルキル化されているXV
のエステルを生じる。遊離の酸XVは標準の加水分解操作
によって得ることができる。XVのR8又はXVのエステル前
駆体がアルケニルである場合、常圧下、適当な溶媒中水
素ガス及びPt又はPd触媒を用いてアルキルに還元するこ
とができる。
方法８ 方法８ 化合物XLはVIのVIIへのカップリング（方法１）あるい
はIVとXXXのフィッシャー反応によって製造することが
できる。化合物XLはAlCl3のようなルイス酸で処理する
か又はラネーニッケルで還元して脱イオウ化して化合物
XLIを得ることができる。XLlについて試薬R7COClとAlCl
3のようなルイス酸触媒でフリーデルークラフツ反応す
ると３−アシル誘導体XLIIを得、これを加水分解すると
XIを得る。フリーデルークラフツ反応ではCOを消失させ
ることができ、化合物XLIIIを生成し、次いで標準条件
下で加水分解するとXLIVを得る。カチオンR7+が特に安
定でXLIを加える前に試薬R7COClとルイス酸を混合する
ときXLIIIの生成が生じる。ルイス酸を最後に加える場
合には、主生成物は通常アシル化合物XLIIである。TiCl
4のような弱い方のルイス酸を使用する場合には、主生
成物もXLIIである。
試薬R7COClがしばしばR7CO−Hal（Hal＝Ｆ、Br又はＩ）
又は(R7CO)2Oに置き換えることができることは当業者に
明白であろう。
代表的化合物 表Ｉ及び表IIは本発明の代表的な各々式Ia及び式Ibを有
する化合物を例示する。“結合点”はキノリニルメトキ
シ部分が結合するインドール環の位置である。
生物活性を決定する検定 式Ｉの化合物を以下の検定を用いて試験して哺乳類のロ
イコトリエン生合成阻害活性を決定する。
ラット腹膜多形核（PMN）白血球検定 エーテル麻酔したラットにカゼイン酸ナトリウムの懸濁
液8ml（水約50ml中6g）を注射する（腹腔内）。15〜24
時間後、ラットを犠牲にし（CO2）、腹腔からの細胞を
緩衝液20ml（NaOHでpH7.4に調節した30mM HEPESを含有
するイーグル最小必須培地）で洗浄することによって回
収する。細胞を沈降（350×ｇ、５分）し、激しく振盪
しながら緩衝液に再浮遊し、レンズペーパーで濾過し、
再び遠心分離し、最後に濃度10細胞/mlで緩衝液に懸濁
させる。PMN懸濁液と試験化合物の500mlアリコートを37
℃で２分間予め温置し、次に10mM A−23187を加える。
懸濁液を更に４分間撹拌し、次にアリコートを第２のPM
Nの500ml部に37℃で加えることによってLTB4含有量とし
て生物検定する。最初の温置で生じたLTB4は２番目のPM
Nの凝集を生じ、これを光透過の変化として測定する。
決定アリコートの量は未処理対照として最大下の透過変
化（通常−70％）を得るように選択する。LTB4生成の阻
害％は、化合物を含まない対照の透過変化に対応する試
料の透過変化の比から計算する。
ヒト多形核（PMN）白血球LTB4検定 A.ヒトPMNの調製 ７日以内は薬物を服用していない同
意志願者から肘前静脈穿刺によって血液を得た。この血
液を直ちに10％（v/v）クエン酸三ナトリウム（0.13M）
又は５％（v/v）ヘパリンナトリウム（1000IU/ml）に加
えた。PMNを赤血球のデキストラン沈降によって抗凝固
血液から分離し次にボイウム（Boyum）（Scand.J.Clin.
Lab.Invest.第21巻、（追補第97巻）77頁（1968年））
に記載されるフィユールハイパック（比重1.077）によ
り遠心分離した。混入赤血球をトリス緩衝液（pH7.65）
中塩化アンモニウム（0.16M）と反応させる溶解によっ
て除去しPMNをCa2+（1.4mM）及びMg2+（0.7mM）を含有
するHEPES（15mM）−緩衝ハンクス平衡塩溶液、pH7.4に
５×105細胞/mlで再懸濁させた。生存度を、トリパン青
排除によって評価し、典型的には98％以上であった。
B.LTB4の生成及び放射線免疫検定PMN（0.5ml、2.5×105
細胞）をプラスチック管に入れ、所望濃度の試験化合物
又は対照として賦形剤（DMSO、最終濃度0.2％）と温置
した。LTB4の合成はカルシウムイオノフォアA23187（最
終濃度）又は対照試料には賦形剤を加えて開始し、37℃
で５分間進行させた。次にこの反応を冷メタノール（0.
25ml）を加えて終結させ、全PMN反応混合液の試料をLTB
4の放射線免疫検定のために除去した。
放射線免疫検定緩衝液（PIA）緩衝液（リン酸カリウム1
mM、EDTA二ナトリウム0.1mM、チメロサル0.025mM、ゼラ
チン0.1％、pH7.3）中既知濃度の標準LTB4試料（50ml）
又はRIA緩衝液で1:1に希釈したPMN反応混合液を反応管
に加えた。その後［3H］−LTB4（RIA緩衝液100ml中10nC
i）とLTB4−抗血清（RIA緩衝液中1:3000希釈液100ml）
を加え、この管を旋回させた。反応物を４℃で一夜温置
して平衡にした。遊離LTB4から結合抗体を分離するため
に活性炭（0.25％デキストランＴ−70を含有するRIA緩
衝液中３％活性炭）のアリコート（50ml）を加え、この
管を旋回させ、遠心分離（1500xg、10分、４℃）の前に
室温で10分間放置した。抗体結合LTB4を含有する上清を
ヴァイアルに傾瀉し、アクアゾル２（4ml）を加えた。
液体シンチレーション分光測定で放射能を定量した。予
備的研究は、放射線免疫検定に入ったメタノールの量は
結果に影響を及ぼさないことを確かめた。抗血清の特異
性、方法の感受性は、ロカチ（Rokach）等（プロスタグ
ランジンズ ロイコトリエンズ アンド メディシン
1984年、第13巻、21頁）に記載されている。試験及び対
照（約20ng/106細胞）試料で生成したLTB4の量を計算し
た。阻害投与量−応答曲線は４パラメーター演算法を用
いて作成し、これからIC50値を決定した。
喘息ラット検定 ラットを近交系の喘息ラットから得る。雌（190〜250
g）と雄（260〜400g）の両ラットを使用する。
Ｖグレードの結晶化及び凍結乾燥した卵アルブミン（E
A）をシグマケミカル社セントルイスから入手する。水
酸化アルミニウムは、レギスケミカルカンパニー、シカ
ゴから入手する。メチセルジドビマレエートはサントス
社、ベイセルによって供給された。
抗原投与及び次の呼吸記録は内部寸法10×６×４インチ
を有する澄明なプラスチックボックスで実施する。ボッ
クスの上部を取り除き、それを用いて４つのクランプの
代りにしっかりと保持し、気密シールをソフトラバーガ
スケットで維持する。箱の各端の中心を通ってデビルビ
ス噴霧器（No.40）を気密シールより挿入し、ボックス
の各端もまた出口を有する。フレイッシュNo.0000呼吸
速度描写器をボックスの一端に挿入し、グラス容器圧ト
ランスデューサー（PT5−Ａ）に結合し、次に適当な結
合器によりベックマンタイプＲダイノグラフに接続す
る。抗原をエアロゾルにする一方、出口を開け呼吸速度
描写器を箱から分離する。出口を閉じ呼吸速度描写器と
箱を呼吸パターンの記録の間に接続する。抗原投与とし
て食塩水中抗原の３％溶液2mlを各噴霧器に入れ、エア
ロゾルを10PJi及び流れ8l/分で操作するポッター隔膜小
ポンプからの空気で発生させる。
ラットに食塩水中EAlmgと水酸化アルミニウム200mgを含
有する懸濁液1mlを注射（皮下）して感作する。12〜24
日間の後感作を用いる。応答のセロトニン成分を除去す
るために、メチルセルジド3.0mgm/kgでエアロゾル抗原
投与する５分前にラットを静脈内に前処理する。次いで
ラットに食塩水中３％EAのエアロゾルを正確に１分間か
け、次に呼吸側面を更に30分間記録する。連続呼吸困難
の期間を呼吸記録から測定する。
化合物は一般に抗原投与の１〜４時間前に経口的にある
いは抗原投与の２分前に静脈内に投与する。これらは食
塩水又は１％メトセルに溶解するかあるいは１％メトセ
ルに懸濁させる。注射する容量は、1ml/kg（静脈内）又
は10ml/kg（経口的）である。経口処理前にラットを一
晩断食する。活性は、賦形剤処理対照のグループと比較
して呼吸困難の症状の期間を減少させる能力によって定
量する。通常化合物は、一連の投与量で評価し、ED50を
決定する。これは、症状の期間50％を阻害する投与量
（mg/kg）として定義する。
本発明は、更に次の実施例によって明確にされるが、こ
れらは具体的に説明するものであり、限定されるもので
はない。温度は全て℃である。
実施例１ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−メトキシインドール−２−イル］−
2,2−ジメチルプロパン酸メチルエステル 300mlのトルエンと150mlの氷酢酸の混合液中の39gのメ
チル５−（ｔ−ブチルチオ）−2,2−ジメチル−４−オ
キソペンタノエート溶液へ15gのNaOAcと50gの１−（４
−メトキシフェニル）−１−（ｐ−クロロベンジル）ヒ
ドラジン塩酸塩を添加した。反応液を暗中アルゴン下で
室温に３日間撹拌しながら維持した。混合液を3lの水へ
注ぎ３×500mlのEtOAcで抽出した。酢酸エチル層を３×
500mlの水で洗浄し、次に固体のNaHCO3を加えた。混合
液を濾過し濾液を水で２回洗浄した。有機層をMgSO4上
で乾燥し蒸発乾固することにより標題化合物を得た。融
点102〜103℃。
工程B:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−メトキシインドール−２−イル］−
2,2−ジメチルプロパン酸 工程Ａからの化合物を325mlのTHF、600mlのMeOH及び325
mlの1.0モルLiOHを使用して加水分解した。溶液を80℃
で３時間加熱した。この溶液を1 NHClで酸性にし３×20
0mlのEtOAcで抽出した。有機層を水（２×150ml）で洗
浄しMgSO4上で乾燥した。溶液を蒸発乾固することによ
り標題化合物を得た。融点190〜191℃。
元素分析C,H,N,計算値、C65.27; H6.57; N3.04. 実測値、C65.28; H6.58; N3.04 工程C:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−
ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルチオ）インドール−２−
イル］−2,2−ジメチルプロパノエート ０℃で650mlの乾燥HMPA中の61mlのｔ−ブチルチオール
溶液をヘキサンで油分を除去した後、鉱油中50％NaH26g
で部分的に処理した。反応液を室温で30分間撹拌し工程
Ｂからの化合物46gを加えた。
次に、反応液を窒素雰囲気下175℃で５時間加熱した。
反応液を冷却し、砕いた氷中へいだ後、2NHClでpH5に処
置し、EtOAc（３×500ml）で抽出した。有機層を水（３
×200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し蒸発させた。残留
物を300mlのエーテルへ溶解し、すべての酸が消費する
までエーテルを含んだジアゾメタンを添加した。過剰の
溶媒を除去し油状残留物を結晶性の塊りにするためにヘ
キサンで粗砕し、この結晶性の塊りをEtOAc/ヘキサンか
ら再結晶することにより標題化合物を白色結晶固体、融
点170〜171℃として得た。母液から３−［Ｎ−（ｐ−ｔ
−ブチルチオベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（ｔ−
ブチルチオ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチル
プロパノエートを単離した。これを実施例３においてそ
のまま使用した。
工程D:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノ
エート 工程Ｃからのメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）
−５−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルチオ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート（33.6g）
を500mlの乾燥DMFへ溶解し、この溶液に2.4gのKI、30.3
gのK2CO3、4.77gのCs2CO3及び23.5gの２−（クロロメチ
ル）キノリン塩酸塩を加える。この反応液を窒素雰囲気
下、室温で72時間撹拌し、次に水（1.5l）中へ注ぎ、1
NHClで酸性にしCH2Cl2（３×200ml）で抽出した。有機
層を水（３×150ml）で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
た。残留物を熱EtOAcに溶解し冷却すると、22.0gの標題
化合物が沈殿結晶化した。融点166〜167℃。
工程E:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸。
工程Ａのエステルの代わりに工程Ｄのエステルを用いる
こと以外は工程Ｂの加水分解操作により標題化合物を
得、1:1のEtOAc/ヘキサンから再結晶した。融点208℃ 元素分析Ｃ、Ｈ、Ｎ、計算値、C69.55; H6.01; N4.77 実測値、C69.77; H6.05; N4.70 実施例1A ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 工程A:N−アセチル−４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）アニリン ２−（クロロメチル）−キノリン塩酸塩（100.0g）、４
−アセトアミドフェノール（70.69g）及び粉末状無水炭
酸カリウム（194g）を含む混合物をメカニカルスターラ
ーを用い48時間DMF（1.2l）中で撹拌した。混合液を激
しく撹拌しながら氷／水（3l）中へ注意深く注いだ。氷
が溶解した後、固体を濾過し水で完全にすすいだ。95％
エタノールから再結晶し濾過することにより標題化合物
を３回の収量で得た。
工程B:4−（キノリン−２−イルメトキシ）アニリン 10M KoH（120ml）を含む１の95％エタノール中のＮ−
アセチル−４−（キノリン−２−イルメトキシ）アニリ
ン（工程Ａ、108.9g）の懸濁液を加熱マントル中窒素雰
囲気下還流で加熱した。加水分解完了時（約36時間）
に、反応混合液を冷却しエタノールを真空下で部分的に
除去した。混合液を次に水（200ml）で希釈し微細な灰
色がかった白色の結晶を集め水で完全にすすいだ。その
物質の風乾後、標題化合物を得、これを次の工程におい
てそのまま使用した。
工程C:4−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルヒ
ドラジン 工程Ｂからの84g量の４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）アニリンを300mlの脱イオン水及び84mlの12モルHCl
中に懸濁した。懸濁液を微粒子懸濁液が得られるまで激
しく撹拌した。次に23.88gの亜硝酸ナトリウムを75mlの
脱イオン水に溶解した予備冷却溶液（５℃）を５℃で25
分にわたりその懸濁液へ添加した。この溶液を５℃で60
分間撹拌することにより透明な褐色溶液としてジアゾニ
ウム塩が得られた。過剰のHNO2の存在がKI−混入紙によ
り確認され、その溶液のpHは約3.0であった。もし１時
間後に白色懸濁のままならば、反応混合液をガラスウー
ル栓を通して濾過し、その濾液中にジアゾニウム塩が得
られる。
一方、2lの脱イオン水中に321gの亜硫酸水素ナトリウム
（約85％純度）を溶解することにより亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液を用意し、０〜５℃で冷却した。この溶液に
15mlの2N NaOH及び2lのエーテルを加えた。この二層性
溶液を砕いた氷の添加により０℃近辺に保ち激しく撹拌
した。この溶液へジアゾニウム塩溶液を完全に撹拌を維
持しながら添加した。添加終了時、オレンジ色の固体が
生成した。そして、600mlのNaOH（2N）水溶液を30分に
わたり添加した。この反応液を最終的に25℃で60分間撹
拌した。固体を集め、エーテル（１）中へ懸濁し濾過
した。この工程を2lの水で繰り返し一昼夜の凍結乾燥
後、うす黄色の固体として標題化合物を得た。融点、73
〜85℃（分解） 工程D:1−（ｐ−クロロベンジル）−１−［４−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）フェニル］ヒドラジン 工程Ｃからの10g量の４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニルヒドラジンを10.5mlのジイソプロピルエチ
ルアミン及び150mlのCH2Cl2溶液へ加えた。この黄色懸
濁液へ3.64gのBu4NBr及び50mlのCH2Cl2続いて9.11gのｐ
−クロロベンジルクロリドを添加した。反応液を約24時
間撹拌した。出発物質が残っていない時、反応液を水で
希釈しCH2Cl2で３回抽出した。合せた有機層を水で１回
洗浄し乾燥し（MgSO4）、濾過し蒸発乾固した。この固
体残留物をエーテル／メタノール90/10中でかきまわす
前に一昼夜真空下で乾燥することにより標題化合物をう
す黄色固体として得た。融点130℃。
工程E:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸。
標題化合物のメチルエステルを実施例１の工程Ａに記載
の方法により製造した。しかし出発物質として実施例1A
の工程Ｄからのフェニルヒドラジンを用いた。
標題化合物は実施例１の工程Ｂに記載した条件下で製造
した。
実施例２ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を実施例１の方法に従って製造した、しか
し、メチル５−ｔ−ブチルチオ−2,2−ジメチル−４−
オキソペンタノエートの代わりに工程Ａ中の出発物質と
してメチル2,2−ジメチル−４−オキソヘキサノエート
を用いた。融点215〜217℃。
実施例３ ３−［Ｎ−（ｐ−ｔ−ブチルチオベンジル）−３−（ｔ
−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパ
ン酸 実施例１の工程Ｃからのメチルエステル副産物を実施例
１の工程Ｄ及びＥの条件に従って２−（クロロメチル）
キノリンと反応させることにより標題化合物を得た。融
点172〜173℃。
実施例４ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルチ
オ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸。
標題化合物を実施例１に対して記載した方法に従って製
造した。しかし、実施例１（工程Ａ）中のメチル５−ｔ
−ブチルチオ−2,2−ジメチル−４−オキソペンタノエ
ートに代えてメチル−５−フェニルチオ−2,2−ジメチ
ル−４−オキソペンタノエートを用いた。
ナトリウム塩・２H2Oに対するＣ、Ｈ、Ｎの元素分析 計算値.C64.91; H5.30; N4.20 実測値.C65.94; H5.04; N4.15 実施例５ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、Ｎ−
オキシド 実施例４の工程Ｄからのメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロ
ベンジル）−３−（フェニルチオ）−５−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパノエート（430mg）を5mlの冷CH2Cl2中に溶
解し448mgの80％ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）のCH2C
l2溶液で処理した。24時間後、この溶液を10mlの飽和Na
HCO3水溶液へ注ぎ、３×10mlのCH2Cl2で抽出し、２×10
mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固し
た。残留物を2:1のCH2Cl2/EtOAcから結晶化させること
により280mgの標題化合物をそのメチルエステル体とし
て得た。実施例１（工程Ｂ）に記載した条件を用いる加
水分解により標題化合物を得た。融点197℃（分解）元
素分析Ｃ、Ｈ、N: 計算値.C66.0 ; H4.77; N4.28 実測値.C66.06; H4.77; N4.19 実施例６及び７ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸及び ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
ルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 実施例４（工程Ｄ）からのメチル３−［Ｎ−ｐ−クロロ
ベンジル−３−（フェニルチオ）−５−（キノリン−２
−メトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチル
プロパノエート（430mg）を5mlの冷メチレンクロリドに
溶解し150mgの80％MCPBAのメチレンクロリド溶液を添加
した。24時間後、この反応溶液を10mlの飽和重炭酸ナト
リウム水溶液へ注ぎ、そしてこの混合液を10mlのメチレ
ンクロリドで３回抽出した。合わせた有機層を10mlの水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下蒸発し
た。
シリカゲル上（ヘキサン：酢酸エチル2:1）のクロマト
グラフにより２つの化合物を得、この２つの化合物を実
施例１（工程Ｂ）に記載した操作を用い別々に加水分解
した。３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェ
ニルスルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸： ナトリウム塩・H2Oに対する元素分析Ｃ、Ｈ、N: 計算値.C63.57; H4.89; N4.12 実測値.C63.28; H4.77; N3.90 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
ルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸： ナトリウム塩、H2Oに対する元素分析Ｃ、Ｈ、N: 計算値.C63.38; H5.17; N4.11 実測値.C63.28; H4.89; N3.97 実施例８ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−
ヒドロキシインドール−２−イル］−2,2−ジメチルプ
ロパノエート CH2Cl2 50ml中３−［Ｎ−（ｐ−クロロ−ベンジル）−
３−（ｔ−ブチルチオ）−５−メトキシインドール−２
−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸（実施例１、工程
Ｂから）1gの懸濁液をエタンチオール1.31mlおよびAlCl
3 3.47gでアルゴンガス下０℃で処理した。40分後、混
合液を1 N HCl 50mlに注ぎ、CH2Cl2 50ml ３回で抽出
し、H2O 50ml ２回で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして
溶媒を除去した。残留物をエーテル10ml中に溶解し、そ
して酸がすべて使い尽くすまでジアゾメタンを加えた。
過剰の溶媒は除去され、そして残留物はシリカゲルによ
るクロマトグラフィー処理がされ、標記化合物を得た。
工程B:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−（キノ
リン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イル］−
2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物は、工程Ａからのエステルを工程Ｄの条件下
で２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリドで処理
し、そして実施例１（工程Ｂ）の条件下で加水分解を行
なうことにより製造された。融点は193-194℃。
実施例９ ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンゾイル−
５−（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２
−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
ベンゾイル−５−ベンゾイルオキシインドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパノエート 実施例８（工程Ａ）からのメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロ
ロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル］
−2,2−ジメチルプロパノアート（609mg）を1,2−ジク
ロロエタン10ml中に溶解し、そして溶液に塩化ベンゾイ
ル0.5mlおよびAlCl3 680mgを加えた。反応液をアルゴン
ガス下1.5時間80℃に加熱し、次に0.5N酒石酸ナトリウ
ムカリウム20mlで冷却し、エーテル20ml×３回で抽出
し、H2O 10mlで洗浄し、そして（MgSO4で）乾燥した。
溶媒の除去後、油状残留物をシリカゲルによるクロマト
グラフィー処理して標記化合物を得た。
工程B:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
ベンゾイル−５−ヒドロキシインドール−２−イル］−
2,2−ジメチルプロパノエート 工程Ａからの化合物（300mg）をMeOH4ml中に溶解し、そ
してMeOH中1.4M NaOMe溶液1mlでアルゴンガス下３時間
処理した。混合液をNH4OAc 20ml（25％溶液）に注ぎ、
エーテル15ml ３回で抽出し、H2O 10mlで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。生成した
油状物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精
製し、標記化合物を得た。
工程C:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンゾ
イル−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 標記化合物は、実施例１の工程Ｄおよび工程Ｅに記載さ
れた条件を使用して、ただし実施例１の工程Ｃのエステ
ルの代わりに工程Ｂからのエステルを置き換えて製造さ
れた。融点は165-166℃。
実施例10 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンジル−５
−（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−
イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
ベンジル−５−（ベンゾイルオキシ）インドール−２−
イル］−2,2−ジメチル−プロパノエート メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンゾ
イル−５−（ベンゾイルオキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチル−プロパノアート（360mg）（実施
例９の工程Ａで製造したもの）、ZnI2 800mgおよびナト
リウムシアノボロヒドリド500mgを室温でアルゴンガス
下ジクロロエタン5ml中で30分間撹拌した。温度を次に6
5℃に３時間上げた。溶液を冷却後、NH4OAc（25％溶
液）10mlに注ぎ、エーテル15ml ３回で抽出し、H2O 10
mlで洗浄し、そして（MgSO4で）乾燥した。溶液を乾燥
するまで蒸発させ、そして残留物をシリカゲルによるク
ロマトグラフィー処理し、標記化合物を白色泡状物とし
て得た。
工程B:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンジ
ル−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 標記化合物は、実施例９の工程Ｂおよび工程Ｃに記載さ
れた条件下で、ただし実施例９（工程Ａ）のエステルの
代わりに実施例10（工程Ａ）からのエステルに置き換え
て製造された。融点は178℃。
実施例11 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
チルプロパン酸 標記化合物は実施例９に記載された方法に従って、ただ
し工程Ａの塩化ベンゾイルの代わりにｔ−ブチルアセチ
ルクロリドを使用して製造された。融点は183-184℃。
実施例12 ２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］エトキシエタン酸 工程A:メチル２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］エタノエート 標記化合物は、実施例１の工程Ａ〜Ｄに略述された方法
に従って、ただしメチル５−ｔ−ブチルチオ−2,2−ジ
メチル−４−オキソペンタノアートの代わりに工程Ａに
メチル４−ｔ−ブチルチオ−３−オキソ−ブタノアート
を使用して製造された。
工程B:2−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］エタノール 工程Ａからの化合物（192mg）をアルゴンガス雰囲気下
室温でTHF3ml中に溶解し、そして水素化アルミニウムリ
チウム30mgで処理した。１時間後、反応液を0.5N酒石酸
ナトリウムカリウム10mlに注ぎ、そしてEtOAc 10ml ３
回で抽出した。有機相をH2O 10mlで洗浄し、（MgSO
4で）乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させ、標記化合
物を得た。
工程C:2−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］エトキシ−エタン酸 THF2ml中工程Ｂからの２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジ
ル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−
イルメトキシ）インドール−２−イル］エタノール91mg
に、０℃でアルゴンガス雰囲気下、80％水素化ナトリウ
ム40mgを30分間にわたって加えた。エチルブロモアセテ
ート（0.3ml）を溶液に加え、そして反応液を一夜中RT
で撹拌した。反応液をNH4OAc（25％溶液）10mlに注ぎ、
EtOAc 10ml ３回で抽出し、H2O 20mlで洗浄し、そして
MgSO4で乾燥した。溶媒の除去後、シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより、標記化合物のエチルエ
ステルを得た。このエステルを実施例１の工程Ｂに記載
された条件下で加水分解し、標記化合物を得た。融点は
185℃（分解）。
実施例13 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 標記化合物は、実施例10に記載された方法に従い、ただ
し出発物質としてメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジ
ル）−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチ
ル）−５−（ｔ−ブチルアセチルオキシ）−インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノアート（実施例1
1からの中間体として得たもの）を使用して製造され
た。融点は188℃（分解）。
実施例14 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−２−メチルプロパン酸 標記化合物は、実施例１の方法に従って、メチル５−ｔ
−ブチルチオ−2,2−ジメチル−４−オキソペンタノア
ートの代わりに工程Ａの出発材料としてメチル５−ｔ−
ブチル−チオ−２−メチル−４−オキソペンタノアート
を使用して製造された。1 H NMR（250 MHz,アセトン−d6） δ1.05（3H,d,J＝6Hz）,1.15（9H,S）,2.7（1H,m）,3.2
（2H,d,J＝7Hz）,5.4（2H,S）,5.6（2H,S）,6.9（1H,d
d）,7.0（2H,d）,7.3（4H,m）,7.6（1H,td）,7.7（1H,
d）,7.8（1H,td）,7.9（1H,d）,8.1（1H,d）,8.3ppm（1
H,d）． 実施例15 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
（6,7−ジクロロ−キノリン−２−イルメトキシ）イン
ドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 標記化合物は、実施例１に記載された方法に従い、ただ
し工程Ａに出発物質としてメチル2,2−ジメチル−４−
オキソヘキサノアートを、工程Ｄに２−（ブロモメチ
ル）−6,7−ジクロロキノリンを使用して製造された。
Ｃ、Ｈ、Ｎの分析： 計算値 C63.21; H4.74; N4.91 実測値 C63.47; H4.94; N4.67 実施例16 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 標記化合物は、実施例15に記載された方法に従い、ただ
し２−（ブロモメチル）−6,7−ジクロロキノリンの代
わりに２−（ブロモメチル）−７−クロロキノリンを使
用して製造された。融点は105-107℃。
Ｃ、Ｈ、Ｎの分析： 計算値 C67.41; H5.24; N5.24 実測値 C67.82; H5.12; N4.32 実施例17 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
（キノリン−２−イル−メトキシ）−３−（ｔ−ブチル
チオ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロ
パン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−
アリルオキシ−３−（ｔ−ブチルチオ）インドール−２
−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 実施例１の工程Ｃからのメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロ
ベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルチオ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパノア
ート500mgをDMF5ml中に溶解させ、そしてK2CO3 20mgお
よびアリルブロミド150mgを加えた。反応液を16時間撹
拌した。水を加え、そして有機相をEtOAc（３×5ml）で
抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、シリカゲルによる
クロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン1:5）の後、蒸発
させて標記化合物を得た。
工程B:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−４−アリル−５−ヒドロキシイン
ドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパノエート 工程Ａのエステル500mgをｍ−キシレン中４時間180℃に
加熱することにより標記化合物に変換した。
工程C:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル
−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブ
チルチオ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプ
ロパン酸 標記化合物は、工程Ｂの化合物から実施例１（工程Ｄと
Ｅ）の方法を使用して製造された。融点は103-105℃。
Ｃ、Ｈ、Ｎの分析： 計算値 C69.09; H6.11; N4.35 実測値 C70.55; H5.31; N4.29 実施例18 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物のメチルエステルは、実施例17の方法に従
い、ただし実施例17（工程Ａ）中のエステルに代わり出
発材料として（実施例８、工程Ａで得た）メチル３−
［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−ヒドロキシインド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートに置
き換えて製造された。次に加水分解を実施例１の工程Ｂ
の条件に従って行ない、標記化合物を得た。融点196-19
7℃（分解）。
実施例19 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−６−（キノリン−
２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパン酸 標記化合物を実施例の工程ＡからＥの条件に従って製造
し、ただし実施例１（工程Ａ）中の出発材料を１−（３
−メトキシフェニル）−１−（ｐ−クロロ−ベンジル）
ヒドラジンヒドロクロリドに置き換えた。所望のレジオ
イソマー（regioisomer）のクロマトグラフィーによる
分離は最も極性の生成物、メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロ
ロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−６−（メトキ
シ−インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノ
アートを単離することにより工程Ａで達成された。標記
化合物の性質は次の通りである。融点165-167℃。
C,H,Nの分析： 計算値 C69.54; H6.01; N4.77 実測値 C69.46; H6.18; N4.96 実施例20 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−メトキシインドール−２−イル］−2,2
−ジメチルプロパノエートは実施例19の工程Ａの副産物
として得られ、クロマトグラフィによりやや極性の低い
物質として単離された。本物質を実施例１の工程Ｂ〜Ｅ
の方法に従い標題化合物を調製する出発物質として用い
た。
分析値C,H,N: 計算値 C69.54; H6.01; N4.77 実測値 C69.80; H6.24; N4.86 実施例21 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−７−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物は実施例１の工程Ａの１−（４−メトキシフ
ェニル）−１−（ｐ−クロロベンジル）ヒドラジン塩酸
塩の代わりに１−（２−メトキシフェニル）−１−（ｐ
−クロロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を用いたほかは、
実施例１の工程ＡからＥによって調製した。m.p.206℃ 分析値C,H,N: 計算値 C69.54; H6.01; N4.77 実測値 C69.40; H5.88; N4.65 実施例22 ２−［２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］エトキシ］プロパン酸ナトリウム
塩２水和物 工程A:メチル２−［２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）
−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−キノリン−２−イルメ
トキシ）インドール−２−イル］−エトキシ］プロパノ
エート 標題化合物は、エチルブロムアセテートの代わりメチル
D,L−２−ブロモアセテートを用い実施例12の工程Ｃに
記載された条件下で251mgの２−［Ｎ−（ｐ−クロロベ
ンジル）３−（ｔ−ブチルチオ）−５−キノリン−２−
イルメトキシ）インドール−２−イル］エタノール（実
施例12の工程Ｂ）から調製された。
工程B:2−［２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−５−キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］エトキシ］プロパン酸ナト
リウム塩２水和物 実施例22の標題化合物に対応する酸は、実施例１の工程
Ｂに記載された条件下で実施例22の工程Ａのエステルか
ら調製された。該酸の204mgを1.51mlのエタノールに懸
濁し、１当量のNaOH水溶液で処理し、２日間凍結乾燥し
て標題化合物を得た。
分析値C,H,N: 計算値 C61.25; H5.61; N4.33 実測値 C61.75; H5.70; N3.97 実施例23 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−
ヒドロキシインドール−２−イル］−2,2−ジメチルプ
ロパノエート 標題化合物は実施例８（工程Ａ）のプロパン酸の代わり
に３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチ
ルチオ）−４−メトキシインドール−２−イル］−2,2
−ジメチルプロパン酸（実施例20工程Ｂ）を用いるほか
は実施例８の工程Ａの方法を用いて調製した。
工程B:3−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−（キノ
リン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパン酸 標題化合物は実施例１（工程Ｄ）のプロパノエート（m.
p.158-160℃）の代わりにメチル３−［Ｎ−（ｐ−クロ
ロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−イル］
−2,2−ジメチルプロパノエートを用い実施例１の工程
ＤとＥ記載の条件により調製した。m.p.158-160℃ 分析値C,H,N: 計算値 C72.20; H5.45; N5.61 実測値 C72.25; H5.60; N5.75 実施例24 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンゾイル）−６
−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:メチル３−［６−メトキシ−３−（ｔ−ブチルチ
オ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノ
エート ３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩4.2gとメチル５
−（ｔ−ブチルチオ）−2,2−ジメチル−４−オキソペ
ンタノエート4.9gを100mlのｔ−ブタノールに混合した
ものを18時間還流した。混合液は室温まで冷却し、蒸発
乾固した。残渣をエーテル（150ml）に懸濁させて30分
間撹拌した。生成した塩は濾過して濾液は蒸発乾固して
その残渣を溶出溶媒に酢酸エチル：トルエン（1:99）を
用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、
標題化合物を最も極性の高い生成物として単離した。m.
p.133℃。
工程B:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｔ−ブチルチ
オ）−６−メトキシインドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパノエート 工程Ａで得られたインドール1.75gを30mlのTHFと3mlのH
MPAに溶解し、−78℃に冷却し、この溶液を0.54MのKHMD
Sのトルエン溶液10.2mlに徐々に加えた。混合液はその
温度で15分撹拌し0.34mlのヨードメタンで処理した。混
合物は−78℃で５時間撹拌し、1 N HCl 100mlを加えて
反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機相は水で
洗浄しNa2SO4で乾燥して蒸発乾固した。その残渣を溶出
溶媒に酢酸エチル：ヘキサン（20:80）を用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、標題化合物を
固体として得た。m.p.97-98℃。
工程C:メチル３−［Ｎ−メチル−６−ヒドロキシインド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 工程Ｂのインドールエステル940mgと1.61mlのエタンチ
オールをCH2CH2に溶解し（50ml）、冷却した液に4.3gの
AlCl3を何回かに分けて加えた。加え終った後、室温で
２時間撹拌した。混合液は０℃に冷却し、0.5M酒石酸ナ
トリウムカリウム溶液200mlを注意深く加えて終結さ
せ、CH2CH2で抽出した。有機相はNa2SO4で乾燥し、蒸発
乾固し、得られた固体は酢酸エチル：ヘキサン30:70を
溶出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィにかけ、標題化合物を得た。m.p.125-126℃。
工程D:メチル３−［Ｎ−メチル−６−（ｐ−クロロベン
ゾイルオキシ）−３−（ｐ−クロロベンゾイル）インド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 工程Ｃのヒドロキシインドール393mgを5mlTHFに溶解し
た冷却溶液に0.31mlのEt3Nを加え続いて0.21mlのｐ−ク
ロロベンゾイルクロリドを加えた。混合液は室温で15分
撹拌し、水を加えて反応を終了させた。混合液は酢酸エ
チルで抽出し、この酢酸エチルをNa2SO4で乾燥し、蒸発
乾固して得られた固体を10mlの1,2−ジクロロエタンに
溶解した。この液に室温で0.38mlのｐ−クロロベンゾイ
ルクロリドと、803mgのAlCl3を順番に加えた。混合液は
80℃３時間加熱し、室温まで冷却してから、50mlの0.5N
HClを加えて反応を終了させた。混合液はCH2CH2で抽出
し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣
は溶出液に酢酸エチル：ヘキサン20:80を用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、標題化合物を
白色固形物として得た。m.p.138℃。
工程E:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−６−ヒドロキシインドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパノエート 工程Ｃのｐ−クロロベンゾエート270mgを3mlのMeOHに懸
濁したものに1.2mlの1.3M NaOMeのメタノール溶液を加
え、混合液を室温で２時間撹拌した。反応液を25％の酢
酸アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して残渣を
酢酸エチル：ヘキサン40:60を溶出液に用いたシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィにかけ、標題化合物を黄
色泡状物質として得た。
工程F:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 工程Ｅのフェノール180mgを5mlのDMFに溶解した液に124
mgの粉砕したK2CO3を加え次いで150mgの２−（ブロモメ
チル）キノリンを加えた。混合液は室温で18時間撹拌
し、25％の酢酸アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固
して油状残渣を酢酸エチル：ヘキサン30:70を溶出液に
用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、
標題化合物を泡状物質として得た。
工程G:3−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程Ｆのエステル230mgを1.5mlのTHFと3mlのMeOHに溶解
した液に1MのLiOH水溶液を加え。混合液を80℃で４時間
撹拌した。混合液は室温まで冷却してから真空下で蒸発
乾固した。残渣は20mlの25％酢酸アンモニウム水溶液と
20mlの酢酸エチルの混合液に強く撹拌しながら溶解し
た。有機相を分取し、Na2SO4により乾燥し、蒸発乾固し
て黄色の固体216mgを得た。この固体を5mlのEtO2：ヘキ
サン1:1の中で２時間振り、固体を濾過してEtO2：ヘキ
サン1:2の混合液でゆすぎ標題化合物を黄色の固体とし
て得た。
m.p.203-205℃。
分析値C,H,N: 計算値 C70.65; H5.16; N5.32; 実測値 C70.42; H5.25; N5.40; 実施例25 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンジル）−６−
（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム塩半水和物 工程A:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベン
ジル）−６−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 実施例24工程Ｄのベンゾイル誘導体500mgを10mlの1,2−
ジクロロエタンに溶解した液に1.19gのZnI2と700mgのNa
BH3CNを加えた。混合物は65℃で５時間加熱し、室温ま
で冷却した。混合液に1N HCl水溶液を加え反応を終結さ
せた後、CH2Cl2で抽出した。抽出液は食塩水で洗って、
Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して得られた油状残渣を酢酸
エチル：ヘキサン15:85を溶出液に用いたシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィにかけ、標題化合物を白色泡
状物質として単離した。
工程B:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベン
ジル）−ヒドロキシインドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパノエート 工程Ａで得られたｐ−クロロベンゾエート425mgを3mlの
MeOHに懸濁した液に1.9mlの1.3M NaOMeのメタノール溶
液を加え、混合液を室温で１時間撹拌した後、20mlの25
％の酢酸アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して油
状残渣を酢酸エチル：ヘキサン30:70を溶出液に用いた
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、標題化
合物を白色泡状物質として得た。
工程C:メチル３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 工程Ｂで得られたエステル315mgを3mlのDMFに溶解した
液に、225mgの粉砕したK2CO3と272mgの２−（ブロモメ
チル）キノリンを加えた。混合液は室温で18時間撹拌し
た後、25％の酢酸アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾
固して油状残渣を酢酸エチル：ヘキサン30:70を溶出液
に用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにか
け、標題化合物を泡状物質として得た。
工程D:3−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム塩
半水和物 工程Ｃで得られたエステル367mgを3mlのTHFと6mlのMeOH
に溶解した液に1MのLiOH水溶液を加え、混合液を80℃で
２時間加熱した。混合液を室温まで冷却した後、蒸発乾
固した。残渣は20mlの25％酢酸アンモニウム水溶液と20
mlの酢酸エチルの混合液に溶解した（勢いよく撹拌する
ことが必要）。有機相を分取し、Na2SO4により乾燥し、
蒸発乾固して白色の固体346mgを得た。この固体を10ml
のEtO2：ヘキサン1:1の中で２時間振り、固体を濾過し
てEtO2：ヘキサン1:2の混合液でゆすいで標題化合物を
遊離酸の形で白色の固体として得た。m.p.185℃。
標題化合物は上記の酸を1mlのEtOHに溶解し0.63mlの1N
NaOH水溶液をくわえて調製された。混合液を２日間凍結
乾燥し標題化合物を白色固形物として得た。
分析値C,H,N: 計算値 C67.32; H5.29; N5.07; 実測値 C67.15; H5.35; N5.17; 実施例26 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−ｉ−プロポキ
シ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物は、実施例１の工程Ａのメチル５−ｔ−ブチ
ルチオ−２−、２−ジメチル−４−オキソペンタノエー
トの代わりにメチル５−ｉ−プロポキシ−２、２−ジメ
チル−４−オキソペンタノエートを出発物質として用
い、実施例１の方法に従って調製した。
実施例27 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−２−エチルプロパン酸 工程A:メチル４−クロロ−２−エチル−４−ペンテノエ
ート 機械的撹拌機、圧力平衡付加漏斗および窒素導入口を備
えた21三口フラスコを、ジイソプロピルアミン（28ml、
200ミリモル）および乾燥THF（400ml）で充填した。混
合物を０℃に冷却し、ヘキサン（125ml、200ミリモル）
中ブチルリチウム1.6M溶液を15分かけて加え、攪拌をさ
らに45分続けた。
得られたリチウムジイソプロピルアミド（200ミリモ
ル）の溶液を−78℃に冷却した後、酪酸（9.1ml、100ミ
リモル）を15分かけて加えた。反応液を室温で１時間温
めた後、55℃で3.5時間加熱した。得られたゲルを−78
℃まで冷却した後、2,3−ジクロロ−１−プロペン（10.
1ml、110ミリモル）で15分にわたって処理した。その
後、混合物を室温まで温め18時間撹拌した。
反応混合物をEt2O（400ml）で希釈し、H2O（400ml）お
よびNaOH 1 N（300ml）で抽出した。水性層を合わせ、H
Cl（2N、pH1−２まで）で酸性化し、生成物をEtOAc（２
×300ml）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（200ml）
で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、濃縮して黄色油
状物を得、これを乾燥MeOH（150ml）に溶解し、塩化ア
セチル（1ml）を滴下した。得られた溶液を穏やかに20
時間還流した。反応液を室温に冷却し、濃縮した。残留
物をEt2O（600ml）で希釈し、飽和NaHCO3（200ml）で洗
浄し、塩水（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過
し、濃縮して黄色油状物を得、これをクゲルロー（Kuge
lrohr）蒸留（0.2mmHgでbp110℃）により精製して、純
粋な（250MHz NMR）メチル４−クロロ−２−エチル−４
−ペンテノエートを得た。
工程B:メチル５−ブロモ−２−エチル−４−オキソペン
タノエート MeOH（31ml）およびH2O（16ml）中工程Ａのメチル４−
クロロ−２−エチル−４−ペンテノエート（1.67g、9.5
ミリモル）冷溶液（０℃）にBr2を滴下した（0.61ml、1
1.6ミリモル）。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌
した。EtOAc（300ml）およびH2O（200ml）を加えた。有
機層を分配し、H2O、1N NaOH、塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。濾過し、濃縮して黄色油状物を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィ（EtOAc/ヘキサン1:9）で精
製して、純粋な（NMR 250MHz）メチル５−ブロモ−２−
エチル−４−オキソペンタノエートを得た。
工程C:メチル５−（ｔ−ブチルチオ）−２−エチル−４
−オキソペンタノエート 乾燥THF10ml中ブロモケトン（490mg、2.07ミリモル）の
撹拌冷溶液（０℃）に、２−メチル−２−プロピルチオ
ール（0.30ml）およびトリエチルアミン（0.40ml、2.9
ミリモル）を順次加えた。その後、反応混合物を室温に
温めた。18時間後、白色固形物を濾過して除去し、濾液
を濃縮した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（Et2O／ヘキサン9:50）で精製して、純粋な標記化合
物を得た（NMR 250 MHz）。
工程D:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）
インドール−２−イル］−２−エチルプロパン酸 メチル５−ｔ−ブチルチオ−2,2−ジメチル−４−オキ
ソペンタノエートの代わりに工程Ａの出発物質としてメ
チル５−ｔ−ブチルチオ−２−エチル−４−オキソペン
タノエートを使用する以外は実施例１の方法により、標
記化合物を製造した。
ナトリウム塩・２H2OとしてのC,H,Nの分析： 計算値:C63.30; H5.94; N4.34 実測値:C63.29; H5.87; N4.37 ここでまたは他の実施例における標記化合物のナトリウ
ム塩は実施例25の方法により製造した。
実施例28 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリフルオロ
アセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:メチル３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−
トリフルオロアセチル−５−ヒドロキシインドール−２
−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート 実施例８（工程Ａ）のメチル３−［Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパノエート（310mg）、を1,2−ジクロ
ロエタン3mlに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸無
水物0.61mlおよびAlCl3 500mgを加えた。反応物をアル
ゴン下室温で４時間撹拌した後、0.5N Na、Ｋタルタラ
ート20mlで冷却し、Et2O３×20mlで抽出し、H2O10mlで
洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して油状残留物
を得、これをシリカゲルでクロマトグラフし標記化合物
を得た。
工程B:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリフ
ルオロアセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］2,2−ジメチルプロパン酸 実施例１、工程Ｃのエステルの代わりに工程Ａのエステ
ルを用いるほかは、実施例１の工程Ｄおよび工程Ｅに記
載された条件を用いて標記化合物を製造した。
ナトリウム塩・７H2OとしてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C51.72, H5.29, N3.76 実測値:C51.81, H5.19, N3.73 実施例29 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
−イルメトキシ）インドール−２−イル］−２−メチル
プロピオン酸 工程A:メチル５−（ｔ−ブチルチオ）−２−メチル−４
−オキソペンタノエート 酪酸の代わりに工程Ａの出発物質としてプロピオン酸を
用いるほかは、実施例27に記載の方法により標記化合物
を得た。
工程B:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−
ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン
−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−２−メ
チルプロパン酸 メチル５−ｔ−ブチルチオ−2,2−ジメチル−４−オキ
ソペンタノエートの代わりに、実施例１工程Ａの出発物
質として５−ｔ−ブチルチオ−２−メチル−４−オキソ
ペンタノエートを用いるほかは実施例11記載の方法によ
り標記化合物を製造した。
ナトリウム塩・1.5H2OとしてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C66.50, H5.90, N4.43 実測値:C66.58, H5.87, N4.40 実施例30 ３−［３−（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル
−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:メチル３−［３−（ｔ−ブチルチオ）−５−メト
キシインドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノ
エートt BuOH（400ml）中４−メトキシフェニルヒドラジンHCl
（70.66g、0.405モル）およびメチル５−（ｔ−ブチル
チオ）−2,2−ジメチル−４−オキソペンタノエート（9
9.54g、0.405モル）を含有する混合物を、穏やかに48時
間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、沈殿したNH
4Clを濾過して除去した。残留物を濃縮し、溶離剤とし
てEtOAc/ヘキサン（1:3）を使用してシリカプラグ上で
分別した。適当な留分を蒸発して黄褐色固形物を得、こ
れをEtOH（100ml）から結晶化した。２つのクロップか
ら標記化合物55.6gを得た。1 H NMR（CD3COCD3）：芳香族プロトンに加えて δ1.20（s,6H）;1.25（s,9H）3.33（s,2H）;3.62（s,3
H）;3.81ppm（s,3H） 工程B:メチル３−［５−ヒドロキシインドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパノエート CH2Cl2（250ml）中工程Ａの化合物の溶液（25.50g、73
ミリモル）の溶液に０℃で、AlCl3（87.70g、９モル当
量）を少しずつ加えた。添加が終了したら氷浴を取り去
り、混合物を室温で３時間撹拌した。EtSH（27ml、５モ
ル当量）を加え、得られた混合物をさらに５時間撹拌し
た後、Na、Ｋタルタラートの氷冷1M溶液にゆっくり注い
だ。生成物をCH2Cl2（×２）に抽出し、有機層をNaCl水
溶液（×３）で洗浄した。EtOAc/ヘキサン1:5乃至3:2を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、通常の処
置をして標記化合物13.60gを得た（収率75％）。
1H NMR（CDCl3）：δ1.26（s,6H）;2.95（s,2H）;3.72
（s,3H）;6.11（s,1H）;6.71（bd,1H）;6.95（s,1H）;
7.16（d,1H）;7.26ppm（s,1H） 工程C:メチル３−［５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノ
エート 工程Ｂのフェノールの混合物（13.62g、55.14ミリモ
ル）およびDMF（40ml）中２−ブロモメチルキノリン（1
2.85g、1.05モル当量）および無水K2CO3（15.22g、２モ
ル当量）を、室温で48時間撹拌した。その後該混合物を
氷／水に注ぎ入れ、氷が全て溶けた後褐色固形物を集め
空気乾燥した。乾燥した物質をシリカプラグに通し（溶
離剤としてEtOAc/ヘキサン（1:3）を使用）、脱色し
た。収率は19g（88％）であった。EtOHからの再結晶に
より純粋な標記化合物14.17gを得た。m.p.131-132℃ 工程D:メチル３−［３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチル−プロパノエ
ート CH2Cl2（30ml）中AlCl3（5.7g、42ミリモル）の懸濁液
に０℃で3,3−ジメチルブタノイルクロリド（2.4ml、17
ミリモル）を加えた。０℃で15分後、ダブルチップ付き
針（double-tipped meedle）で、CH2Cl2（10ml）中工程
Ｃのエステル溶液（3.0g、7.7ミリモル）を加えた。混
合液をさらに20分撹拌し、Na、Ｋタルタラート（150m
l）および氷（100g）の混合液に注ぎ入れた。生成物をE
tOAcで抽出し、有機層を0.5M NaKタルタラート、H2Oお
よび塩水で順に洗浄した。溶媒を除去し、黄色／オレン
ジ油状物（3.5g）を精製せずに次の工程で使用した。
工程E:3−［３−（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブ
チル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程Ｄの粗エステルをMeOH（20ml）、THF（20ml）およ
びH2O（5ml）の混合液中に溶解した。これに10M NaOH
（2.3ml、23ミリモル）を加えた。３時間の撹拌後、溶
液を０℃に冷却し、HOAc（1.5ml）を滴下した。該溶液
を一部濃縮してTHFとMeOHを除去した後、生成物をEtOAc
中に抽出した。有機層をH2Oと塩水で洗浄した。乾燥（M
gSO4）後、溶液を濾過し、蒸発させて薄オレンジ色固形
物を得た。生成物をイソプロパノール（30ml）とH2O（3
ml）の混合液と共に激しく撹拌して、標記化合物を灰色
がかった白の無定形固形物（2.6g）として得た。m.p.19
3-196℃（分解） 実施例31 ３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−３−
（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−
（キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 実施例30の生成物（100mg、0.21ミリモル）、４−トリ
フルオロメチルベンジルブロミド（98mg、0.41ミリモ
ル）およびメチルトリオクチルアンモニウムクロリド
（83mg、0.21ミリモル）を、50％NaOH（2ml）およびベ
ンゼン（0.5ml）の混合液中に溶解した。3.5時間の激し
い撹拌の後、反応混合液を０℃まで冷却し、HOAc（2m
l）で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をH2
Oと塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１
％HOAcを含有する1:5EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られ
た黄色泡状物を、1:4Et2O／ヘキサンで摩砕して標記化
合物を淡黄色固形物（37mg、28％）として得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.22（1H,d,J＝8.5Hz）,8.13（1H,d,
J＝8.5Hz）,7.87-7.70（3H,m）,7.62-7.45（4H,m）,7.0
0-6.85（4H,m）,5.45（4H,s）,3.58（2H,brs）,2.87（2
H,s）,1.30（6H,s）,1.03ppm（9H,s）． 実施例32 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（3,3−ジメチル−１−オキ
ソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 アルキル化剤としてベンジルブロミドを用い、実施例31
の方法に従って標記化合物を、灰色がかった白色固形物
として得た。
m.p.180-183℃（分解） 実施例33 ３−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 アルキル化剤として３−メトキシベンジルブロミドを用
いて実施例31の方法に従って、標記化合物を灰色がかっ
た白色固形物として得た。
m.p.173-175℃（分解） 実施例34 ３−［Ｎ−アリル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 工程A:アリル３−［Ｎ−アリル−３−（3,3−ジメチル
−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチル
プロパノエート 乾燥DMF（2ml）中実施例30の生成物（100mg、0.21ミリ
モル）の溶液に、80％ NaH（14mg、0.47ミリモル）を加
え、15分後にアリルブロミド（0.35ml、４ミリモル）を
加えた。2.5時間後、NH4Cl飽和溶液を加え、生成物をEt
OAcで抽出した。有機層をH2Oと塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過した後蒸発させて標記化合物を黄色油状物
として得、これを次の工程で使用した。
工程B:3−［Ｎ−アリル−３−（3,3−ジメチル−１−オ
キソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 工程Ａの粗エステルを実施例30、工程Ｂの方法で処理し
て標記化合物を灰色がかった白色固形物として得た。m.
p.146-148℃（分解） 実施例35 ３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 ４−メトキシベンジルクロリドをアルキル化剤として使
用して、実施例34の方法に従って標記化合物を白色固形
物として得た。1 H NMR（250MHz,アセトン−d6）δ1.05（9H,s）,1.27
（6H,s）2.38（2H,s）,3.73（3H,s）,3.78（2H,s）5.46
（2H,s）,5.48（2H,s）,6.70-8.40ppm（13H,芳香族）． 実施例36 ３−［Ｎ−メチル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して、実施例34
の方法に従って標記化合物を白色固形物として得た。
ナトリウム塩・１H2OとしてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C68.42, H6.70, N5.32 実測値:C68.36, H6.81, N5.44 実施例37 ３−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 段階A:3−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルヒ
ドラジン 実施例1Aの段階Ａ、段階Ｂ及び段階Ｃに記載された条件
を用いて、ただし段階Ａのフェノールを３−アセトアミ
ドフェノールに置き換えて標題化合物を調製した。m.p.
55-70℃（分解） 段階B:（４−クロロベンゼン）プロパン酸エチル トルエン500ml中４−クロロベンズアルデヒド28g及び
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスフォラン
73gの溶液を２時間環流した。反応を室温に冷却し、総
体積150mlに真空下で濃縮した。それから純粋なヘキサ
ン500mlを加えて混合物を18時間室温で放置した。固形
（トリフェキシルホスフィンオキサイド）を濾別しヘキ
サンで濯ぎ濾液を蒸発させて粗生成物を得、0.5mmHgで
蒸溜し、130℃で沸騰する溜分を集めて４−クロロ桂皮
酸エチルを得た。これを以下のようにして還元した：桂
皮酸塩21gを５％Ｃ上Pdが存在するEtOAc 300ml中で３時
間大気圧で水素化した。完了後、反応混合物をセライド
パッドを通して濾過し、EtOAcで濯いでその濾液を蒸発
乾燥して標題化合物を油状物として得た。
段階C:6−（４−クロロフェニル）−2,2−ジメチル−４
−オキソヘキサン酸メチル −78℃のTHF 500ml中段階Ｂの（４−クロロベンゼン）
プロパン酸エチル10gの溶液に0.58Mトルエン中ヘキサメ
チルジシラザンカリウム243mlを加えた。混合物を−60
℃で１時間撹拌した。THF 100ml中2,2−ジメチル琥珀差
無水物6g溶液をゆっくりと加え、混合物を室温までゆっ
くりと暖め、最後に18時間撹拌した。水1000mlを加え有
機層を分離した。水性層をEtOAc 250mlで３回洗浄し、1
N HClで酸性化した。その水層をEtOAcで抽出し、抽出物
をNa2SO4で乾燥し蒸発させて残渣を得、それをTHF 100m
l及びメタノール200ml中に溶解させ、1N LiOH 100mlと
の環流で４時間処理した。混合物を室温まで冷却し、H2
Oが溜去するまで真空下で濃縮した。水500mlを加え、混
合物を1N aq.HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物
をNa2SO4で乾燥し蒸発させて標題化合物をそのカルボン
酸として得た。その化合物をエーテル中ジアゾメタンで
処理し、蒸発乾燥して、シリカゲル上でクロマトグラフ
にかけた。EtOAc−ヘキサン（10:90）で溶出させたとこ
ろ標題化合物を白色固体として得た。
m.p.52-54℃であった。
段階D:3−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノ
リン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパン酸メチル トルエン30ml及び氷酢酸15ml中段階Ｃの６−（４−クロ
ロフェニル）−2,2−ジメチル−４−オキソヘキサン酸
メチル2.8g溶液に部分的固体の段階Ａの３−（キノリン
−２−イルメトキシ）フェニルヒドラジン3.2gを加え、
室温で２時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル20
0mlで希釈し、1N NaOH、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し
て蒸発させ、粗ヒドラゾンを得た。それをただちに以下
のように処理した：その粗ヒドラゾンをPPE 15mlと1,2
−ジクロロエタン30mlの混合物に溶解し40℃で18時間撹
拌した。反応混合物を０℃に冷却し、1N NaOHで注意深
く処理してpH9にした。混合物をそれからエーテルで抽
出し、抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発
させ残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフにかけEtOAc−ヘキサン25:75で溶出
させて標題化合物として最も主たる成分を泡状物として
分離した。
段階E:3−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノ
リン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例１の段階Ｂに記載された条件を用
いて、ただし実施例１の段階Ａのエステルを段階Ｄから
のエステルに置き換えて調製した。
ナトリウム塩・1 1/2H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C65.75; H5.33; N5.11 実測値:C66.08; H5.31; N5.08 実施例38 ３−［Ｎ−（フェニルスルホニル）−３−（４−クロロ
ベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 段階A:3−［Ｎ−（フェニルスルホニル）−３−（４−
クロロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸メチル −78℃の乾燥THF 5ml及びHMPA 0.5ml中実施例37、段階
Ｄの３−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2
−ジメチルプロパン酸メチル208mg溶液に0.58Mトルエン
中ヘキサメチルジシラザンカリウム0.77mlを加えた。溶
液を−78℃で15分間撹拌した。新鮮に蒸溜したベンゼン
スルホニルクロライド0.062mlを加え、−78℃で2.5時間
撹拌した。反応混合物を25％ aq.NH40Acで抑制し、EtOA
cで抽出しNa2SO4で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得
た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけEtOAc−ヘキサン25:75で溶出して標題化合物
を油状物として得た。
段階B:3−［Ｎ−（フェニルスルホニル）−（３−（４
−クロロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 標題化合物を、実施例１の段階Ｂに記載された条件の下
に、ただし実施例１、段階Ａのエステルを段階Ａからの
エステルに置き換えて調製した。
ナトリウム塩についてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C67.65; H4.89; N4.38 実測値:C68.07; H5.18; N4.32 実施例39 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（４−クロロベンジル）−６
−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例38の段階Ａ及び段階Ｂに記載され
た条件の下に、ただし実施例38（段階Ａ）からのベンゼ
ンスルホニルクロライドをベンジルクロライドに置き換
えて調製した。
ナトリウム塩・1/2H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C71.66; H5.36; N4.52 実測値:C71.65; H5.49; N4.44 実施例40及び41 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
スルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸及び
３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
スルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例６及び７に記載された条件を用い
て、ただし実施例１（段階Ｄ）のエステルを実施例４
（段階Ｄ）のエステルに置き換えて調製した。
３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
スルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸： ナトリウム塩・1/2H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C61.12; H5.58; N4.19 実測値:C61.31; H5.39; N4.19 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
スルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸： ナトリウム塩・２H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C61.76; H5.79; N4.24 実測値:C61.44; H5.68; N4.19 実施例42 ３−［Ｎ−アリル−３−（４−クロロベンジル）−６−
（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例38の段階Ａ及び段階Ｂに記載され
た条件の下で、ただし実施例38（段階Ａ）からのベンゼ
ンスルホニルクロライドをアリルブロマイドに置き換え
て調製した。
ナトリウム塩・２H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値:C66.38; H5.74; N4.69 実測値:C66.57; H5.75; N4.73 実施例43 ３−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−３−（４−クロロベンジ
ル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 実施例42のメチルエステル、３−［Ｎ−アリル−３−
（４−クロロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメ
トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
パン酸メチル190mgの溶液をEtOAc 4ml中５％のチャコー
ル上Pdの存在下で１時間大気圧で水素化した。セライト
パッドでの濾過及び溶液の蒸発により標題生成物のメチ
ルエテルが得られた。実施例１の段階Ｂに記載された条
件の下でこのエステルの加水分解で標題化合物が得られ
た。
ナトリウム塩・1 1/2H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値 C67.17; H5.98; N4.75 実測値 C67.38; H5.44; N4.85 実施例44 ３−［Ｎ−エチル−３−（４−クロロベンジル）−６−
（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例38の段階Ａ及び段階Ｂに記載され
た条件の下で、ただし実施例38（段階Ａ）からのベンゼ
ンスルホニルクロライドをアイオドエタンに置き換えて
調製した。
ナトリウム塩・２H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値 C65.69; H5.86; N4.79 実測値 C65.81; H5.21; N4.77 実施例45 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−ｔ−ブ
チルベンゾイル）−５−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 標題化合物を実施例９に記載された方法にしたがって、
ただし段階Ａのベンゾイルクロライドの代わりに４−ｔ
−ブチルベンゾイルクロライドを用いて調製した。
ナトリウム塩・2 1/2H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値 C67.81; H5.97; N3.86 実測値 C67.91; H6.01; N3.64 実施例46 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例９に記載された方法にしたがっ
て、ただし段階Ａのベンゾイルクロライドの代わりに４
−クロロベンゾイルクロライドを用いて調製した。
ナトリウム塩・２H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値 C63.89; H4.78; N4.03 実測値 C64.20; H4.61; N3.99 実施例47 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
チルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 段階A:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（キノ
リン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,
2−ジメチルプロパン酸メチル 実施例１の段階Ｄからの３−［Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−
イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチ
ルプロパン酸メチル3.77g（6.27mmol）を乾燥CH2Cl2 75
mlに溶解し溶液をAlCl3 6.27g（47.0mmol）に入れた。
混合物をAr下、室温で1.75時間撹拌した。反応を0.5N酒
石酸カリウムナトリウム150mlで抑制し得られた混合物
をEtOAcで３回抽出した。有機抽出物を0.5N酒石酸カリ
ウムナトリウムで１回そして塩水で１回洗浄し、MgSO4
で乾燥した。濾過及び溶媒の除去により褐色の油状残渣
を得、EtOAc−ヘキサン1:3を用いたシリカゲル上クロマ
トグラフで処理し、標題化合物を得た。
段階B:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−
ジメチルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸メチル トリメチルアセチルクロライド4.23g（4.32ml、35.09mm
ol）をAr下の乾燥CH2Cl2 60ml中AlCl3 11.7g（87.7mmo
l）の０℃の冷懸濁液に加えた。黄色の混合物を０℃で1
5分間撹拌し、CH2Cl2 40ml中段階Ａで得た３−［Ｎ−
（４−クロロベンジル）−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
パン酸メチル9.00g（17.54mmol）溶液を０℃で10分間に
わたって滴下した。反応混合物を10分間撹拌し、0.5M水
性酒石酸カリウムナトリウム500mlとEtOAc 400mlの激し
く撹拌した氷冷混合物にゆっくりと注いだ。20分後、水
性層をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水で
２回、1N水性NaOHで２回、水で２回洗浄し、MgSO4で乾
燥した。濾過及び溶媒の除去により得た黄色の油状残渣
をEtOAc−ヘキサン1:4を用いたシリカゲル上クロマトグ
ラフにかけ、標題化合物を得た。
段階C:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−
ジメチルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
酸 標題化合物を、実施例１の段階Ｂに記載された条件にし
たがって、ただし実施例１のエステルを段階Ｂからのエ
ステルに置き換えて調製した。標題化合物をEtOAc−エ
タノールから再結晶した。m.p.201-202℃。
分析：計算値 C73.57; H6.36; N5.05 実測値 C73.75; H6.37; N5.03 実施例48 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−アセチル−５
−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例47の段階Ｂ及び段階Ｃに記載され
た条件にしたがって、ただし段階Ｂのトリメチルアセチ
ルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いて、実
施例47の段階Ａで調製した３−［Ｎ−（４−クロロベン
ジル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸メチルから
調製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ1.20（6H,s）,2.64（3H,s）,3.62
（2H,br s）,5.47（2H,s）,5.57（2H,s）,6.90-6.99（3
H,m）,7.28-7.37（3H,m）,7.56-7.83（4H,m）,7.97（1
H,d）8.05（1H,d）,8.39ppm（1H,d）． 実施例49 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロパ
ンカルボニル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標題化合物を、実施例47の段階Ｂ及び段階Ｃに記載され
た条件にしたがって、ただし段階Ｂのトリメチルアセチ
ルクロライドに代わりにシクロプロパンカルボニルクロ
ライドを用いて、実施例47の段階Ａで調製した３−［Ｎ
−（４−クロロベンジル）−５−（キノリン−２−イル
メトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプ
ロパン酸メチルから調製した。
ナトリウム塩・１H2OについてのＣ、Ｈ、Ｎの分析 計算値 C67.27; H5.31; N4.61 実測値 C67.27; H5.16; N4.58 実施例50 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−シクロ
ペンチルプロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
パン酸 標記化合物を、工程Ｂの塩化トリメチルアセチルの代わ
りに塩化３−シクロペンチルプロパノイルを使用して、
３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（キノリニル
−２−メトキシ）インドリニル−２］−2,2−ジメチル
プロパン酸メチルエステル（実施例47の工程Ａで製造）
から実施例47の工程Ｂ及び工程Ｃに記載の条件に従って
製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ1.09（2H,m）1.22（6H,s）,1.40-
1.91（9H,m）,2.94（2H,t）,3.68（2H,br s）,5.46（2
H,s）,5.58（2H,s）,6.91-6.99（3H,m）,7.30（3H,m）,
7.53-7.63（2H,m） 7.72-7.82（2H,m）,7.96（1H,d）,8.06（1H,d）,8.34pp
m（1h,d）． 実施例51 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−メチル
ブタノイル）−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物を、工程Ｂの塩化トリメチルアセチルの代わ
りに塩化３−メチルブタノイルを使用して、３−［Ｎ−
（４−クロロベンジル）−５−（キノリニル−２−メト
キシ）インドリニル−２］−2,2−ジメチルプロパン酸
メチルエステル（実施例47の工程Ａで製造）から実施例
47の工程Ｂ及び工程Ｃに記載の条件に従って製造した。1 H NMR（CD3COCD3）：δ0.98（6H,d）,1.24（6H,s）,2.
30（1H,m）,2.85（2H,d）,3.70（2H,br s）,5.46（2H,
s）,5.58（2H,s）,6.96（3H,m）,7.30（3H,m）,7.55-7.
63（2H,m）,7.73-7.82（2H,m）,7.95（1H,d）,8.07（1
H,d）,8.36ppm（1H,d）． 実施例52 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−プロパノイル
−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物を、工程Ｂの塩化トリメチルアセチルの代わ
りに塩化プロパノイルを使用して、３−［Ｎ−（４−ク
ロロベンジル）−５−（キノリニル−２−メトキシ）イ
ンドリニル−２］−2,2−ジメチルプロパン酸メチルエ
ステル（実施例47の工程Ａで製造）から実施例47の工程
Ｂ及び工程Ｃに記載の条件に従って製造した。
ナトリウム塩・１水塩のＣ、Ｈ、Ｎ分析 計算値 C66.61; H5.42; N4.71 測定値 C66.87; H5.45; N4.69 実施例53 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチル
プロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物を、工程Ｂの塩化トリメチルアセチルの代わ
りに塩化−２−メチルプロパノイルを使用して、３−
［Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（キノリニル−２
−メトキシ）インドリニル−２］−2,2−ジメチルプロ
パン酸メチルエステル（実施例47の工程Ａで製造）から
実施例47の工程Ｂ及び工程Ｃに記載の条件に従って製造
した。1 H‐NMR（CD3COCD3）：δ1.07（6H,d）,1.16（6H,s）,
3.34（1H,m）,3.64（2H,br s）,5.46（2H,s）,5.57（2
H,s）,6.95（3H,m）,7.32（3h,m）,7.45（1H,br s）,7.
60（1H,br,t）,7.71-7.83（2H,m）,7.97（1H,d）,8.07
（1H,d）,8.36ppm（1H,d）． 実施例54 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリメチルア
セチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、ナトリウ
ム塩 工程A:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリメ
チルアセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸メチ
ルエステル 方法A:実施例47の工程Ａで製造した標記インドール（2.
00g、3.9mmol）及び塩化トリメチルアセチル（0.86g、
7.1mmol）をモレキュラーシーブ乾燥したCH2Cl2（15m
l）に溶解した。混合液を−25℃に冷却し、AlCl3（1.64
g、12.3mmol）を２部に分けて５分置いて添加した。−2
0乃至−25℃で10分後、7mlの2.5M HOAc水溶液を混合液
に加え、温度を−20℃以下に保った。混合液を室温まで
暖め、層を分離した。有機層を水、飽和NaHCO3水及び水
で洗い、そして乾燥するまで蒸発した。生成した油をMe
OH（20ml）から結晶化し標記化合物の1.4g（60％）を得
た。
方法B:TiCl4（CH2Cl2中の1.0M液6ml、6.0mmol）及び塩
化トリメチルアセチル（0.491g、4.1mmol）液を−５℃
に冷却した。この冷却液に、CH2Cl2 2ml中の実施例47の
工程Ａからの標記インドール（1.025g、2.0mmol）液を
５分間で加えた。30分後、反応を3mlの2.5M HOAc水溶液
を加えて停止した。混合液を、室温まで暖め、層を分離
した。有機層を水、飽和NaHCO3水及び水で洗い、そして
乾燥するまで蒸発した。生成した油を10mlのMeOHから結
晶化し標記化合物の625mg（53％）を得た。1 H‐NMR（CDCl3）δ1.22（6H,s）,1.30（9H,s）,3.29
（2H,s）,3.61（3H,s）,5.28（2H,s）,5.47（2H,s）,6.
7-8.2ppm（13H,m） IR（ヌジョール法）1636,1730cm-1 工程B:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリメ
チルアセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、ナ
トリウム塩 工程Ａからのアセチル化メチルエステル（401mg、0.67m
mol）、無水EtOH（1.62g）及びNaOH（50.9％水溶液の6
4.2mg、0.82mmol）を24時間煮沸した。反応の後半で生
成物は結晶した。煮沸終了後、生成物を濾過し、EtOHで
洗浄して288mg（74％）のオレンジ色の固体を得た。こ
のものを3mlのEtOH中で室温で８時間撹拌し、標記化合
物190mgを淡オレンジ色の固体として得た。1 H‐NMR（CD3OD）δ1.08（6H,s）,1.15（9H,s）,3.23
（2H,s）,5.40（2H s）,5.55（2H,s）,6.7-8.2ppm（13
H,m）． IR（ヌジョール法）1680,1575cm-1 実施例55 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フェニルアセ
チル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 標記化合物を、工程Ｂの塩化トリメチルアセチルの代わ
りに塩化フェニルアセチルを使用して、３−［Ｎ−（４
−クロロベンジル）−５−（キノリニル−２−メトキ
シ）インドリニル−２］−2,2−ジメチルプロパン酸メ
チルエステル（実施例47の工程Ａで製造）から実施例47
の工程Ｂ及び工程Ｃに記載の条件に従って製造した。
ナトリウム塩・１水塩のＣ、Ｈ、Ｎ分析 計算値 C69.46; H5.22; N4.26 測定値 C69.71; H5.25; N4.11 実施例56 ３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（3,3−ジ
メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
メチルプロパン酸 ４−トリフルオロメチルベンジル・ブロマイドの代わり
に４−フルオロベンジル・ブロマイドを使用する以外は
実施例31の手順を使用して、標記化合物を得た。
実施例57 ３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
チルプロパン酸 ４−トリフルオロメチルベンジル・ブロマイドの代わり
に４−ブロモベンジル・ブロマイドを使用する以外は実
施例31の手順を使用して、標記化合物を得た。
実施例58 ３−［Ｎ−（４−ヨードベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
チルプロパン酸 ４−トリフルオロメチルベンジル・ブロマイドの代わり
に４−ヨードベンジル・ブロマイドを使用する以外は実
施例31の手順を使用して、標記化合物を得た。
実施例59〜72 前記実施例記載のごとく操作して、下記化合物を製造し
た。
実施例73 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジエ
チルプロパン酸 工程A:4−クロロ−2,2−ジエチル−４−ペンテン酸メチ
ルエステル ジイソプロピルアミン（0.85ml、5.7mmol）のTHF（5m
l）冷溶液中に、1.6Mのブチルリチウムのヘキサン液
（3.4ml、5.4mmol）を５分間に加え、更に撹拌を45分間
続けた。それから、実施例27、工程Ａからの４−クロロ
−２−エチル−４−ペンテン酸メチルエステル（800m
g、5mmol）をTHF（2ml）に溶かした液を加え、更に30分
間０℃で撹拌した。ヨードエチル（440μ１、5.5mmol）
を加え、室温で２時間反応した。反応をNH4OAc緩衝液
（25％w/vの50ml）で停止し、EtOAcで抽出した。有機層
を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗製物は
クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留して精製し（0.1mmHg
でbp.120℃）、標記化合物を得た。
工程B:5−（ｔ−ブチルチオ）−2,2−ジエチル−４−オ
キソペンタン酸メチルエステル ４−クロロ−２−エチル−４−ペンテン酸メチルエステ
ルの代わりに工程Ｂの出発原料として４−クロロ−2,2
−ジエチル−４−ペンテン酸メチルエステルを使用する
以外は実施例27、工程Ｂ及び工程Ｃの方法に従って、標
記化合物を製造した。
工程C:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
ンドール−２−イル］−2,2−ジエチルプロパン酸メチ
ルエステル 実施例1A、工程Ｄからの１−［Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−１−［４−キノリニル−２−メトキシ）フェニ
ル］ヒドラジン（660mg、1.7mmol）と無水HOAc（160m
g、1.95mmol）をトルエン（3ml）に溶解した液に、氷酢
酸（1.5ml）を加えた。30分後、工程Ｂからの５−（ｔ
−ブチルチオ）−2,2−ジエチル−４−オキソペンタン
酸メチルエステル（402mg、1.47mmol）をトルエン（1m
l）に含有する液を加え、室温で24時間、65℃で48時間
撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、NH4OAc緩衝液（25
％w/v）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過及び濃縮し
て、粘凋油を得た。この物をシリカゲル（溶離液:EtOAc
−ヘキサン（15:85））フラッシュ・クロマトグラフィ
ーで精製して、標記化合物を得た。1 H NMR（250MHzアセトン−d6）；δ0.85（6H,t）,1.1
（9H,s）,1.7（4H,q）,3.2（2H,s）,3.6（3H,s）,5.4
（2H,s）,5.5（2H,s）,6.9（3H,m）,7.3（4H,m）,7.6
（1H,dd）7.7（1H,d）7.8（1H,td）,7.9（1H,d）,8.1
（1H,d）8.3ppm（1H,d）． 工程D:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（キノ
リン−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,
2−ジエチルプロパン酸メチルエステル ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（キノリニル−２−メトキシ）インドリニ
ル−２］−2,2−ジメチルプロパン酸メチルエステルの
代わりに工程Ｃの３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−
３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリニル−２−メト
キシ）インドリニル−２］−2,2−ジエチルプロパン酸
メチルエステルを使用する以外は実施例47、工程Ａの方
法に従って、標記化合物を製造した。
工程E:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−
ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン
−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−
ジエチルプロパン酸メチルエステル ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−（キノリニル
−２−メトキシ）インドリニル−２］−2,2−ジエチル
プロパン酸メチルエステル（工程Ｄから）（177mg、0.3
3mmol）のCH2Cl2冷溶液（０℃）中にAlCl3（220mg、1.6
5mmol）続いてｔ−ブチルアセチル・クロライド（82μ
１、0.66mmol）を加えた。反応液を０℃で20分間間撹拌
し、0.5N酒石酸ナトリウム・カリウム塩30mlで反応を停
止し、反応液をEtOAc 30mlづつで３回抽出した。有機層
を併せて、MgSO4で乾燥した。濾過及び濃縮して、油状
物を得た。この物をシリカゲル（溶離液:EtOAc−ヘキサ
ン（17:83））フラッシュ・クロマトグラフィーで精製
して、標記化合物を得た。
工程F:3−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−
ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン
−２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−
ジエチルプロパン酸 工程Ｅの化合物をTHF（2.5ml）、MeOH（0.6ml）およびN
aOH（1N,1.5ml）を使用して加水分解した。溶液は70℃
で２週間加熱した。反応液をNa4OAc緩衝液（25％w/vの2
0ml）で中和し、EtOAc（３×30ml）で抽出した。有機層
を併せて、MgSO4で乾燥した。濾過及び濃縮した。残渣
をシリカゲル（溶離液:EtOAc−ヘキサン−HOAc（250:75
0:1））フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、
標記化合物を得た。
ナトリウム塩・1.5水塩のＣ、Ｈ、Ｎ分析 計算値 C67.70; H6.43; N4.15 実測値 C67.67; H6.31; N4.06 実施例74 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−ビス（アセ
チル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸メチルエス
テル 標記化合物は実施例48の工程Ｂ中で、シリカゲル（溶離
液:EtOAc−ヘキサン（2:3））クロマトグラフィーで分
離された。1 H NMR（CD3COCD3）：δ1.22（6H、ｓ）,2.63（3H,s）,
2.66（3H,s）,3.58（3H,s）,3.65（2H,s）,5.61（2H,
s）,5.65（2H,s）,6.95（2H,d）,7.31（2H,d）,7.62（1
H,dr t）,7.71-7.85（4H,m）,7.97（1H,d）,8.08（1H,
d）8.40ppm（1H,d）． 実施例75 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−ビス（シク
ロプロパンカルボニル）−５−（キノリン−２−イルメ
トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
パン酸メチルエステル 標記化合物は実施例49の工程Ｂ中で、シリカゲル（溶離
液:EtOAc−ヘキサン（3:7））クロマトグラフィーで分
離され、EtOAc-EtOHから再結晶された。mp.166〜167
℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＬ (72)発明者 ジヨン エツチ．ハツチンソン カナダ国，エツチ３エツチ １テー６ ケ ベツク，モントリオール ナンバー304, コート デ ネージユ 3455 (72)発明者 マイケル エル．ベリイ カナダ国，エツチ４エル ４ケー８ ケベ ツク，セント ローレント ナンバー314, デユトリサツク 2005 (72)発明者 サージ レジエ カナダ国，エツチ９ビー ３イー５ ケベ ツク，ドラール デ ゾルモー，リユ ラ マルシエ 51 (72)発明者 ジヨン ギラード カナダ国，エツチ９エツクス ２エス１ ケベツク， ベ ドウルフエ，ウエストチ エスター アヴエニユー 710 (72)発明者 リチヤード フレネツト カナダ国，エツチ７エム ４エス７ ケベ ツク，ラヴアル，ド リムホルグ 1915

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: （式中 R1、R2、R3、R4及びR10は独立して水素、ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−C
    F3、−CN、−NO2、−N3、−C(OH)R11R11、−CO2R12、−
    SR14、−S(O)R14、−S(O)2R14、−S(O)2NR15R15、−OR
    15、−NR15R15、−C(O)R16又は−(CH2)tR21であり； R5は水素、−CH3、−CF3、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、X1−R6又はX2
    −R7であり； R6及びR9は独立してアルキル、アルケニル、−(CH2)uPh
    (R10)2又は−(CH2)uTh(R10)2であり； R7は−CF3又はR6であり； R8は水素又はX3−R9であり； R11は各々独立して水素又は低級アルキルであるか又は
    同一炭素上の２つのR11が結合して３〜６個の炭素原子
    を有するシクロアルキル環を形成しており； R12は水素、低級アルキル又は−CH2R21であり； R13は低級アルキル又は−(CH2)rR21であり； R14は−CF3又はR13であり； R15は水素、−C(O)R16、R13であるか又は同一窒素上の
    ２つのR15が結合して０、Ｓ又はＮから選択される２個
    までのヘテロ原子を含む４〜６個の原子を有する単環式
    複素環を形成することができ； R16は水素、−CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル又は−(CH2)rR21であり； R17は−(CH2)s−C(R18R18)−(CH2)s−R19又は−CH2C(O)
    NR15R15であり； R18は水素又は低級アルキルであり； R19はａ）３〜９個の核炭素原子及びＮ、Ｓ又は０から
    選択される１又は２個の核ヘテロ原子を含み、複素環ラ
    ジカルの各環が５又は６個の原子から形成される単環又
    は二環式複素環又はｂ）Ｗ−R20ラジカルであり； R20はアルキル又はC(O)R23であり； R21は１又は２個のR22基で置換されたフェニルであり； R22は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級
    アルキルカルボニル、−CF3、−CN、−NO2又は−N3であ
    り； R23はアルキル、シクロアルキル、単環式モノ複素環で
    あり； R24は標準アミノ酸の残余構造であるか又は同一Ｎに結
    合したR18とR24が環化してプロリン残基を形成すること
    ができ； ｍは０〜１であり； ｎは０〜３であり； ｐはｍが１のとき１〜３であり； ｐはｍが０のとき０〜３であり； ｒは０〜２であり； ｓは０〜３であり； ｔは０〜２であり； ｕは０〜３であり； ｖは０又は１であり； ｗは０、Ｓ又はNR15であり； X1は０又はNR15であり； X2はＣ（Ｏ）、CR11R11、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はS(O)2であ
    り； X3はＣ（Ｏ）、CR11R11、S(O)2又は単結合であり； ＹはX1又はX2であり； Ｑは−CO2R12、−C(O)NHS(O)2R14、−NHS(O)2R14、−S
    (O)2NHR15、−C(O)NR15R15、−CO2R17、−C(O)NR
    18R24、−CH2OH又は1H又は2H−テトラゾール−５−イル
    である。） で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。
  2. 【請求項２】式Icの置換基が次の通りである請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】式Id （R5は請求項１で定義して通りである） で表わされる請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式Idの置換基R5が水素、−Me、 −Ｓ−ｔ−Bu,−SPh,−S(O)2Ph，−Ｓ（Ｏ）Ph,C（Ｏ）
    Ph,−CH2Ph，−C(O)CH2−ｔ−Bu,−Ｏ−ｉ−Pr,−Ｃ
    （Ｏ）−CF3，−S(O)2−ｔ−Bu,−Ｓ（Ｏ）−ｔ−Bu,−
    Ｃ（Ｏ）Ph−４−ｔ−Bu,−Ｃ（Ｏ）Ph−４−Cl,t−Bu,
    −Ｃ（Ｏ）Me,−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Pr,−C(O)CH2CH2-c-C5H
    9，−C(O)CH2CH(Me)2，−Ｃ（Ｏ）Et,−C(O)CH(Me)2，
    −C(O)C(Me)3，−C(O)CH2Ph，−C(Me)2Pr，−C(Me)2E
    t，−CH(Me)2，−ｃ−Pr,−（１−Me）−ｃ−Pr,−ｃ−
    C5H9，−ｃ−C6H11，−C(Me)2Ph，−C(Me)2Ph−４−C1,
    −１−Ad,−CH2−１−Ad又は−CH2CH2−ｔ−Bu. である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
    （ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−ｔ−ブチルチオベンジル）−３−（ｔ
    −ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルチ
    オ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、Ｎ−
    オキシド、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンゾイル−
    ５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−
    イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンジル−５
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］エトキシエタン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］−２−メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （6,7−ジクロロキノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチ
    オ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−６−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−２
    −イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−７−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ２−［２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
    ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］エトキシ］プロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンゾイル）−６
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−ｉ−プロポキ
    シ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）インド
    ール−２−イル］−２−エチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリフルオロ
    アセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−２−メチル
    プロパン酸、 ３−［３−（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル
    −５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
    −イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−３−
    （3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−
    （キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（3,3−ジメチル−１−オキ
    ソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−アリル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
    −１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
    −１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（フェニルスルホニル）−３−（４−クロロ
    ベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（４−クロロベンジル）−６
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    スルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    スルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−アリル−３−（４−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−３−（４−クロロベンジ
    ル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−エチル−３−（４−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−ｔ−ブ
    チルベンゾイル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロ
    ベンゾイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−アセチル−５
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロパ
    ンカルボニル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−シクロ
    ペンチルプロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメ
    トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
    パン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−メチル
    ブタノイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−プロパノイル
    −５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
    −イル］2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチル
    プロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリメチルア
    セチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フェニルアセ
    チル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−ヨードベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルプロピル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（1,1−ジ
    メチルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2.2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチル
    エチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロピ
    ル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチル
    −１−シクロプロピル）−５−（キノリン−２−イルメ
    トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
    パン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロペンチ
    ル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロヘキシ
    ル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（α，α−ジ
    メチルベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−｛４−
    クロロ−α，α−ジメチルベンジル｝−５−（キノリン
    −２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−
    ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−アダマ
    ンチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（１−アダ
    マンチル）メチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−３−（４−クロ
    ロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−３−（４−ク
    ロロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジエ
    チルプロパン酸、 メチル３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−ビス
    （アセチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート
    又はメチル３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−
    ビス（シクロプロパンカルボニル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパノエート である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物の治療上有効な量及
    び医薬的に使用し得る担体を包含しているロイコトリエ
    ン生合成阻害用医薬組成物。
  7. 【請求項７】更に非ステロイド系抗炎症剤、抹消鎮痛
    剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗
    薬、ロイコトリエン生合成阻害剤、H2受容体拮抗薬、抗
    ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗薬、トロンボキ
    サン拮抗薬、トロンボキサン合成阻害剤及びACE拮抗薬
    からなる群から選択される第２有効成分の有効量を包含
    している請求項６記載のロイコトリエン生合成阻害用医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】式Id （式中、R5が水素、−Me、 −Ｓ−ｔ−Bu,−SPh,−S(O)2Ph，−Ｓ（Ｏ）Ph,C（Ｏ）
    Ph,−CH2Ph，−C(O)CH2−ｔ−Bu,−Ｏ−ｉ−Pr,C（Ｏ）
    −CF3，−S(O)2−ｔ−Bu,−Ｓ（Ｏ）−ｔ−Bu,−Ｃ
    （Ｏ）Ph−４−ｔ−Bu,−Ｃ（Ｏ）Ph−４−Cl,t−Bu,−
    Ｃ（Ｏ）Me,−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Pr,−C(O)CH2CH2-c-C
    5H9，−C(O)CH2CH(Me)2，−Ｃ（Ｏ）Et,−C(O)CH(M
    e)2，−C(O)C(Me)3，−C(O)CH2Ph，−C(Me)2Pr，−C(M
    e)2Et，−CH(Me)2，−ｃ−Pr,−（１−Me）−ｃ−Pr,−
    ｃ−C5H9，−ｃ−C6H11，−C(Me)2Ph，−C(Me)2Ph−４
    −Cl,−１−Ad,−CH2−１−Ad又は−CH2CH2−ｔ−Bu.で
    ある） の化合物のナトリウム塩。
  9. 【請求項９】３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−
    （ｔ−ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−ｔ−ブチルチオベンジル）−３−（ｔ
    −ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルチ
    オ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、Ｎ−
    オキシド、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（フェニルス
    ルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンゾイル−
    ５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−
    イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−ベンジル−５
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］エトキシエタン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］−２−メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （6,7−ジクロロキノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
    （７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチ
    オ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−アリル−５−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−６−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−２
    −イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−７−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）−３−（ｔ−ブチルチオ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ２−［２−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−
    ブチルチオ）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］エトキシ］プロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−４−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンゾイル）−６
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（ｐ−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−ｉ−プロポキ
    シ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    チオ）−５−（キノリン−２−イル−メトキシ）インド
    ール−２−イル］−２−エチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリフルオロ
    アセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−２−メチル
    プロパン酸、 ３−［３−（3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル
    −５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
    −イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−３−
    （3,3−ジメチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−
    （キノリン−２−イル−メトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（3,3−ジメチル−１−オキ
    ソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−アリル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
    −１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−メチル−３−（3,3−ジメチル−１−オキソ
    −１−ブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［３−（４−クロロベンジル）−６−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（フェニルスルホニル）−３−（４−クロロ
    ベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）イン
    ドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−ベンジル−３−（４−クロロベンジル）−６
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    スルホニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
    スルフィニル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−アリル−３−（４−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−３−（４−クロロベンジ
    ル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−エチル−３−（４−クロロベンジル）−６−
    （キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−ｔ−ブ
    チルベンゾイル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロ
    ベンゾイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−アセチル−５
    −（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２−イ
    ル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロパ
    ンカルボニル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−シクロ
    ペンチルプロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメ
    トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
    パン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（３−メチル
    ブタノイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−プロパノイル
    −５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−２
    −イル］2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチル
    プロパノイル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−トリメチルア
    セチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドー
    ル−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−フェニルアセ
    チル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール
    −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（3,3−ジ
    メチル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−ヨードベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメ
    チルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルブチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（1,1−ジメ
    チルプロピル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（1,1−ジ
    メチルエチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2.2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチル
    エチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロピ
    ル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチル
    −１−シクロプロピル）−５−（キノリン−２−イルメ
    トキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロ
    パン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロペンチ
    ル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−シクロヘキシ
    ル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インドール−
    ２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（α，α−ジ
    メチルベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−｛４−
    クロロ−α，α−ジメチルベンジル｝−５−（キノリン
    −２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−
    ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１−アダマ
    ンチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）インド
    ール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（１−アダ
    マンチル）メチル）−５−（キノリン−２−イルメトキ
    シ）インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン
    酸、 ３−［Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−３−（４−クロ
    ロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（1,1−ジメチルプロピル）−３−（４−ク
    ロロベンジル）−６−（キノリン−２−イルメトキシ）
    インドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸、 ３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（3,3−ジメ
    チル−１−オキソ−１−ブチル）−５−（キノリン−２
    −イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジエ
    チルプロパン酸、 メチル３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−ビス
    （アセチル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イ
    ンドール−２−イル］−2,2−ジメチルプロパノエート
    又はメチル３−［Ｎ−（４−クロロベンジル）−3,6−
    ビス（シクロプロパンカルボニル）−５−（キノリン−
    ２−イルメトキシ）インドール−２−イル］−2,2−ジ
    メチルプロパノエート である化合物のナトリウム塩。
JP2219134A 1989-08-22 1990-08-22 ロイコトリエン類の生合成阻害剤としての（キノリン―２―イルメトキシ）インドール類 Expired - Fee Related JPH0786101B2 (ja)

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