JPH0770127A - ７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents
７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体Info
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- JPH0770127A JPH0770127A JP21278593A JP21278593A JPH0770127A JP H0770127 A JPH0770127 A JP H0770127A JP 21278593 A JP21278593 A JP 21278593A JP 21278593 A JP21278593 A JP 21278593A JP H0770127 A JPH0770127 A JP H0770127A
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- Japan
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- pyrrolo
- sulfonyl
- acid addition
- pyrimidine derivative
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 低酸素血症の治療剤として有用な新規ピロロ
ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 は無置換あるいは置換されたアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはア
リールアルケニル基を表し、Ｒ2 はアルキル基、アルケ
ニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子
あるいはＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基を表わし、Ｚは無置換
あるいは置換されたアルキル基、アルケニル基、アリー
ル基、アラルキル基、あるいはアリールアルケニル基を
表す。］で示される７―スルホニル―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される
酸付加塩、およびこれらを有効成分として含んでなる医
薬製剤。
ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 は無置換あるいは置換されたアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはア
リールアルケニル基を表し、Ｒ2 はアルキル基、アルケ
ニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子
あるいはＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基を表わし、Ｚは無置換
あるいは置換されたアルキル基、アルケニル基、アリー
ル基、アラルキル基、あるいはアリールアルケニル基を
表す。］で示される７―スルホニル―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される
酸付加塩、およびこれらを有効成分として含んでなる医
薬製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な７―スルホニル
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に関する。
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に関する。
【０００２】さらに詳しくは、ピリミジン環の２位に４
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩、ならび
にそれを含んでなる医薬製剤、特に種々の呼吸器疾患に
伴う低酸素血症の処置（予防及び治療）に有効な医薬製
剤に関する。
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩、ならび
にそれを含んでなる医薬製剤、特に種々の呼吸器疾患に
伴う低酸素血症の処置（予防及び治療）に有効な医薬製
剤に関する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：
［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：
【０００４】
【化２】
【０００５】を有する化合物には種々の興味ある薬理作
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［参考文献：英国特
許第８１２，３３６号明細書、Townsend L.B. ら、ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med.
Chem.) Vol. ３１，１５０１（１９８８）等］、さらに
それらのアミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ
除草剤及び抗生剤としての化合物も公知である［奥田
ら、日本農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）、Peders
en E.B. ら、ケミカスクリプタ（Chemica Scripta) Vo
l. ２８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の
２位及び４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有
する抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例え
ば、ヨーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［参考文献：英国特
許第８１２，３３６号明細書、Townsend L.B. ら、ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med.
Chem.) Vol. ３１，１５０１（１９８８）等］、さらに
それらのアミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ
除草剤及び抗生剤としての化合物も公知である［奥田
ら、日本農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）、Peders
en E.B. ら、ケミカスクリプタ（Chemica Scripta) Vo
l. ２８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の
２位及び４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有
する抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例え
ば、ヨーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。
【０００６】さて、特に、７位にアルキル基またはアル
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、７
位にスルホニル基が置換したピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン誘導体は従来技術文献に未載である。
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、７
位にスルホニル基が置換したピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン誘導体は従来技術文献に未載である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、７―スル
ホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体につい
て鋭意研究した結果、前記文献に未載の化合物のうち、
特に下記式［Ｉ］で示されるものが前記の佐久間らの出
願［国際公開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で開示さ
れているピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体と同様
に呼吸器疾患に伴う低酸素血症の予防および治療に有効
であることを発見し、本発明を完成した。
ホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体につい
て鋭意研究した結果、前記文献に未載の化合物のうち、
特に下記式［Ｉ］で示されるものが前記の佐久間らの出
願［国際公開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で開示さ
れているピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体と同様
に呼吸器疾患に伴う低酸素血症の予防および治療に有効
であることを発見し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］
【０００９】
【化３】
【００１０】［式中、Ｒ1 は無置換あるいは置換された
アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル
基、あるいはアリールアルケニル基を表し、Ｒ2 はアル
キル基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、
Ｒ3 は水素原子あるいはＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基を表わ
し、Ｚは無置換あるいは置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはアリール
アルケニル基を表す。］で示される７―スルホニル―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学
的に許容される酸付加塩、それを有効成分として含んで
なる医薬製剤である。
アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル
基、あるいはアリールアルケニル基を表し、Ｒ2 はアル
キル基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、
Ｒ3 は水素原子あるいはＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基を表わ
し、Ｚは無置換あるいは置換されたアルキル基、アルケ
ニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはアリール
アルケニル基を表す。］で示される７―スルホニル―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学
的に許容される酸付加塩、それを有効成分として含んで
なる医薬製剤である。
【００１１】本明細書において、アルキル基とは、別に
定義しない限りＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族
炭化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族
炭化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、ｎ―オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチルなどを意味する。
定義しない限りＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族
炭化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族
炭化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、ｎ―オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチルなどを意味する。
【００１２】アルケニル基とは、１個の二重結合を含有
するＣ2 〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基
をいい、例えばビニル、アリル、１―メチルアリル、２
―メチルアリル、２―ブテニル、２―メチル―２―ブテ
ニル、３―メチル―２―ブテニル、３―ブテニル、２―
ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニル、２―ヘキセ
ニル、３―シクロプロピルアリル、３―シクロペンテニ
ル、３―シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。
するＣ2 〜Ｃ6 の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基
をいい、例えばビニル、アリル、１―メチルアリル、２
―メチルアリル、２―ブテニル、２―メチル―２―ブテ
ニル、３―メチル―２―ブテニル、３―ブテニル、２―
ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニル、２―ヘキセ
ニル、３―シクロプロピルアリル、３―シクロペンテニ
ル、３―シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。
【００１３】アリール基とは、５もしくは６員の単環も
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族
複素環基をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチ
ル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピ
リジルなどを意味する。
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族
複素環基をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチ
ル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピ
リジルなどを意味する。
【００１４】アラルキル基とは、構成原子数６〜２０個
の、前記アルキル基およびアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリルメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチルなどを意味する。
の、前記アルキル基およびアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリルメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチルなどを意味する。
【００１５】アリールアルケニル基とは、構成原子数６
〜２０個の、前記低級アルケニル基およびアリール基か
らなる基であって、例えばスチリル、シンナミルなどを
意味する。
〜２０個の、前記低級アルケニル基およびアリール基か
らなる基であって、例えばスチリル、シンナミルなどを
意味する。
【００１６】これらのアルキル基、アルケニル基、アリ
ール基、アラルキル基、およびアリールアルケニル基
は、その鎖状部分あるいは環状部分に置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、Ｃ1 〜Ｃ4 程度のア
ルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルカルカルボニル
基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、
水酸基、一もしくは二置換アルキルアミノ基、一もしく
は二置換アリールアミノ基、アミノ基、モルホリノ基、
ピペリジノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例
えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）
などが挙げられる。また、以下に定義される各基におけ
るアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしく
はアリールアルケニル部分のそれぞれの鎖状もしくは環
状部分にここに挙げた置換基を有していてもよい。
ール基、アラルキル基、およびアリールアルケニル基
は、その鎖状部分あるいは環状部分に置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、Ｃ1 〜Ｃ4 程度のア
ルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルカルカルボニル
基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、
水酸基、一もしくは二置換アルキルアミノ基、一もしく
は二置換アリールアミノ基、アミノ基、モルホリノ基、
ピペリジノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例
えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）
などが挙げられる。また、以下に定義される各基におけ
るアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしく
はアリールアルケニル部分のそれぞれの鎖状もしくは環
状部分にここに挙げた置換基を有していてもよい。
【００１７】かかる定義に基づいて、一般式［Ｉ］にお
けるＲ1 は、無置換あるいは置換されたアルキル基、ア
ルケニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはアリ
ールアルケニル基を表す。なかでもＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基、置換されていてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、
又はＣ7 〜Ｃ8 のアラルキル基が好ましく、特に好まし
くはメチル基、エチル基、フェニル基、ｐ―トリル基、
ベンジル基あるいはスチリル基を表わす。中でもメチル
基、ｐ―トリル基が特に好ましい。
けるＲ1 は、無置換あるいは置換されたアルキル基、ア
ルケニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはアリ
ールアルケニル基を表す。なかでもＣ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基、置換されていてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、
又はＣ7 〜Ｃ8 のアラルキル基が好ましく、特に好まし
くはメチル基、エチル基、フェニル基、ｐ―トリル基、
ベンジル基あるいはスチリル基を表わす。中でもメチル
基、ｐ―トリル基が特に好ましい。
【００１８】一般式［Ｉ］におけるＲ2 は、アルキル
基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表わす。な
かでもＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基又はＣ2 〜Ｃ5 のアルケ
ニル基が好ましく、特に好ましくはアリル基、２―メチ
ルアリル基、あるいはシクロプロピルメチル基を表わ
す。
基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表わす。な
かでもＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基又はＣ2 〜Ｃ5 のアルケ
ニル基が好ましく、特に好ましくはアリル基、２―メチ
ルアリル基、あるいはシクロプロピルメチル基を表わ
す。
【００１９】一般式［Ｉ］におけるＲ3 は水素原子ある
いはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表わす。特に好ましくは
水素原子、メチル基、あるいはエチル基を表わす。
いはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表わす。特に好ましくは
水素原子、メチル基、あるいはエチル基を表わす。
【００２０】一般式［Ｉ］におけるＺは、無置換あるい
は置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、
アラルキル基、あるいはアリールアルケニル基を表わ
す。Ｚの好適な具体例としては、アルキル基としてはメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、
シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロ
ヘキシル、ｃｉｓ―４―メトキシシクロヘキシル、ｔｒ
ａｎｓ―２―メトキシシクロヘキシル、ｃｉｓ―２―メ
トキシシクロヘキシルなどが；アルケニル基としてはア
リル、２―メチルアリルなどが；アリール基としてはフ
ェニル、１―ナフチル、２―ナフチルなどが；アラルキ
ル基としてはベンジル、１―フェニルエチル、１―メチ
ル―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フ
ェニルプロピル、２―（４―メトキシフェニル）エチ
ル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリフェニ
ルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―ナフチル）
エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン―１
―イル、２―フルフリル、２―チエニルメチルなどが；
アリールアルケニル基としてはスチリル、シンナミルな
どが挙げられる。
は置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、
アラルキル基、あるいはアリールアルケニル基を表わ
す。Ｚの好適な具体例としては、アルキル基としてはメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、
シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロ
ヘキシル、ｃｉｓ―４―メトキシシクロヘキシル、ｔｒ
ａｎｓ―２―メトキシシクロヘキシル、ｃｉｓ―２―メ
トキシシクロヘキシルなどが；アルケニル基としてはア
リル、２―メチルアリルなどが；アリール基としてはフ
ェニル、１―ナフチル、２―ナフチルなどが；アラルキ
ル基としてはベンジル、１―フェニルエチル、１―メチ
ル―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フ
ェニルプロピル、２―（４―メトキシフェニル）エチ
ル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリフェニ
ルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―ナフチル）
エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン―１
―イル、２―フルフリル、２―チエニルメチルなどが；
アリールアルケニル基としてはスチリル、シンナミルな
どが挙げられる。
【００２１】これらのなかでもＺとしては、無置換ある
いは置換されたＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ2 〜Ｃ5 の
アルケニル基；又は無置換あるいは置換されたＣ7 〜Ｃ
8 のアラルキル基が好ましいものとして挙げられる。
いは置換されたＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ2 〜Ｃ5 の
アルケニル基；又は無置換あるいは置換されたＣ7 〜Ｃ
8 のアラルキル基が好ましいものとして挙げられる。
【００２２】具体的にＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 との関係でＺ
の好ましい組み合わせとしては、Ｒ 2 がＣ2 〜Ｃ5 のア
ルケニル基、なかでも特にアリル基で；Ｒ3 が水素原子
あるいはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、なかでも特に水素原
子あるいはメチル基で；Ｒ1がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、なかでも特にメチル基である場合のＺとしては置換
されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、例えばイソ
プロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、シクロヘキシル基、
ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロヘキシル基、Ｃ 2 〜Ｃ
5 のアルケニル基、例えばアリル基、又は置換されてい
てもよいＣ7 〜Ｃ 8 のアラルキル基、例えばベンジル
基、１―または２―フェニルエチル基、２―（４―メト
キシフェニル）エチル基が；Ｒ1 が置換されていてもよ
いＣ6 〜Ｃ10のアリール基、なかでも特にｐ―トリル基
である場合のＺとしては上記Ｒ1 がＣ 1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基の場合にＺとして例示したものと同様のものを挙げ
ることができる。
の好ましい組み合わせとしては、Ｒ 2 がＣ2 〜Ｃ5 のア
ルケニル基、なかでも特にアリル基で；Ｒ3 が水素原子
あるいはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、なかでも特に水素原
子あるいはメチル基で；Ｒ1がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、なかでも特にメチル基である場合のＺとしては置換
されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、例えばイソ
プロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、シクロヘキシル基、
ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロヘキシル基、Ｃ 2 〜Ｃ
5 のアルケニル基、例えばアリル基、又は置換されてい
てもよいＣ7 〜Ｃ 8 のアラルキル基、例えばベンジル
基、１―または２―フェニルエチル基、２―（４―メト
キシフェニル）エチル基が；Ｒ1 が置換されていてもよ
いＣ6 〜Ｃ10のアリール基、なかでも特にｐ―トリル基
である場合のＺとしては上記Ｒ1 がＣ 1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基の場合にＺとして例示したものと同様のものを挙げ
ることができる。
【００２３】本発明による一般式［Ｉ］で示される７―
スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の
好適な具体例としては次の表１に示される各置換基を含
有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化合物構造
式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての光学異性
体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中に幾何異性
体を生ずるような官能基が含まれる場合は、そのすべて
の幾何異性体も含む。
スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の
好適な具体例としては次の表１に示される各置換基を含
有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化合物構造
式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての光学異性
体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中に幾何異性
体を生ずるような官能基が含まれる場合は、そのすべて
の幾何異性体も含む。
【００２４】
【表１】
【００２５】本発明の７―スルホニル―ピロロ［２，３
―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であってもよく、か
かる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などの有機スルホン酸等が挙げられる。中でも塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
が好ましい。
―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であってもよく、か
かる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などの有機スルホン酸等が挙げられる。中でも塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
が好ましい。
【００２６】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘
導体およびその薬学的に許容される酸付加塩はいかなる
方法で製造してもかまわないが、一般的な製造工程を包
含する全反応工程スキームは次のように表すことができ
る。
る７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘
導体およびその薬学的に許容される酸付加塩はいかなる
方法で製造してもかまわないが、一般的な製造工程を包
含する全反応工程スキームは次のように表すことができ
る。
【００２７】
【化４】
【００２８】なお、上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、お
よびＺは前記定義に同じであり、Ｘはそれぞれ独立にハ
ロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等）を表し、ＴｒＣｌはトリフェニルメチルクロリドを
表す。。
よびＺは前記定義に同じであり、Ｘはそれぞれ独立にハ
ロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等）を表し、ＴｒＣｌはトリフェニルメチルクロリドを
表す。。
【００２９】上記式［Ｉ］の化合物に至る反応工程を概
述すると以下の通りである。
述すると以下の通りである。
【００３０】式（３）の化合物は、アセタール（１）と
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。
【００３１】式（４）の化合物は、上記で得られる式
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。
【００３２】なお、以上の式（１）および式（２）の化
合物から式（４）の化合物を製造する方法については、
文献［J. Davall., ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエティ（J. Chem. Soc. ）１３１（１９６０）、F. S
eelaら、リービッヒ アナーレン ケミー（Liebigs. A
nn. Chem.)１３７（１９８３），１５（１９８６）］に
記載されている。
合物から式（４）の化合物を製造する方法については、
文献［J. Davall., ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエティ（J. Chem. Soc. ）１３１（１９６０）、F. S
eelaら、リービッヒ アナーレン ケミー（Liebigs. A
nn. Chem.)１３７（１９８３），１５（１９８６）］に
記載されている。
【００３３】式（５）の化合物は、上記で得られる式
（４）の化合物をＴｒＣｌによりトリメチル化し、次い
でアルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を作用
させることで得ることができる。
（４）の化合物をＴｒＣｌによりトリメチル化し、次い
でアルカリ条件下でＲ1 Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を作用
させることで得ることができる。
【００３４】式（６）の化合物は、上記で得られる式
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ2 Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させることで得ることができる。
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ2 Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させることで得ることができる。
【００３５】最後に上記式（６）の化合物をアルカリ条
件下で下記式［II］
件下で下記式［II］
【００３６】
【化５】
【００３７】［上式中、Ｒ3 およびＺは前記式［Ｉ］の
定義に同じ。］で表されるアミンを反応させることで上
記式［Ｉ］の化合物を得ることができる。
定義に同じ。］で表されるアミンを反応させることで上
記式［Ｉ］の化合物を得ることができる。
【００３８】本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴
う低酸素血症に対して優れた薬理作用を有する。
う低酸素血症に対して優れた薬理作用を有する。
【００３９】一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎、および肺結核などに
おいては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸
素分圧（ＰａＯ2 ）が低下することが知られており、疲
労感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識傷害などの症状を呈する。
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎、および肺結核などに
おいては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸
素分圧（ＰａＯ2 ）が低下することが知られており、疲
労感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識傷害などの症状を呈する。
【００４０】そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患
によって低下したＰａＯ2 を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ2 の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ2 ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ2 の上昇作用に加えてＰａＣＯ2 の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。
によって低下したＰａＯ2 を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ2 の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ2 ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ2 の上昇作用に加えてＰａＣＯ2 の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。
【００４１】本発明の化合物は、肺における呼吸機能を
高め、あるものは主にＰａＯ2 のみを上昇させ、またあ
るものはＰａＯ2 の上昇と共にＰａＣＯ2 を低下させる
作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素
血症の処置に用いることができる。
高め、あるものは主にＰａＯ2 のみを上昇させ、またあ
るものはＰａＯ2 の上昇と共にＰａＣＯ2 を低下させる
作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素
血症の処置に用いることができる。
【００４２】本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ2 の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗像ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨 １７９頁（１９８８）］。また、粘
膜起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的
に投与することにより、同様にＰａＯ2 の低下した急性
低酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線
維化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与
することにより、ＰａＯ2 の低下した慢性低酸素血症病
態モデルを作成できる。かかるモデル動物に本発明の化
合物を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動
脈血を採取し血液ガス分析装置によってＰａＯ2 （また
はＰａＣＯ2 ）を測定すると、投与前値に比して著名な
ＰａＯ2 上昇作用（またはＰａＣＯ2 低下作用）が観察
された。
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ2 の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗像ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨 １７９頁（１９８８）］。また、粘
膜起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的
に投与することにより、同様にＰａＯ2 の低下した急性
低酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線
維化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与
することにより、ＰａＯ2 の低下した慢性低酸素血症病
態モデルを作成できる。かかるモデル動物に本発明の化
合物を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動
脈血を採取し血液ガス分析装置によってＰａＯ2 （また
はＰａＣＯ2 ）を測定すると、投与前値に比して著名な
ＰａＯ2 上昇作用（またはＰａＣＯ2 低下作用）が観察
された。
【００４３】また、本発明の化合物の毒性評価として、
例えば、急性毒性および化合物蓄積毒性評価が挙げられ
る。急性毒性においては、ＬＤ50はいずれも２ｇ／ｋｇ
以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であった。また蓄積毒性につ
いては細胞内蓄積毒性について検討を行った結果、本発
明の化合物の毒性強度は極めて低いと判定された。
例えば、急性毒性および化合物蓄積毒性評価が挙げられ
る。急性毒性においては、ＬＤ50はいずれも２ｇ／ｋｇ
以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であった。また蓄積毒性につ
いては細胞内蓄積毒性について検討を行った結果、本発
明の化合物の毒性強度は極めて低いと判定された。
【００４４】本発明の４位に環状アミノ基を有するピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその酸付加体
は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直
腸内等非経口的に投与することができる。
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその酸付加体
は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直
腸内等非経口的に投与することができる。
【００４５】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。
【００４６】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。
【００４７】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。
【００４８】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。
【００４９】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などがあげられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
クリーム剤などがあげられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。
【００５０】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。
セルなどの通常の座剤が用いられる。
【００５１】本発明の７―スルホニル―ピロロ［２，３
―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種類、投与
経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異な
るが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種類、投与
経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異な
るが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
【００５２】
【実施例】以下、参考例、実施例によって本発明をより
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００５３】
【参考例】４―クロロ―２―トリフェニルメチルアミノ―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．０６ｇ（３０ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルメチルクロリド１０．８７ｇ（３
９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．５５ｇ（４５ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに溶
解し、室温１晩攪拌した。水２００ｍｌを加え、エチル
エーテル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）の混合溶媒で
溶出すると、目的とする４―クロロ―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
が１０．９ｇ（収率８８．４％）得られた。無色アモル
ファス。
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．０６ｇ（３０ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルメチルクロリド１０．８７ｇ（３
９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．５５ｇ（４５ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに溶
解し、室温１晩攪拌した。水２００ｍｌを加え、エチル
エーテル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）の混合溶媒で
溶出すると、目的とする４―クロロ―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
が１０．９ｇ（収率８８．４％）得られた。無色アモル
ファス。
【００５４】
【実施例１】２―アリルアミノ―４―（２―（４―メトキシフェニ
ル）エチル）アミノ―７―トシル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジンおよび塩酸塩（Ｎｏ．１０４）の合
成 参考例によって得られた４―クロロ―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
２．０５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トシルクロリド１．１
４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７５９ｍｇ
（７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、
室温にて１日、さらに加熱還流下５時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、６０％ＮａＨ １２０ｍｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）、さらに室温として６０％ＮａＨ １６０ｍｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を添加して同温にて２時間攪拌し
た。再び氷冷した後、水５０ｍｌにて反応を停止し、エ
ーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１〜３／１）、さらにイソプロピルアルコールから再結
晶すると、４―クロロ―７―トシル―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）２．３４ｇ（収率８３％）が得られた。無色柱状
晶。
ル）エチル）アミノ―７―トシル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジンおよび塩酸塩（Ｎｏ．１０４）の合
成 参考例によって得られた４―クロロ―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
２．０５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、トシルクロリド１．１
４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７５９ｍｇ
（７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、
室温にて１日、さらに加熱還流下５時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、６０％ＮａＨ １２０ｍｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）、さらに室温として６０％ＮａＨ １６０ｍｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を添加して同温にて２時間攪拌し
た。再び氷冷した後、水５０ｍｌにて反応を停止し、エ
ーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１〜３／１）、さらにイソプロピルアルコールから再結
晶すると、４―クロロ―７―トシル―２―トリフェニル
メチルアミノ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）２．３４ｇ（収率８３％）が得られた。無色柱状
晶。
【００５５】上記のようにして得られた４―クロロ―７
―トシル―２―トリフェニルメチルアミノ―７Ｈ―ピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン（５）５６５ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）とヨウ化アリル２５２ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下乾燥ジメチルホルムアミド（モ
レキュラーシーブ４Ａで乾燥）３ｍｌに溶解し、室温
下、６０％ＮａＨ １２０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ、ヘキ
サンで洗浄後、ヘキサンに懸濁して添加）を加えて１５
分間攪拌した。反応液を氷冷し、水２０ｍｌにて反応を
停止し、エーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１０／１〜５／１）、２―アリル（トリフ
ェニルメチル）アミノ―４―クロロ―７―トシル―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）が４４７ｍｇ
（収率７９％）得られた。無色アモルファス。
―トシル―２―トリフェニルメチルアミノ―７Ｈ―ピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン（５）５６５ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）とヨウ化アリル２５２ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下乾燥ジメチルホルムアミド（モ
レキュラーシーブ４Ａで乾燥）３ｍｌに溶解し、室温
下、６０％ＮａＨ １２０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ、ヘキ
サンで洗浄後、ヘキサンに懸濁して添加）を加えて１５
分間攪拌した。反応液を氷冷し、水２０ｍｌにて反応を
停止し、エーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１０／１〜５／１）、２―アリル（トリフ
ェニルメチル）アミノ―４―クロロ―７―トシル―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）が４４７ｍｇ
（収率７９％）得られた。無色アモルファス。
【００５６】このようにして得られた２―アリル（トリ
フェニルメチル）アミノ―４―クロロ―７―トシル―７
Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）４００ｍｇ
（０．６６ｍｍｏｌ）と２―（４―メトキシフェニル）
エチルアミン５００ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をｎ―ブ
タノール５ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。氷冷
後、水５０ｍｌを加え、エーテル（５０ｍｌ×２）で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝２／１）、２―アリルアミノ―４
―（２―（４―メトキシフェニル）エチル）アミノ―７
―トシル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン［Ｎ
ｏ．１０４、遊離塩基］が淡黄色固体として２４９ｍｇ
（収率７９％）得られた。これを４規定の塩酸／エタノ
ール溶液を３ｍｌに溶解後、エタノールと過剰の塩酸を
留去し、残渣をイソプロピルアルコールから再結晶する
ことで２―アリルアミノ―４―（２―（４―メトキシフ
ェニル）エチル）アミノ―７―トシル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸塩［Ｎｏ．１０４、塩酸
塩］が淡黄色結晶として得られた。 物性値1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ―ｌｉｋｅ，２
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
６．８， １２．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
４．１０（ｔ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
５．０〜５．３５（ｍ，４Ｈ），５．９〜６．０５
（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ），６．８３（ｄ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１１（ｄ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２
６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． 塩酸塩 ｍｐ：１６０〜１６２℃ ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２６７，２３１．
フェニルメチル）アミノ―４―クロロ―７―トシル―７
Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）４００ｍｇ
（０．６６ｍｍｏｌ）と２―（４―メトキシフェニル）
エチルアミン５００ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をｎ―ブ
タノール５ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。氷冷
後、水５０ｍｌを加え、エーテル（５０ｍｌ×２）で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製すると（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝２／１）、２―アリルアミノ―４
―（２―（４―メトキシフェニル）エチル）アミノ―７
―トシル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン［Ｎ
ｏ．１０４、遊離塩基］が淡黄色固体として２４９ｍｇ
（収率７９％）得られた。これを４規定の塩酸／エタノ
ール溶液を３ｍｌに溶解後、エタノールと過剰の塩酸を
留去し、残渣をイソプロピルアルコールから再結晶する
ことで２―アリルアミノ―４―（２―（４―メトキシフ
ェニル）エチル）アミノ―７―トシル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸塩［Ｎｏ．１０４、塩酸
塩］が淡黄色結晶として得られた。 物性値1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ―ｌｉｋｅ，２
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝
６．８， １２．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
４．１０（ｔ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
５．０〜５．３５（ｍ，４Ｈ），５．９〜６．０５
（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ），６．８３（ｄ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１１（ｄ―ｌｉｋｅ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２
６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． 塩酸塩 ｍｐ：１６０〜１６２℃ ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２６７，２３１．
【００５７】
【実施例２〜８】以下の例では、本発明の化合物を実施
例１の方法に準じ、それぞれに対応するＲ1 ＳＯ2 Ｃ
ｌ、Ｒ2 Ｘおよび上記式［II］で表わされる化合物を使
用し、そして表２〜３に個別に示す添加物、ならびに反
応温度および反応時間を使用する条件下で製造した。
例１の方法に準じ、それぞれに対応するＲ1 ＳＯ2 Ｃ
ｌ、Ｒ2 Ｘおよび上記式［II］で表わされる化合物を使
用し、そして表２〜３に個別に示す添加物、ならびに反
応温度および反応時間を使用する条件下で製造した。
【００５８】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｎｏ．１０１〜１０３、１０５〜１０８）の物性値を
併せて表２〜３に示した。
（Ｎｏ．１０１〜１０３、１０５〜１０８）の物性値を
併せて表２〜３に示した。
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【実施例９〜１０】動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをハロセン
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ2 ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、本発明で提供さ
れる化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈
内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（Ｐ
ａＯ2 ，ＰａＣＯ2 ）を測定した。
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ2 ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、本発明で提供さ
れる化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈
内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（Ｐ
ａＯ2 ，ＰａＣＯ2 ）を測定した。
【００６２】結果を下記の表４に示す。
【００６３】
【表４】
【００６４】表４から、本発明の化合物は急性低酸素血
症病態モデルにおいて、非経口投与の場合に投与前値に
比してＰａＯ2 上昇作用を有することが明らかである。
症病態モデルにおいて、非経口投与の場合に投与前値に
比してＰａＯ2 上昇作用を有することが明らかである。
【００６５】
【実施例１１】錠剤の製造 実施例１の化合物を３０ｍｇ含有する錠剤を下記処方に
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
【００６６】
【実施例１２】注射剤の製造 １ｍｌ中に実施例１の化合物を０．３ｍｇ含有する注射
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 門田 孝志 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山中 義弘 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 は無置換あるいは置換されたアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはア
リールアルケニル基を表し、Ｒ2 はアルキル基、アルケ
ニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子
あるいはＣ1 〜Ｃ 3 のアルキル基を表わし、Ｚは無置換
あるいは置換されたアルキル基、アルケニル基、アリー
ル基、アラルキル基、あるいはアリールアルケニル基を
表す。］で示される７―スルホニル―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される
酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、置換さ
れていてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール基、又はＣ7 〜Ｃ
8 のアラルキル基である請求項１記載の７―スルホニル
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその
薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチル基、フェニル基、ｐ―トリ
ル基あるいはベンジル基である請求項１記載の７―スル
ホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
にその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ2 がＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基又はＣ2
〜Ｃ5 のアルケニル基である請求項１記載の７―スルホ
ニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびに
その薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ2 がアリル基、シクロプロピルメチル
基、あるいは２―メチルアリル基である請求項１記載の
７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導
体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ3 が水素原子、メチル基、あるいはエ
チル基である請求項１記載の７―スルホニル―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ1 がメチル基であり、Ｒ2 がアリル基
であり、Ｒ3 が水素原子あるいはメチル基であり、Ｚが
イソプロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、シクロヘキシル
基、ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロヘキシル基、アリ
ル基、ベンジル基、１―フェニルエチル基、２―フェニ
ルエチル基、あるいは２―（４―メトキシフェニル）エ
チル基である請求項１記載の７―スルホニル―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項８】 Ｒ1 がｐ―トリル基であり、Ｒ2 がアリ
ル基であり、Ｒ3 が水素原子あるいはメチル基であり、
Ｚがイソプロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、シクロヘキ
シル基、ｔｒａｎｓ―４―メトキシシクロヘキシル基、
アリル基、ベンジル基、１―フェニルエチル基、２―フ
ェニルエチル基、あるいは２―（４―メトキシフェニ
ル）エチル基である請求項１記載の７―スルホニル―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学
的に許容される酸付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の７―スルホニル―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体を有効成分として含ん
でなる医薬製剤。 - 【請求項１０】 低酸素血症の処置に有効な請求項１２
記載の医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21278593A JPH0770127A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21278593A JPH0770127A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770127A true JPH0770127A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=16628348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21278593A Pending JPH0770127A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | ７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0770127A (ja) |
-
1993
- 1993-08-27 JP JP21278593A patent/JPH0770127A/ja active Pending
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