JPH0710876A - ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 低酸素血症の予防・治療剤として有用な４位
に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル
基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はアルキル基、
アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｙは窒素
原子を介してピリミジン環に結合する、式 で示される環状アミノ基を表す。ここでＧ¹ およびＧ²
は相互に独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｇ³
およびＧ⁴ は相互に独立して水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₁₀のア
ルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキ
ル基、あるいは２つ一緒になって環状アルキル基、また
はアリール基を表す。］で示される４位に環状アミノ基
を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
にその薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらを有
効成分として含んでなる医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４位に環状アミ
ノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンに関す
る。

【０００２】さらに詳しくは、ピリミジン環の２位に４
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］
ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加
塩、ならびにそれを含んでなる医薬製剤、特に種々の呼
吸器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治療）に
有効な医薬製剤に関する。

【０００３】

【従来技術および発明が解決しようとする課題】ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：

【０００４】

【化５】

【０００５】を有する化合物には種々の興味ある薬理作
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位がともにアミノ基で置換された抗菌活性を有す
る化合物とその製造法は知られており［参考文献：英国
特許第８１２，３３６号明細書、Townsend L.B. ら、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Me
d.Chem.) Vol. ３１，１５０１（１９８８）等］、さら
にそれらのアミノ置換基が１級アミノ基である、それぞ
れ除草剤および抗生剤としての化合物も公知である［奥
田ら、日本農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）、Pede
rsen E.B. ら、ケミカ スクリプタ（Chemica Scripta)
Vol. ２８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格
の２位および４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基
を有する抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例
えば、ヨーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。

【０００６】さて、特に、７位にアルキル基またはアル
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、２
置換のピペリジン環およびピロリジン環；無置換、１置
換、あるいは２置換のピロール環；テトラゾール環が窒
素原子を介して４位に置換したピロロ［２，３―ｄ］ピ
リミジン誘導体は従来技術文献に未載である。

【０００７】本発明者らは、４位に環状アミノ基を有す
るピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体について鋭意
研究した結果、前記文献に未載の化合物のうち、特に下
記式［Ｉ］で示されるものが前記の佐久間らの出願［国
際公開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で開示されてい
るピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体と同様に呼吸
器疾患に伴う低酸素血症の予防および治療に有効であ
り、かつ毒性および物性の点から明らかに優位な特徴を
有していることを知見し、本発明を完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式［Ｉ］

【０００９】

【化６】

【００１０】［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はア
ルキル基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表
し、Ｙは窒素原子を介してピリミジン環に結合する、式

【００１１】

【化７】

【００１２】で示される環状アミノ基を表す。ここでＧ
¹ およびＧ² は相互に独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基
を表し、Ｇ³ およびＧ⁴ は相互に独立して水素原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ ₁₀のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ま
たはアラルキル基、あるいは２つ一緒になって環状アル
キル基、またはアリール基を表す。］で示される４位に
環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体もしくはその薬学的に許容される酸付加塩および
その誘導体もしくはその薬学的に許容される酸付加塩を
有効成分として含んでなる医薬製剤である。

【００１３】本発明において、アルキル基とは、別に定
義しない限りＣ₁ 〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭
化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族炭
化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、ｎ―オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチルなどを意味する。

【００１４】アルケニル基とは、１個の二重結合を含有
するＣ₂ 〜Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基
をいい、例えばビニル、アリル、１―メチルアリル、２
―メチルアリル、２―ブテニル、２―メチル―２―ブテ
ニル、３―メチル―２―ブテニル、３―ブテニル、２―
ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニル、２―ヘキセ
ニル、３―シクロプロピルアリル、３―シクロペンテニ
ル、３―シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。

【００１５】アリール基とは、５もしくは６員の単環も
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族
複素環基をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチ
ル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピ
リジルなどを意味する。

【００１６】アラルキル基とは、構成原子数６〜２０個
の、前記アルキル基およびアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチルなどを意味する。

【００１７】かかる定義に基づいて、一般式［Ｉ］にお
けるＲ¹ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、あ
るいはアラルキル基を表す。特に好ましくはメチル基、
アリル基、シクロプロピルメチル基、２―メチルアリル
基、あるいはベンジル基を表す。

【００１８】一般式［Ｉ］におけるＲ² は、アルキル
基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表す。特に
好ましくはアリル基、２―メチルアリル基、あるいはシ
クロプロピルメチル基を表す。

【００１９】一般式［Ｉ］におけるＹは窒素原子を介し
てピリミジン環に結合する、式

【００２０】

【化８】

【００２１】で示される環状アミノ基を表す。ここでＧ
¹ およびＧ² は相互に独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基
を表し、Ｇ³ およびＧ⁴ は相互に独立して水素原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ ₁₀のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ま
たはアラルキル基、あるいは２つ一緒になって環状アル
キル基、またはアリール基を表す。Ｙの好適な具体例と
しては、２，５―ジメチルピロリジン、３，４―ジメチ
ルピロリジン、２，２―ジメチルピペリジン、２，６―
ジメチルピペリジン、３，３―ジメチルピペリジン、
３，５―ジメチルピペリジン、ピロール、２―メチルピ
ロール、２―エチルピロール、２―オクチルピロール、
２―ベンジルピロール、３―メチルピロール、３―ベン
ジルピロール、２，５―ジメチルピロール、３，４―ジ
メチルピロール、４，５，６，７―テトラヒドロピロー
ル、インドール、１―テトラゾール、２―テトラゾール
などが挙げられる。

【００２２】本発明による一般式［Ｉ］で示される４位
に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体の好適な具体例としては次の表に示される各置
換基を含有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化
合物構造式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての
光学異性体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中に
幾何異性体を生ずるような官能基が含まれる場合は、そ
のすべての幾何異性体も含む。

【００２３】

【表１】

【００２４】本発明の４位に環状アミノ基を有するピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であって
もよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。中で
も塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸が好ましい。

【００２５】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピ
リミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩
はいかなる方法で製造してもかまわないが、一般的な製
造工程を包含する全反応工程スキームは次のように表す
ことができる。

【００２６】

【化９】

【００２７】なお、上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、およびＹ
は前記定義に同じであり、Ｘはそれぞれ独立にハロゲン
原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表
し、ＴＢＤＭＳＯＴｆはｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネートを表す。

【００２８】上記式［Ｉ］の化合物に至る反応工程を概
述すると以下の通りである。

【００２９】式（３）の化合物は、アセタール（１）と
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。

【００３０】式（４）の化合物は、上記で得られる式
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。

【００３１】なお、以上の式（１）および式（２）の化
合物から式（４）の化合物を製造する方法については、
文献［J. Davall., ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエティ（J. Chem. Soc. ）１３１（１９６０）、F. S
eelaら、リービッヒ アナーレン ケミー（Liebigs. A
nn. Chem.)１３７（１９８３），１５（１９８６）］に
記載されている。

【００３２】式（５）の化合物は、上記で得られる式
（４）の化合物をＴＢＤＭＳＯＴｆによりシリル化し、
次いでアルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を
作用させることで得ることができる。

【００３３】式（６）の化合物は、上記で得られる式
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ² Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させた後、塩酸により脱シリル化し
て得ることができる。

【００３４】別法として、式（４）の化合物をｐ―アニ
シルクロロジフェニルメタンにより４―メトキシトリチ
ル化した後、アルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原
子）を、次いで強アルカリの存在下でＲ² Ｘ（Ｘはハロ
ゲン原子）を反応させ、最後に塩酸により脱４―メトキ
シトリチル化することによっても式（６）の化合物を得
ることができる。

【００３５】最後に上記式（６）の化合物をアルカリ条
件下で下記式［II］のアミンを反応させることで上記式
［Ｉ］の化合物を得ることができる。

【００３６】Ｙ―Ｈ …［II］ ［上式中、Ｙは前記式［Ｉ］の定義に同じ。］

【００３７】本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴
う低酸素血症に対して優れた薬理作用を有する。

【００３８】一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎、および肺結核などに
おいては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸
素分圧（ＰａＯ₂ ）が低下することが知られており、疲
労感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識傷害などの症状を呈する。

【００３９】そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患
によって低下したＰａＯ₂ を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ₂ の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ₂ ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ₂ の上昇作用に加えてＰａＣＯ₂ の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。

【００４０】本発明の化合物は、肺における呼吸機能を
高め、あるものは主にＰａＯ₂ のみを上昇させ、またあ
るものはＰａＯ₂ の上昇と共にＰａＣＯ₂ を低下させる
作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素
血症の処置に用いることができる。

【００４１】本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ₂ の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗像ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨 １７９頁（１９８８）］。また、粘
膜起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的
に投与することにより、同様にＰａＯ₂ の低下した急性
低酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線
維化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与
することにより、ＰａＯ₂ の低下した慢性低酸素血症病
態モデルを作成できる。かかるモデル動物に本発明の化
合物を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動
脈血を採取し血液ガス分析装置によってＰａＯ₂ （また
はＰａＣＯ₂ ）を測定すると、投与前値に比して著名な
ＰａＯ₂ 上昇作用（またはＰａＣＯ₂ 低下作用）が観察
された。

【００４２】本発明の４位に環状アミノ基を有するピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその酸付加体
は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直
腸内等非経口的に投与することができる。

【００４３】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。

【００４４】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。

【００４５】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。

【００４６】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。

【００４７】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などがあげられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。

【００４８】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。

【００４９】本発明の４位に環状アミノ基を有するピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の
種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などに
よって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／
日である。

【００５０】

【実施例】以下、実施例、参考例によって本発明をより
具体的に説明する。

【００５１】

【参考例】２―アリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）の合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．００ｇ（２９．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９６ｍｌ（１．２ｅ
ｑ）、ｐ―アニシルクロロジフェニルメタン１０．０８
ｇ（１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６
５ｍｌを溶媒として、室温で攪拌しながら３０分間反応
させた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル４．５０ｍｌ
（２．４４ｅｑ）、水素化ナトリウム３．００ｇ（２．
５３ｅｑ）を順次加えて１時間反応させた。さらに、ヨ
ウ化アリル５．３６ｍｌ（１．５ｅｑ）、水素化ナトリ
ウム２．００ｇ（１．７ｅｑ）を順次加えて１時間反応
させた。２Ｎ塩酸２００ｍｌ、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加えて室温でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３
回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）の混合溶媒で溶出
すると、目的とする２―アリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）が３．５１ｇ（収率５３．１％）得られた。

【００５２】＜方法Ｂ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（４）２６．９ｇ
（１５９．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１１１ｍ
ｌ（５ｅｑ）を塩化メチレン３００ｍｌに加えて−３０
℃で攪拌した。これにｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート３６．７ｍｌ（１．１
ｅｑ）をゆっくり滴下し、その後室温に戻して１．５時
間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡茶褐色溶液とな
った。反応溶液をシリカゲル２００ｇを敷いたグラスフ
ィルターで濾過し、さらに塩化メチレン１１で溶出した
ものと合わせて溶媒留去した。得られた油状物質に１Ｎ
ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを加えてヘキサン（５００
ｍｌ×４回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶すると、２
―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ
―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンが淡茶褐色板
状晶（ｍｐ１１４℃）として、３５．２７ｇ（収率７
８．２％）得られた。

【００５３】物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．３０（ｓ，６
Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．５（ｂｒ―ｓ，１
Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），８．
３（ｂｒ―ｓ，１Ｈ）． こうして得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン４３．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）と、ヨードメ
タン１３．５６ｍｌ（１．４ｅｑ）をＤＭＦ１５０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム３４．４０ｇ（１．６ｅｑ）を
加え室温で激しく攪拌しながら１５時間反応させた。反
応液に水３００ｍｌを加えてヘキサン（２００ｍｌ×４
回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―ｔ
ｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）が淡黄色結晶として４５．８７ｇ（１５４．５ｍ
ｍｏｌ）（定量的）得られた。これをヨウ化アリル２
１．１９ｍｌ（１．５ｅｑ）と共にＤＭＦ３００ｍｌに
加えて溶かし、窒素気流下０℃に冷却し激しく攪拌し
た。これに、ヘキサンでよく洗った水素化ナトリウム
（６０％）９．２７ｇ（１．５ｅｑ）を、ヘキサン懸濁
液として少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら反応さ
せた後、水３００ｍｌをゆっくり加えて反応を停止し
た。ヘキサン（３００ｍｌ×４回）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が５３．
５ｇ得られた。これをジエチルエーテル３０ｍｌに溶か
し０℃で攪拌しながら濃塩酸５０ｍｌを加え１０分間反
応させた。反応終了後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ
×２回）を加え有機層を分離した。水層を氷水２００ｍ
ｌで希釈し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、生
じた沈澱を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―アリル
アミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン（６）が淡黄色結晶として３３．５
７ｇ（収率９７．６％）得られた。これをエチルアルコ
ールより再結晶すると、微黄色板状結晶（ｍｐ１１３〜
１１４℃）として前記化合物が３２．５７ｇ（収率９
４．０％）得られた。

【００５４】物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６７（ｓ，１
Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．９〜５．４
（ｍ，３Ｈ），５．７５〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）． 元素分析： Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₄ Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
６ 実験値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
１

【００５５】

【実施例１】２―アリルアミノ―４―（２，６―ジメチルピペリジ
ノ）―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
ジンおよび塩酸塩（Ｎｏ．１０３）の合成 参考例によって得られた２―アリルアミノ―４―クロロ
―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）４８６ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
０．７５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム
０．３８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、２，６―ジメチルピ
ペリジン１．５１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）に加え、攪拌
機のついたオートクレーブ中、窒素雰囲気下で１６０℃
に加熱して４８時間反応させた。反応液を室温に戻した
後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１〜１／１）、得られた無色フイルム状物質をさらに
高速液体クロマトグラフィーでさらに分取精製すると
（Ｃ₁₈カラム、溶出溶媒：アセトニトリル／０．１％ト
リフルオロ酢酸水溶液＝３７／６３）、無色フイルム状
の２―アリルアミノ―４―（２，６―ジメチルピペリジ
ノ）―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
ジン［Ｎｏ．１０３、遊離塩基］が３６ｍｇ（収率６
％）得られた。この遊離塩基３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、この溶液に７規定の
塩酸／エタノール溶液を２ｍｌ加えて塩酸塩とした。エ
タノールと過剰の塩酸を留去し、残渣を水１０ｍｌに溶
解して凍結乾燥すると２―アリルアミノ―４―（２，６
―ジメチルピペリジノ）―７―メチル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸塩［Ｎｏ．１０３、塩酸
塩］が淡黄色粉末として２３．２ｍｇ（遊離塩基より収
率５７％）得られた。

【００５６】物性値 遊離塩基¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３０（ｄ，６Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１〜２．０４（ｍ，６Ｈ），
３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，
２Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１０．２
Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．３
Ｈｚ），５．９３〜６．０７（ｍ，１Ｈ），６．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ）． 塩酸塩 ＥＩ―ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ⁺ ）検出

【００５７】

【実施例２〜１０】以下の例では、本発明の化合物を実
施例１の方法に準じ、それぞれに対応する出発原料
（６）および反応体（上記式［II］で表される化合物）
を使用し、そして表２〜４に別個に示す反応溶媒、共存
塩基、添加物、ならびに反応温度、反応時間を使用する
条件下で製造した。

【００５８】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｎｏ．１０１，１０２，１０４〜１１０）の物性値を
合わせて表２〜４に示した。

【００５９】

【表２】

【００６０】

【表３】

【００６１】

【表４】

【００６２】

【実施例１１】動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをハロセン
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ₂ ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、本発明で提供さ
れる化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈
内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（Ｐ
ａＯ₂ ，ＰａＣＯ₂ ）を測定した。

【００６３】結果を下記の表５に示す。

【００６４】

【表５】

【００６５】表５から、本発明の化合物は急性低酸素血
症病態モデルにおいて、非経口投与の場合に投与前値に
比してＰａＯ₂ 上昇作用とＰａＣＯ₂ 低下作用を有する
ことが明らかである。

【００６６】また、本発明の化合物の急性毒性は、ＬＤ
₅₀はいずれも２ｇ／ｋｇ以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であ
った。また蓄積毒性は細胞内蓄積毒性について検討を行
った結果、本発明の化合物の毒性強度は極めて低いと判
定された。

【００６７】

【実施例１２】錠剤の製造 実施例１の化合物を３０ｍｇ含有する錠剤を下記処方に
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ

【００６８】

【実施例１３】注射剤の製造 １ｍｌ中に実施例１の化合物を０．３ｍｇ含有する注射
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹内 隆博 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 門田 孝志 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 堀内 秀樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山中 義弘 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル
   基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はアルキル基、
   アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｙは窒素
   原子を介してピリミジン環に結合する、式 【化２】 で示される環状アミノ基を表す。ここでＧ¹ およびＧ²
   は相互に独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｇ³
   およびＧ⁴ は相互に独立して水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₁₀のア
   ルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキ
   ル基、あるいは２つ一緒になって環状アルキル基、また
   はアリール基を表す。］で示される４位に環状アミノ基
   を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
   にその薬学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がメチル基、アリル基、シクロプロ
   ピルメチル基、２―メチルアリル基、あるいはベンジル
   基である請求項１記載の４位に環状アミノ基を有するピ
   ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬学
   的に許容される酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² がアリル基、シクロプロピルメチル
   基、あるいは２―メチルアリル基である請求項１記載の
   ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリ
   ミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ² がアリル基
   であり、Ｙが式 【化３】 で示される環状アミノ基であってＧ¹ およびＧ² が相互
   に独立にメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、あるい
   はイソプロピル基である請求項１記載の４位に環状アミ
   ノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体な
   らびにその薬学的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ² がアリル基
   であり、Ｙが式 【化４】 で示される環状アミノ基であってＧ³ およびＧ⁴ が相互
   に独立に水素原子、メチル基、エチル基、ｎ―オクチル
   基、フェニル基、ベンジル基、あるいは２つ一緒になっ
   てフェニル基である請求項１記載の４位に環状アミノ基
   を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
   にその薬学的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の４位に環状アミノ基を有
   するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体を有効成分
   として含んでなる医薬製剤。
7. 【請求項７】 低酸素血症の処置に有効な請求項６記載
   の医薬製剤。