JPH075595B2

JPH075595B2 - ９―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロポキシメチル）グアニン類化合物の製法

Info

Publication number: JPH075595B2
Application number: JP60280184A
Authority: JP
Inventors: デイビツド・ジヨン・モーガンズ、ジユニア; ハーラン・ハンフオード・チヤツプマン
Original assignee: シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1985-12-11
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: ES555507A0; DK38593A; ES8801274A1; DK38493A; IL77298A; DK173252B1; DK168213B1; NO854968L; NO172183C; ES555508A0; ES555509A0; CA1330797C; JPH0753463A; DK574085D0; AU5118785A; EP0187297A2; DE3583858D1; ES8705889A1; ES549840A0; EP0187297B1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、９−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン類化合物の製法に関する。

［従来技術］９−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニン（以下DHPGと略す）およびそのエステルは、強力
な抗ウイルス剤であり、米国特許第4,355,032号および
欧州特許出願第49,072号、第72,027号ならびに第74,306
号に記載の製法によって製造されている。同様の側鎖を
有する同様の化合物が、米国特許第4,347,360号および
第4,199,574号に記載されている。本発明は、現在使用
されている他の製法よりも望ましくない副産物の生成が
少なく工程数も少ないDHPGエーテルまたはエステルの改
良製造法に関する。

DHPGとそのエーテルおよびエステルを製造するための側
鎖中間体は、これまで以下のような製法によって製造さ
れてきた：エピクロロヒドリンをベンジルアルコールと
反応させて対称的に置換された1,3−ジベンジルグリセ
ロールを得、次いでそれをクロロメチル化する。そのク
ロロメチル化合物を酢酸エステルまたはギ酸エステルに
変え、次いでそれをグアニンの９位に結合させる（米国
特許第4,355,032号、特開昭57−203086号参照）。

別途合成法が米国特許第4,347,360号に記載されてお
り、それによると1,3−ジクロロ−２−プロパノールを
ナトリウムベンジレートと反応させてクロロメトキシ誘
導体を形成し、さらにそれをプリン塩基と反応させる。

第３の方法は、欧州特許出願第74,306号（1983年３月３
日広告）に記載されている。該特許出願によると、グリ
セロールホルマール（1,3−ジオキサン−５−オールお
よび1,3−ジオキソラン−４−メタノール）を出発物質
として側鎖を形成する。グリセロールホルマールをアシ
ル化し、その混合物を分離する。次いで、アシル化化合
物をZnCl₂存在下に無水酢酸と反応させて、プリンと反
応し得る化合物を得る。

これらの製法はすべて多工程製法であり、複雑な分離お
よび精製技術を要するが、工程数が少なく、入手が容易
な出発物質を使用し、不要な異性体を生成せず、末端エ
ステルの置換が容易な製法が有利である。本発明は、こ
れらの利点をすべて提供する。とりわけ、本発明の製法
を使用して、DHPGとその種々の1,3−ジ−エステルおよ
び1,3−ジ−エーテルを容易に製造し得る。

［発明の構成］本発明は、一般式：［式中、R¹およびR³は、水素、低級アルキル、アシル、
１−アダマントイル、フェニルまたはフェニル低級アル
キルから成る群から選択される基で、これらの基のうち
アルキル基またはフェニル基部分は、所望によりハロゲ
ン原子、低級アルキル基またはフェニル基で置換されて
いても良く、R⁵は、アシルまたは水素である。］で示さ
れる化合物の製法であって、（ａ）トリアルキルシリル保護され、所望により置換さ
れたグアニンを、一般式（Ａ）：［式中、R¹およびR³は、前記の通りであり、R⁴は所望に
よりハロゲン原子、低級アルキル基またはフェニル基で
置換された低級アルキルである。］で示される化合物と反応させ、所望により次いで、（ｂ）得られた混合物を低級アルカノールで処理するこ
とを含んで成る製法を提供する。

本明細書中で使用する用語の意味は、特に記載がない限
り以下の通りである。

「低級アルキル」は、炭素原子数１〜４の直鎖または分
枝状の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、
ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。

「所望により置換されたグアニン」とは、所望により、
２位のアミノ基および／または９位の窒素原子がアシル
基で置換されていてもよい、グアニン分子をさす。

「アシル」は、アルキル鎖に炭素原子を４〜20個有し所
望により置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、所望により
置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−または所望により置換
されたアルキルフェニル−Ｃ（Ｏ）−（この場合の置換
はフェニル環上における置換である）を含む。アシル基
には、例えばｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタノイル、パ
ルミトイル、ステラカノイル（ステアロイル）、アラキ
ドイル、ピバロイル、１−メチル−１−シクロヘキサン
−カルボキソイル、２−オクチル−デカノイル、ベンゾ
イル、ｐ−クロロベンゾイル、トルオイル、フェニルア
セチル、３−フェニルプロパノイルおよび４−フェニル
ブタノイルが含まれる。

「ピバリン酸」は、2,2−ジメチルプロピオン酸であ
る。

「１−アダマントイル」は、以下に示す構造を有する基
をさす。

アルキルフェニルは、前記アルキル鎖で置換されたフェ
ニル基をさす。

「水素供与体」とは、活性水素源として使用し得る物質
をさす。水素供与体の例としては、水素ガス、シクロヘ
キセン、1,4−シクロヘキサジエンなどがある。水素供
与体と共に触媒を使用し得る場合があり、例えば、白
金、パラジウムおよびロジウムのような貴金属を微粉化
金属として、もしくは、炭素、アルミナまたはシリカの
ような通常の触媒担体に支持された金属として使用し得
る。「酸」は、ピバリン（酸）のような特定名称の酸で
修飾されもしくはプロトン性（酸）またはルイス（酸）
のような名称の修飾されて使用される。

「ルイス酸」とは、分離可能な（供与性）プロトンを有
しない酸をさす。ルイス酸には、例えば Be（CH₃)₂、BF₃、Ｂ（Ｏ−アルキル）₃、 Al（CH₃）、Al（Cl）₃、Fe³⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Cu⁺、TiCl₄、H
g²⁺、Co²⁺,Fe²⁺、Zn²⁺などが含まれる。ルイス酸の例は、
ケミカル・レビューズ（Chem.Rev.）、75、１、（197
5）、２頁に広範に記載されている。

「プロトン性酸」は、pKaが2.0以下、好ましくは1.0以
下で、分離可能な（供与性）プロトンを有するブレンス
テッド酸を含む。プロトン性酸には、例えば、硝酸、硫
酸、リン酸、ハロゲン化水素（例えば塩酸）のような無
機酸；トリフルオロ酢酸、有機スルホン酸（例えばフェ
ニルスルホン酸、特に好ましくはｐ−トルエンスルホン
酸）のような有機酸；およびアンバーリスト（Amberlys
t）（ローム・アンド・ハース（Rohm and Haas）社製、
商標）のような酸性樹脂が含まれる。

「保護基」とは、化合物の官能性を保護し得、加水分解
または水素化等によって除き得る基をさす。本発明に有
用な保護基の例としては、立体障害基（立体障害基と
は、かさ高いために、問題の化学反応を障害または阻害
する特定の原子団をさす）、ベンジルもしくは所望によ
り置換されたベンジルもしくはアルキル基または一般
式： R₃Si(R₂）− で示される立体障害シリル基が挙げられる。

「アルコキシメチルエーテル」は、一般式：Ａ−Ｏ−CH₂−Ｏ−Ｂ［式中、ＡおよびＢは、所望により置換された低級アル
キル基である。］で示される化合物を含む。

本発明の一製法を、反応式Ｉに示す。

［式中、記号は前記と同一の意味を表す。］出発物質製造反応Ａにおいて、プロトン性酸触媒の存在
下、ジアルコキシメタン化合物（Ｆ）をカルボン酸無水
物（Ｇ）と反応させる。触媒量のプロトン性酸（例えば
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸）また
は触媒量の無機酸（例えば塩酸または硫酸）の存在下、
２種の反応物質を約1:1のモル比で使用する。反応は、
ベンゼンのような非プロトン性炭化水素溶媒中でまたは
溶媒無しに、通例溶液の還流温度で行い得る。溶液を１
〜12時間、通例６時間反応させる。（ザ・ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.C
em.Soc.）、76、5161頁、（1954）に記載の方法を参
照。）対称性のある試薬を使用すると生成し得る生成物の数が
激減するので、カルボン酸無水物およびジアルコキシメ
タンは対称性であることが好ましい。もちろん、非対称
カルボン酸無水物または非対称アルコキシメタンもこの
製法において互いに反応し得る。非対称カルボン酸無水
物が、生成し得る生成物の１種の選択的である場合もあ
り得る。

1,3−ジアルカノイルグリセロール化合物等（Ｅ）は、
２方法のうちいずれかの方法で合成し得る。非プロトン
性溶媒中、有機塩基（例えばトリアルキルアミン）およ
び求核性触媒（例えばピリジン）の存在下に、グリセロ
ールを、２当量よりわずかに過量の酸クロリドまたは酸
無水物で処理することによって1,3−ジアルカノイルグ
リセロール化合物Ｅが得られる。

また、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）35、2082、（1970）に記載の方法
によってジヒドロキシアセトンから化合物（Ｅ）を合成
することもできる。ピリジン中、ジヒドロキシアセトン
を対応する脂肪酸クロリド当量で処理し、次いで中心の
ケト基をテトラヒドロフラン中、ボロハイドライドで還
元することによって1,3−ジアルカノイルグリセロール
化合物（Ｅ）が得られる。

同反応Ｂにおいて、プロトン性酸触媒（例えば、ｐ−ト
ルエンスルホン酸のような有機スルホン酸）または触媒
量の無機酸（例えば塩酸または硫酸）の存在下、化合物
（Ｄ）および化合物（Ｅ）を互いに反応させて混合物
（化合物（Ｃ））を得る。この混合物は、化合物Ａおよ
び化合物（Ｃ′）から成る。化合物（Ｄ）および化合物
（Ｅ）を、触媒量のプロトン性酸触媒の存在下、溶媒を
用いずに混合する。化合物（Ｄ）を過剰に使用すると、
過剰分が反応溶媒として有用であるので好ましい。反応
物質を加熱しなくても混合し得るが、加熱により反応速
度を高めることができる。反応Ｂは発熱反応であってよ
く、反応が終わると温度が室温に低下する。反応には１
〜６時間を要し、通例約２時間で反応が完了する。

混合物（化合物（Ｃ））は、出発物質に大きく依存して
変る。例えば、R¹およびR³がベンジルであれば、反応Ｂ
によって化合物（Ａ）が主に生成するが、R¹およびR³が
ピバロイルであれば、反応Ｂによって化合物（Ｃ′）が
主に生成する。反応Ｂの生成物が化合物（Ａ）であれ
ば、反応Ｃを省いてよい。そうでなければ、化合物を反
応Ｃに従って反応させる。次いで、反応Ｃにおいて、ア
ルキル酸無水物およびルイス酸触媒の存在下、化合物
（Ｃ）の混合物をさらに反応させる。生成し得る生成物
の数を減らすために、この反応に使用する酸無水物は対
称型酸無水物であることが好ましいが、このことはこの
反応の必要条件ではない。

触媒酸は、好ましくは非プロトン性ルイス酸触媒、例え
ば三フッ化ホウ素または塩化アルミニウムである。反応
温度が室温から約50℃に上昇すると温度調節を行う。通
例、反応温度を約45〜60℃、好ましくは約50〜60℃に保
つ。

反応が進行すると、通例薄層クロマトグラフィー（TL
C）を行って反応量を調べる。通例、60〜180分後に反応
が完了する。反応混合物を有機溶媒で抽出し、炭酸ナト
リウムおよび水で洗う。次いで有機層を乾燥し、溶媒を
蒸発させて化合物（Ａ）を得る。

本発明方法によれば、得られた化合物（Ａ）から、下記
反応式IIに従って、グアニン化合物（Ｋ）と反応させる
ことにより、DHPGのエステルもしくはエーテルまたはDH
PG自体を容易に得ることができる。

本発明方法によれば、化合物（Ａ）を、反応式IIに従っ
て、トリアルキルシリル基で保護されたグアニン化合物
と直接反応させてDHPGエステルまたエーテルを得ること
ができる。この場合、グアニン化合物を、好ましくは、
ヘキサ−低級アルキルジシラザン（例えばヘキサメチル
ジシラザン、ヘキサエチルジシラザンなど）３モル当量
以上および触媒と共に、非プロトン性炭化水素溶媒（例
えばトルエンまたはキシレンなど）中で加熱する。グア
ニン化合物としては、例えば、R⁵がアシルまたは水素で
あり、アシルの場合はR⁵が保護しているグアニンの窒素
原子と共に、好ましくは低級アルカン酸のモノアミド、
例えばアセタミドまたはプロピオンアミドを形成したも
のがあげられるグリセロール化合物（Ａ）との反応は、
例えば、減圧下、高温で、酸性触媒（例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸）の存在下に行う。反応の結果、DHPG誘導
体化合物（Ｊ）（ただし、R¹およびR³は前記の通りであ
る）が得られる。エステルまたはエーテル誘導体、例え
ばジピバロイルDHPGまたはジアダマントイルDHPGが直接
有用である場合は、R⁵が水素であればさらに反応を行う
必要がない。触媒は、例えば、トリアルキルシリルスル
フェート、クロロシラン、硫酸アンモニウムおよびピリ
ジンから成る群から選択する。得られた溶液から、揮発
物（この容積は炭化水素溶媒の容積に当たる）を減圧蒸
留によって除去する。次いで化合物Ａを加え、混合物を
室温よりも高温に加熱し、混合物のTLC分析によって化
合物（Ａ）の消費およびDHPGエステルまたはエーテル
（化合物（Ｊ））の生成が示されると加熱をやめる。次
いで、すべてのトリアルキルシリル基を除くために、例
えば低級アルカノール（例えばメタノール、エタノール
またはｉ−プロパノール）との加熱によって反応混合物
を処理するとDHPGエステルまたはエーテルが得られ、こ
れを標準的な方法で精製し得る。R⁵がアシルの場合、次
いで例えばメタノール性アンモニアを用いてR⁵を除去
し、DHPGエステルまたはエーテルを得ることができる。
DHPGが所望の場合は、化合物（Ｊ）を例えば水酸化アン
モニウムおよび水の混合物と反応させることによって保
護基（R¹、R³およびR⁵）を除き、DHPGを得ることができ
る。

［実施例］以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、実施
例は本発明を制限するものではない。

参考例１ 1,3−ジ（１−アダマントイル）グリセロール窒素雰囲気中、フラスコ内でグリセロール1.053gをピリ
ジン4mlおよび塩化メチレン6mlに溶解し、約−10℃に冷
却する。次いで、（１−アダマントイル）−クロリド
（アルドリッヒ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）
製）5.00gを一度に加え、約半時間冷却しながら攪拌を
続け、さらに室温で２時間攪拌する。生成した固体を濾
過し、塩化メチレンで洗う。有機層を希塩酸で２回、次
いで水で１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。1,
3−ジ（１−アダマンタノイル）グリセロールが、油状
物として単離される。

収量 69％プロトン NMR、CDCl₃ 1.5−2.2（ｍ、30H）； 2.3−2.7（br.s、1H）； 4.1−4.3（ｍ、5H）。

（１−アダマントイル）クロリドの代わりに他の適当な
化合物を用いて同様の方法を行った結果、以下の化合物
が得られた： 1,3−ジ−ベンゾイルグリセロール；収量 50％、NMR、4.5ppm（complex,5H）,7.5（comple
x,6H）,8.0（multiplet,4H） 1,3−ジ−ピバロイルグリセロール；収量 70％、NMR、1.7ppm（s,18H）,3.2（s,61）,4.1
（complex,5H） 1,3−ジ−ブタノイルグリセロール； 1,3−ジ−ｓ−ブタノイルグリセロール； 1,3−ジ−ｔ−ブタノイルグリセロール； 1,3−ジ−プロパノイルグリセロール； 1,3−ジ−ヘキサノイルグリセロール； 1,3−ジ−ヘプタノイルグリセロール； 1,3−ジ−オクタノイルグリセロール； 1,3−ジ−ノナノイルグリセロール； 1,3−ジ−デカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ウンデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ドデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−トリデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−テトラデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ペンタデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ヘキサデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ヘプタデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−オクタデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−ノナデカノイルグリセロール； 1,3−ジ−エイコサノイルグリセロール； 1,3−ジ−p-クロロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−o-クロロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−m-クロロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−p-ブロモベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−o-ブロモベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−m-ブロモベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−p-フルオロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−o-フルオロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−m-フルオロベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−p-ヨードベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−o-ヨードベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−m-ヨードベンゾイルグリセロール； 1,3−ジ−トルオイルグリセロール； 1,3−ジ−フェニルアセチルグリセロール； 1,3−ジ−３−フェニルプロパノイルグリセロール； 1,3−ジ−４−フェニルブタノイルグリセロール。

1,3−ジ−アルキルグリセロールは、米国特許4,355,032
号に記載の方法に従って合成し得る。

参考例２ 1,3−ジ−イソプロピル−２−プロパノイルオキシメチ
ルグリセロール磁気攪拌機および温度計を付設した2l丸底フラスコ内
で、1,3−ジ−イソプロピルグリセロール154gおよびメ
トキシメチルプロピオネート616ml＋ｐ−トルエンスル
ホン酸9.98gを混合した。10分間で温度が６℃上昇し
た。次いで、温度を室温に戻して一定にした。45分後の
反応物質のTLC分析（酢酸エチル25％ヘキサン75％、rf
＝0.69、シリカ）によると、アルコール出発物質はほぼ
完全に消費されていた。有機層としてヘキサン500mlの
入った分液漏斗に反応混合物を加え、次いで、有機層を
水500mlで洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗
い、最後に水500mlで洗った。次いで、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器内でストリッピ
ングし、1,3−ジ−イソプロピル−２−プロパノイルオ
キシメチルグリセロールを単離した。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.1（複合、9H）； 2.3（ｑ、2H）； 3.4−4.0（複合、7H）； 5.2（ｓ、2H）。

参考例１の適当な化合物を用いて、同様にして以下の化
合物を合成した： 1,3−ジ−メチル−２−プロパノイルオキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−エチル−２−プロパノイルオキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−プロピル−２−プロパノイルオキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ブチル−２−プロパノイルオキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ｓ−ブチル−２−プロパノイルオキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｔ−ブチル−２−プロパノイルオキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−フェニル−２−プロパノイルオキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ベンジル−２−プロパノイルオキシメチルグ
リセロール収量74％、NMR、1.1ppm（t,3H）,2.2（quartet,2H）,3.
6（d,4H）,4.5（s,4H）,5.4（s,2H）,7.7（s,10H）。

同様にして、メトキシメチルブタノエートまたはメトキ
シメチルペンタノエートを使用して適当な1,3−ジ−ア
ルキル−２−アルカノイルオキシメチルグリセロールを
合成し得る。

参考例３ 1,3−ジプロパノイル−２−プロパノイルオキシメチル
グリセロールプロピオン酸無水物339g、および参考例２の1,3−ジ−
イソプロピル−２−プロパノイルオキシメチルグリセロ
ールの反応によって合成した粗油状物185gを、磁気攪拌
機、還流冷却器、温度計および窒素ガス導入口を付設
し、急速に加熱または冷却し得るようにした2l3つ口丸
底フラスコに入れた。次いで、三フッ化ホウ素エーテレ
ート17.9gを一度に加えた。反応温度は直ちに約20℃
（室温）から約50℃に上昇し、約50℃に達すると冷却を
行った。必要に応じて加熱および冷却し、反応温度を確
実に50〜60℃に保った。反応混合物のTLC分析（酢酸エ
チル25％／ヘキサン75％、rf＝0.31、シリカ）によって
反応の進度を調べた。

100分後に、反応混合物を、トルエン500mlの入った分液
漏斗に入れた。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液500m
lで洗い、さらに水500mlで２回洗った。次いで、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、26インチHg減
圧下、回転蒸発器内でストリッピングした。黒色の粗油
状物から得られ、ワイプ・フィルム蒸留装置に２回通し
て精製した。精製した油状物は、1,3−ジプロパノイル
−２−プロパノイルオキシメチルグリセロールであっ
た。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.1（ｔ、9H）； 2.3（ｑ、6H）； 4.1（複合、5H）； 5.2（ｓ、2H）。

同様にして、適当な実施例２の1,3−ジ−アルキル−２
−プロパノイルオキシメチルグリセロールを反応させて
1,3−ジ−プロパノイル−２−プロパノイルオキシメチ
ルグリセロールを合成し得る。

同様にして、適当な1,3−ジ−アルキル−２−アセチル
オキシメチルグリセロール、1,3−ジ−アルキル−２−
ブタノイルオキシメチルグリセロールまたは1,3−ジ−
アルキル−２−ペンタノイルオキシメチルグリセロール
を反応させて、対応する1,3−ジ−アシル化合物を合成
し得る。

参考例４ 1,3−ジベンジル−２−アセトキシメチルグリセロール磁気攪拌機、温度計および乾燥管を付設した2l丸底フラ
スコに、ジベンジルグリセロール75g、ｐ−トルエンス
ルホン酸5.25g、ヘキサン300mlおよびメトキシメチルア
セテート300mlを入れた。反応混合物の温度は90分間で6
0〜65℃となり、次いでTLC分析（酢酸エチル20％／ヘキ
サン80％、rf＝0.31、シリカ）を行った後冷却し、分液
漏斗に移し、水700mlで１回および飽和炭酸ナトリウム
水溶液700mlで１回洗った。次いでCH₂Cl₂150mlを加え、
水700mlで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、高度真空でストリッピングを行った結果、
1,3−ジベンジル−２−アセトキシメチルグリセロール
が透明な油状物として得られた。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.9（ｓ、3H）； 3.6（複合、4H）； 4.0（ｍ、1H）； 4.5（ｓ、4H）； 5.2（ｓ、2H）； 7.2（複合、10H）。

同様にして、参考例１の適当な1,3−ジ−置換グリセロ
ールを用いて、以下の化合物を合成した： 1,3−ジ−メチル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−エチル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−プロピル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−イソプロピル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール；収量定量的、NMR;1.1ppm（d,12H）,2.05（s,3H）,3.4
−4.0（complex,7H）,4.8（s,2H）,5.3（s,2H） 1,3−ジ−ブチル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−ｓ−ブチル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ｔ−ブチル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−フェニル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−アダマントイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール。

収量 62％、NMR、1.7−2.1（mult.,30H）,2.1（s,3
H）,4.1（complex,5H）,5.3（s,2H）参考例５ 1,3−ジピバロイル−２−メトキシメチルグリセロール 1,3−ジピバロイルグリセロール50.45gを、メトキシメ
チルアセテート200mlに溶解した。ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物2.5g添加後、混合物を１時間攪拌し、ヘキ
サン200mlで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液200mlで
２回、NaCl水溶液で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に濃縮して1,3−ジピバロイル−２−
メトキシメチルグリセロールを無色の油状物として得
た。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.2（ｓ、18H）； 3.4（s,3H）； 4.1（ｍ、1H）； 4.2（ｍ、4H）； 4.7（ｓ、2H）。

同様にして、参考例１の適当な1,3−ジ−置換グリセロ
ールを用いて以下の化合物を合成した： 1,3−ジ（１−アダマントイル）−２−メトキシメチル
グリセロールプロトン NMR、CDCl₃ 1.6−2.1（複合、30H）； 3.4（ｓ、3H）； 4.1（複合、1H）； 4.2（複合、4H）； 4.8（ｓ、2H）。

1,3−ジ−ベンゾイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル；収量 51％、NMR、3.4ppm（s,3H）,4.2−4.9（complex,
7H）,7.5（mult.,6H）,8.0（mult.,4H） 1,3−ジ−ピバロイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−ブタノイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−ｓ−ブタノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ｔ−ブタノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−プロパノイル−２−メトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ヘキサノイル−２−メトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ペプタノイル−２−メトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−オクタノイル−２−メトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ノナノイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−デカノイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−ウンデカノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ドデカノイル−２−メトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−トリデカノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−テトラデカノイル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ペンタデカノイル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ヘキサデカノイル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ヘプタデカノイル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−オクタデカノイル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ノナデカノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−エイコサノイル−２−メトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｏ−クロロベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｍ−クロロベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル−２−メトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｏ−フルオロベンゾイル−２−メトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｍ−フルオロベンゾイル−２−メトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｐ−ヨードベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｏ−ヨードベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−ｍ−ヨードベンゾイル−２−メトキシメチル
グリセロール； 1,3−ジ−トルオイル−２−メトキシメチルグリセロー
ル； 1,3−ジ−フェニルアセチル−２−メトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−３−フェニルプロパノイル−２−メトキシメ
チルグリセロール； 1,3−ジ−４−フェニルブタノイル−２−メトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−アダマントイル−２−メトキシメチル−グリ
セロール：収量定量的、NMR、1.7−2.1ppm（mult.,30H）,3.5
（s,3H）3.8−4.4（complex,5H）,4.8（s,2H）同様にして、エトキシメチルアセテート、プロポキシメ
チルアセテートまたはブトキシメチルアセテートを用い
て、対応する1,3−ジ−アシル−２−アルコキシメチル
グリセロールを合成することもできる。

参考例６ 1,3−ジピバロイル−２−アセトキシメチルグリセロー
ル 1,3−ジピバロイル−２−メトキシメチルグリセロール5
0g、塩化メチレン150mlおよび無水酢酸17mlを約−５℃
に冷却した。次いで三フッ化ホウ素エーテレート0.3ml
を加え、混合物をさらに１時間約０℃で攪拌した後、25
℃で１時間放置した。Na₂CO₃飽和水溶液100ml、次いでC
H₂Cl₂100mlを混合物に加えた。５分間激しく攪拌した
後、有機層を分離し、水100mlで１回、NaCl水溶液で１
回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮することによって、1,3−ジピバロイル−２−アセト
キシメチルグリセロールがわずかに着色した油状物とし
て得られた。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.2（ｓ、18H）； 2.1（ｓ、3H）； 4.1−4.3（ｍ、5H）； 5.3（ｓ、2H）； 4.7（ｓ、2H）。

同様にして、1,3−ジ（１−アダマントイル）−２−ア
セトキシメチルグリセロールを合成した。

プロトン NMR、CDCl₃ 1.6−2.1（複合、30H）； 2.1（ｓ、3H）； 4.1（複合、5H）； 5.3（ｓ、2H）。

1,3−ジ−ベンゾイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール；収量 65％、NMR、2.0ppm（s,3H）,4.5（complex,5H）,
5.4（s,2H）,7.5（mult.,6H）,8.0（mult.,4H） 1,3−ジ−ピバロイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ブタノイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ｓ−ブタノイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ｔ−ブタノイル−２アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−プロパノイル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ヘキサノイル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ヘプタノイル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−オクタノイル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−ノナノイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−デカノイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−ウンデカノイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ドデカノイル−２−アセトキシメチルグリセ
ロール； 1,3−ジ−トリデカノイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−テトラデカノイル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ペンタデカノイル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ヘキサデカノイル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ヘプタデカノイル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−オクタデカノイル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−ノナデカノイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−エイコサノイル−２−アセトキシメチルグリ
セロール； 1,3−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｏ−クロロベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｍ−クロロベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル−２−アセトキシメ
チルグリセロール； 1,3−ジ−ｏ−フルオロベンゾイル−２−アセトキシメ
チルグリセロール； 1,3−ジ−ｍ−フルオロベンゾイル−２−アセトキシメ
チルグリセロール； 1,3−ジ−ｐ−ヨードベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｏ−ヨードベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−ｍ−ヨードベンゾイル−２−アセトキシメチ
ルグリセロール； 1,3−ジ−トルオイル−２−アセトキシメチルグリセロ
ール； 1,3−ジ−フェニルアセチル−２−アセトキシメチルグ
リセロール； 1,3−ジ−３−フェニルプロパノイル−２−アセトキシ
メチルグリセロール； 1,3−ジ−４−フェニルブタノイル−２−アセトキシメ
チルグリセロール。

同様にして、エトキシメチルアセテート、プロポキシメ
チルアセテートまたはブトキシメチルアセテートを用い
て、対応する1,3−ジ−アシル−２−アシルオキシメチ
ルグリセロールを合成することもできる。

実施例１ DHPGのエーテルおよびエステルジピバロイルDHPG グアニン8.00g、ヘキサメチルジシラザン40ml、キシレ
ン80mlおよび硫酸アンモニウム0.64gを約20時間還流さ
せた。次いで揮発物80mlを蒸留して除き、透明な溶液を
得た。次いでその溶液に1,3−ジピバロイル−２−アセ
トキシメチルグリセロール23.1gを加え、混合物を約20
時間還流させた。冷却後、減圧して揮発物を除去した。
残渣をイソプロパノール40mlと還流させ、減圧して揮発
物のストリッピングを行い、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを行ってジピバロイルDHPGを得た。

プロトン NMR、DMSO−d₆ 1.1（ｓ、18H）； 3.9−4.3（ｍ、5H）； 5.4（ｓ、2H）； 6.4（ｓ、2H）； 7.8（ｓ、1H）； 10.68（ｓ、1H）。

同様にして、出発物質として1,3−ジベンジル−２−ア
セトキシメチルグリセロールを使用して1,3−ジベンジ
ルDHPGを得た。

プロトン NMR、CMSO−b₆ 3.5（ｍ、4H）； 4.1（ｍ、1H）； 4.4（ｓ、4H）； 5.5（ｓ、2H）； 6.7（ｓ、2H）； 7.3（複合、10H）； 7.9（ｓ、1H）； 10.9（ｓ、1H）。

同様にして、適当な1,3−ジアルキル−または1,3−ジア
シル−２−アルカノイルオキシメチルグリセロールを使
用して、以下のDHPGエーテルおよびエステルを合成し得
る。

９−（1,3−ジメチルオキシ−２−プロポキシメチル）
−グアニン；９−（1,3−ジエチルオキシ−２−プロポキシメチル）
−グアニン；９−（1,3−ジプロピルオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジイソプロピルオキシ−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジブチルオキシ−２−プロポキシメチル）
−グアニン；９−（1,3−ジ−ｓ−ブチルオキシ−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｔ−ブチルオキシ−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジフェニルオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジベンゾイル−２−プロポキシメチル）−
グアニン；９−（1,3−ジブタノイル−２−プロポキシメチル）−
グアニン；収量 53％、融点205−207℃、NMR、0.8−0.4ppm（t,6
H）,1.5（mult.,4H）,2.2（t,4H）,4.0−4.2（complex,
5H）,5.4（s,2H）,6.4（s,2H）,7.8（s,1H），９−（1,3−ジ−ｓ−ブタノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｔ−ブタノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−プロパノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；収量 25％、融点190−192℃、NMR、0.9−1.0（t,6H）,
2.15−2.25（quartet,4H）,3.4−4.2（complex,5H）,5.
4（s,2H）,6.5（s,1H）,7.8（s,1H），９−（1,3−ジ−ヘキサノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；収量 30％、融点184−186℃、NMR、0.8−0.9（t,6H）,
1.15−1.35（mult.,8H）,1.4−1.5（mult.,4H）,2.1−
2.2（t,4H）,3.9−4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,6.5
（s,1H）,7.8（s,1H）,10.6（s,1H），９−（1,3−ジ−ヘプタノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−オクタノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；収量 61％、融点165−166℃、NMR、1.15−1.3（comple
x,16H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1−2.2（t,4H）,3.
9−4.2（complex,5H）,5.4（s,2H）,6.5（s,2H）,7.8
（s,1H）,10.7（s,2H），９−（1,3−ジ−ノナノイル−２−プロポキシメチル）
−グアニン；９−（1,3−ジ−デカノイル−２−プロポキシメチル）
−グアニン；収量 58％、融点158−160℃、NMR、0.8−0.9（t,6H）,
1.1−1.3（complex,28H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1
−2.2（t,4H）,3.4−4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,
6.5（s,2H）,7.8（s,1H）,10.6（s,1H），９−（1,3−ジ−ウンデカノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ドデカノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；収量 51％、NMR、0.8−0.9（t,6H）,1.2−1.4（comple
x,32H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1−2.2（t,4H）,3.
9−4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,6.5（s,2H）,7.8
（s,1H）,10.6（s,1H），９−（1,3−ジ−トリデカノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−テトラデカノイル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；収量 66％、融点137−140℃、NMR、0.8−0.9（t,6H）,
1.2−1.4（complex,40H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1
−2.2（t,4H）,3.4−4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,
6.5（s,2H）,7.8（s,1H）,10.6（s,2H），９−（1,3−ジ−ペンタデカノイル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ヘキサデカノイル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；収量 85％、融点154−158℃、NMR、0.8−0.9（t,6H）,
1.1−1.3（complex,48H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1
−2.2（t,4H）,3.9−4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,
6.5（s,2H）,7.8（s,1H）,10.6（s,1H），９−（1,3−ジ−ヘプタデカノイル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジ−オクタデカノイル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ノナデカノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−エイコサノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｐ−クロロベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｏ−クロロベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｍ−クロロベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｐ−ブロモベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｏ−ブロモベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｍ−ブロモベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｐ−フルオロベンゾイル−２−プロポ
キシメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｏ−フルオロベンゾイル−２−プロポ
キシメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｍ−フルオロベンゾイル−２−プロポ
キシメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｐ−ヨードベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｏ−ヨードベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−ｍ−ヨードベンゾイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−トルオイル−２−プロポキシメチル）
−グアニン；９−（1,3−ジ−フェニルアセチル−２−プロポキシメ
チル）−グアニン；９−（1,3−ジ−フェニルプロパノイル−２−プロポキ
シメチル）−グアニン；９−（1,3−ジ−フェニルブタノイル−２−プロポキシ
メチル）−グアニン。

９−（1,3−ジアセチルオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン。

収量 65％，融点283−285℃，９−（1,3−ジアセチルオキシ−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン。

収量 66％，融点234−237℃、NMR、1.9（s,6H）,3.9−
4.1（complex,5H）,5.4（s,2H）,6.5（s,2H）,7.8（s,1
H）,10.6（s,1H），９−（1,3−ジ−ペンタノイル−２−プロポキシメチ
ル）−グアニン。

収量 70％，融点198−203℃、NMR、0.8−0.9（t,6H）,
1.2−1.3（complex,4H）,1.4−1.5（complex,4H）,2.1
−2.2（t,4H）,3.9−4.2（complex,5H）,5.4（s,2H）,
6.5（s,2H）,7.8（s,1H）,10.6（s,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハーラン・ハンフオード・チヤツプマンアメリカ合衆国カリフオルニア 94303、パーロ・アルト、コロラド・アベニユー 805番 (56)参考文献特開昭57−203086（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：［式中、R¹およびR³は、水素、低級アルキル、アシル、
１−アダマントイル、フェニルまたはフェニル低級アル
キルから成る群から選択される基で、これらの基のうち
アルキル基またはフェニル基部分は、所望によりハロゲ
ン原子、低級アルキル基またはフェニル基で置換されて
いても良く、R⁵は、アシルまたは水素である。］で示される化合物の製法であって、（ａ）トリアルキルシリル保護され、所望により置換さ
れたグアニンを、一般式（Ａ）：［式中、R¹およびR³は、前記の通りであり、R⁴は所望に
よりハロゲン原子、低級アルキル基またはフェニル基で
置換された低級アルキルである。］で示される化合物と反応させ、所望により次いで、（ｂ）得られた混合物を低級アルカノールで処理し、お
よび／または（ｃ）R¹およびR³が水素でない場合は、得られた混合物
を水酸化アンモニウムおよび水で処理することを特徴と
する製法。
【請求項２】非置換グアニンを使用する特許請求の範囲
第１項記載の製法。
【請求項３】R⁵がアシルである特許請求の範囲第１項記
載の製法。
【請求項４】R¹およびR³が同じ基である特許請求の範囲
第１項記載の製法。
【請求項５】R¹およびR³が１−アダマントイルである特
許請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項６】R¹およびR³がピバロイルである特許請求の
範囲第１項記載の製法。
【請求項７】反応段階（ａ）においてヘキサ−低級アル
キルジシラザンを使用する特許請求の範囲第１項記載の
製法。
【請求項８】一般式：［式中、R¹およびR³は、水素、低級アルキル、アシル、
１−アダマントイル、フェニルまたはフェニル低級アル
キルから成る群から選択される基で、これらの基のうち
アルキル基またはフェニル基部分は、所望によりハロゲ
ン原子、低級アルキル基またはフェニル基で置換されて
いても良く、R⁵は、アシルまたは水素である。］で示される化合物の製法であって、（ａ）所望により置換されたグアニンおよびヘキサ−低
級アルキルジシラザンを一般式（Ａ）：［式中、R¹およびR³は、前記の通りであり、R⁴は所望に
よりハロゲン原子、低級アルキル基またはフェニル基で
置換された低級アルキルである。］で示される化合物と反応させ、次いで、（ｂ）得られた混合物を低級アルカノールで処理し、所
望により次いで、（ｃ）R¹およびR³が水素でない場合に、得られた混合物
を水酸化アンモニウムおよび水で処理することを特徴と
する製法。