JPH07504406A

JPH07504406A - エックス線及び磁気共鳴イメージング両用造影剤

Info

Publication number: JPH07504406A
Application number: JP5514124A
Authority: JP
Inventors: リン、ユーリン; ペリアサミー、ムタナダール・ピー; ヴァンデライプ、ドナルド・アール; カシェリス、ウィリアム・ピー
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-02-03
Publication date: 1995-05-18
Also published as: WO1993016375A1; US5403576A; EP0625263A1; CA2129035A1; AU3602293A; US5324503A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】エックス線及び磁気共鳴イメージング両用造影剤本発明は、新規な診断用イメージング処理向上剤に関し、さらに詳しくは、身体器官及び組織のインビボ診断用イメージングのためのエックス線像及び磁気共鳴像の両者を向上させるための、新規な組成物、該組成物の製造方法、並びに該組成物の使用方法に関する。

発明の背景磁気共鳴イメージング（ＭＨＩ）の技術は、磁場並びに高周波照射を利用しである種の原子核を検出することを含む。ＭＲＩは、身体の器官の解剖模型の断層的表示を、柔軟組織の細部をきれいに消し去って提供する点で、部分的にエックス線コンピューター断層装置（ＣＴ）に類似している。最近の使い方では、作り出される像は、プロトン密度及び／または器官や組織中におけるそれらの緩和時間（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅｓ）の分布地図を構成する。ＭＨＩ技術は、イオン化放射線の使用を回避するので非侵襲的であるという利点がある。

ＭＲＩの現象は１９４５年に発見されたのであるが、身体の内部構造のマツピング（ｍａｐｐｉｎｇ）手段としての応用が見いされたのは、ようや（ごく近年になってからであり、それはローターバーの最初の示唆（ネイチャー、２４２巻、１９０−１９１頁、１９７３年）の結果である。使用する磁気及び高周波領域のレベルについて、何も障害（ｈａｚａｒｄ）が知られていなかったので、傷つけられ易い人達に反復走査（ＳＣａｎｓ）がなされるに任された。しかも、横断状、冠状、及び矢状の切り口（ｔｒａｎｓｖｒｓｅ、　ｃｏｒｏｎａｌ、　ａｎｄ　ｓａｇｉｔｔａｌ　５ｅｃｔｉｏｎ）を含めて、どの走査平面も容易に選び得た。

ＭＨＩ実験においては、研究中の試料内の原子核、例えばプロトンは、適当な高周波エネルギーで高度に均一な磁場中において照射され、これらの核はそれらが緩和するにつれて、鋭い共鳴振動で高周波を放射する。核の放射周波数（ＲＦ）は、適用した磁場に依存する。

知られている原理によれば、核は適用された磁場［Ｂ、原則としてガウスまたはテスラ（１０４ガウス）の単位で表示］中に置かれたとき、適当なスピンを伴い磁場中で一線に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、１テスラの磁場強度においてｆ　＝４２．６　ＭＨｚの周波数で進む。この周波数では、放射線の高周波パルスは核を励起し、磁場方向の外に移動すると考えられ、このスピンの程度はパルスの持続時間とエネルギーによって定まる。高周波パルスの後、核は、共鳴周波数で放射線を照射しながら、「緩和（ｒｅｌａｘ）Ｊあるいは磁場平衡へ回帰する。シグナルの衰退は二つの緩和時間によって特徴付けられる。即ち、７１％スピン−格子緩和時間あるいは縦緩和時間、それは核が外部的に適用された磁場方向に沿って平衡へ回帰するための所要時間、及びＴ２、各プロトンスピンの初期の干渉性歳差運動（ｃｏｈｅｒｅｎｔ　ｐｒｅｃｅｓｓｉｏｎ）のデフエージング（ｄｅｐｈａｓｉｎｇ）を伴うスピン−スピン緩和時間、の二つの緩和時間によって特徴づけられる。これらの緩和時間は、異種哺乳動物の各種の体液、器官及び組織について確立されている。

ＭＲＩはＣＴに比べて、組織特性の選択的調査にはより大きな可能性を持つと信じられている。それは、ＣＴではエックス線の減衰係数（ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｉｃｉｅｎｔｓ）だけが画像のコントラストを決定するが、ＭＨＩシグナルには少な（とも４つの独立変数（Ｔ、、Ｔ２、核スピン密度及び流量）が役立ち得るという事実からみてである。例えば、組織内のＴ１及びＴ２緩和の数値が、宿主組織と比べて新生物組織（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｔｉｓｓｕｅ）の切片標本においては２要因のほぼ１つ分だけ一般に長いこと（ダマディアン、サイエンス、１７１巻、１１５１頁、１９７１年）が示されている。

ＭＲＩは、器官及び／又は組織間の微妙な生化学的差異に対して感度を有するとの理由から、組織型を識別し得ると信じられている。また、組織中の電子密度の差異だけにしか感度のないエックス線あるいはＣＴによっては検出できない生化学的変化を誘起する疾病の検出においても識別能力があると信じられている。

ＭＲＩ技術と同様に、エックス線技術を使用して得られる画像を向上させるための造影剤開発の継続的努力も続けられている。血管系及び中枢神経系映像化のための、改良されたエックス線造影剤が同様に開発されつつある。知られているように、最近のトリョウドベンゼン・イオン性及び非イオン性のエックス線造影媒体のために、分子中のヨウ素はエックス線に対する不透明化（ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を提供する。分子の残部は、研究中の生物学的システムを通ってヨウ素原子の輸送のための枠組みを提供する。しかしながら、分子の構造的配置は、安定性、溶解性、及び各種器官中での生物学的安全性を提供するために重要である。安定な炭素−ヨウ素結合は、大抵の化合物で、ヨウ素分子を芳香族母核に接せしめることにより達成される。溶解性の向上度は、安全性の場合と同様に、適当な可溶化及び解毒化（ｄｅｔｏｘｉｆｙｉｎｇ）グループを分子に付加することにより与えられる。

血管系及び中枢神経系エックス線造影剤にとって望ましい性質の幾つかは、しばしば両立し難いために、そのような造影剤はすべて妥協の象徴である。最も良い妥協を探求する際の決定因子は、薬理学的不活性さ、即ち、インビボの安全性、及び高い水溶性である。このように、理想的な血管内あるいは中枢神経系用造影剤は、下記のような特性を得る試みの妥協を意味する：１、エックス線に対する最大不透過性；２、薬理学的不活性。

３、高い水溶性：４、安定性。

５、選択的排泄；６　低粘性：及び７、最小の浸透度効果（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ）。

発明の概要本発明は、エックス線の二重のにエツジ吸収バンドを含有するコントラスト媒体混合物が、最近実用されている他の型のイメージング装置での使用と同様に、迅速なスイッチングデジタル減殺血管撮影装置（ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ　ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）での使用に優れた層剤であることの認識に基づき始まったものである。

ヨウ素のにエツジは３３　ｋｅｖであるが、３３　ｋｅｙ以下のにエツジ価は、エックス線が弱（なるため生物学的システムの浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）に限度があり、造影剤（ＣＯｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ）として用いたとき限界に近づく。ヨウ素のそれより高いにエツジ価の重い放射線非透過性の常磁性（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ、　ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）金属エレメントは、塩の形態で投与すると一般に高毒性であり、それ故、安定なキレート（錯体・ｃｈｅｌａｔｅｓ）として投与されるべきである。この理由で、本発明のそれのような “混成（ｈｙｂｒｉｄ）”造影分子は、以下に詳述するように、少なくとも一個の重金属イオン、それはヨウ素保持部分を有する化合物でキレート化された常磁性金属イオンである、を有する化合物である。

本発明の化合物群は、エックス線造影（ＸＲＣ）剤、及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）剤のいずれとしても使用できる。これらの化合物の二重の性質は、診断センターを有する病院にとって極めて好都合である。この化合物の二重の性質は、ＸＲＣとＭＨＩの目的に数種の製品を保管するのではなく、両方の目的に唯一種の製品だけを保管すればよいので、保管スペースの節約にもなる。本発明の化合物の他の利点は、ＭＲＩへの使用では、現在知られているＭＲＩ用剤層剤較して低毒性であることである。この化合物のトリョウド化された部分にある水酸基は、大きくこの化合物の親水性を増加させる。さらに、一つ以上のキレート化部分を含有する化合物は、毒性を大きく減少させる。例えば、もし二つのキレート化部分が化合物中に存在すると、同品質のイメージを得るのに半量の使用ですむ。その結果、使用量が少なくてすむため、浸透度（ａｓ■ｏｌａｌｉｔｙ）も大幅に減らせる。本発明の他の利点はＸＲＣでの使用に際し、同品質のイメージを得るのに、この層剤の使用量が少なくてすむことである。重金属イオン（群）は、例えばヨウ素とともにエックス線を遮断するが、このようにして、その使用量を少なくできる。必要とされる使用量が少なくなるため、毒性も同様に少な（なるし、おそらくより安価に使用できる。

それ故、本発明の一つの目的は、ヨウ素と少な（とも一つの重金属イオンを含有し、エックス線造影あるいはＭＲＩ用剤層剤ずれとしても使用できる、“混成” 造影剤（”ｈｙｂｒｉｄ″ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）を提供することにある。

本発明の他の目的は、ヨウ素と少な（とも一つの重金属イオンの両方が存在するために、実質的に低い濃度の造影剤の使用で、現今使用されているＭＲＩやエックス線造影剤と同等もしくはより改善された像が得られる、“混成°造影剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、イメージングに必要とされる濃度及び用量が少ないために、現今使用されている他の造影剤より副作用が軽減されている、“混成”造影剤を提供することにある。

本発明の造影剤は、各種の放射線グラフィック操作でも使用できる。それらの使用は、心臓血管撮影法、冠状血管撮影法、大動脈撮影法、脳及び末梢血管撮影法、寅大撮影法、静脈撮影法、神経撮影法、骨髄撮影法、その他同様の使用を含んでいる。

発明の詳細な説明本発明の混成化合物類は、単量性もしくは重合性のいずれであっても良い。本文中では、単量性なる用語は一つの金属イオンをキレート化し得るキレート化部分を指称しており、重合性なる用語は一つ以上の金属イオンをキレート化し得るキレート化部分を指称している。いずれの場合でも、本発明の混成化合物は、少なくとも一つのヨウ素を有する置換基を含有するだろう。

そのような混成化合物の幾つか代表的な例、しかし全てを網羅はしていない、を以下の式１から３までに例示する。

［キレートコ　−　リンカ−−［ヨウ素化部分１式１［キレート］−リンカ−−［ヨウ素化部分コー　リンカ−−［キレートコ式２［ヨウ素化部分］−リンカ　−［キレートコ−リンカ−−［ヨウ素化部９３式３本発明の混成化合物類において、キレート化部分は、一般に金属イオンをキレート化し得る化合物、例えば、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥｈＴＡ、ＤＣＴＡ、Ｄ。

ＴＡ、Ｄ○＄Ａ、ＨＰ−ＤＯｓＡ及びＴＥＴＡのような、ポリアミノカルボン酸類、或いはそれらの誘導体、脱フェリオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）誘導体類、クリプタンド類（ｃｒｙｐｔａｎｄｓ）、カリクサレン類（ｃａｌｉｘａｒｅｎｅｓ）、キレート化重合体及び類似体を含む。

本発明の混成化合物は、浸透度を減少させるために、一つの化合物中に二つのキレート化部分を取り込むことができる。二つのキレート化部分が存在する場合、同等の品買の像を得るのに、浸透度と有害な副作用を同時に減少させながら、造影剤をちょうど半量使用される。

本発明のリンカ一部分は、キレート化部分をヨウ素化部分に、それらの立体障害を回避、減少、或いは排除しながら、連結させる。好適なリンカ−は、同様にしてヨウ素化部分がキレート化部分と干渉するのを防ぎ、それらのキレート化能力を保たせる。

ヨウ素化部分は、一般に、混成化合物の親水性と毒性を改善する性質を有する置換基を含む。水酸基は、混成化合物の親水性を増加させるため、置換基上にあることが望ましい。各種のヨウ素化部分の特性は、米国特許第４．１３８．５８９　；　４．１２５゜７０９　；　４．１２５．５９９　：　５．０１９．３７１　：　４．２３０．８４５　；　５．０７５．５０２及び４．３９６．５９８号 ■■■■L 載されており、それぞれ、参照して本文に取り込まれる。

そのような混成化合物のより具体的な例は、下記の構造式４で示される。

構造式　４式中Ｒ３は、ＣＯＮ　ＨＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）　（ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ）、ＣＯＮ　（Ｒ４）ＣＨ２ｃ　ＨＯＨＣＨｚＯＨＳＣＯＮ（Ｒ４）　ＣＨ（ＣＨＩＯＨ）！、ＣＯＮ　（Ｒ＋　）　ＣＨ２ＣＨｚ　ＯＨＳＣＯＮ　（Ｒ４）　ＣＨｓ、Ｃ０ＮＨ！、Ｎ　（Ｒ４）　ＣＯＣＨ２０Ｈ、Ｎ　（Ｒ４）　ＣＯＣＨｓ、Ｃ０２ＲＡ及びＮ（Ｒ，）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）Ｃ３−のようなバイオ分子（ｂｉｏ＋ａｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合するための適当なリンカ−類からなる群より選ばれる基であり。

Ｒ，ｌ！、−Ｎ　（Ｒ４）　ＣＯ（ＣＨ！　）−Ｎ　ＨＣＯ、Ｎ　（Ｒａ　）　ＣＯ。

Ｃ０ＮＨＣＨ！（ＣＨＪ−ＮＨＣＯ，Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨＩ−及びＮ　（Ｒ，）Ｃ８−からなる群より選ばれるリンカ−であり；Ｒ４は、水素または、Ｃｌ−１゜アルキル、ＣＨ，。モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル及びＣ１−１゜七ノーまたはポリ−アルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ１は、カチオン類、例えば、ナトリウム、カリウム、メグルミン、およびＮＨ，”のような第四級アンモニウム化合物からなる群より選ばれるものであり：Ｘｌ！、−ＣＯ、−１ＣＨ，Ｓ−１−ＰＯ３−１Ｃ０ＮＨＣＨＩＣＨＯＨＣＨｔＯＨ。

−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＣＨＩＣｏクー、フェルレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり：からなる群より選ばれる基であり：Ｑは、炭水化物類やポリリジンのようなバイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるものであり。

Ｍ”は、２＋、３＋、或いは４＋の２価を有するＢｉ、　Ｇｄ、　Ｂａ、　Ｇｄ、　Ｍｎ、　Ｃｕ。

Ｃｒ、　Ｆｅ、　Ｃｏ、　Ｅｒｓ　Ｎ１％　Ｅｕ、　Ｄｙｓ　Ｓｃｓ　７１％　Ｖ％　Ｍｏｓ　Ｔｃｓ　Ｒｕｓ　Ｃｅ。

Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈａ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり：ｎは、１１以下の全数値（ｗｈｏｌｅ　ｎｕｍｂｅｒ）であり９ｍは、１１以下の整数（ｉｎｔｅｇｅｒ）である。

本発明の混成化合物の他の例は、下記の構造式５で示される。

式中、Ｒ１％　Ｒ１、Ｒｓ、　Ｒ４、Ｒ６、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｍ”、ｎ及びｍは、上記構造式４でそれぞれ定義したのと同一の意味を冑する。

さらに本発明の混成化合物の他の例が、下記の構造式〇で示される。

構造式　６式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒｓ、Ｑ、Ｍ”、ｎ、ｍ及びＸは、上記構造式４でそれぞれ定義したのと同一の意味を有し、Ｙは、ＣＯＱ及びＣ０ＮＨからなる群より選ばれ、そのうち少な（とも１個のＹは、Ｌは、−（ＣＨ２ＣＨ２０）　−ＣＨ！　ＣＨ２−１−ＣＨｘ　（ＣＨＯＨ）−−ＣＨｘ−１および−（ＣＨ，）、−からなる群より選ばれるリンカ−であり：さらに、ｐは、化合物の重合性性質を記述するために指定した整数であり、従ってｐは５００またはそれ以下の整数であるが、好ましくは１５０またはそれ以下である。

本発明の混成化合物は重合体化合物に結合していることもできる。そのような重合体化合物の例には、ホルモン類、タンパク質類、脂質類、ポリヒドロキシル化合物、例えば幾つか名を挙げられる、アミノ糖類、炭水化物及びポリリジン類のような、バイオ分子類を含む。本発明の混成化合物は、ヨウ素を有する置換基或いはキレート化部分を介してそのような重合体化合物に結合する。

本発明の混成化合物は、単層状或いは複層状小胞（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｏｒ　ａｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ）のようなリポソーム類によって運ばれることもできる。

本発明は、さらに下記実施例に詳述したような化合物類の製法にも関するが、それらは例示を意味するものであって、いかなる意味においても制限を意図していない。

実施例１：混成化合物ＣＮ、Ｎ’−ビスｌＮ−Ｃ５，５−ジ（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−２，４，６−トリョウドフェニル］カルバモイルメチル）カルバモイルメチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ ”−トリアセト］−がトリニウム（ＩＩＩ）　（５）の製造。

段階１：２．３５グラム、ｇ、　（６，６ｍｍｏ１．）のＮ、Ｎ−ビス−［２−（２，６ −ジオキソモルホリノ）エチル］グリノン上、１０゜２ｇ　（１３，４ｍｍｏｌ、　）の５−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリョウドーイソフタルアミド呈、及び４６ミリリツトル、ａｌ　（３，３４ｇ　、３３．０ｍｍｏ１．　）のトリエチルアミンを２ｋ１．のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２抛１．のジメチルスルホキシドと０℃で混合する。

反応混合物は次いで８０℃で２日間加熱して付加物を形成させる。引き続き、付加物を酸性化してｐＨ３，５にし、残渣が粘稠になるまで蒸発させる。粗製物は、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｌａ：固定相、水：移動相）を用いて精製し、無色の生成物として、Ｎ、　Ｎ’−ビス＋Ｎ−ｔＮ−［３，５−ジ（Ｎ− （２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−２，４，６−トリョウドフェニル］カルバモイルメチル）カルバモイルで混合し、８０℃で１６時間加熱する。得られる溶液を乾燥し、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｌｓ　：固定相、水：移動相）を用いて精製し、Ｎ、　Ｎ”−ビス（Ｎ−＋Ｎ−［３，５−ジ（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−２，４，６−ドリヨウドフエニル］カルバモイルメチル）カルバモイルメチル）−ジエチレントリア実施例２．混成化合物［Ｎ−＋Ｎ−＋Ｎ−［３，５−ジ（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−２，４，８−１−リョウドフェニルコカルバモイルメチル）カルバモイルメチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”、Ｎ−テトラアセトコ−ガドリニウム（ＩＩＩ）　（８）の製造。

段階１゜ジャーナル・オブ・ファーマンニーティカル・サイエンス、１９７９年、６８巻（２号）　、１９４−１９６頁、及びＥＰ−，０４１３４０５＾２に記載された操作に従って、Ｎ’−（２，６＝ニジオキソルホリノエチル）−Ｎ＠−（エトキンカルボニルメチル）−３，６−シアザオクタシーノオイツクアンツド６が製造できる。

２、００ｇ、　（５，３ｍｍｏｌ、　）の旦、４．０５ｇ、　（５，３＋ａｍｏ１．）の旦、及び３．ｂｌ、　（２，６９ｇ、、２６、６＋ｕａ２．　）のトリエチルアミンを２ＤｔａｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２０薯ｌ。

のジメチルスルホキシド中０℃で混合する。反応混合物は次いで８０℃で２日間加熱して付加物を形成させる。引き続き、付加物を酸性化してｐＨ３，５にし、残渣が粘稠になるまで蒸発させる。粗製物は、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃａｍ　：固定相、水・移動相）を用いて精製し、生成物、Ｎ−ｉＮ−＋Ｎ− ［３，５−ジ（Ｎ−（２，３−ジヒドロキンプロピル）カルバモイル）−２，４，６−ドリヨウドフエニル］カルバモイルメチル）カルバモイルメチル）−ジエチレントリアミンーＮ、　Ｎ’　、　Ｎ″Ｎ”−テトラ段階２の水中で混合し、８０℃で１６時間加熱した。得られる溶液を乾燥し、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃａｍ：固定相、水：移動相）を用いて精製し、無色の生成物、Ｎ　−ＩＮ　−ｔＮ−［３，５−ジ（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）−２，４゜６−ドリヨウドフエニル〕カルバモイルメチル）カルバモイルメチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ”、Ｎ ”−テトラアセトコ−ガドリニウム　（ＩＩＩ）　８を得る。

本発明は、また、混成化合物を含有する組成物、或いはそのような化合物をエックス線や磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）において診断用映像化に用いる方法、にも関わる。

本発明の化合物は、より少量を用いて同等もしくはより優れた映像発現（ｉｍａｇｅｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）が得られるから、高い浸透度を有する造影剤によって起こる既知の浸透性副作用を避けられる。高浸透Ｉは、多くの造影剤を注射中、血管痛を生ずるものとして当業者に知られている。さらに、高浸透度は、温血動物の心臓血管造影法（ｃａｒｄｉｏａｎｇｉｏｇｒａｐｈＹ）に際して、正常な心臓機能撹乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）の重要な因子であることが示されている。しかしながら、本発明の混成剤の主要な利点は、低毒性と相伴った低浸透度である。これは、七ノー或いはボリーヒドロキシル基を親水性増強のための混成剤と結合させ、かくして混成剤を、上述のごと（分子当たり３個もしくはそれ以上のヨウ素と１８もしくはそれ以上の重金属イオンをなお保有しながら、高度に可溶性の化合物とすることにより達成される。同等の放射線−密度の濃度においては、混成分子の数が減少しているだろうから、混成剤の浸透効果は少なくなっているだろう。本発明の混成剤は従って、アミン−アルコール側鎖の高親水性のために受容可能な溶解特性を維持しながら、この利点を提供するものである。

さらに本発明に従えば、１個またはそれ以上の本発明の上述化合物、及び／または上述化合物の異性体を、薬学的に許容し得る賦形剤とともに、造影剤として含ませて組成物を調製する。

薬学的に許容し得る賦形剤とは、注射用に適した、例えば水性緩衝液類：例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（及びその塩類）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、その他、注射用Ｉ１１菌水、生理的食塩水、及び正常血漿カチオン類例えばカルシウム、Ｃａ、ナトリウム、Ｎａ、カリウム、Ｋ１及びマグネシウム、Ｍｇ等の塩化物及び／又は重炭酸塩、を均衡よく含有する調合イオン性溶液を含むものである。他の緩衝液類には、レミントンのプラクティス・オブ・ファーマンイ、第１１版、例えばその１７０頁に記載されている。この組成物はキレート化合物、例えば少量のエチレンジアミンテトラ酢酸、キレート化剤のカルシウムジナトリウム塩、或いは他の薬学的に許容し得る塩を含むことができる。

薬学的に許容し得る賦形剤、例えば水性媒体中における本発明の造影剤の１度は、使用分野ごとに変化する。充分量とは満足し得る診断用映像化をもたらす量である。例えば、血管造影法で水性溶液を用いるとき、ヨウ素の濃度は一般に１４０−４４０ｍｇ／ｍｌであり、用量は、２５−３０軸１．である。

非経口投与用組成物は、直接に、或いは大量の非経口全身投与用組成物と混和して注射できる。

経腸投与用製剤は、当分野でよく知られているように、広範に変化し得る。そのような経腸投与用組成物は、場合により、緩衝液、界面活性体、チキソトロピック剤、及び類似物を含むことができる。経口投与用組成物は、また芳香剤や他の感覚感受性品質を高めるための成分を含むこともできる。

診断用組成物は、所望の磁気共鳴像或いはエックス線像の発現（ｅｎｈａｎｃｅ＋＊ｅｎｔ）を達成するのに有効な量を温血動物に投与する。そのような用量は、特定の使用する化合物、イメージング操作の対象である器官或いは組織、使用するＭＨＩ装置或いはエックス線装置、等に応じて広範に変化する。通常、非経口用量は、患者体重Ｍｇ当たり、化合物約０．００１から約１．０ｍＭｏｌの範囲であろう。好ましい非経口投与用量は、患者体重Ｍｇ当たり、化合物約０．０５から約０．５ｍＭｏｌの範囲にある。経腸投与用量は、通常、患者体重Ｍｇ当たり化合物約０．５から約１００ｍＭｏ１、好ましくは１．０から１０ｍ１ｉｏｌの範囲にある。

本発明の新規造影剤は、望ましい性質のユニークな組み合わせを有する。これらの化合物は、生理学的液体類中で高い溶解性を現す。この高い溶解性は、濃縮溶液の調製を可能とし、そのために、液体の投与量を最小にする。本化合物類の混成特賞は、また診断用組成物の浸透度を減少させ、このようにして、望ましくない浮腫や他の副作用を防ぎ、また安定性を改善して安全性を高める。

本発明の診断用組成物は、通常の方法で使用される。これらの組成物は、温血動物にたいして、全身的或いは局所的のいずれにおいても、イメージ化されるべき器官或いは組織の、さらには次いで適当なＭＨＩ機器でスキャンされる動物の適切な映像化を提供するのに充分な量で投与できる。これら本発明の化合物（群）は、約２乃至３時間、動物生体内に化合物が残留するように温血動物に投与されるが、これより短いか或いは長い滞留期間も通常許容される。

従って、発明を記述したので、特許請求の範囲フロントベージの続き（５１）　ＩｎＬ　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　１１１００　Ｂ　９１５５−４Ｈ１５１００Ａ　９１５５−４Ｈ１５１０２９１５５−４Ｈ１５１０４９１５５−４Ｈ１５１０６９１５５−４ＨＧＯＩＲ３３／２８ＧＯ３ＣＶＯＯＡ　９０１９−２Ｈ５／１６　９１２１−２Ｈ（７２）発明者　ペリアサミー、ムタナダール・ピーアメリカ合衆国６３０１７ミズーリ州、チェスターフイールド、ビッグ・ティンバー・レーン１４６４０番Ｉ（７２）発明者　ヴアンデライブ、ドナルド・アールアメリカ合衆国６３３６７ミズーリ州、レイク・セント・ルイス、オーツエルニ１８番（７２）発明者　カシェリス、ウィリアム・ビーアメリカ合衆国６３０３４ミズーリ州、フロリサント、エディスト・コート１６７２４

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１個の重金属イオンを含んで成り、その一部がヨウ素含有部分である化合物によってキレート化されている化合物。２．キレート化部分、該キレート化部分によってキレート化されている少なくとも１個の重金属イオン、化合物内での立体障害を最小とするためのリンカー部分、及び親水性を増加し毒性を減少させるため該リンカー部分によって該キレート化部分に結合しているヨウ素化物部分を含んで成る化合物。３．構造式４ ▲数式、化学式、表等があります▼構造式４式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり：Ｒ３は、【配列があります】及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり：Ｒ４は、水素または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ３ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ２＋は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ，Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であるで表わされる化合物。４．構造式５ ▲数式、化学式、表等があります▼構造式５式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＢＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ■■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、ＭＯ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であるで表わされる化合物。５．構造式６ ▲数式、化学式、表等があります▼構造式６式中、Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれ、そのうち少なくとも１個のＹは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選はばるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−こＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であり、Ｌは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）■ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）■−ＣＨ２−、及び− （ＣＨ２）■−からなる群より選ばれるリンカーであり：さらに、Ｐは５００以下の整数である。で表わされる化合物。６．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法であって、ａ）キレート化部分の化学的活性型をヨウ素化部分と適当な溶媒中で混合し、該ヨウ素化部分とキレート化部分との付加物を形成せしめ、ｂ）該付加物を加熱し蒸発して残渣とし、ｃ）該残渣を精製して精製残渣とし、ｄ）該精製残渣を重金属イオンと反応させて最終目的物を得、ｅ）該最終目的物を精製すること：を含んで成る方法。７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法であって、ａ）キレート化部分の化学的活性型をヨウ素化部分と適当な溶媒中で混合し、該ヨウ素化部分とキレート化部分との付加物を形成せしめ、ｂ）該付加物を加熱し蒸発して残渣とし、ｃ）該残渣を精製して精製残渣とし、ｄ）該精製残渣を重金属イオンと反応させて最終目的物を得、ｅ）該最終目的物を精製すること：を含んで成る方法。８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製法であって、ａ）キレート化部分の化学的活性型をヨウ素化部分と適当な溶媒中で混合し、該ヨウ素化部分とキレート化部分との付加物を形成せしめ、ｂ）該付加物を加熱し蒸発して残渣とし、ｃ）該残渣を精製して精製残渣とし、ｄ）該精製残渣を量金属イオンと反応させて最終目的物を得、ｅ）該最終目的物を精製すること：を含んで成る方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり：Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ■−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、ＧＤ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であるで表される造影剤、及び薬学的に許容し得る担体を、ＭＲＩ−有効量、温血動物に投与し、次いで該動物をＭＲＩ操作にさらし、このようにして該温血動物の身体の少なくとも一部をイメージングすることを含んで成る磁気共嗚（ＭＲＩ）診断操作の実施方法。１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり：Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ■−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり：ｍは、１１以下の整数である；で表される造影剤、及び薬学的に許容し得る担体を、ＭＲＩ−有効量、温血動物に投与し、次いで該動物をＭＲＩ操作にさらし、このようにして該温血動物の身体の少なくとも一部をイメージングすることを含んで成る磁気共嗚診断操作の実施方法。１１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれ、そのうち少なくとも１個のＹは、▲数式、化学式、表等があります▼ であり：Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり：Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；Ｌは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）■ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）■−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）■−からなる群より選ばれるリンカーであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であり；Ｐは５００以下の整数である；で表される造形剤、及び薬学的に許容し得る担体を、ＭＲＩ−有効量、温血動物に投与し、次いで動物をＭＲ１操作にさらし、このようにして該温血動物の身体の少なくとも一部をイメージングすることを含んで成る、磁気共鳴診断操作の実施方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｌｅｃｕｌｃｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり：Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり：ｍは、１１以下の整数である：で表される造影剤、及び薬学的に許容し得る担体を含んで成る、温血動物に投与するのに適した診断用組成物。１３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ■、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（Ｃｈ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；Ｌは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）■ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）■−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ２）■−からなる群より選ばれるリンカーであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であり；Ｐは５００以下の整数である；で表される造影剤、及び薬学的に許容し得る担体を、有効量、含んで成る、温血動物に投与するのに適した診断用組成物。１５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり：Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり；ｍは、１１以下の整数である；で表わされる造影剤、及び薬学的に許容される担体を、エックス線−有効量、温血動物に投与することを含んでなる、エックス線像発現診断操作実施方法。１６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕ１ｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり：Ｒ１は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及び１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれる基であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり：Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；ｎは、１１以下の全数値であり；ｍは、１１以下の整数である；で表される造影剤、及び薬学的に許容し得る担体を、エックス線−有効量、温血動物に投与し、次いで該動物をエックス線操作にさらし、このようにして該温血動物の少なくとも一部をイメージングすることを含んで成るエックス線像発現診断操作実施方法。１７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＯＱ及びＣＯＮＨＱからなる群より選ばれ、そのうち少なくとも１個のＹは、▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ１は、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮ（Ｒ４）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｒ５、及びバイオ分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に結合させるための適当なリンカー類、例えば、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−或いはＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれる基であり；Ｒ２は、Ｒ１、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ばれる基であり：Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨ２）■ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２−及びＮ（Ｒ４）ＣＳ−からなる群より選ばれるリンカーであり；Ｒ４は、水素、または、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０モノ−またはポリーヒドロキシアルキル及びＣ１−１０モノ−またはポリーアルコキシアルキルからなる群より選ばれる基；Ｒ５は、ナトリウム、カリウム、メグルミン、および第四級アンモニウムのようなカチオン類からなる群より選ばれるものであり、Ｘは、−ＣＯ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＰＯ３−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２−、フェノレート及びＹからなる群より選ばれる、リガンドキレート化部位であり；Ｑは、バイオ分子類及びポリヒドロキシル化合物類からなる群より選ばれるもので、例えば、炭水化物類やポリリジンのようなものであり；Ｍ■は、２＋、３＋、或いは４＋のｚ価を有するＢｉ、Ｇｄ、Ｂａ、Ｇｄ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｅｒ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｄｙ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ、及びＹｂからなる群より選ばれる重金属イオンであり；Ｌは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）■ＣＨ２ＶＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）■−ＣＨ２−、及び−（ＣＨ１）■−からなる群より選ばれるリンカーであり；ｎは、１１以下の全数値であり、ｍは、１１以下の整数であり；Ｐは５００以下の整数である；で表わされる造影剤、及び薬学的に許容される担体を、エックス線−有効量、温血動物に投与し、次いで該動物をエックス線操作にさらし、このようにして該温血動物の少なくとも一部をイメージングすることを含んでなる、エックス線像発現診断操作実施方法。