JPH0749375B2 - 骨髄異形成症候群治療剤 - Google Patents
骨髄異形成症候群治療剤Info
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- JPH0749375B2 JPH0749375B2 JP1150087A JP15008789A JPH0749375B2 JP H0749375 B2 JPH0749375 B2 JP H0749375B2 JP 1150087 A JP1150087 A JP 1150087A JP 15008789 A JP15008789 A JP 15008789A JP H0749375 B2 JPH0749375 B2 JP H0749375B2
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- myelodysplastic syndrome
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因子
（以下ヒトＭ−CSFとする。）を有効成分とする骨髄異
形成症候群治療剤に関する。
（以下ヒトＭ−CSFとする。）を有効成分とする骨髄異
形成症候群治療剤に関する。
骨髄異形成症候群は赤血球系、顆粒球及び単球系、並び
に血小板系の三つの造血系の一つまたはそれ以上におい
て、質的量的異常が認められる疾患である。質的量的異
常としては大赤血球症、輪状鉄芽球、巨赤芽球性赤血球
性造血、好中球造血と巨核球の障害、染色体異常など骨
髄および末梢血に広範囲に認められる。臨床経過は、貧
血、貧食細胞の産生及び機能異常による感染、並びに血
小板減少及び血小板機能障害による出血などが特徴的で
ある。骨髄異形成症候群は病態により１）不反応性貧血
（RA）、２）不反応性貧血及び輪状鉄芽球増加、３）不
反応性貧血並びに芽球増加（RAEB）、４）慢性骨髄単球
性白血病（CMML）、５）急性転化RAEBの５種類の病型に
分けられるが、いずれの病型の患者も数カ月、数年の経
過観察後には結局は致命的な疾患である骨髄性白血病に
転化する。骨髄異形成症候群は病型による差異も大き
く、Ara−Ｃ少量療法、VD3療法が行われているが、その
治療成績は必ずしも良いとはいえず、有用な治療法の確
立が望まれている。造血因子の一種であるコロニー刺激
因子中で単球−マクロファージ系幹細胞に作用する因子
（M/CSF）があり、その蛋白質及び遺伝子構造について
明らかにされている（特開昭64−22899公報号）。この
ヒトＭ−CSFは成熟ヒト単球−マクロファージにも作用
しその機能活性化及び各種サイトカインの産生を促進す
ること（Motoyoshi K etal Exp.Hematol.17:68−71（19
89））、また臨床的に顆粒球減少症（Motoyoshi Kら,Ex
perimental Hematology 14巻、1069−1075,1986年）や
骨髄移植（Masaoka T etal Bone Marrow Transplantati
on.3:121−127（1988））に対する有用性が明らかにさ
れ、医薬としての期待が大きい。このヒトＭ−CSFは既
に臨床試験の上で、その安全性が確認されており副作用
がほとんどないことが明らかにされている（Motoyoshi
Kらlmmunobiolgy 172巻、205−212,1986年）。しかし、
ヒトＭ−CSFの骨髄異形成症候群治療剤への利用可能性
については未検討のまま置かれていた。
に血小板系の三つの造血系の一つまたはそれ以上におい
て、質的量的異常が認められる疾患である。質的量的異
常としては大赤血球症、輪状鉄芽球、巨赤芽球性赤血球
性造血、好中球造血と巨核球の障害、染色体異常など骨
髄および末梢血に広範囲に認められる。臨床経過は、貧
血、貧食細胞の産生及び機能異常による感染、並びに血
小板減少及び血小板機能障害による出血などが特徴的で
ある。骨髄異形成症候群は病態により１）不反応性貧血
（RA）、２）不反応性貧血及び輪状鉄芽球増加、３）不
反応性貧血並びに芽球増加（RAEB）、４）慢性骨髄単球
性白血病（CMML）、５）急性転化RAEBの５種類の病型に
分けられるが、いずれの病型の患者も数カ月、数年の経
過観察後には結局は致命的な疾患である骨髄性白血病に
転化する。骨髄異形成症候群は病型による差異も大き
く、Ara−Ｃ少量療法、VD3療法が行われているが、その
治療成績は必ずしも良いとはいえず、有用な治療法の確
立が望まれている。造血因子の一種であるコロニー刺激
因子中で単球−マクロファージ系幹細胞に作用する因子
（M/CSF）があり、その蛋白質及び遺伝子構造について
明らかにされている（特開昭64−22899公報号）。この
ヒトＭ−CSFは成熟ヒト単球−マクロファージにも作用
しその機能活性化及び各種サイトカインの産生を促進す
ること（Motoyoshi K etal Exp.Hematol.17:68−71（19
89））、また臨床的に顆粒球減少症（Motoyoshi Kら,Ex
perimental Hematology 14巻、1069−1075,1986年）や
骨髄移植（Masaoka T etal Bone Marrow Transplantati
on.3:121−127（1988））に対する有用性が明らかにさ
れ、医薬としての期待が大きい。このヒトＭ−CSFは既
に臨床試験の上で、その安全性が確認されており副作用
がほとんどないことが明らかにされている（Motoyoshi
Kらlmmunobiolgy 172巻、205−212,1986年）。しかし、
ヒトＭ−CSFの骨髄異形成症候群治療剤への利用可能性
については未検討のまま置かれていた。
［発明の目的及び要約］ 骨髄異形成症候群は上記のように数カ月、数年のうちに
致命的な骨髄性白血病に転化する悪性かつ重篤な疾患で
あり、現在臨床的に有用な治療法及び薬剤はない。本発
明は骨髄異形成症候群に対して、ヒトＭ−CSFを用い，
その治療剤としての検討を行った結果、ヒトＭ−CSFの
投与により骨髄異形成症候群において最も問題となる芽
球細胞の減少及び、消失並びに正常白血球及び赤血球数
の回復が起こることを見いだし本発明を完成した。
致命的な骨髄性白血病に転化する悪性かつ重篤な疾患で
あり、現在臨床的に有用な治療法及び薬剤はない。本発
明は骨髄異形成症候群に対して、ヒトＭ−CSFを用い，
その治療剤としての検討を行った結果、ヒトＭ−CSFの
投与により骨髄異形成症候群において最も問題となる芽
球細胞の減少及び、消失並びに正常白血球及び赤血球数
の回復が起こることを見いだし本発明を完成した。
本発明はヒトＭ−CSFを有効成分とする骨髄異形成症候
群治療剤である。ヒトＭ−CSFとしてはヒト尿、ヒトＭ
−CSF産生細胞培養液又はヒトＭ−CSF遺伝子組換え細胞
の培養液より調製されるヒトＭ−CSFを用いることが可
能である。
群治療剤である。ヒトＭ−CSFとしてはヒト尿、ヒトＭ
−CSF産生細胞培養液又はヒトＭ−CSF遺伝子組換え細胞
の培養液より調製されるヒトＭ−CSFを用いることが可
能である。
［発明の技術構成］ 本発明に係わるヒトＭ−CSFは、公知の方法（特開昭64
−22899号公報）、によって精製したものを凍結乾燥し
て調製した。すなわち純化したヒトＭ−CSFをウサギに
免疫して得た抗ヒトＭ−CSF抗体を0.1Mリン酸緩衝液（p
H7.0）中で透析し、20mg/ml濃度に調製した。該抗体溶
液200mlを、あらかじめ蒸留水及び0.1Mリン酸緩衝液で
洗浄した100gのフォルミル−セルロファインへ加え、室
温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム
700mgを加えて、更に16時間撹拌し、フォルミル−セル
ロファインと抗ヒトＭ−CSF抗体を結合させ抗体結合支
持体を調製した。結合後、0.2Mトリス−塩酸緩衝液で洗
浄し、更に水素化シアノホウ素ナトリウム500mgを含む
トリス緩衝液200mlを加え、室温で４時間撹拌して、未
反応基を不活化した。次いで抗体結合支持体を0.5MNaCl
を含有する0.02Mリン酸緩衝液で十分洗浄した。抗体結
合支持体は支持体1g当り29.2mgの抗CSF抗体を結合して
いた。次にヒト尿1000Lを限外過濃縮機で濃縮し、脱
塩した後、DEAE−セルロースに吸着させ、非吸着の夾雑
物質を除去し、0.3MNaCl溶液で溶出し、該溶出液に0.5M
濃度になるように塩化ナトリウムを加えてヒトＭ−CSF
を含有する溶液を調製した。このヒトＭ−CSFの比活性
は、2x105単位/mgであった。上記抗体結合支持体100gに
対し、このヒトＭ−CSFを含有する溶液（全量500ml）を
加え、10℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフィ
ー処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで過し
て、抗体結合支持体を集め、0.5MNaClを含有する0.02M
リン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に洗浄した。洗
浄後、0.2M酢酸緩衝液（pH2.5）500mlを加え、10℃、１
時間撹拌して、ヒトＭ−CSFを溶出した。溶出液のpHを
7.0にした後、限外過膜で濃縮・脱塩して、ヒトＭ−C
SF分画を得た。この分画をHi−Pour214TP（バイダック
社、径2.2x25cm）の逆相カラムで0.1％トリフルオロ酢
酸を含むアセトニトリル０〜100（pH2.0）の直線濃度勾
配による高速液体クロマトグラフィーにかけヒトＭ−CS
Fを集め凍結乾燥しヒトＭ−CSF3.2mgを得た。精製ヒト
Ｍ−CSFの比活性は1.4x108単位/mg、SDS−PAGE法による
純度は96％以上であった。得られたヒトＭ−CSFの理化
学的性質は次の通りである。
−22899号公報）、によって精製したものを凍結乾燥し
て調製した。すなわち純化したヒトＭ−CSFをウサギに
免疫して得た抗ヒトＭ−CSF抗体を0.1Mリン酸緩衝液（p
H7.0）中で透析し、20mg/ml濃度に調製した。該抗体溶
液200mlを、あらかじめ蒸留水及び0.1Mリン酸緩衝液で
洗浄した100gのフォルミル−セルロファインへ加え、室
温で２時間撹拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム
700mgを加えて、更に16時間撹拌し、フォルミル−セル
ロファインと抗ヒトＭ−CSF抗体を結合させ抗体結合支
持体を調製した。結合後、0.2Mトリス−塩酸緩衝液で洗
浄し、更に水素化シアノホウ素ナトリウム500mgを含む
トリス緩衝液200mlを加え、室温で４時間撹拌して、未
反応基を不活化した。次いで抗体結合支持体を0.5MNaCl
を含有する0.02Mリン酸緩衝液で十分洗浄した。抗体結
合支持体は支持体1g当り29.2mgの抗CSF抗体を結合して
いた。次にヒト尿1000Lを限外過濃縮機で濃縮し、脱
塩した後、DEAE−セルロースに吸着させ、非吸着の夾雑
物質を除去し、0.3MNaCl溶液で溶出し、該溶出液に0.5M
濃度になるように塩化ナトリウムを加えてヒトＭ−CSF
を含有する溶液を調製した。このヒトＭ−CSFの比活性
は、2x105単位/mgであった。上記抗体結合支持体100gに
対し、このヒトＭ−CSFを含有する溶液（全量500ml）を
加え、10℃以下で一夜撹拌しバッチ式クロマトグラフィ
ー処理を行った。撹拌後、ガラスフィルターで過し
て、抗体結合支持体を集め、0.5MNaClを含有する0.02M
リン酸緩衝液で該抗体結合支持体を十分に洗浄した。洗
浄後、0.2M酢酸緩衝液（pH2.5）500mlを加え、10℃、１
時間撹拌して、ヒトＭ−CSFを溶出した。溶出液のpHを
7.0にした後、限外過膜で濃縮・脱塩して、ヒトＭ−C
SF分画を得た。この分画をHi−Pour214TP（バイダック
社、径2.2x25cm）の逆相カラムで0.1％トリフルオロ酢
酸を含むアセトニトリル０〜100（pH2.0）の直線濃度勾
配による高速液体クロマトグラフィーにかけヒトＭ−CS
Fを集め凍結乾燥しヒトＭ−CSF3.2mgを得た。精製ヒト
Ｍ−CSFの比活性は1.4x108単位/mg、SDS−PAGE法による
純度は96％以上であった。得られたヒトＭ−CSFの理化
学的性質は次の通りである。
ａ）分子量 同一のサブユニットから成るホモ２量体であって、ドデ
シル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動で
測定した分子量が70,000〜90,000ダルトンであり、還元
剤で解離させて生物活性を消失させたサブユニットにつ
いてドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電
気泳動で測定した分子量は35,000〜45,000ダルトンであ
る。
シル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動で
測定した分子量が70,000〜90,000ダルトンであり、還元
剤で解離させて生物活性を消失させたサブユニットにつ
いてドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電
気泳動で測定した分子量は35,000〜45,000ダルトンであ
る。
ｂ）サブユニットのアミノ酸配列 ホモ２量体を構成するサブユニット蛋白質は、次に示す
214乃至238個のアミノ酸配列を有し、122番目及び140番
目のアスパラギンはそれぞれアスパラギン（Asn）−ｘ
−スレオニン（Thr）／セリン（Ser）で表される典型的
なＮ−グリコシド結合部位を有する、ここでｘは任意の
アミノ酸を示す。
214乃至238個のアミノ酸配列を有し、122番目及び140番
目のアスパラギンはそれぞれアスパラギン（Asn）−ｘ
−スレオニン（Thr）／セリン（Ser）で表される典型的
なＮ−グリコシド結合部位を有する、ここでｘは任意の
アミノ酸を示す。
Glu−Glu−Val−Ser−Glu−Tyr−Cys−Ser−His−Met−
lle−Gly−Ser−Gly−His−Leu−Gln−Ser−Leu−Gln−
Arg−Leu−lle−Asp−Ser−Gln−Met−Glu−Thr−Ser−
Cys−Gln−lle−Thr−Phe−Glu−Phe−Val−Asp−Gln−
Glu−Gln−Leu−Lys−Asp−Pro−Val−Cys−Tyr−Leu−
Lys−Lys−Ala−Phe−Leu−Leu−Val−Gln−Asp−lle−
Met−Glu−Asp−Thr−Met−Arg−Phe−Arg−Asp−Asn−
Thr−Pro−Asn−Ala−lle−Ala−lle−Val−Gln−Leu−
Gln−Glu−Leu−Ser−leu−Arg−Leu−Lys−Ser−Cys−
Phe−Thr−Lys−Asp−Tyr−Glu−Glu−His−Asp−Lys−
Ala−Cys−Val−Arg−Thr−Phe−Tyr−Glu−Thr−Pro−
Leu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Val−Lys−Asn−Val−
Phe−Asn−Glu−Thr−Lys−Asn−leu−Leu−Asp−Lys−
Asp−Trp−Asn−lle−Phe−Ser−Lys−Asn−Cys−Asn−
Asn−Ser−Phe−Ala−Glu−Cys−Ser−Ser−Gln−Asp−
Val−Val−Thr−Lys−Pro−Asp−Cys−Asn−Cys−Leu−
Tyr−Pro−Lys−Ala−lle−Pro−Ser−Ser−Asp−Pro−
Ala−Ser−Val−Ser−Pro−His−Gln−Pro−Leu−Ala−
Pro−Ser−Met−Ala−Pro−Val−Ala−Gly−Leu−Thr−
Trp−Glu−Asp−Ser−Glu−Gly−Thr−Glu−Gly−Ser−
Ser−Leu−Leu−Pro−Gly−Glu−Gln−Pro−Leu−His−
Thr−Val−Asp−Pro−Gly−Ser−Ala−Lys−Gln−Arg−
Pro−Pro−Arg−Ser−Thr−Cys−Gln−Ser−Phe−Glu−
Pro−Pro−Glu−Thr−Pro−Val−Van−Lys− ｃ）等電点 ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動法及びシュクロ
ース密度勾配等電点泳動法で測定した等電点（pI）は3.
1〜3.7である。
lle−Gly−Ser−Gly−His−Leu−Gln−Ser−Leu−Gln−
Arg−Leu−lle−Asp−Ser−Gln−Met−Glu−Thr−Ser−
Cys−Gln−lle−Thr−Phe−Glu−Phe−Val−Asp−Gln−
Glu−Gln−Leu−Lys−Asp−Pro−Val−Cys−Tyr−Leu−
Lys−Lys−Ala−Phe−Leu−Leu−Val−Gln−Asp−lle−
Met−Glu−Asp−Thr−Met−Arg−Phe−Arg−Asp−Asn−
Thr−Pro−Asn−Ala−lle−Ala−lle−Val−Gln−Leu−
Gln−Glu−Leu−Ser−leu−Arg−Leu−Lys−Ser−Cys−
Phe−Thr−Lys−Asp−Tyr−Glu−Glu−His−Asp−Lys−
Ala−Cys−Val−Arg−Thr−Phe−Tyr−Glu−Thr−Pro−
Leu−Gln−Leu−Leu−Glu−Lys−Val−Lys−Asn−Val−
Phe−Asn−Glu−Thr−Lys−Asn−leu−Leu−Asp−Lys−
Asp−Trp−Asn−lle−Phe−Ser−Lys−Asn−Cys−Asn−
Asn−Ser−Phe−Ala−Glu−Cys−Ser−Ser−Gln−Asp−
Val−Val−Thr−Lys−Pro−Asp−Cys−Asn−Cys−Leu−
Tyr−Pro−Lys−Ala−lle−Pro−Ser−Ser−Asp−Pro−
Ala−Ser−Val−Ser−Pro−His−Gln−Pro−Leu−Ala−
Pro−Ser−Met−Ala−Pro−Val−Ala−Gly−Leu−Thr−
Trp−Glu−Asp−Ser−Glu−Gly−Thr−Glu−Gly−Ser−
Ser−Leu−Leu−Pro−Gly−Glu−Gln−Pro−Leu−His−
Thr−Val−Asp−Pro−Gly−Ser−Ala−Lys−Gln−Arg−
Pro−Pro−Arg−Ser−Thr−Cys−Gln−Ser−Phe−Glu−
Pro−Pro−Glu−Thr−Pro−Val−Van−Lys− ｃ）等電点 ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動法及びシュクロ
ース密度勾配等電点泳動法で測定した等電点（pI）は3.
1〜3.7である。
ｄ）円二色性スペクトル 円二色性分散計による遠紫外部CDスペクトルは波長208n
m及び222nmにそれぞれ極小ピークがありα−ヘリックス
構造を含んでいる。
m及び222nmにそれぞれ極小ピークがありα−ヘリックス
構造を含んでいる。
ｅ）熱安定性 60±0.5℃で60分間加熱しても生物活性は失なわれな
い。
い。
ｆ）赤外線吸収スペクトル 波数1680cm-1、1200cm-1及び1130cm-1に強度吸収、波数
1540cm-11430cm-1および1070cm-1に中度吸収を示す赤外
線吸収スペクトラムを有する。
1540cm-11430cm-1および1070cm-1に中度吸収を示す赤外
線吸収スペクトラムを有する。
この様な物理化学的性質を示すヒトＭ−CSFは通常、静
脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内などの非経口投与
により投与することができる。投与用の製剤としては、
注射剤、注入剤などが挙げられ、これら製剤はそれ自体
公知の方法によって調製することができる。例えば、ヒ
トＭ−CSFを適当な緩衝液に加えて、無菌過し、ガラ
スバイアル中に無菌的に充填して密封し、必要に応じて
凍結乾燥して製剤を調製することができる。
脈内、動脈内、筋肉内、皮下、腹腔内などの非経口投与
により投与することができる。投与用の製剤としては、
注射剤、注入剤などが挙げられ、これら製剤はそれ自体
公知の方法によって調製することができる。例えば、ヒ
トＭ−CSFを適当な緩衝液に加えて、無菌過し、ガラ
スバイアル中に無菌的に充填して密封し、必要に応じて
凍結乾燥して製剤を調製することができる。
ヒトＭ−CSFはガラス、プラスチック、無菌過膜等に
吸着する性質有している。この吸着は界面活性剤、ヒト
血清アルブミン又はゼラチンにより防ぐことができ、こ
れらと共に製剤化することによりその安定性も著しく向
上する。界面活性剤の製剤化時における濃度は0.2μg/m
l以上、ヒト血清アルブミン、ゼラチンの濃度は、1mg/m
l以上が望ましい。
吸着する性質有している。この吸着は界面活性剤、ヒト
血清アルブミン又はゼラチンにより防ぐことができ、こ
れらと共に製剤化することによりその安定性も著しく向
上する。界面活性剤の製剤化時における濃度は0.2μg/m
l以上、ヒト血清アルブミン、ゼラチンの濃度は、1mg/m
l以上が望ましい。
ヒトＭ−CSFの骨髄異形成症候群に対する投与量は、患
者の年齢症状によって変動し得るが、通常0.4μｇ〜16
μg/kg体重／日、通常1.6μg/8μg/kg体重／日である。
者の年齢症状によって変動し得るが、通常0.4μｇ〜16
μg/kg体重／日、通常1.6μg/8μg/kg体重／日である。
以上の方法で得られたヒトＭ−CSFを使用した本発明の
実施例を次に示す。
実施例を次に示す。
実施例−１、骨髄異形成症候群患者に対するヒトＭ−CS
Fの治療効果 （１）本発明の骨髄異形成症候群治療剤（以下、本剤と
いう）の調製法 pH7.2の20mMリン酸緩衝液に、ヒトＭ−CSF及び表１に示
す安定剤を添加し、ヒトＭ−CSFを濃度100μg/mlに調製
した。ニトロセルロース系無菌過膜にて無菌過し、
ガラスバイアル中に無菌的に1ml充填する。凍結乾燥後
密封し本剤を調製した。
Fの治療効果 （１）本発明の骨髄異形成症候群治療剤（以下、本剤と
いう）の調製法 pH7.2の20mMリン酸緩衝液に、ヒトＭ−CSF及び表１に示
す安定剤を添加し、ヒトＭ−CSFを濃度100μg/mlに調製
した。ニトロセルロース系無菌過膜にて無菌過し、
ガラスバイアル中に無菌的に1ml充填する。凍結乾燥後
密封し本剤を調製した。
（２）本剤の安定性 本剤の安定性はＭ−CSF活性をマウス骨髄細胞を用いた
軟寒天法にて測定した。その結果は表１に示す如く界面
活性剤であるツウイーン80を濃度10μg/ml以上、ヒト血
清アルブミン又はゼラチンを1mg/ml以上の濃度で調製し
た本剤の生物活性は、40℃３カ月保存後で試験開始時
（製造直後）の70％以上維持されており安定であった。
軟寒天法にて測定した。その結果は表１に示す如く界面
活性剤であるツウイーン80を濃度10μg/ml以上、ヒト血
清アルブミン又はゼラチンを1mg/ml以上の濃度で調製し
た本剤の生物活性は、40℃３カ月保存後で試験開始時
（製造直後）の70％以上維持されており安定であった。
（３）本剤の骨髄異形成症候群患者に対する治療効果
（１） 骨髄異形成症候群患者に対する本剤の治療効果を末梢血
の骨髄芽球細胞数、正常白血球数、赤血球数の変動を測
定し検討した。40才の骨髄異形成症候群患者にヒト血清
アルブミン5mg/mlを含む緩衝液にて調製した本剤を有効
成分ヒトＭ−CSFとして1.6μg/kg・体重／日にて連続14
日間点滴静脈内投与した。投与後末梢血の芽球細胞数及
び白血球を経時的に測定し本剤の骨髄異形成症候群患者
に対する治療効果を検討した。
（１） 骨髄異形成症候群患者に対する本剤の治療効果を末梢血
の骨髄芽球細胞数、正常白血球数、赤血球数の変動を測
定し検討した。40才の骨髄異形成症候群患者にヒト血清
アルブミン5mg/mlを含む緩衝液にて調製した本剤を有効
成分ヒトＭ−CSFとして1.6μg/kg・体重／日にて連続14
日間点滴静脈内投与した。投与後末梢血の芽球細胞数及
び白血球を経時的に測定し本剤の骨髄異形成症候群患者
に対する治療効果を検討した。
図１に示す如く末梢血液中の芽球細胞数は本剤投与前が
100/mm3であったが本剤投与後減少し、投与後10日目で
約40/mm3となり、投与後30日目で10/mm3となった。その
後100日目までの観察においても骨髄芽球細胞数は0/mm3
であった。又本剤投与後の末梢血中の正常白血球数及び
好中球数は投与前が700/mm3及び500/mm3となり白血球減
少状態であったが、投与後10日目で750/mm3及び500/m
m3,30日目で900/mm3,及び600/mm3,90日目で1800/mm3及
び900/mm3となりほぼ正常値まで回復した。
100/mm3であったが本剤投与後減少し、投与後10日目で
約40/mm3となり、投与後30日目で10/mm3となった。その
後100日目までの観察においても骨髄芽球細胞数は0/mm3
であった。又本剤投与後の末梢血中の正常白血球数及び
好中球数は投与前が700/mm3及び500/mm3となり白血球減
少状態であったが、投与後10日目で750/mm3及び500/m
m3,30日目で900/mm3,及び600/mm3,90日目で1800/mm3及
び900/mm3となりほぼ正常値まで回復した。
図１において、横軸は日で表した期間を、縦軸は末梢血
液中の芽球細胞数（●−●）、白血球数（○−○）、好
中球数（△−△）を表す。この結果から本剤が骨髄異形
成症候群治療剤として有用であることが明かとなった。
液中の芽球細胞数（●−●）、白血球数（○−○）、好
中球数（△−△）を表す。この結果から本剤が骨髄異形
成症候群治療剤として有用であることが明かとなった。
実施例−２ 小児骨髄異形成症候群患者にたいするヒト
Ｍ−CSFの治療効果 実施例−１と同様にして得た本剤を用い小児骨髄異形成
症候群患者に対する本剤の治療効果を検討した。３才の
骨髄異形成症候群患者に本剤を有効成分として2.4μg/k
g・体重／日にて９日間連続点滴静脈内投与した。投与
後末梢白血球数、好中球数、赤血球数及び本剤投与前後
における骨髄細胞中の芽球細胞の比率を測定し本剤の治
療効果を検討した。
Ｍ−CSFの治療効果 実施例−１と同様にして得た本剤を用い小児骨髄異形成
症候群患者に対する本剤の治療効果を検討した。３才の
骨髄異形成症候群患者に本剤を有効成分として2.4μg/k
g・体重／日にて９日間連続点滴静脈内投与した。投与
後末梢白血球数、好中球数、赤血球数及び本剤投与前後
における骨髄細胞中の芽球細胞の比率を測定し本剤の治
療効果を検討した。
図２に示す如く本剤投与前赤血球数184×104/mm3,白血
球数2000/mm3及び好中球数180/mm3であったが投与開始
後５日目に赤血球数208×104/mm3,白血球数2600/mm3及
び顆粒球数290/mm3に増加し、投与開始後10日目には赤
血球数308×104/mm3,白血球数3100/mm3及び顆粒球数530
/mm3に増加した。また投与開始前の骨髄細胞中の芽球細
胞が23％であったのが投与後においては７％と芽球細胞
の割合が著しく減少した。
球数2000/mm3及び好中球数180/mm3であったが投与開始
後５日目に赤血球数208×104/mm3,白血球数2600/mm3及
び顆粒球数290/mm3に増加し、投与開始後10日目には赤
血球数308×104/mm3,白血球数3100/mm3及び顆粒球数530
/mm3に増加した。また投与開始前の骨髄細胞中の芽球細
胞が23％であったのが投与後においては７％と芽球細胞
の割合が著しく減少した。
図２において、横軸は日で表した期間を、縦軸は末梢血
液中の白血球数（○−○）、好中球数（△−△），赤血
級数（□−□）を表す。この結果から本剤が骨髄異形成
症候群治療剤として有用であることが明かとなった。
液中の白血球数（○−○）、好中球数（△−△），赤血
級数（□−□）を表す。この結果から本剤が骨髄異形成
症候群治療剤として有用であることが明かとなった。
（１）難治性疾患である骨髄異形成症候群の芽球細胞数
を減少・消失させると共にその末梢血液中に正常細胞を
増加させ、その疾患に有効な治療効果を有する薬剤を提
供し得る。
を減少・消失させると共にその末梢血液中に正常細胞を
増加させ、その疾患に有効な治療効果を有する薬剤を提
供し得る。
図１は本剤投与による骨髄異形成症候群患者の末梢血白
血球数、好中球数、及び骨髄芽球数の変化を示すグラフ
であり、図２は本剤投与による小児骨髄異形成症候群患
者の末梢血赤血球数、白血球数，好中球数及び骨髄中芽
球細胞の割合を示すグラフである。
血球数、好中球数、及び骨髄芽球数の変化を示すグラフ
であり、図２は本剤投与による小児骨髄異形成症候群患
者の末梢血赤血球数、白血球数，好中球数及び骨髄中芽
球細胞の割合を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】ヒト単球−マクロファージコロニー刺激因
子を有効成分とする骨髄異形成症候群治療剤
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1150087A JPH0749375B2 (ja) | 1989-06-12 | 1989-06-12 | 骨髄異形成症候群治療剤 |
| CA002011050A CA2011050C (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-csf preparations |
| DE69022606T DE69022606T2 (de) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Menschlichen Monozyt-Makrophagen-Koloniestimulierungsfaktor enthaltende Zusammensetzung. |
| AU50504/90A AU625081B2 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-macrophage-csf preparations |
| EP90103771A EP0385385B1 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-27 | Human monocyte-machrophage-CSF preparations |
| US07/789,431 US5288487A (en) | 1989-02-28 | 1991-11-06 | Human monocyte-macrophage-CSF preparations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1150087A JPH0749375B2 (ja) | 1989-06-12 | 1989-06-12 | 骨髄異形成症候群治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317021A JPH0317021A (ja) | 1991-01-25 |
| JPH0749375B2 true JPH0749375B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=15489231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1150087A Expired - Fee Related JPH0749375B2 (ja) | 1989-02-28 | 1989-06-12 | 骨髄異形成症候群治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0749375B2 (ja) |
-
1989
- 1989-06-12 JP JP1150087A patent/JPH0749375B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0317021A (ja) | 1991-01-25 |
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Legal Events
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