JPH07173168A

JPH07173168A - セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用

Info

Publication number: JPH07173168A
Application number: JP6126303A
Authority: JP
Inventors: Mari Yuasa; 真理湯浅; Kazuyuki Yamagata; 和之山形; Koichi Murata; 弘一村田; Satoshi Komatsu; 聖史小松; Isao Yoshida; 勲吉田
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-07-14
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1995-07-11
Also published as: KR960014129A; US5969131A; EP0634415A3; EP0634415A2; CA2127902A1; US5708165A

Abstract

(57)【要約】【目的】セフェム系抗生物質製造用中間体として有用
な化合物を提供する。【構成】式（Ｉ）の３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕
セフェム化合物。式中、Ｒは水素、アミノ基の保護基または式（II）の基を表し、ここに、Ｒ³、Ｒ⁴は保護基、Ｗは−ＣＨ
＝または−Ｎ＝であり；Ｒ²はカルボキシル基の保護基
を表し；Ｘは水素または塩素を表す。式（Ｉ）の化合
物は、対応する３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェ
ム化合物を、不活性有機溶媒中、芳香族チオールの存在
下で異性化することにより、製造できる。また式（Ｉ）
中、Ｘが塩素の化合物を３級アミンと反応させることに
より、３−〔（Ｅ）−３−アンモニオ−１−プロペニ
ル〕セフェム誘導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セフェム系抗生物質の
製造中間体として有用なセフェム系化合物、それの製造
方法、およびそれを、セフェム系抗生物質またはその前
駆体の製造に使用する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、３−位に（Ｅ）−プロペニル
基を有するセフェム系抗生物質を製造するにあたって
は、例えば特公平 3-57106号公報（=US-A-4,751,295 ）
に記載されるように、ウィッティッヒ反応により得られ
る３−〔３−クロロ−１−プロペニル〕セフェム化合物
のＺ体にヨウ化ナトリウムを反応させ、異性化と同時に
ハロゲン交換反応を行って、中間体である３−〔（Ｅ）
−３−ヨード−１−プロペニル〕セフェム化合物とし、
これに３級アミンを反応させてアンモニオ化する方法が
知られている。しかしながらこの方法は、工業的に実施
するにあたり、中間体である３−〔（Ｅ）−３−ヨード
−１−プロペニル〕セフェム化合物の安定性が必ずしも
十分でなく、またこの中間体の収率があまり高くならな
いという問題点を有していた。このため、３−〔３−ク
ロロ−１−プロペニル〕セフェム化合物から、前記中間
体を経て得られるアンモニオ化したセフェム誘導体の収
率は、必ずしも十分とはいえなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、かかる
問題点を有する３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペ
ニル〕セフェム化合物を中間体とする方法に代わりうる
セフェム系抗生物質またはその前駆体の合成方法を確立
すべく、研究を重ねた結果、新規な中間体を見いだし、
本発明を完成した。

【０００４】したがって本発明の目的の一つは、セフェ
ム系抗生物質の製造中間体として有用なセフェム系化合
物を提供することにある。

【０００５】本発明の別の目的は、かかるセフェム系化
合物を包含する３−〔（Ｅ）−プロペニル〕セフェム化
合物を有利に製造する方法を提供することにある。

【０００６】本発明のもう一つの目的は、かかるセフェ
ム系化合物のうちの特定のものを中間体として用い、ア
ンモニオ化したセフェム誘導体を製造する方法を提供す
ることにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ia）で
示される３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合
物を提供するものである：

【０００８】

【０００９】式中、Ｒ¹は水素、アミノ基の保護基、ま
たは次式（II）

【００１０】

【００１１】で示される基を表し、ここに、Ｒ³はアミ
ノ基の保護基であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基であり、Ｗ
は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；Ｒ²²はカルボキシル基
の保護基を表し；そしてＸ¹は水素または塩素を表し；
ただしＸ¹が水素のとき、Ｒ¹は水素であり、またＸ¹
が水素のとき、Ｒ²²はジフェニルメチルではない。

【００１２】また本発明は、次式(III)

【００１３】

【００１４】〔式中、Ｒは水素、アミノ基の保護基また
は前記式（II）で示される基を表し、Ｒ²はカルボキシ
ル基の保護基を表し、そしてＸは水素または塩素を表
す〕で示される３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェ
ム化合物を、不活性有機溶媒中で芳香族チオールの存在
下に異性化することにより、次式（Ｉ）

【００１５】

【００１６】〔式中、Ｒ、Ｒ²およびＸは前記の意味を
表す〕で示される３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフ
ェム化合物を製造する方法を提供する。

【００１７】さらに本発明は、前記式（Ia）においてＸ
¹が塩素である化合物、すなわち次式（Ib）

【００１８】

【００１９】〔式中、Ｒ¹¹はアミノ基の保護基または前
記式（II）で示される基を表し、Ｒ²は前記の意味を表
す〕で示される３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペ
ニル〕セフェム化合物を、ヨウ化物または臭化物の存在
下に３級アミンと反応させることにより、次式（Ｖ）

【００２０】

【００２１】〔式中、Ｒ¹¹およびＲ²は前記の意味を表
し、−Ｎ≡Ｑは有機４級アンモニオ基を表し、Ｙはハロ
ゲンを表す〕で示される３−〔（Ｅ）−３−アンモニオ
−１−プロペニル〕セフェム誘導体を製造する方法を提
供する。

【００２２】この方法において、前記式（Ib）の３−
〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕セフェム化合
物は、前述のような芳香族チオールの存在下に前記式(I
II) の３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェム化合物
を異性化することによって調製するのが有利である。こ
の場合、出発原料となる式(III) の３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕セフェム化合物は、Ｘが塩素、Ｒが前記式
（Ib）におけるＲ¹¹となるから、この出発化合物は次式
(IIIb)で示される：

【００２３】

【００２４】式中、Ｒ¹¹およびＲ²は前記の意味を表
す。

【００２５】本発明の対象である式（Ia）の３−
〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物は、骨格自
体は従来から知られているものであり、セフェムの３−
位に結合するプロペニル基をＥ体（トランス体）とした
点に特徴がある。したがって、骨格に存在するＲ¹およ
びＲ²²は公知の基を含む各種のものであることができ、
それらの意味は広く解釈されるべきである。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は式（Ia）の化合物を包
含する。式（Ｉ）において、Ｘは水素または塩素であ
り、Ｒ¹は水素、アミノ基の保護基、または前記式（I
I）で示される基である。式（II）において、Ｒ³はア
ミノ基の保護基であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基であり、
Ｗは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。Ｗが−ＣＨ＝のと
き、式（II）中の５員複素環は１，３−チアゾール環と
なり、またＷが−Ｎ＝のとき、式（II）中の５員複素
環は１，２，４−チアジアゾール環となる。

【００２７】ＲまたはＲ¹が水素のときは、式（Ｉ）中
のＲＮＨ−で表されるアミノ基または式（Ia）中のＲ¹
ＮＨ− で表されるアミノ基が、酸との間で塩を形成し
てもよい。ここで、塩を形成する酸は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸または、酢酸、
トリフルオロ酢酸のような有機酸であることができる。

【００２８】式（Ｉ）においてＲで表され、式（Ia）に
おいてＲ¹で表され、また式（II）においてＲ³で表さ
れるアミノ基の保護基とは、有機合成化学の分野におい
て、他の部位の反応の際に一時的にアミノ基を保護する
ために用いられている基を意味する。具体的には、無置
換のまたは置換された低級アルカノイル基、無置換のま
たは置換された低級アルコキシカルボニル基、芳香環で
１〜３回置換されたメチル基、トリ置換シリル基などが
挙げられる。ここで、低級アルカノイル基に結合しても
よい置換基としては、例えば、ハロゲン、芳香環、複素
環などが挙げられ、無置換のまたは置換された低級アル
カノイル基の具体例は、ホルミル、アセチル、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、フェニルアセチル、チエニ
ルアセチルなどである。低級アルコキシカルボニル基に
結合してもよい置換基としては、例えば芳香環が挙げら
れ、無置換のまたは置換された低級アルコキシカルボ
ニル基の具体例は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルなどである。芳香環で置換されたメチ
ル基の具体例は、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメ
チル、トリチルなどである。またトリ置換シリル基は、
典型的にはトリメチルシリルである。

【００２９】なお本明細書において、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルカノイルなどというときの「低
級」とは、炭素数１〜６程度、好ましくは炭素数１〜４
程度のものをいう。

【００３０】式（II）においてＲ⁴で表される水酸基の
保護基とは、有機合成化学の分野において、他の部位の
反応の際に一時的に水酸基を保護するために用いられて
いる基を意味する。具体的には、無置換のまたは置換さ
れた低級アルキル基、トリ置換シリル基などが挙げられ
る。無置換低級アルキル基の具体例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s
ec−ブチル、ｔ−ブチルなどである。これらの低級ア
ルキル基に結合してもよい置換基としては、例えば、シ
アノ、ハロゲン、芳香環、低級アルカノイルオキシなど
が挙げられる。シアノで置換された低級アルキル基の具
体例は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル
などである。ハロゲンで置換された低級アルキル基にお
けるハロゲンは、例えばフッ素や塩素などであることが
でき、かかるハロゲン置換低級アルキル基の具体例は、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロプロピ
ル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−フ
ルオロプロピル、２，２，２−トリクロロエチルなどで
ある。芳香環で置換された低級アルキル基におけるアル
キルは、特にメチルであることができ、かかる芳香環で
置換されたアルキルの具体例は、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチルなどであ
る。低級アルカノイルオキシで置換された低級アルキル
基における低級アルカノイルは、好ましくはｔ−アルキ
ルカルボニルであり、かかる低級アルカノイルオキシ置
換低級アルキル基の具体例は、ピバロイルオキシメチル
などである。またトリ置換シリル基の具体例は、先にア
ミノ基の保護基として例示したものと同じである。これ
らのなかでも好ましいＲ⁴は、フッ素置換低級アルキル
基である。

【００３１】式（Ｉ）におけるＲ²および式（Ia）にお
けるＲ²²は、カルボキシル基の保護基である。ここで
いうカルボキシル基の保護基も、有機合成化学の分野に
おいて、他の部位の反応の際に一時的にカルボキシル基
を保護するために用いられている基を意味する。具体的
には、無置換のまたは置換された低級アルキル基、トリ
置換シリル基などが挙げられる。無置換低級アルキル基
の具体例は、メチル、ｔ−ブチルなどである。低級アル
キル基に結合してもよい置換基としては、例えば、ハロ
ゲン、芳香環、低級アルカノイルオキシなどが挙げられ
る。ハロゲンで置換された低級アルキル基の具体例は、
先に水酸基の保護基として例示したものと同じであり、
特に２，２，２−トリクロロエチルを挙げることができ
る。芳香環で置換された低級アルキル基および低級アル
カノイルオキシで置換された低級アルキル基の具体例
も、それぞれ先に水酸基の保護基として例示したものと
同じである。ただし、式（Ia）中のＸが水素のときは、
Ｒ²²はジフェニルメチルであることはない。またトリ置
換シリル基の具体例は、先にアミノ基の保護基として例
示したものと同じである。Ｘが塩素であるときの好まし
いＲ²またはＲ²²としては、ｐ−メトキシベンジル、ジ
フェニルメチルなどを挙げることができる。またＸが水
素であるときの好ましいＲ²²としては、ｐ−メトキシベ
ンジルを挙げることができる。

【００３２】Ｒ（またはＲ¹)、Ｒ²（またはＲ²²）、Ｒ
³およびＲ⁴で表される保護基は、式(III) の化合物の
前駆体の段階で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ア
セトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）フ
ルオロアセトアミド、Ｎ−（トリメチルシリル）トリメ
チルシリルアセトアミドなどのシリル化剤を用いて、導
入することもできる。このようなシリル化剤を用いるこ
とにより、アミノ基およびカルボキシル基を同時に、ま
た式（Ｉ）におけるＲが式（II）の基である場合は、さ
らにＲ³ＮＨ−に対応するアミノ基および−ＯＲ⁴に対
応する水酸基を同時に保護することができる。

【００３３】式（Ia）の３−〔（Ｅ）−１−プロペニ
ル〕セフェム化合物は、式(III) の３−〔（Ｚ）−１−
プロペニル〕セフェム化合物を、不活性溶媒中で芳香族
チオールの存在下に異性化することによって、製造でき
る。この方法は、式（Ia）の化合物だけでなく、Ｘが水
素である場合にも、Ｒ¹およびＲ²²が種々の基である広
い範囲の化合物に対して適用できる。したがって、この
方法により製造される３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕
セフェム化合物は、前記式（Ｉ）で示すことができる。
原料である式(III) の３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕
セフェム化合物におけるプロペニル基は、例えば特開平
1-308287 号公報（=EP-A-333,154 ）にも記載されるよ
うな、ウィッティッヒ反応によって導入される。このウ
ィッティッヒ反応により、通常はＺ体の形で、あるいは
Ｚ体リッチなＥ体との混合物の形で式(III) の化合物が
得られるが、本発明においては、そのまま異性化反応に
供することができる。

【００３４】異性化反応に用いる芳香族チオールは、無
置換のもののほか、芳香環が、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アル
キル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲ
ン、メトキシ、エトキシ、プロポキシのような低級アル
コキシ基などで置換されていてもよい。具体的には、チ
オフェノール、４−クロロチオフェノール、３，４−ジ
クロロチオフェノール、４−ｔ−ブチルチオフェノール
などが例示される。これらの芳香族チオール類は、いず
れか１種のみを用いてもよいし、もちろん２種以上を組
み合わせて用いてもよい。芳香族チオールの使用量は、
式(III) の３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェム化
合物１モルに対して、通常０.0５〜５モル倍、好ましく
は０.1〜１モル倍、さらに好ましくは０.2〜１モル倍の
範囲である。

【００３５】この異性化反応においては、芳香族チオー
ルとともにラジカル開始剤を共存させることもできる。
併用できるラジカル開始剤としては例えば、２，２′−
アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）のようなアゾ化合
物および、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、ベンゾイル
パーオキシドのような過酸化物が挙げられる。ラジカル
開始剤を用いる場合、その使用量は、式(III) の３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェム化合物１モルに対
して、通常０.0５〜５モル倍、好ましくは０.0５〜２モ
ル倍、さらに好ましくは０.0５〜０.5モル倍の範囲であ
る。

【００３６】この反応は、不活性な有機溶媒中で行われ
る。使用するのに適した溶媒としては、例えば、芳香族
炭化水素系溶媒、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、低
級アルキルニトリル系溶媒、エーテル系溶媒などを挙げ
ることができる。芳香族炭化水素系溶媒の具体例は、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどであ
り、ハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒の具体例は、塩化
メチレン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トリクロロ
エチレン、パークロロエチレンなどであり、低級アルキ
ルニトリル系溶媒の具体例は、アセトニトリル、プロピ
オニトリルなどであり、エーテル系溶媒の具体例は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどである。これ
らの溶媒は、それぞれ単独で、または２種以上混合して
用いることができる。とりわけ、ハロゲン化脂肪族炭化
水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒との混合溶媒が好ま
しく用いられる。溶媒の使用量は、その種類にもよる
が、式(III) の３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェ
ム化合物に対して、通常１〜１５重量倍、好ましくは５
〜１０重量倍の範囲である。

【００３７】この異性化反応は、通常１０〜１２０℃の
範囲、さらには２５〜１１０℃の範囲の温度で行うのが
好ましい。１０℃より下の低温側では反応が遅くなり、
また１２０℃より上の高温側では、生成物が劣化して収
率の低下を招くことがあるので、反応温度は上記範囲で
選定するのが好ましい。

【００３８】反応終了後は通常、反応を室温より高い温
度で行った場合は、反応液を室温に冷却し、析出物を濾
過などで母液から分離することにより、また反応をほぼ
室温付近で行った場合はそのまま析出物を分離すること
により、目的とする化合物を得ることができる。この生
成物は、そのまま次の反応に供することができるが、必
要に応じて再結晶やカラムクロマトグラフィーなどによ
り、精製することもできる。

【００３９】こうした反応により、Ｚ体が若干残存する
こともあるが、生成物中の式（Ｉ）または式（Ia）の３
−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物は、少な
くとも７５重量％となる。条件を適切に選択することに
より、９０重量％以上、さらに９５重量％以上の純度
で、式（Ｉ）または式（Ia）の化合物を得ることができ
る。

【００４０】こうして製造される式（Ia）の３−
〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物として、具
体的には例えば次のようなものを挙げることができる。

【００４１】ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フェ
ニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−
プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、
ジフェニルメチル７β−〔２−フェニルアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベ
ンジル７β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔(Ｅ)−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔（Ｅ）−３−
クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、ジフェニルメチル７β−アセトアミド−
３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル
７β−ホルムアミド−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、ジフェニルメチル７β−〔２−クロロアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−ニトロベン
ジル７β−〔２，２−ジクロロアセトアミド〕−３−
〔(Ｅ)−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート、ｔ−ブチル７β−〔２−チ
エニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、メチル７β−トリチルアミノ−３−〔(Ｅ)−３−
クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、２，２，２−トリクロロエチル７β−
〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ク
ロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、ピバロイルオキシメチル７β−〔２−フェ
ニルアセトアミド〕−３−〔(Ｅ)−３−クロロ−１−プ
ロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、ト
リメチルシリル７β−トリメチルシリルアミノ−３−
〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７
β−アミノ−３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、

【００４２】ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−
プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、
ジフェニルメチル７β−〔２−（２−トリチルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ジ
フルオロメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７
β−〔２−（２−アセトアミド−１，３−チアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチル７β−〔２−（２−ホルムアミド−１，
３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ジフルオ
ロメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３
−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）−(Ｚ)−２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−
１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、ジフェニルメチル７β−〔２−（２−トリチルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジ
ル７β−〔２−（２−アセトアミド−１，３−チアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロプロピ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、

【００４３】ピバロイルオキシメチル７β−〔２−
（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−フルオロメチル−２−フルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ク
ロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（２−
アセトアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（３−フルオロプロピルオキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−ニ
トロベンジル７β−〔２−（２−ホルムアミド−１，
３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−
３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、ｔ−ブチル７β−〔２−（２−ホル
ムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−(Ｚ)−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メト
キシベンジル７β−〔２−（５−アセトアミド−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−
（２−シアノエチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−（５−アセトアミド−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−（３−フルオロプ
ロピルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−
３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートなど。

【００４４】また前述したとおり、上記異性化反応によ
り、式（Ia）の化合物だけでなく、式（Ｉ）に含まれる
広い範囲の化合物を製造することができる。上に例示し
た化合物以外で、本発明の異性化反応によって製造され
る式（Ｉ）の３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム
化合物として、具体的には例えば次のようなものを挙げ
ることができる。

【００４５】ジフェニルメチル７β−アミノ−３−
〔（Ｅ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フ
ェニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートなど。

【００４６】このようにして得られる式（Ｉ）の３−
〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物のうち、Ｘ
が水素であるものは、例えば、式（Ｉ）中のＲＮＨ−で
表されるアミノ基を、２−アミノチアゾリル酸でアシル
化したあと、カルボキシル基の保護基を脱離することに
よって、特開昭 62-491 号公報（=US-A-4,708,955 ）に
開示されるセフェム系抗生物質とすることができる。

【００４７】また、式（Ｉ）においてＸが塩素である化
合物、すなわち前記式（Ib）で示される３−〔（Ｅ）−
３−クロロ−１−プロペニル〕セフェム化合物は、３級
アミンと反応させることにより４級アンモニウム化し
て、前記式（Ｖ）で示される３−〔（Ｅ）−３−アンモ
ニオ−１−プロペニル〕セフェム誘導体に導くことがで
きる。

【００４８】この反応に使用する３級アミンは、非環
式、環式または両者の組合せであることができ、３級窒
素に結合する基は、窒素、硫黄、酸素などのヘテロ原子
を含んでもよい。具体的には、次式（IV）で示すことが
できる：

【００４９】Ｎ≡Ｑ（IV）

【００５０】式中、≡Ｑは、窒素に対する３個の結合を
有し、それぞれが独立であるか、またはそれらの２個ま
たは３個が一緒になって環を形成し、そして窒素、硫黄
および酸素から選ばれるヘテロ原子を含むことができる
１個、２個または３個の基を表す。

【００５１】非環式３級アミンは、例えば次式(IVa) で
示されるものであることができる：

【００５２】

【００５３】式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は互いに独立
に、無置換のもしくは置換された低級アルキル基、アミ
ノ基、ウレイド基またはヒドロキシ基を表す。ここで、
低級アルキル基に結合してもよい置換基は、例えば、ヒ
ドロキシ、カルバモイル、シアノ、低級アルキルカルボ
ニルアミノ、アミノスルホニルアミノカルボニル、低級
アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルア
ミノカルボニル、ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボ
ニル、低級アルキルオキシアミノカルボニル、ヒドロキ
シアミノカルボニル、カルバモイル低級アルキルアミノ
カルボニル、低級アルキルアミノ、カルボキシレート低
級アルキルジ低級アルキルアンモニオ、ジ低級アルキル
アミノ、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ジ低級アル
キルアミノカルボニル、ビス（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノカルボニル、ビス（ヒドロキシ低級アルキ
ル）アミノ、アミノ、オキソ、５員複素環などであり、
これらから選ばれる１〜３個の置換基により置換される
ことができる。２個または３個の置換基により置換さ
れた低級アルキル基としては、ヒドロキシおよびカルバ
モイルで置換されたもの、ヒドロキシおよびヒドロキシ
低級アルキルアミノカルボニルで置換されたもの、ヒド
ロキシおよびジ低級アルキルアミノで置換されたもの、
カルバモイルで２回置換されたもの、ヒドロキシで２回
置換されたもの、ヒドロキシで３回置換されたものなど
が挙げられる。低級アルキル基に置換する５員複素環
は、特に最低水素化物であることができ、例えば、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリ
ルなどが挙げられる。

【００５４】環式３級アミンとしては、例えば次のよう
なものが挙げられる。

【００５５】

【００５６】式中、Ｒ⁷は前記の意味を表し、Ｒ⁸は無
置換のまたは置換された低級アルキル基を表し、Ｒ⁹は
アミノ基の保護基を表す。また、上記環式３級アミンの
環上にさらに置換基が結合したものも用いることができ
る。環式３級アミンを示す上記各式において、Ｒ⁸で表
される低級アルキル基に結合してもよい置換基は、例え
ば、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、
ウレイドなどであり、これらから選ばれる１個または２
個の置換基によって置換されることができる。２個の置
換基により置換された低級アルキル基としては、例えば
ヒドロキシで２回置換されたものが挙げられる。Ｒ⁹で
表されるアミノ基の保護基の具体例は、先にＲ、Ｒ¹お
よびＲ³について説明したものと同じである。上記環式
３級アミンの環構成炭素原子に結合してもよい置換基と
しては、無置換のまたは、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキシイミノ、イミノ、カルボキシ低級アルキルオキ
シもしくはスルフォで置換された低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、ホルミル基、スルホン酸基、カルバモイル
基、スルファモイル基、カルボキシル基、ビス（ヒドロ
キシ低級アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モルホリノ
カルボニル基、カルボキシ低級アルキルチオ基などが挙
げられる。

【００５７】式（Ib) の３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１
−プロペニル〕セフェム化合物と反応させるのに適した
３級アミンとして具体的には、２−（ジメチルアミノ）
アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）アセトアミ
ド、２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、２−（ジメ
チルアミノ）エタノール、２−（ジメチルアミノ）−３
−ヒドロキシプロピオンアミド、Ｄ−２−（ジメチルア
ミノ）−３−ヒドロキシプロピオンアミド、２−（ジメ
チルアミノ）プロピオンアミド、Ｄ−２−（ジメチルア
ミノ）プロピオンアミド、１−アザ−４，６−ジオキサ
ビシクロ〔３，３，１〕ノナン、１−アザ−５−メチル
−４，６−ジオキサビシクロ〔３，３，１〕ノナン、１
−アザ−５−エチル−４，６−ジオキサビシクロ〔３，
３，１〕ノナン、４−カルバモイル−１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジン、トリス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン、４−カルバモイルキヌクリジン、１−メチ
ル−３−カルバモイルピロリジン、１−メチルピロリジ
ン、３−アミノピリジン、６，７−ジヒドロキシイソキ
ノリン、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２−アミノチ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン、ヒドロキシメチルピリ
ジン、カルバモイルピリジン、ホルミルアミノピリジ
ン、１−メチルモルホリンなどが例示される。なかでも
好ましいものとして、２−（エチルメチルアミノ）アセ
トアミドが挙げられる。

【００５８】反応にあたって３級アミンは、式（Ib）の
３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕セフェム
化合物１モルに対して、通常１〜２モル倍程度の範囲で
使用すれば十分であるが、アミンの種類によっては、溶
媒も兼ねて過剰に使用することもできる。

【００５９】また、アミン以外の反応溶媒を用いること
もでき、かかる反応溶媒として例えば、非プロトン性の
有機極性溶媒、低級アルキルケトン系溶媒、低級アルキ
ルニトリル系溶媒、ハロゲン化アルキル系溶媒、エーテ
ル系溶媒などが挙げられる。非プロトン性の有機極性溶
媒の具体例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタンなどであ
り、低級アルキルケトン系溶媒の具体例は、アセトン、
エチルメチルケトンなどであり、低級アルキルニトリル
系溶媒の具体例は、アセトニトリル、プロピオニトリル
などであり、ハロゲン化アルキル系溶媒の具体例は、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどであり、ま
たエーテル系溶媒の具体例は、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどである。これらの溶媒は、それぞれ
単独で、または２種以上を混合して用いることができ
る。なかでも、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホ
キシドのような非プロトン性の有機極性溶媒が、好まし
く用いられる。

【００６０】３級アミンを用いた４級アンモニウム化反
応は、ヨウ化物または臭化物の存在下に行うことができ
る。使用できるヨウ化物としては、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化
テトラブチルアンモニウムのような有機４級アンモニウ
ムヨウ化物などが例示され、また臭化物としては、臭化
ナトリウム、臭化カリウムのようアルカリ金属臭化物、
臭化テトラブチルアンモニウムのような有機４級アンモ
ニウム臭化物などが例示される。

【００６１】これらのヨウ化物または臭化物は、式（I
b）の３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル〕セ
フェム化合物１モルに対し、通常０.1〜５モル倍程度、
好ましくは１〜２モル倍の量使用される。これらのヨウ
化物や臭化物が溶媒に溶けにくい場合は、クラウンエー
テルや相間移動触媒を用いて反応させることができる。
ヨウ化物または臭化物は、式（Ib）の３−〔（Ｅ）−３
−クロロ−１−プロペニル〕セフェム化合物に対して等
モル未満の量で用いることもできるので、この場合には
通常、式（Ｖ）中のＹが塩素であるものと、Ｙがヨウ素
または臭素であるものとの混合物になる。また条件ある
いは後処理の仕方によっては、式（Ｖ）中のＹが塩素で
あるものを得ることもできる。したがって、式（Ｖ）に
おいてＹで表されるハロゲンは通常、塩素、臭素または
ヨウ素であることができる。

【００６２】４級アンモニウム化反応は、通常１０〜４
０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。反応
温度が１０℃より低いと反応が進行しにくく、４０℃よ
り高くなると生成物の劣化が起きやすくなるため、上記
温度範囲が好ましい。

【００６３】反応終了後は、晶析により生成物を取り出
す方法、溶媒を留去して生成物を取り出す方法、貧溶媒
を加えて固化させ、非晶状態で取り出す方法、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒で溶媒和した結晶として取り出
す方法などにより、目的物を単離することができる。

【００６４】こうした方法により、ヨウ化物を用いて反
応を行った場合は、式（Ｖ）におけるＹがヨウ素または
塩素である３−〔(Ｅ)−３−アンモニオ−１−プロペニ
ル〕セフェム誘導体が、また臭化物を用いて反応を行っ
た場合は、式（Ｖ）におけるＹが臭素または塩素である
３−〔（Ｅ）−３−アンモニオ−１−プロペニル〕セフ
ェム誘導体が得られる。式（Ｖ）におけるアンモニウム
陽イオンとしては、例えば次のようなものが挙げられ
る。

【００６５】ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フェ
ニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート、ジフェニルメ
チル７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモニ
オ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、ｐ−メトキシベンジル７β−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−〔(Ｅ)−３−（カルバモイル
メチルジメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジ
ル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモニ
オ) −１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、ジフェニルメチル７β−アセトアミド−３
−〔（Ｅ）−３−｛ジメチル（Ｄ−１−カルボキシエチ
ル）アンモニオ｝−１−プロペニル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β−
ホルムアミド−３−〔(Ｅ)−３−｛トリス（２−ヒドロ
キシエチル）アンモニオ｝−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、ジフェニルメチル７
β−〔２−クロロアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
｛４−カルバモイル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジニオ｝−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート、ｐ−ニトロベンジル７β−〔２，
２−ジクロロアセトアミド〕−３−〔(Ｅ)−３−（１−
メチル−３−カルバモイルピロリジニオ）−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、ｔ−ブ
チル７β−〔２−チエニルアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４−カルバアモイルキヌクリジニオ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、メチル７β−トリチルアミノ−３−〔（Ｅ）−
３−（１−メチルピロリジニオ）−１−プロペニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート、２，２，２−ト
リクロロエチル７β−〔２−フェニルアセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（３−アミノピリジニオ）−１−
プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル７β−〔２−フェニルアセト
アミド〕−３−〔(Ｅ)−３−（６，７−ジヒドロキシイ
ソキノリニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート、トリメチルシリル７β−トリメ
チルシリルアミノ−３−〔（Ｅ）−３−（２−アミノ−
５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート、

【００６６】ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３−ヒドロ
キシメチルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、ジフェニルメチル７β
−〔２−（２−トリチルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−（ジフルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β
−〔２−（２−アセトアミド−１，３−チアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート、ジフェニルメチル７β−〔２−
（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３−ホルミルアミノピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）−(Ｚ)−２−（２−フルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メ
チルモルホリニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート、ジフェニルメチル７β−
〔２−（２−トリチルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−〔(Ｅ)−３−（１−アザ
−４，６−ジオキサビシクロ〔３,３,１〕ノナン−１−
イオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（２
−アセトアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−フルオロプロピルオキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−アザ−５−メ
チル−４，６−ジオキサビシクロ〔３，３，１〕ノナン
−１−イオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート、

【００６７】ピバロイルオキシメチル７β−〔２−
（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−フルオロメチル−２−フルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（１−アザ−５−エチル−４，６−ジオキサビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−１−イオ）−１−プロペニル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート、ｐ−メトキシ
ベンジル７β−〔２−（２−アセトアミド−１，３−
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（３−フルオロ
プロピルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモニオ）−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（２−アセト
アミド−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（２−シアノエチルイミノ）アセトアミド〕−３−
〔(Ｅ)−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモニ
オ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、ｐ−ニトロベンジル７β−〔２−（２−ホ
ルムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（１−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチルア
ンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート、ｔ−ブチル７β−〔２−（２−ホル
ムアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−(Ｚ)−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（７−チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート、ジフェニルメチル７β−〔２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−（ジフルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔(Ｅ)−３−（３−ホルミル
アミノピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレートなど。

【００６８】式（Ｖ）の３−〔（Ｅ）−３−アンモニオ
−１−プロペニル〕セフェム誘導体からは、さらに保護
基を脱離する反応などを施すことにより、セフェム系抗
生物質を製造することができる。

【００６９】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例によって限定される
ものではない。例中、含有量を表す％は、特にことわら
ないかぎり重量基準である。

【００７０】例１１０ｇ（１９.5ミリモル）のｐ−メトキシベンジル７
β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔３−クロロ
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（Ｚ／Ｅ＝７６／２４）および２.0 ml （１９.5ミ
リモル）のチオフェノールを、７２mlの１，２−ジクロ
ロエタンに溶解した。この溶液を６０℃で２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を室温に冷却し、析出した結晶
を濾集した。その結果、７.0ｇ（１３.6ミリモル）のｐ
−メトキシベンジル７β−〔２−フェニルアセトアミ
ド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｅ／Ｚ＝９５／５）が得
られた。収率７０％。

【００７１】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ＫＢｒ透過
法）：3424.3, 1765.5, 1709.2, 1656.1, 1614.3, 960.
1 ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：3.53 (2H,
s), 3.59 (1H, d, J = 18.14 Hz),3.75 (3H, s), 3.90
(1H, d, J = 17.81 Hz),4.31 (2H, d, J = 6.93 Hz),5.
15 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.22 (2H),5.71 (1H, dd, J
= 4.61 Hz, 8.25 Hz),6.22 (1H, dt, J = 15.5 Hz, 6.
93 Hz),6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz),6.94 (2H, d, J =
8.90 Hz), 7.28 (5H, m),7.36 (2H, d, J = 8.58 Hz),
9.17 (1H, d, J = 8.58 Hz)

【００７２】例２７.5ｇ（１３ミリモル）のジフェニルメチル７β−
〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔３−クロロ−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（Ｚ／Ｅ＝９９／１）および０.3 ml （３ミリモル）の
チオフェノールを５２mlのトルエンに溶解した。この溶
液に、０.4ｇ（１.6ミリモル）の２，２′−アゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）を加え、６０℃で
２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、
析出した結晶を濾集した。その結果、６.3ｇ（１１ミリ
モル）のジフェニルメチル７β−〔２−フェニルアセ
トアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペニル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート（Ｅ／Ｚ＝９９／
１）が得られた。収率８４％。

【００７３】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ＫＢｒ透過
法）：3431.6, 1779.1, 1712.0, 1653.3, 961.8 ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：3.54 (2H,
s), 3.62 (1H, d, J = 17.8 Hz),3.92 (1H, d, J = 17.
8 Hz),4.17 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.19 (1H, s),5.77
(1H, dd, J = 5 Hz, J = 8.2 Hz),6.25 (1H, dt, J =
6.9 Hz, J = 15.5 Hz),6.70 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.
99 (1H, s),7.51-7.22 (15H, m, br), 9.20 (1H, d, J
= 8.2Hz)

【００７４】例３１００ｇ（１９５ミリモル）のｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔３−クロ
ロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｚ／Ｅ＝８２／１８）および４.0 ml （３９ミ
リモル）のチオフェノールを、ジクロロメタン６７５ｇ
およびトルエン２２５ｇからなる混合溶媒に溶解した。
この溶液に２.4ｇ（９.8ミリモル）の２，２′−アゾビ
ス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を加え、６０℃
で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却
し、析出した結晶を濾集した。その結果、８１.5ｇ（１
５９ミリモル）のｐ−メトキシベンジル７β−〔２−
フェニルアセトアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｅ／
Ｚ＝９９／１）が得られた。収率８１.5％。分析の結
果、この生成物は、例１の生成物と同様の赤外線吸収ス
ペクトルおよびＮＭＲスペクトルを示した。

【００７５】例４〜８例３と同様に、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フ
ェニルアセトアミド〕−３−〔クロロ−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートを原料とし
て、表１に示す条件で異性化反応を行った。結果を表１
に示す。

【００７６】

【表１】 ────────────────────────────────例 No. ４５６７８原料 (III) Ｅ／Ｚ 18/82 18/82 21/79 21/79 21/79芳香族チオール種類¹⁾ ＢＡＢＣＤモル比⁴⁾ 0.5 0.5 0.3 0.3 0.3 ラジカル開始剤種類²⁾ AIB TBHP AVN AVN AVN モル比⁴⁾ 0.15 0.15 0.16 0.16 0.16溶媒種類³⁾ ｂａ a/c a/c a/c 混合重量比 − − 2/1 2/1 2/1反応温度 60℃ 40℃ 49℃ 49℃ 49℃反応時間２hr １hr ３hr ３hr ３hr生成物 (I) 収率 83 % 70 % 92 % 89 % 84 % Ｅ／Ｚ 96.4/3.6 98.3/1.7 97.3/2.7 96.4/3.6 93.5/6.5 ────────────────────────────────¹⁾ Ａ：チオフェノールＢ：ｐ−クロロチオフェ
ノールＣ：３，４−ジクロロチオフェノールＤ：４−ｔ−ブチルチオフェノール²⁾ AIB ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル AVN ：２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニ
トリル） TBHP：ｔ−ブチルヒドロパーオキシド³⁾ ａ：ジクロロメタンｂ：１，２−ジクロロエタ
ンｃ：トルエン⁴⁾ モル比は、原料Ｅ／Ｚ混合物の合計に対する比率を
表す。

【００７７】例９１.9８ｇ（４.9９ミリモル）のｐ−メトキシベンジル
７β−アミノ−３−〔１−プロペニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート塩酸塩（Ｚ／Ｅ＝９０.1／
９.9）および０.5３ｇ（３.6６ミリモル）のｐ−クロロ
チオフェノールを、ジクロロメタン１４.2３ｇおよびト
ルエン４.8０ｇからなる混合溶媒に溶解した。この溶液
に０.5３ｇ（２.0３ミリモル）の２，２′−アゾビス
（２，４−ジメチルバレロニトリル）を加え、６０℃で
９時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、
析出した結晶を濾集した。その結果、１.4４ｇ（３.6３
ミリモル）の粗ｐ−メトキシベンジル７β−アミノ−
３−〔１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩（Ｅ／Ｚ＝８３.0／１７.0）が得られ
た。この粗生成物をメタノール／トルエンから再結晶
し、１.1８ｇ（２.9８ミリモル）のｐ−メトキシベンジ
ル７β−アミノ−３−〔１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート塩酸塩（Ｅ／Ｚ＝９６／
４）が得られた。収率６０％。

【００７８】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ＫＢｒ透過
法）：3438.0, 1775.9, 1713.9, 969.8 ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：1.81 (3H,
d, J = 6.60 Hz),3.70 (1H, d, J = 17.16 Hz), 3.75
(3H, s),3.90 (1H, d, J = 16.82 Hz),5.12 (2H, d, J
= 4.95 Hz), 5.19 (1H, s),5.23 (1H, d, J = 4.95 H
z),6.29 (1H, dq, J = 6.76 Hz, J = 15.67 Hz),6.75
(1H, d, J = 15.83 Hz),6.94 (2H, d, J = 8.24 Hz),7.
36 (2H, d, J = 8.25 Hz), 9.19 (2H, b)

【００７９】例１０１.9２ｇ（３.9９ミリモル）のｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｚ／
Ｅ＝８８.4／１１.6）および０.2０ｇ（１.3８ミリモ
ル）のｐ−クロロフェノールを、ジクロロメタン１４.4
３ｇおよびトルエン４.7１ｇからなる混合溶媒に溶解し
た。この溶液に０.1９ｇ（０.7６ミリモル）の２，２′
−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を加
え、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室
温に冷却し、析出した結晶を濾集した。その結果、
１.5４ｇ（３.2０ミリモル）のｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−プロ
ペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｅ／
Ｚ＝９８.0／２.0）が得られた。収率８０.2％。

【００８０】赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ＫＢｒ透過
法）：3438.9, 3275.7, 1784.9, 1763.5, 1713.5,1662.
0, 971.1, 698.9 ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：1.78 (3H,
d, J = 6.93 Hz),3.54 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.70 (2
H, s),3.75 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 17.5 Hz),5.11
(1H, d, J = 4.95 Hz), 5.19 (2H, s),5.65 (1H, dd,
J = 4.62 Hz, J = 8.25 Hz),6.14 (1H, dq, J = 6.93 H
z, J = 15.8 Hz),6.56 (1H, d, J = 15.8 Hz),6.94 (2
H, d, J = 8.90 Hz),7.28 (5H, m), 7.36 (2H, d, J =
8.58 Hz),9.14 (1H, d, J = 8.58 Hz)

【００８１】例１１例３で得られたｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フ
ェニルアセトアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｅ／Ｚ
＝９９／１）の１０ｇ（１９.5ミリモル）を、２０mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、さらにこの中
に２.3ｇの２−（エチルメチルアミノ）アセトアミドお
よび２.9ｇ（１９.3ミリモル）のヨウ化ナトリウムを加
え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物にトル
エン１６０mlを滴下し、析出した結晶を濾別して、１
４.7ｇのｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フェニル
アセトアミド〕−３−〔(Ｅ)−３−（カルバモイルメチ
ルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレートヨージドＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶媒和塩を得た。収率９５％、前
工程（例３）からの通算収率は７７％であった。

【００８２】例１２例１１において、ヨウ化ナトリウムの量を０.5ｇ（３.3
ミリモル）とし、攪拌時間を６時間とした以外は、例１
１と同一の条件で反応を行った。析出した結晶を濾別し
て、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フェニルアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレートヨージドＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶媒和塩と、ｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートクロリドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和
塩の混合物を得た。逆相系高速液体クロマトグラフィー
による分析の結果、７β−〔２−フェニルアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート陽イオンの収率は８９.3％であ
った。

【００８３】例１３５０mlのジクロロメタンに、１０ｇのｐ−メトキシベン
ジル７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔３
−クロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｅ／Ｚ＝９９／１）を懸濁し、そこへ
２.3ｇの２−（エチルメチルアミノ）アセトアミドおよ
び７.2ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、室
温で２４時間攪拌した。得られた反応混合物より溶媒を
留去して、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フェニ
ルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイル
メチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレートヨージドを１
０.2ｇ含む油状物を得た。収率７２％。

【００８４】例１４例２で得られたジフェニルメチル７β−〔２−フェニ
ルアセトアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｅ／Ｚ＝
９９／１）の１.0ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２.0ｇに溶解し、この中に０.2１ｇの２−（エチルメチ
ルアミノ）アセトアミドおよび０.2８ｇのヨウ化ナトリ
ウムを加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合
物にジクロロメタンを加えたあと水洗し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを除去した。得られたジクロロメタン
溶液から溶媒を留去して、７β−〔２−フェニルアセト
アミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートヨージドを得た。

【００８５】例１５例１で得られた生成物を用いて、例１１と同様の条件で
２−（エチルメチルアミノ）アセトアミドと反応させる
ことにより、ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−フ
ェニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモ
イルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートヨージド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和塩が得られる。

【００８６】例１６例４〜８で得られたそれぞれの生成物を用い、例１１と
同様の条件で２−（エチルメチルアミノ）アセトアミド
と反応させることにより、ｐ−メトキシベンジル７β
−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（カルバモイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−
プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
ヨージドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和塩が得
られる。

【００８７】比較例１２５０mlのアセトンに２０.0ｇのｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−〔３−ク
ロロ−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（Ｅ／Ｚ＝２５／７５）を懸濁し、そこへ２９
ｇのヨウ化ナトリウムを加え、２５〜３０℃で３時間攪
拌して反応させた。反応終了後、２５℃以下の温度およ
び１００mmHgの減圧下で溶液を濃縮して、アセトン６０
mlを留去した。析出した結晶を濾集し、５％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液５０ｇで、次にイオン交換水５０ｇで、
さらにアセトン５０ｇで洗浄して、１４.2４ｇのｐ−メ
トキシベンジル７β−〔２−フェニルアセトアミド〕
−３−〔３−ヨード−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート（含量９７.0％、Ｅ／Ｚ＝９９
／１）を得た。Ｅ体の収率５９％。

【００８８】比較例２比較例１で得られたｐ−メトキシベンジル７β−〔２
−フェニルアセトアミド〕−３−〔３−ヨード−１−プ
ロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（含
量９７.0％）の２.0ｇを、ジクロロメタン５mlおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlからなる混合溶媒に
溶解し、その中に０.4４ｇの２−（エチルメチルアミ
ノ）アセトアミドを加え、室温で０.5時間攪拌した。得
られた反応混合物から溶媒を留去して、ｐ−メトキシベ
ンジル７β−〔２−フェニルアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチルメチルアン
モニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレートヨージドを２.2５ｇ含む油状物を得た。
収率９７％、ヨード化反応工程（比較例１）も含めた通
算収率は５７％であった。

【００８９】

【発明の効果】本発明の３−〔（Ｅ）−１−プロペニ
ル〕セフェム化合物は、セフェム系抗生物質製造用の中
間体として有用である。この３−〔（Ｅ）−１−プロペ
ニル〕セフェム化合物は、３−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル〕セフェム化合物を、芳香族チオール類の存在下で異
性化させる反応により、収率よく製造することができ
る。またこのセフェム化合物のうち、３−〔（Ｅ）−３
−クロロ−１−プロペニル〕セフェム化合物は、３級ア
ミンとの反応により、高収率で３−〔（Ｅ）−３−アン
モニオ−１−プロペニル〕セフェム誘導体に導くことが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小松聖史大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号住友化学工業株式会社内 (72)発明者吉田勲大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号住友化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ia）〔式中、Ｒ¹は水素、アミノ基の保護基、または式（I
I）で示される基を表し、ここに、Ｒ³はアミノ基の保護基
であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基であり、Ｗは−ＣＨ＝ま
たは−Ｎ＝であり；Ｒ²²はカルボキシル基の保護基を表
し；そしてＸ¹は水素または塩素を表し；ただしＸ¹が
水素のとき、Ｒ¹は水素であり、またＸ¹が水素のと
き、Ｒ²²はジフェニルメチルではない〕で示される３−
〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物。
【請求項２】アミノ基の保護基が、無置換のもしくは置
換された低級アルカノイル基、無置換のもしくは置換さ
れた低級アルコキシカルボニル基、芳香環で１〜３回置
換されたメチル基、またはトリ置換シリル基である請求
項１記載の化合物。
【請求項３】カルボキシル基の保護基が、無置換のもし
くは置換された低級アルキル基、またはトリ置換シリル
基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹が前記式（II）で示される基であり、
式中のＲ⁴で表される水酸基の保護基が、無置換のもし
くは置換された低級アルキル基、またはトリ置換シリル
基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】Ｒ⁴がフッ素置換低級アルキル基である請
求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｗが−ＣＨ＝である請求項４または５記載
の化合物。
【請求項７】Ｘ¹が塩素であり、Ｒ¹がアミノ基の保護
基または前記式（II）で示される基である請求項１記載
の化合物。
【請求項８】Ｒ¹がフェニルアセチルであり、Ｒ²²がｐ
−メトキシベンジルまたはジフェニルメチルである請求
項７記載の化合物。
【請求項９】Ｘ¹が水素であり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ
²²がジフェニルメチル以外のカルボキシル基の保護基で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹ＮＨ− で表されるアミノ基が、酸と
の間で塩を形成している請求項９記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ²²がｐ−メトキシベンジルである請求
項９または１０記載の化合物。
【請求項１２】式(III) 〔式中、Ｒは水素、アミノ基の保護基、または式（II）で示される基を表し、ここに、Ｒ³はアミノ基の保護基
であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基であり、Ｗは−ＣＨ＝ま
たは−Ｎ＝であり；Ｒ²はカルボキシル基の保護基を表
し；そしてＸは水素または塩素を表す〕で示される３−
〔（Ｚ）−１−プロペニル〕セフェム化合物を、不活性
有機溶媒中で芳香族チオールの存在下に異性化すること
を特徴とする、式（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ｒ²およびＸは前記の意味を表す〕で示さ
れる３−〔（Ｅ）−１−プロペニル〕セフェム化合物の
製造方法。
【請求項１３】アゾ化合物および過酸化物から選ばれる
ラジカル開始剤の共存下に反応を行う請求項１２記載の
方法。
【請求項１４】式（Ib）〔式中、Ｒ¹¹はアミノ基の保護基または式（II）で示される基を表し、ここに、Ｒ³はアミノ基の保護基
であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基であり、Ｗは−ＣＨ＝ま
たは−Ｎ＝であり；そしてＲ²はカルボキシル基の保護
基を表す〕で示される３−〔（Ｅ）−３−クロロ−１−
プロペニル〕セフェム化合物を、ヨウ化物または臭化物
の存在下に、３級アミンと反応させることを特徴とす
る、式（Ｖ）〔式中、Ｒ¹¹およびＲ²は前記の意味を表し、−Ｎ≡Ｑ
は有機４級アンモニオ基を表し、そしてＹはハロゲンを
表す〕で示される３−〔（Ｅ）−３−アンモニオ−１−
プロペニル〕セフェム誘導体の製造方法。
【請求項１５】式（Ib）の３−〔（Ｅ）−３−クロロ−
１−プロペニル〕セフェム化合物が、式(IIIb) 〔式中、Ｒ¹¹およびＲ²は請求項１４に記載の意味を表
す〕で示される３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ニル〕セフェム化合物を、不活性有機溶媒中で芳香族チ
オールの存在下に異性化することにより調製される請求
項１４記載の方法。
【請求項１６】３級アミンが２−（エチルメチルアミ
ノ）アセトアミドである請求項１４または１５記載の方
法。