JPH06102666B2 - ７β―アミノ―および７β―アシルアミノ―３―置換メチル―３―セフエム―４―カルボン酸誘導体を製造するワンポツトプロセス並びに７β―アシルアミノ―３―セフエム―４―カルボン酸１―オキシド誘導体を脱酸素化する方法 - Google Patents
７β―アミノ―および７β―アシルアミノ―３―置換メチル―３―セフエム―４―カルボン酸誘導体を製造するワンポツトプロセス並びに７β―アシルアミノ―３―セフエム―４―カルボン酸１―オキシド誘導体を脱酸素化する方法Info
- Publication number
- JPH06102666B2 JPH06102666B2 JP59209618A JP20961884A JPH06102666B2 JP H06102666 B2 JPH06102666 B2 JP H06102666B2 JP 59209618 A JP59209618 A JP 59209618A JP 20961884 A JP20961884 A JP 20961884A JP H06102666 B2 JPH06102666 B2 JP H06102666B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon
- optionally
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 title claims description 109
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title description 26
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 155
- -1 dimethylchlorosilyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 91
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 52
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 51
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 35
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 26
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 24
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 21
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 20
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 16
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 11
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NCZNMQDUMXZPLL-UHFFFAOYSA-N non-1-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC=CN NCZNMQDUMXZPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 230000008569 process Effects 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 40
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 36
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 24
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 13
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 13
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 12
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 12
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- RLECCBFNWDXKPK-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)sulfide Chemical compound C[Si](C)(C)S[Si](C)(C)C RLECCBFNWDXKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- YOASLLAJDWCQOC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-silylpentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)([SiH3])CCCS(O)(=O)=O YOASLLAJDWCQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000005673 monoalkenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 2
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 2-Hexene Natural products CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C1CC(=O)NC1=O LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- MELPJGOMEMRMPL-OCAPTIKFSA-N (1r,8s)-9-oxabicyclo[6.1.0]nonane Chemical compound C1CCCCC[C@@H]2O[C@@H]21 MELPJGOMEMRMPL-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N (6R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PXVDZCRNTWWEKI-XCGJVMPOSA-N (6R)-4-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CN1N=NN=C1SCC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O PXVDZCRNTWWEKI-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)CS[C@@H]2CC(=O)N12 JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- MYGDBAYVXQNBCO-IOJJLOCKSA-N (6r)-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 MYGDBAYVXQNBCO-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- FGYKFRAJEMTRRR-CZUORRHYSA-N (6r,7r)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 FGYKFRAJEMTRRR-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- XAEZQQVZRXSKKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrN1CC(=O)N(Br)C1=O XAEZQQVZRXSKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGROGLJVXNYNQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FGROGLJVXNYNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical group OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NXTNWTAZYOVOGN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(O)OC(=O)C2=C1 NXTNWTAZYOVOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N BrNS(=O)=O Chemical class BrNS(=O)=O PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000583193 Geraldus Species 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSNMQUTBVZKHY-UHFFFAOYSA-N chloro-methoxy-dimethylsilane Chemical compound CO[Si](C)(C)Cl AWSNMQUTBVZKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N dichloro(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)Cl HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIVZVJNWUUBRZ-UHFFFAOYSA-N dichloro-methoxy-methylsilane Chemical compound CO[Si](C)(Cl)Cl QXIVZVJNWUUBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical class CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCJDCPKMJJCSO-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonylmethanol Chemical compound CCS(=O)(=O)CO LVCJDCPKMJJCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OLKGTKIYKWXMOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCO OLKGTKIYKWXMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORQPMCLCHBYMP-UHFFFAOYSA-N trichloro(methoxy)silane Chemical compound CO[Si](Cl)(Cl)Cl IORQPMCLCHBYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は相応する７β−アシルアミノ−３−置換−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体から、場
合により、さらに７α−位置に置換した７β−アミノ−
３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体を、相
応する７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から、７β−ア
シルアミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸誘導体を、および７β−アシルアミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド誘導
体から、７β−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸誘導体を製造する３つの相互に関連す
るワンポットプロセスに関し、これらのワンポットプロ
セスはすべて、１段階操作において、場合により７α−
位置に置換された７β−アシルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシド誘導体の脱酸素化に一般に
適用できるセフアロスポリン１−オキシド誘導体を脱酸
素化する改良法を含む。より詳しくは、この３つの相互
に関連するワンポットプロセスは、好ましくはインサイ
ツで行う手順により予備的段階において導入されるシリ
ル化によりセフアロスポリン４−カルボキシル基の保護
を、そのとき中間体の単離を含まない全工程を通じて維
持できるように相互に連結される。
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド誘導体から、場
合により、さらに７α−位置に置換した７β−アミノ−
３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体を、相
応する７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から、７β−ア
シルアミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸誘導体を、および７β−アシルアミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド誘導
体から、７β−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸誘導体を製造する３つの相互に関連す
るワンポットプロセスに関し、これらのワンポットプロ
セスはすべて、１段階操作において、場合により７α−
位置に置換された７β−アシルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシド誘導体の脱酸素化に一般に
適用できるセフアロスポリン１−オキシド誘導体を脱酸
素化する改良法を含む。より詳しくは、この３つの相互
に関連するワンポットプロセスは、好ましくはインサイ
ツで行う手順により予備的段階において導入されるシリ
ル化によりセフアロスポリン４−カルボキシル基の保護
を、そのとき中間体の単離を含まない全工程を通じて維
持できるように相互に連結される。
一般セフアロスポリン１−オキシドを脱酸素化する新方
法は、先行技術プロセス条件と明らかに区別される条
件、または追加試薬を添加し同時にまたその他同一でな
い条件を適用することにより先行技術のプロセスを改良
するように適用することにより１段階の作業でそれ自体
広範囲に、または多段階ワンポットプロセスに関連する
段階として多少限定された範囲で適用できる。
法は、先行技術プロセス条件と明らかに区別される条
件、または追加試薬を添加し同時にまたその他同一でな
い条件を適用することにより先行技術のプロセスを改良
するように適用することにより１段階の作業でそれ自体
広範囲に、または多段階ワンポットプロセスに関連する
段階として多少限定された範囲で適用できる。
セフアロスポリン類およびセフアロスポリン誘導体の１
−オキシドは、例えばジヒドロチアジン環の硫黄原子の
酸化が分子の他の部分中の置換基の導入を促進するの
で、多くの有用な治療活性セフアロスポリンの製造にお
ける中間体と思われる。若干の他の製法ではジヒドロチ
アジン環の二重結合が３−位置から２−位置へ変移す
る。生物学的活性を回復させるために、二重結合は、硫
黄原子を一酸化し次いで導入した酸素原子を除去するこ
とにより３位置中へ戻し異性化される。
−オキシドは、例えばジヒドロチアジン環の硫黄原子の
酸化が分子の他の部分中の置換基の導入を促進するの
で、多くの有用な治療活性セフアロスポリンの製造にお
ける中間体と思われる。若干の他の製法ではジヒドロチ
アジン環の二重結合が３−位置から２−位置へ変移す
る。生物学的活性を回復させるために、二重結合は、硫
黄原子を一酸化し次いで導入した酸素原子を除去するこ
とにより３位置中へ戻し異性化される。
７β−アシルアミノ−３−置換メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸１β−オキシド誘導体の脱酸素化するセ
フアロスポリン１−オキシドの特に興味ある応用は、生
ずる７β−アミノ−化合物が有用抗生物質を製造する直
接的前駆物質であり、一方出発物質が一般に、例えば大
規模ペニシリン醗酵により入手できるペニシリンから、
連続的なこれらのペニシリンの１β−オキシドへの酸
化、いわゆるデスアセトキシセフアロスポリンへの環拡
大、およびデスアセトキシセフアロスポリン１β−オキ
シドへの一酸化により経済的な方法で得ることができる
ので、７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から７β−アミ
ノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸お
よびエステルの多段階製造に組込まれる。
４−カルボン酸１β−オキシド誘導体の脱酸素化するセ
フアロスポリン１−オキシドの特に興味ある応用は、生
ずる７β−アミノ−化合物が有用抗生物質を製造する直
接的前駆物質であり、一方出発物質が一般に、例えば大
規模ペニシリン醗酵により入手できるペニシリンから、
連続的なこれらのペニシリンの１β−オキシドへの酸
化、いわゆるデスアセトキシセフアロスポリンへの環拡
大、およびデスアセトキシセフアロスポリン１β−オキ
シドへの一酸化により経済的な方法で得ることができる
ので、７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から７β−アミ
ノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸お
よびエステルの多段階製造に組込まれる。
一般に７β−アミノセフアロスポラン酸誘導体のそのよ
うな多段階製造を配列する可能な方法には次の段階列が
含まれる： ａ）セフアロスポリンカルボキシル基を保護する必要か
ら、多くの場合に比較的容易な製造およびエステル基の
次後の加水分解におる非常に容易な除去の点から好まし
くはシリルエステルとして、出発デスアセトキシセフア
ロスポリン１β−オキシドの適当なエステルの製造、非
常に適当にはシリルエステルはインサイツで経済的に製
造されるべきである、 ｂ）３−メチル基の光誘起臭素化、 ｄ）実質上エステル化基の性質およびアシルアミノ基の
特性により必要であれば、ジヒドロチアジン環中の硫黄
原子に隣接するメチレン基中に付加的に導入された臭素
の水素による選択的置換、 ｄ）３−メチル基中に導入された臭素原子の他の原子ま
たは基、例えば、複素環部分が例えば、場合により置換
されたピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾ
リルおよびテトラゾリルを表わすことができる種々の複
素環式環チオ基、による置換、 ｅ）スルホキシ基の脱酸素化、 ｆ）遊離７β−アミノ基を与えるための７β−アシルア
ミノ置換基からのアシル基の除去。
うな多段階製造を配列する可能な方法には次の段階列が
含まれる： ａ）セフアロスポリンカルボキシル基を保護する必要か
ら、多くの場合に比較的容易な製造およびエステル基の
次後の加水分解におる非常に容易な除去の点から好まし
くはシリルエステルとして、出発デスアセトキシセフア
ロスポリン１β−オキシドの適当なエステルの製造、非
常に適当にはシリルエステルはインサイツで経済的に製
造されるべきである、 ｂ）３−メチル基の光誘起臭素化、 ｄ）実質上エステル化基の性質およびアシルアミノ基の
特性により必要であれば、ジヒドロチアジン環中の硫黄
原子に隣接するメチレン基中に付加的に導入された臭素
の水素による選択的置換、 ｄ）３−メチル基中に導入された臭素原子の他の原子ま
たは基、例えば、複素環部分が例えば、場合により置換
されたピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾ
リルおよびテトラゾリルを表わすことができる種々の複
素環式環チオ基、による置換、 ｅ）スルホキシ基の脱酸素化、 ｆ）遊離７β−アミノ基を与えるための７β−アシルア
ミノ置換基からのアシル基の除去。
本発明の主要動機は個々の段階を、中間体を単離する必
要を実質的に低減し、結局好ましくは何ら中間体を単離
しないで多段階合成を生ずることができるワンポットプ
ロセスに組合せ、相互に適合させることであった。
要を実質的に低減し、結局好ましくは何ら中間体を単離
しないで多段階合成を生ずることができるワンポットプ
ロセスに組合せ、相互に適合させることであった。
この目標に到達するため、本発明の他の、しかし関連目
的に関連する主要問題は、殊に工程中の好ましいシリル
保護の使用に関して、含まれるスルホキシドに対する適
当な脱酸素化法を見出すことであった。
的に関連する主要問題は、殊に工程中の好ましいシリル
保護の使用に関して、含まれるスルホキシドに対する適
当な脱酸素化法を見出すことであった。
ヨーロッパ特許出願第0,074,316号記載のような７β−
アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（７−ACA）に適用される置換反応を含む通常
の先行技術法に比較して、製造を大規模生産で十分に経
済的にすべきであるデスアセトキシセフアロスポリン１
β−オキシドからの７β−アミノ−３−置換メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸誘導体の多段階製造を考案
する目的のために脱酸素化反応の適当な候補は少なくと
も次の要件を満たさねばならなかった： １）多段階転化中の「シリシウムエステル」の良好な苦
心した維持がやはりβ−ラクタム化学の本質的に複雑な
分野において珍しい現象であることが当業者に認められ
る脱酸素化プロセスが、好ましくは含まれるセフエムカ
ルボン酸の「シリシウム」エステルに対し、それらの
「カーボン」エステルと同様に可能でなければならな
い。
アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（７−ACA）に適用される置換反応を含む通常
の先行技術法に比較して、製造を大規模生産で十分に経
済的にすべきであるデスアセトキシセフアロスポリン１
β−オキシドからの７β−アミノ−３−置換メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸誘導体の多段階製造を考案
する目的のために脱酸素化反応の適当な候補は少なくと
も次の要件を満たさねばならなかった： １）多段階転化中の「シリシウムエステル」の良好な苦
心した維持がやはりβ−ラクタム化学の本質的に複雑な
分野において珍しい現象であることが当業者に認められ
る脱酸素化プロセスが、好ましくは含まれるセフエムカ
ルボン酸の「シリシウム」エステルに対し、それらの
「カーボン」エステルと同様に可能でなければならな
い。
２）「シリシウム」エステルの使用の組込みと同時であ
ろうとなかろうと、技術的に新規または知られた適当な
脱酸素化プロセスの条件は、少なくとも脱酸素化生成物
の単離を必要とする先行段階の条件、および（または）
次に３−ブロモメチル基中の臭素原子の置換生成物の単
離を含む最終段階の条件と円滑に相互に適合できねばな
らない。もちろん、好ましくはすべての段階を、何ら中
間体の単離を必要としないで、場合により全段階を同一
反応容器中で行うことができるように互いに適合させる
ことが可能でなければならない。
ろうとなかろうと、技術的に新規または知られた適当な
脱酸素化プロセスの条件は、少なくとも脱酸素化生成物
の単離を必要とする先行段階の条件、および（または）
次に３−ブロモメチル基中の臭素原子の置換生成物の単
離を含む最終段階の条件と円滑に相互に適合できねばな
らない。もちろん、好ましくはすべての段階を、何ら中
間体の単離を必要としないで、場合により全段階を同一
反応容器中で行うことができるように互いに適合させる
ことが可能でなければならない。
しかし、先行技術で知られた多くのスルホキシド還元法
それぞれの個々の性質から、これらの方法のいずれも、
殊にシリル化した中間体の使用に関連するワンポットプ
ロセスの要件を実際に満たすことは当業者により予め予
期することが全くできなかった。さらに、中間体の単離
を含む中断は「カーボン」エステルの代わりに「シリシ
ウム」エステルを使用することに関連する利点を著しく
低下させる。
それぞれの個々の性質から、これらの方法のいずれも、
殊にシリル化した中間体の使用に関連するワンポットプ
ロセスの要件を実際に満たすことは当業者により予め予
期することが全くできなかった。さらに、中間体の単離
を含む中断は「カーボン」エステルの代わりに「シリシ
ウム」エステルを使用することに関連する利点を著しく
低下させる。
３）全工程が既に、転化収率がしばしば相対的意味で単
に中位にすぎない１段階、すなわち「段階Ｃ」を含むの
で、脱酸素化反応の収率がほゞ定量的でなければならな
い。
に中位にすぎない１段階、すなわち「段階Ｃ」を含むの
で、脱酸素化反応の収率がほゞ定量的でなければならな
い。
４）単一段階を基にした適用が、例えば反応温度、反応
時間および用いる薬品に関して魅力的と思われた脱酸素
化の適当な候補が単一段階試験から生ずる有利な観点か
ら不当に逸脱しないで全工程の１つまたはより多くの他
の段階と組合せて適用できなければならない。適合に薬
品の使用および（または）例えば冷却に関連するエネル
ギーコスト、並びに（または）反応時間の著しい増加が
必要であると思われるならば、その候補はもう適格では
ない。
時間および用いる薬品に関して魅力的と思われた脱酸素
化の適当な候補が単一段階試験から生ずる有利な観点か
ら不当に逸脱しないで全工程の１つまたはより多くの他
の段階と組合せて適用できなければならない。適合に薬
品の使用および（または）例えば冷却に関連するエネル
ギーコスト、並びに（または）反応時間の著しい増加が
必要であると思われるならば、その候補はもう適格では
ない。
例えばドラボウイッ（J.Drabowitz）他〔Org.Prep.and
Proc.,９（２）,63〜83（1977）〕の論文中のように、
文献がスルホキシド脱酸素化法の性質を明らかに示して
いるので、一見して適当な方法の発見、開発が困難と思
われないかもしれない。しかし、それらに示される一般
法および特定手順の多くはセフアロスポリン化学の領域
内で経済的適用が見出されなかった。これらのほとんど
または何ら使用されなかった脱酸素化法が適当な条件、
例えば酢酸中の亜鉛およびトリクロロシランによる脱酸
素の開発が多分原理的に可能である限り、それらを単一
段階の適用に試み、そのような方法がシリル化中間体の
使用と両立できるかどうか調査した、それらは全く適用
できないか、または全く十分有効でないことが認めら
れ、もちろん水素化トリブチルスズによる還元のような
費用のかゝる方法を考慮することができなかった。
Proc.,９（２）,63〜83（1977）〕の論文中のように、
文献がスルホキシド脱酸素化法の性質を明らかに示して
いるので、一見して適当な方法の発見、開発が困難と思
われないかもしれない。しかし、それらに示される一般
法および特定手順の多くはセフアロスポリン化学の領域
内で経済的適用が見出されなかった。これらのほとんど
または何ら使用されなかった脱酸素化法が適当な条件、
例えば酢酸中の亜鉛およびトリクロロシランによる脱酸
素の開発が多分原理的に可能である限り、それらを単一
段階の適用に試み、そのような方法がシリル化中間体の
使用と両立できるかどうか調査した、それらは全く適用
できないか、または全く十分有効でないことが認めら
れ、もちろん水素化トリブチルスズによる還元のような
費用のかゝる方法を考慮することができなかった。
次にセフアロスポリンの化学に有効であると知られた方
法および手順を用いる可能性を考慮し、中間体を単離し
ないで少なくとも２つの連続段階の実行を含むワンポッ
トの製造と相容するかもしれないと評価されたときに試
みた。
法および手順を用いる可能性を考慮し、中間体を単離し
ないで少なくとも２つの連続段階の実行を含むワンポッ
トの製造と相容するかもしれないと評価されたときに試
みた。
クロウレイ（B.R.Crowley）他（Tetrahedron,Vol.39,33
7〜342頁および461〜467頁（1983）はデスアセトキシセ
フアロスポリン１β−オキシド誘導体から出発する７β
−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸誘導体の多少類似する多段階合成を記載するが、し
かし、４−カルボン酸部分の保護に「カーボン」エステ
ルを用いるのみで、シリル化中間体を用いない結果、硫
黄に隣接するメチレン基の追加の臭素化が必ずしも重大
な副反応ではなく、選択的脱臭化が全段階系列に入るべ
きではない。
7〜342頁および461〜467頁（1983）はデスアセトキシセ
フアロスポリン１β−オキシド誘導体から出発する７β
−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸誘導体の多少類似する多段階合成を記載するが、し
かし、４−カルボン酸部分の保護に「カーボン」エステ
ルを用いるのみで、シリル化中間体を用いない結果、硫
黄に隣接するメチレン基の追加の臭素化が必ずしも重大
な副反応ではなく、選択的脱臭化が全段階系列に入るべ
きではない。
前記プロセスにおいて７β−アミノ置換基に結合したア
シル基がホルミルでないとき、示された脱酸素化法は単
に単一段階の実行に適用される。それに用いられた脱酸
素化法は、組合せた試薬として硫黄−酸素結合を活性化
するための塩化アセチルと還元剤としてヨウ化カリウム
を含む。得られた収率、すなわち単一段階のみでも60〜
90％、の変動に加えて、この方法はヨウ化カリウムの低
い溶解性、室温または室温以上における「シリシウム」
エステルに対する塩化アセチルの予想される反応性、並
びに用いる２溶媒の、すなわち溶媒自体が適当でない氷
酢酸および７β−置換基からのアシル基を除去する最終
段階において用いる五塩化リンに対する溶媒の反応性の
ためジメチルホルムアミドの、非相容性の点から「シリ
シウム」エステルの適用と両立しない。
シル基がホルミルでないとき、示された脱酸素化法は単
に単一段階の実行に適用される。それに用いられた脱酸
素化法は、組合せた試薬として硫黄−酸素結合を活性化
するための塩化アセチルと還元剤としてヨウ化カリウム
を含む。得られた収率、すなわち単一段階のみでも60〜
90％、の変動に加えて、この方法はヨウ化カリウムの低
い溶解性、室温または室温以上における「シリシウム」
エステルに対する塩化アセチルの予想される反応性、並
びに用いる２溶媒の、すなわち溶媒自体が適当でない氷
酢酸および７β−置換基からのアシル基を除去する最終
段階において用いる五塩化リンに対する溶媒の反応性の
ためジメチルホルムアミドの、非相容性の点から「シリ
シウム」エステルの適用と両立しない。
米国特許第4,044,002号には少なくとも100％過剰に加え
た臭化アシル、例えば臭化アセチル、および転化中に生
ずる臭素を付加および（または）置換により除去する構
造的に全く変化する臭素補集剤の組合せを試薬として用
いる種々のセフアロスポラン酸１−オキシドおよび一般
にそのエステルに適用できるスルホキシド脱酸素化プロ
セスが記載される。多分主に経済的理由のために好まし
い臭素補集剤は簡単なＣ２〜Ｃ５モノオレフィンである
けれども、Ｃ５〜Ｃ８シクロオレフインはおそらく第12
蘭の第２表により同様に有効であろう。
た臭化アシル、例えば臭化アセチル、および転化中に生
ずる臭素を付加および（または）置換により除去する構
造的に全く変化する臭素補集剤の組合せを試薬として用
いる種々のセフアロスポラン酸１−オキシドおよび一般
にそのエステルに適用できるスルホキシド脱酸素化プロ
セスが記載される。多分主に経済的理由のために好まし
い臭素補集剤は簡単なＣ２〜Ｃ５モノオレフィンである
けれども、Ｃ５〜Ｃ８シクロオレフインはおそらく第12
蘭の第２表により同様に有効であろう。
少なくとも好ましい操作法におけるその見掛け上の有効
性にもかかわらず、その方法は、殊に前記特許に示され
た、一層攻撃されやすい「シリシウム」エステルに適用
するには高すぎる温度範囲の点から、本発明の関係内の
適当な多目的脱酸素化法の開発の魅力的出発点であると
は思われなかった。
性にもかかわらず、その方法は、殊に前記特許に示され
た、一層攻撃されやすい「シリシウム」エステルに適用
するには高すぎる温度範囲の点から、本発明の関係内の
適当な多目的脱酸素化法の開発の魅力的出発点であると
は思われなかった。
例えば、クリーズ（P.Claes）他、J.Chem.Soc.Perkin
I,932（1973）、ライト（I.G.Wright）他、J.Med.Che
m.,14,1420（1971）およびカイザー（G.V.Kaiser）他、
J.Org.Chem.,35,2430（1970）の一つのようにペニシリ
ンおよびセフアロスポリンの１−オキシドの脱酸素化に
対する一般に三価リン化合物、殊に三塩化リンおよび三
臭化リン、の使用に関する種々の科学論文がることは当
業者により認められよう。
I,932（1973）、ライト（I.G.Wright）他、J.Med.Che
m.,14,1420（1971）およびカイザー（G.V.Kaiser）他、
J.Org.Chem.,35,2430（1970）の一つのようにペニシリ
ンおよびセフアロスポリンの１−オキシドの脱酸素化に
対する一般に三価リン化合物、殊に三塩化リンおよび三
臭化リン、の使用に関する種々の科学論文がることは当
業者により認められよう。
同様に、例えばベルギー特許第737,121号のように、セ
フアロスポリン１−オキシドの一般「カーボン」エステ
ルの脱酸素化に特に、またはとりわけ良好な三ハロゲン
化リンの使用を示す多くの特許および特許出願がある。
フアロスポリン１−オキシドの一般「カーボン」エステ
ルの脱酸素化に特に、またはとりわけ良好な三ハロゲン
化リンの使用を示す多くの特許および特許出願がある。
セフアロスポリン１−オキシドの「シリシウム」エステ
ルもまた三塩化リンによる実際に価値ある脱酸素化が可
能なことはこの先行技術からそれほど明らかでないけれ
ども、単一段階試験中に、少なくとも若干のセフアロス
ポリン１−オキシドのトリメチルシリルエステルが、反
応温度を約−70℃またはより低く保ったときにのみ良好
な収率で三塩化リンで還元できることが認められた。さ
らに、先行技術で予告されたように、比較的多量のジメ
チルホルムアミドによるこの還元剤の活性化を、殊に
「シリシウム」エステルに適用するときに、代わりに著
しく過剰の三塩化リンを用いなけらば条件に組入れねば
ならなかった。さらに、やむを得ず著しく過剰の三塩化
リンの代わりに多量のジメチルホルムアミドを含有する
反応混合物に対する第２段階中の約−50℃における五塩
化リンの添加には強い冷却および通常より多量の五塩化
リンも含まれるので、そのような観点は７β−アシルア
ミノ−セフアロスポリン−１−オキシドの相当する７β
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体への２
段階ワンポット転化におけるそのような脱酸素化プロセ
スの使用を既に非常に魅力のないものにした。
ルもまた三塩化リンによる実際に価値ある脱酸素化が可
能なことはこの先行技術からそれほど明らかでないけれ
ども、単一段階試験中に、少なくとも若干のセフアロス
ポリン１−オキシドのトリメチルシリルエステルが、反
応温度を約−70℃またはより低く保ったときにのみ良好
な収率で三塩化リンで還元できることが認められた。さ
らに、先行技術で予告されたように、比較的多量のジメ
チルホルムアミドによるこの還元剤の活性化を、殊に
「シリシウム」エステルに適用するときに、代わりに著
しく過剰の三塩化リンを用いなけらば条件に組入れねば
ならなかった。さらに、やむを得ず著しく過剰の三塩化
リンの代わりに多量のジメチルホルムアミドを含有する
反応混合物に対する第２段階中の約−50℃における五塩
化リンの添加には強い冷却および通常より多量の五塩化
リンも含まれるので、そのような観点は７β−アシルア
ミノ−セフアロスポリン−１−オキシドの相当する７β
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体への２
段階ワンポット転化におけるそのような脱酸素化プロセ
スの使用を既に非常に魅力のないものにした。
比較的強い冷却および、前に加えた試薬の残留量につい
ての推定結果の通常より著しく多い試薬（この場合三塩
化リン）が、脱酸素化段階と全工程の先行段階とをワン
ポット製造に組合せる試みから生じ、とにかく中間体の
単離を含まない目指した完全なワンポットプロセスを考
慮するにはかけ離れすぎるものになった。
ての推定結果の通常より著しく多い試薬（この場合三塩
化リン）が、脱酸素化段階と全工程の先行段階とをワン
ポット製造に組合せる試みから生じ、とにかく中間体の
単離を含まない目指した完全なワンポットプロセスを考
慮するにはかけ離れすぎるものになった。
最後に２段階または多段階ワンポット製造への組入れが
本質的に他の段階に対する適合をあまり伴わないででき
る適当な脱酸素化法を見出すことを期待し、その試薬が
また好ましくは全系列の最終段階に用いられるので、一
般的意味において還元手順としての五塩化リンの使用に
関連する他の方法に注意を向けた。先行技術における種
々の記載によれば、この関連における五塩化リンはとも
に、同時に導入された第三アミンの、塩素化された第三
アミンと塩を形成する塩酸の同時発生下の置換を経由し
て反応混合物から塩素を除去することを含む２つの密接
に相関する変形で反復使用された。相当する反応は形式
上次のとおりである： 両方の相関する方法はときどき別個に示されるけれど
も、それらの間の差異は形式上単に方法Ａにおいては芳
香族環中パラまたはオルト位置に置換されるN,N−ジア
ルキル芳香族アミンが使用され塩素原子が不飽和芳香族
原子に結合し、方法Ｂにおいては塩素原子が飽和アリル
位置に導入されることである。
本質的に他の段階に対する適合をあまり伴わないででき
る適当な脱酸素化法を見出すことを期待し、その試薬が
また好ましくは全系列の最終段階に用いられるので、一
般的意味において還元手順としての五塩化リンの使用に
関連する他の方法に注意を向けた。先行技術における種
々の記載によれば、この関連における五塩化リンはとも
に、同時に導入された第三アミンの、塩素化された第三
アミンと塩を形成する塩酸の同時発生下の置換を経由し
て反応混合物から塩素を除去することを含む２つの密接
に相関する変形で反復使用された。相当する反応は形式
上次のとおりである： 両方の相関する方法はときどき別個に示されるけれど
も、それらの間の差異は形式上単に方法Ａにおいては芳
香族環中パラまたはオルト位置に置換されるN,N−ジア
ルキル芳香族アミンが使用され塩素原子が不飽和芳香族
原子に結合し、方法Ｂにおいては塩素原子が飽和アリル
位置に導入されることである。
英国特許出願第1,467,610号によれば、それに示される
が、しかし最終的に単離した生成物の実際の含量に補正
されていない時々の良好な収率の点から、ピリジンのよ
うな第三アミンを使用することもまた多少より一般的に
可能であり、それは脱酸素化中塩素により置換されない
で、アミンと分子塩素との間の分子錯体の形成によりあ
る程度塩素を無力化すると思われる。
が、しかし最終的に単離した生成物の実際の含量に補正
されていない時々の良好な収率の点から、ピリジンのよ
うな第三アミンを使用することもまた多少より一般的に
可能であり、それは脱酸素化中塩素により置換されない
で、アミンと分子塩素との間の分子錯体の形成によりあ
る程度塩素を無力化すると思われる。
方法Ａは例えばワキサカ（M.Wakisaka）他〔Synthesis,
67〜68頁（1980）に可能な反応機構に関する若干の観点
とともに示された。既に示したようにジメチルアニリン
および他の、好ましくは弱い、ピリジンのような第三ア
ミンの使用に英国特許第1,467,610号に記載され、それ
に主張されたように、出発物質の「シリシウム」エステ
ルを用いたときでも、相当する７β−アシルアミノ−３
−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オ
キシド誘導体から出発する７β−アミノ−３−置換メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の２段階ワンポット
製造で良好な収率が得られた。
67〜68頁（1980）に可能な反応機構に関する若干の観点
とともに示された。既に示したようにジメチルアニリン
および他の、好ましくは弱い、ピリジンのような第三ア
ミンの使用に英国特許第1,467,610号に記載され、それ
に主張されたように、出発物質の「シリシウム」エステ
ルを用いたときでも、相当する７β−アシルアミノ−３
−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オ
キシド誘導体から出発する７β−アミノ−３−置換メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の２段階ワンポット
製造で良好な収率が得られた。
１−モルホリノ−１−シクロヘキセンのようなエナミン
と五塩化リンとを用いる方法Ｂはセフアロスポリン−１
−オキシドの脱酸素化の標準法となった。同様にこの方
法はワキサカ他（同文献）により記載され、さらに一般
的意味において、副反応の関与が一層少ないのでエナミ
ンが塩素の捕捉に対しジアルキルアニリンより一層有効
であることが示された。
と五塩化リンとを用いる方法Ｂはセフアロスポリン−１
−オキシドの脱酸素化の標準法となった。同様にこの方
法はワキサカ他（同文献）により記載され、さらに一般
的意味において、副反応の関与が一層少ないのでエナミ
ンが塩素の捕捉に対しジアルキルアニリンより一層有効
であることが示された。
これらの相関する方法の先行技術を組合せると「シリシ
ウム」エステルを使用する場合でも可能な価値ある適用
が示唆されたので、方法ＡおよびＢが、２段階、殊に本
発明の多段階のワンポットプロセスを開発する最も適当
な候補と思われた。事実、シリル化した中間体の使用を
含む単一段階の試験において、そのようなアミンの存在
下の脱酸素化が、殊にフエニルアセトアミドデスアセト
キシセフアロスポリン１β−オキシドのような比較的安
定な基質を用いるときによく適用することが証明され、
90％以上の最適収率が−45℃でかなり短時間に得られた
点でジメチルアニリンが１−モルホリノ−１−シクロヘ
キセンより優れて挙動した。そのような試薬による塩素
の捕捉は、基質が３位置中の置換基として複素環式チオ
メチル基を含むときにやはり実質的に、既に明らかな小
範囲に有効であった。しかし意外にも、脱酸化中の延長
した反応時間の適用および（または）大過剰の試薬の適
用が状況を多少改善したけれども、この脱酸素化プロセ
スと最後の７β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸を与える最終段階との組合せで転化の収率および真の
単離の収率がほとんど関心を与えない水準に低下したこ
とが認められた。そのようなより複雑でより関心のある
３位置の置換基を使用、導入する場合に、五塩化リンお
よびそのようなアミンまたはエナミンを含む脱酸素化段
階と先行段階との多段階ワンポット製造における組合せ
は、一緒にみたすべての観点で十分な関心を与えないと
思われ、殊に、中間体の単離がない完全な系列は、殊に
シリル化した中間体を用いたときに経済的に魅力のある
基準で達成できなかった。
ウム」エステルを使用する場合でも可能な価値ある適用
が示唆されたので、方法ＡおよびＢが、２段階、殊に本
発明の多段階のワンポットプロセスを開発する最も適当
な候補と思われた。事実、シリル化した中間体の使用を
含む単一段階の試験において、そのようなアミンの存在
下の脱酸素化が、殊にフエニルアセトアミドデスアセト
キシセフアロスポリン１β−オキシドのような比較的安
定な基質を用いるときによく適用することが証明され、
90％以上の最適収率が−45℃でかなり短時間に得られた
点でジメチルアニリンが１−モルホリノ−１−シクロヘ
キセンより優れて挙動した。そのような試薬による塩素
の捕捉は、基質が３位置中の置換基として複素環式チオ
メチル基を含むときにやはり実質的に、既に明らかな小
範囲に有効であった。しかし意外にも、脱酸化中の延長
した反応時間の適用および（または）大過剰の試薬の適
用が状況を多少改善したけれども、この脱酸素化プロセ
スと最後の７β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸を与える最終段階との組合せで転化の収率および真の
単離の収率がほとんど関心を与えない水準に低下したこ
とが認められた。そのようなより複雑でより関心のある
３位置の置換基を使用、導入する場合に、五塩化リンお
よびそのようなアミンまたはエナミンを含む脱酸素化段
階と先行段階との多段階ワンポット製造における組合せ
は、一緒にみたすべての観点で十分な関心を与えないと
思われ、殊に、中間体の単離がない完全な系列は、殊に
シリル化した中間体を用いたときに経済的に魅力のある
基準で達成できなかった。
それ以来、新プロセスの条件が多段階ワンポット製造に
おける適合に供されるようになることを期待して、殊に
比較的安定なデスアセトキシセフアロスポリン１β−オ
キシドだけでなく、またセフエム核の３位置に一層複雑
な置換パターンを有するセフアロスポリン１β−オキシ
ドの「シリシウム」エステルを用いて、実用条件の下で
単一段階試験で公知のセフアロスポリン１−オキシド脱
酸素化プロセスのどれかと少なくとも同程度に有効でな
ければならない新脱酸素化プロセスを開発することが本
発明の第１目的となった。
おける適合に供されるようになることを期待して、殊に
比較的安定なデスアセトキシセフアロスポリン１β−オ
キシドだけでなく、またセフエム核の３位置に一層複雑
な置換パターンを有するセフアロスポリン１β−オキシ
ドの「シリシウム」エステルを用いて、実用条件の下で
単一段階試験で公知のセフアロスポリン１−オキシド脱
酸素化プロセスのどれかと少なくとも同程度に有効でな
ければならない新脱酸素化プロセスを開発することが本
発明の第１目的となった。
脱酸素化における主要基礎試薬、五塩化リン、に関心を
もったままであったので、塩素を捕捉する能力において
好ましくは実質的に異なる機構により作用する他の型の
第２試薬が、殊に多段階製造における適用およびシリル
化した中間体の使用に関して一層有効であることができ
るかどうか熟考した。ピリジンのような第２試薬は含ま
れる条件の下で単に錯化によって塩素を吸収すると思わ
れ、一方ジアルキルアニリンまたは典型的なエナミンの
ような試薬は可能な初期の錯化による塩素の無力化を除
けば、消費される塩素の各分子に対し１つの炭素−塩素
結合を形成することによる水素の置換によってのみ塩素
と反応する。消費される塩素の分子当りの２つの炭素−
塩素結合の形成による適当な炭素−炭素二重結合に対す
る付加によりこの種の脱酸素化反応中に塩素を捕捉する
ことが明らかに有効であるとは考えられないしまた認め
られもせず、塩素を簡単な非エナミンオレフインとの反
応、すなわち付加および（または）置換が一般の莫大な
量の文献から推論できるようによく知られたより実際的
な転化であるので、それはある程度以外に思われるであ
ろう。
もったままであったので、塩素を捕捉する能力において
好ましくは実質的に異なる機構により作用する他の型の
第２試薬が、殊に多段階製造における適用およびシリル
化した中間体の使用に関して一層有効であることができ
るかどうか熟考した。ピリジンのような第２試薬は含ま
れる条件の下で単に錯化によって塩素を吸収すると思わ
れ、一方ジアルキルアニリンまたは典型的なエナミンの
ような試薬は可能な初期の錯化による塩素の無力化を除
けば、消費される塩素の各分子に対し１つの炭素−塩素
結合を形成することによる水素の置換によってのみ塩素
と反応する。消費される塩素の分子当りの２つの炭素−
塩素結合の形成による適当な炭素−炭素二重結合に対す
る付加によりこの種の脱酸素化反応中に塩素を捕捉する
ことが明らかに有効であるとは考えられないしまた認め
られもせず、塩素を簡単な非エナミンオレフインとの反
応、すなわち付加および（または）置換が一般の莫大な
量の文献から推論できるようによく知られたより実際的
な転化であるので、それはある程度以外に思われるであ
ろう。
しかし、この表面上簡単な反応についてそのように多く
の文献があるということは、この問題に対する多くの評
論の内容から明らかなように、この問題がなお包括的に
十分に理解されていないことを示す。これらの本質的に
複雑な状態は、例えばシヤルマ（S.Sharma）他により
「Halogenationof Olefine」〔Indian Chemical Manufa
cturer,12，（No.6）25〜35頁（1974）〕に整然と示さ
れる。明らかに転化の速度、転化の主な過程すなわち付
加および（または）置換、可能な触媒の範囲、光および
酸素の影響、使用溶媒の最終生成物における影響および
関与などは、なお理解されない方法で、オレフインの構
造のような種々の因子により測定されるので、シクロヘ
キセンのような完全に普通のオレフインを用いた試みが
本発明の多階段プロセスの開発を導く研究の初期段階に
おいて有望な結果を与えなかったように、表面上適当な
条件の適用にもかかわらずどこかでなされた試みが魅力
的結果を与えなかったことは非常によく起りうる。
の文献があるということは、この問題に対する多くの評
論の内容から明らかなように、この問題がなお包括的に
十分に理解されていないことを示す。これらの本質的に
複雑な状態は、例えばシヤルマ（S.Sharma）他により
「Halogenationof Olefine」〔Indian Chemical Manufa
cturer,12，（No.6）25〜35頁（1974）〕に整然と示さ
れる。明らかに転化の速度、転化の主な過程すなわち付
加および（または）置換、可能な触媒の範囲、光および
酸素の影響、使用溶媒の最終生成物における影響および
関与などは、なお理解されない方法で、オレフインの構
造のような種々の因子により測定されるので、シクロヘ
キセンのような完全に普通のオレフインを用いた試みが
本発明の多階段プロセスの開発を導く研究の初期段階に
おいて有望な結果を与えなかったように、表面上適当な
条件の適用にもかかわらずどこかでなされた試みが魅力
的結果を与えなかったことは非常によく起りうる。
セフアロスポリン１−オキシドの「カーボン」エステル
の脱酸素化中の簡単なオレフインに対する臭素の良好な
付加が前記米国特許第4,044,002号から知られるけれど
も、この特許は、他の観点から、前記プロセス中の臭素
の付加がかなり高い温度範囲で起るので、そのプロセス
は実質的に同一でなく、前記プロセス中に「シリシウ
ム」エステルを用いる可能性が示されず、または臭素と
炭素−炭素二重結合との反応が膨大な文献によってとに
かく問題となることがかなり少ないので、この点につい
て十分な前提基準を欠くことが認められよう。
の脱酸素化中の簡単なオレフインに対する臭素の良好な
付加が前記米国特許第4,044,002号から知られるけれど
も、この特許は、他の観点から、前記プロセス中の臭素
の付加がかなり高い温度範囲で起るので、そのプロセス
は実質的に同一でなく、前記プロセス中に「シリシウ
ム」エステルを用いる可能性が示されず、または臭素と
炭素−炭素二重結合との反応が膨大な文献によってとに
かく問題となることがかなり少ないので、この点につい
て十分な前提基準を欠くことが認められよう。
ヘキサメチルジシラザンを用いたシリル化により製造し
たトリメチルシリル７β−フエニルアセトアミド−３−
〔１−メチル−（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−
オキシドに適用した無触媒条件および普通のオレフイ
ン、すなわちシクロヘキセンを含む予備試験が失望的結
果を生じたので、多少異常なオレフイン、すなわちシス
−シクロオクテン、をより安定な基質に適用すると一層
良好に行うことができるかどうか試みた。
たトリメチルシリル７β−フエニルアセトアミド−３−
〔１−メチル−（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−
オキシドに適用した無触媒条件および普通のオレフイ
ン、すなわちシクロヘキセンを含む予備試験が失望的結
果を生じたので、多少異常なオレフイン、すなわちシス
−シクロオクテン、をより安定な基質に適用すると一層
良好に行うことができるかどうか試みた。
単一段階試験において，小過剰の五塩化リンおよびシス
−シクロオクテンを、ジクロロメタン中インサイツに、
種々のしかし互いに等しい過剰のトリメチルクロロシラ
ンおよびN,N−ジメチルアニリンの助けをかり製造した
７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（比較的安定な基質）および７β−
フエニルアセトアミド−３−〔１−メチル−（1H）−テ
トラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（比較的攻撃されやすい基質）の１β−
オキシドのトリメチルシリルエステルに適用した結果は
全く意外であった。
−シクロオクテンを、ジクロロメタン中インサイツに、
種々のしかし互いに等しい過剰のトリメチルクロロシラ
ンおよびN,N−ジメチルアニリンの助けをかり製造した
７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（比較的安定な基質）および７β−
フエニルアセトアミド−３−〔１−メチル−（1H）−テ
トラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（比較的攻撃されやすい基質）の１β−
オキシドのトリメチルシリルエステルに適用した結果は
全く意外であった。
出発および最終生成物の実際の含量を考慮すると−45℃
で反応15分後に得られた転化および単離の真の収率は優
秀で、試みた他のどの公知脱酸素化プロセスにより到達
したものをも超えた。
で反応15分後に得られた転化および単離の真の収率は優
秀で、試みた他のどの公知脱酸素化プロセスにより到達
したものをも超えた。
この脱酸素化プロセスの単なる１操作法を構成する前記
条件の下で、基質セフアロスポラン酸１−オキシドの速
やかな苦心したシリル化を行うために導入され、次いで
一定手段でこの良好に操作できる方法が２つの塩素消費
第２試薬、その１つは同一条件ではないけれども有効で
あることが知られたN,N−ジメチルアニリン、を組合せ
るので、N,N−ジメチルアニリンの置換によりこの試薬
の過剰の大きさで変化する相対程度に塩素の一部が付随
的に消費されることが理解されよう。
条件の下で、基質セフアロスポラン酸１−オキシドの速
やかな苦心したシリル化を行うために導入され、次いで
一定手段でこの良好に操作できる方法が２つの塩素消費
第２試薬、その１つは同一条件ではないけれども有効で
あることが知られたN,N−ジメチルアニリン、を組合せ
るので、N,N−ジメチルアニリンの置換によりこの試薬
の過剰の大きさで変化する相対程度に塩素の一部が付随
的に消費されることが理解されよう。
しかしこの点に関し、先行技術手順とは対照をなし、本
発明の脱酸素化プロセスのこの変形中のジメチルアニリ
ンが少なくとも実質的に等過剰のクロロシラン剤ととも
に使用されることを推論すべきである。
発明の脱酸素化プロセスのこの変形中のジメチルアニリ
ンが少なくとも実質的に等過剰のクロロシラン剤ととも
に使用されることを推論すべきである。
さらに、この脱酸素化プロセスの真の性質の広範な研究
は、本発明の融通性のある新脱酸素化プロセスの多くの
有利な操作手順に到達するために苦慮すべき種々の重要
な特徴を示した。
は、本発明の融通性のある新脱酸素化プロセスの多くの
有利な操作手順に到達するために苦慮すべき種々の重要
な特徴を示した。
示した条件下のシクロヘキセンの初めの失望的結果は、
用いた特定の基質の比較的攻撃されやすい性質によって
も、またこのオレフインの個々の性質に特に適合されて
いない同じ条件の下でシクロヘキセンが通常シス−シク
ロオクテンより有効でない環境によってもそれほど多く
生じなかったと思われた。その特定のオレフインは現在
説明できない理由から不飽和炭素原子に合計２個または
３個の水素原子が結合したエチレン性結合をもつ多くの
他のオレフイン化合物よりも一層有効であることが証明
された。
用いた特定の基質の比較的攻撃されやすい性質によって
も、またこのオレフインの個々の性質に特に適合されて
いない同じ条件の下でシクロヘキセンが通常シス−シク
ロオクテンより有効でない環境によってもそれほど多く
生じなかったと思われた。その特定のオレフインは現在
説明できない理由から不飽和炭素原子に合計２個または
３個の水素原子が結合したエチレン性結合をもつ多くの
他のオレフイン化合物よりも一層有効であることが証明
された。
セフアロスポラン１−オキシドの「カーボン」エステル
を用いたとき、触媒の必要性はそれぼど顕著でなく、そ
のような場合に、触媒は場合により削除さえできる。し
かし、「シリシウム」エステルを用いるときには触媒作
用は、少なくとも転化を同じ低温度で短い反応時間でし
ようとするときにほとんど常に必要であると思われた。
を用いたとき、触媒の必要性はそれぼど顕著でなく、そ
のような場合に、触媒は場合により削除さえできる。し
かし、「シリシウム」エステルを用いるときには触媒作
用は、少なくとも転化を同じ低温度で短い反応時間でし
ようとするときにほとんど常に必要であると思われた。
分子塩素とオレフイン性二重結合との反応を種々の方法
で触媒できることは一般技術からよく知られている。し
かしそのことは、それが二重結合の個々の性質および反
応触媒の構成のような他の条件による変動を含むので非
常に複雑であると思われた。生成物の構成もまた触媒作
用により影響されるかもしれない。
で触媒できることは一般技術からよく知られている。し
かしそのことは、それが二重結合の個々の性質および反
応触媒の構成のような他の条件による変動を含むので非
常に複雑であると思われた。生成物の構成もまた触媒作
用により影響されるかもしれない。
多少同様に、殊に現象の複雑さに関して、この脱酸素化
プロセスに用いたオレフインの性質の第２試薬による塩
素の捕捉もまた種々の方法で触媒作用されることができ
る。
プロセスに用いたオレフインの性質の第２試薬による塩
素の捕捉もまた種々の方法で触媒作用されることができ
る。
触媒作用の明快な場合が、触媒として、N,N−ジメチル
ホルムアミドのようなN,N−ジ（低級）アルキル−ホル
ムアミドの使用において認められ、導入したセフアロス
ポリンの量に関して30モル％までの相対量が通常十分で
あると思われた。この型の触媒は、殊に別個に製造した
多少純粋なエステルで、またはインサイツに製造したエ
ステルまたは無水物から出発するとき、参照によりこゝ
に包含されるヨーロッパ特許出願第0,043,630号に記載
されたヘキサメチルジシラザンによるトリメチルシリル
化の場合のようにそのような製造に過剰の触媒作用剤が
含まれないとき、またはエステル製造法から生ずる反応
副生物がそれ自体触媒作用物質を構成しないときに有利
に使用することができる。
ホルムアミドのようなN,N−ジ（低級）アルキル−ホル
ムアミドの使用において認められ、導入したセフアロス
ポリンの量に関して30モル％までの相対量が通常十分で
あると思われた。この型の触媒は、殊に別個に製造した
多少純粋なエステルで、またはインサイツに製造したエ
ステルまたは無水物から出発するとき、参照によりこゝ
に包含されるヨーロッパ特許出願第0,043,630号に記載
されたヘキサメチルジシラザンによるトリメチルシリル
化の場合のようにそのような製造に過剰の触媒作用剤が
含まれないとき、またはエステル製造法から生ずる反応
副生物がそれ自体触媒作用物質を構成しないときに有利
に使用することができる。
上記とほぼ同様の相対量で、そのような場合のる種の第
三アミンもまた、同時に少なくとも当量量の、例えばト
リメチルクロロシランのような酸性の多分錯化する化合
物と組合せても組合せなくても十分な触媒作用を与え
る。この観点において非常い適するアミンはN,N−ジア
ルキルアニリンである。従って、ヘキサメチルジシラザ
ンにより製造したセフアロスポラン酸１−オキシドトリ
メチルシリルエステルの脱酸素化にN,N−ジメチルアニ
リン約10モル％を同時に加えると重要な触媒効果を生
じ、それは塩素の小部分がこのアミンの核置換により消
費される環境により単独で証明できない。
三アミンもまた、同時に少なくとも当量量の、例えばト
リメチルクロロシランのような酸性の多分錯化する化合
物と組合せても組合せなくても十分な触媒作用を与え
る。この観点において非常い適するアミンはN,N−ジア
ルキルアニリンである。従って、ヘキサメチルジシラザ
ンにより製造したセフアロスポラン酸１−オキシドトリ
メチルシリルエステルの脱酸素化にN,N−ジメチルアニ
リン約10モル％を同時に加えると重要な触媒効果を生
じ、それは塩素の小部分がこのアミンの核置換により消
費される環境により単独で証明できない。
若干の他の型の第三アミンは、塩素によって置換される
傾向があろうとなかろうと、同様に触媒的影響を与える
けれども、転化中塩素によって事実上置換されない若干
の第三アミンは脱酸素化をかなり遅らせることさえでき
る。これにより当量量の、例えばトリメチルクロロシラ
ンとともに適用したときでも明らかに五塩化リンと強い
分子錯体を形成すると思われるピリジンおよび若干のピ
リジン型アミンを意味する。含まれた試験観察は、ピリ
ジンおよびN,N−ジメチルアニリンを一気に挙げている
前記英国特許出願第1,467,610号の方法とは鋭い対比で
ある。
傾向があろうとなかろうと、同様に触媒的影響を与える
けれども、転化中塩素によって事実上置換されない若干
の第三アミンは脱酸素化をかなり遅らせることさえでき
る。これにより当量量の、例えばトリメチルクロロシラ
ンとともに適用したときでも明らかに五塩化リンと強い
分子錯体を形成すると思われるピリジンおよび若干のピ
リジン型アミンを意味する。含まれた試験観察は、ピリ
ジンおよびN,N−ジメチルアニリンを一気に挙げている
前記英国特許出願第1,467,610号の方法とは鋭い対比で
ある。
一般に種々の第三アミンの塩酸塩もまたある程度触媒作
用を与えることができる。そのような塩はセフアロスポ
ラン酸の出発１−オキシドをハロゲン含有試薬および第
三アミンにより溶解すると自動的に生ずる。また比較的
強塩基の脂肪族第三アミン、例えばトリエチルアミンの
ような種々の第三アミンは従ってこの関係で使用できる
が、しかし若干のピリジン型塩基を用いるときにそのよ
うな塩基のかなり過剰の導入は、例えばピリジンと五塩
化リンとの間の錯体の形成により生ずる妨害から、過剰
のそのような塩基が少なくとも当量過剰のハロゲン含有
エステル化剤、例えばトリメチルクロロシランにより相
殺されるときでも比較的低温における速やかな脱酸素化
の関係で避けるべきことが認められた。
用を与えることができる。そのような塩はセフアロスポ
ラン酸の出発１−オキシドをハロゲン含有試薬および第
三アミンにより溶解すると自動的に生ずる。また比較的
強塩基の脂肪族第三アミン、例えばトリエチルアミンの
ような種々の第三アミンは従ってこの関係で使用できる
が、しかし若干のピリジン型塩基を用いるときにそのよ
うな塩基のかなり過剰の導入は、例えばピリジンと五塩
化リンとの間の錯体の形成により生ずる妨害から、過剰
のそのような塩基が少なくとも当量過剰のハロゲン含有
エステル化剤、例えばトリメチルクロロシランにより相
殺されるときでも比較的低温における速やかな脱酸素化
の関係で避けるべきことが認められた。
この脱酸素化プロセスの適当な適用に到達するために考
慮すべき他の特徴は一般技術でよく知られた観点に関す
る。数種のオレフイン性化合物および多くの個々のオレ
フイン性化合物、比較的低温で速い速度で分子塩素を消
費できるときでも、これを炭素−炭素二重結合に対する
付加だけでなく同時に、例えば１不飽和炭素原子または
隣接炭素原子における置換により行うので、同時に塩素
が形成される。この問題は非常に複雑であると思われ，
付加と置換との間の比率は例えば選んだ反応条件によ
る。
慮すべき他の特徴は一般技術でよく知られた観点に関す
る。数種のオレフイン性化合物および多くの個々のオレ
フイン性化合物、比較的低温で速い速度で分子塩素を消
費できるときでも、これを炭素−炭素二重結合に対する
付加だけでなく同時に、例えば１不飽和炭素原子または
隣接炭素原子における置換により行うので、同時に塩素
が形成される。この問題は非常に複雑であると思われ，
付加と置換との間の比率は例えば選んだ反応条件によ
る。
比較的簡単な構造のオレフイン性化合物について説明す
ると、２個の不飽和炭素原子に結合した３個の水素原子
を有する１−ヘキセンのような１−オレフインは、他の
条件によって置換によりかなりの程度に分子塩素を吸収
する。置換の相対的程度は、やはり非末端不飽和炭素原
子に結合した水素原子を有さない一般に一層速やかに反
応する１−オレフインを用いると著しく低下させること
ができ、２−ヘキセンなどのようい非末端炭素−炭素二
重結合を有するオレフイン性化合物を用いるとそれはし
ばしば無視できる。
ると、２個の不飽和炭素原子に結合した３個の水素原子
を有する１−ヘキセンのような１−オレフインは、他の
条件によって置換によりかなりの程度に分子塩素を吸収
する。置換の相対的程度は、やはり非末端不飽和炭素原
子に結合した水素原子を有さない一般に一層速やかに反
応する１−オレフインを用いると著しく低下させること
ができ、２−ヘキセンなどのようい非末端炭素−炭素二
重結合を有するオレフイン性化合物を用いるとそれはし
ばしば無視できる。
４−カルボキシル基の保護に、それ自体攻撃されやす
く、そして（または）全分子を一層鋭敏にするシリル基
を用いたとき、プロセスが少なくとも低温でおそらく遊
離の分子塩素を含まないにもかかわらず、この観点はこ
のプロセスにおいて多少同様に経験された。
く、そして（または）全分子を一層鋭敏にするシリル基
を用いたとき、プロセスが少なくとも低温でおそらく遊
離の分子塩素を含まないにもかかわらず、この観点はこ
のプロセスにおいて多少同様に経験された。
これらの場合に、１−ヘキセンのような１−オレフイン
の使用には、反応中に発生すると思われる塩素により示
される逆の影響を除去するために当量量未満のトリエチ
ルアミンのような、しかしピリジンではない適当な第三
アミンの導入が伴われる。そのとき約50モル％あるいは
オレフインの置換の相対的大きさを試験によりまたは一
般技術から誘導できる情報により近似できればより少量
の塩素を用いれば一般に十分である。塩素は脱酸素化の
初めに一度に、またはこの転化中徐々に加えることがで
きる。この結果、先行エステル化段階に最終的に用いら
れた過剰の第三アミン塩基が、ハロゲン含有試薬、例え
ばトリメチルクロロシランの少なくとも等しい過剰量に
関連した過剰を用いる結果として媒質の大きすぎる総酸
性度の点から十分に適当でないかもしれないことが認め
られる。
の使用には、反応中に発生すると思われる塩素により示
される逆の影響を除去するために当量量未満のトリエチ
ルアミンのような、しかしピリジンではない適当な第三
アミンの導入が伴われる。そのとき約50モル％あるいは
オレフインの置換の相対的大きさを試験によりまたは一
般技術から誘導できる情報により近似できればより少量
の塩素を用いれば一般に十分である。塩素は脱酸素化の
初めに一度に、またはこの転化中徐々に加えることがで
きる。この結果、先行エステル化段階に最終的に用いら
れた過剰の第三アミン塩基が、ハロゲン含有試薬、例え
ばトリメチルクロロシランの少なくとも等しい過剰量に
関連した過剰を用いる結果として媒質の大きすぎる総酸
性度の点から十分に適当でないかもしれないことが認め
られる。
上記のように個々に調整された選定条件の使用を含み、
さらに比較的長い反応時間および（または）より高い温
度を必要とする１−ヘキセンのようなオレフインの使用
は、脱酸素化段階を他の段階に適合させるための最終基
準から、本発明の脱酸素化反応を本発明のワンポット多
段階プロセスに組込むとき、殊にそのようなプロセスが
保護シリル化に関連するときに一般に好ましくないこと
が認められよう。
さらに比較的長い反応時間および（または）より高い温
度を必要とする１−ヘキセンのようなオレフインの使用
は、脱酸素化段階を他の段階に適合させるための最終基
準から、本発明の脱酸素化反応を本発明のワンポット多
段階プロセスに組込むとき、殊にそのようなプロセスが
保護シリル化に関連するときに一般に好ましくないこと
が認められよう。
従って、少なくとも単一段階試験において、炭素−炭素
二重結合の性質の広範に変動するオレフインを種々のセ
フアロスポラン酸１−オキシドの五塩化リン介在脱酸素
化における第２試薬として適用できること、並びに任意
のオレフインき適合性が、例えばエステル化基の性質、
触媒作用、および炭素−炭素二重結合への選択的付加に
代わるオレフインの競合置換の大きさに関連する適当な
条件を個々に見出すことに関連することが見出された。
二重結合の性質の広範に変動するオレフインを種々のセ
フアロスポラン酸１−オキシドの五塩化リン介在脱酸素
化における第２試薬として適用できること、並びに任意
のオレフインき適合性が、例えばエステル化基の性質、
触媒作用、および炭素−炭素二重結合への選択的付加に
代わるオレフインの競合置換の大きさに関連する適当な
条件を個々に見出すことに関連することが見出された。
本発明の第１の目的は従って式Ｉ、 のセフアロスポリン１β−および（または）セフアロス
ポリン１α−オキシドを五塩化リンとの反応により式I
I、 の相応する置換セフアロスポリンに脱酸素化し、場合に
より次いでR1が水素または塩形成陽イオンを表わすIIの
化合物を与えるために保護基R1および（または）、場合
により置換基R2およびR3中に存在する反応性基の保護に
導入した基を除去する１段階プロセスに関する。式中、
Ｘは水素、（低級）アルキルオキシまたは（低級）アル
キルチオであり、低級アルキルはすべて１〜４個の炭素
原子の残基を示し、 R1はセファロスポリン化学に普通に使用される保護基例
えば、式Ｉの付加セフアロスポラニル部分に結合したカ
ルボキシラート酸素を経由してトリメチルシリル基、ジ
メチルクロロシリル基およびジメチルシリル基のような
シリル基、ｔ−ブチル、ペンタクロロフエニル、2,2,2
−トリクロロ−エチル、ベンズヒドリル基または４−ニ
トロベンジル基および４−メトキシベンジル基のような
ベンジル基であり、 R2は非常に可変性の原子または基であり、水素または塩
素原子、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、メチ
ルおよび、塩素または臭素のようなハロゲン原子、トリ
アルキルシリルオキシのような保護されたヒドロキシ、
（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルチオ、アセ
トキシのような（低級）アルカノイルオキシ、（低級）
アルカノイルチオ、場合により複素環式環に結合した置
換基を有する１−ピリジニウム基、または場合により複
素環式環中に置換された複素環式チオ基により置換され
たメチル基を含み、複素環式基はピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾー
ル、チアゾール、1,2,3−（1H）トリアゾール、1,2,4−
トリアゾール、1,2,4−および1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−、1,3,4−、1,2,3−および1,2,5−チアジア
ゾール、1,2,3,4−チアトリアゾールおよび環炭素原子
により硫黄原子に結合した（1H）テトラゾールであるこ
とができ、場合により複素環式環の環炭素原子に結合す
る置換基には、場合により置換された低級アルキル、シ
アノ、クロロ、ジ（低級）アルキルアミノ、メトキシの
ような（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルオキ
シカルボニル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、ヒド
ロキシ、スルホおよびカルボキシが含まれ、また複素環
式チオ基の環窒素原子はそれに結合した場合により置換
された低級アルキル基を有することができ、複素環式環
の炭素または窒素原子に結合した低級アルキル基の第１
または第２炭素原子に場合により結合する置換基にはジ
（低級）アルキルアミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、
（低級）アルキルオキシカルボニル、N,N−ジメチル−
カルバモイル、ヒドロキ、カルボキシおよびスルホを含
むことができ、場合により先行のまたはインサイツに調
整したヒドロキシ、カルボキシ、スルホおよび複素環式
第二アミノ基のシリル化による、または最後の場合には
場合によりアシル化による保護を包含し、 R3は非常に可変性のアシル基、例えばホルミル、アルカ
ノイル、アルケノイル、アロイル、複素環式カルボニ
ル、アリールオキシアセチル、シアノアセチル、ハロゲ
ノアセチル、フエニルアセチル、α−ヒドロキシ、α−
カルボキシ−およびα−スルホ−フエニルアセチル、α
−カルボキシ−チエニルアセチル、α−アシルアミノ−
フエニルアセチル、α−（置換）オキシイミノ−アリー
ル（または−フリルまたは−チアゾリル）アセチルであ
り、場合により芳香族または複素環の環に結合した塩
素、フッ素、メトキシ、シアノ、低級アルキル、ヒドロ
キシおよびカルボキシを含む置換基を有し、場合により
シリル化によりまたは不飽和環中に位置する第二アミノ
基の場合にアシル化により、予めまたはインサイツに導
入された反応置換基の容易に除去できる保護を包含し、
あるいはR3はR4および窒素原子とともにフタルイミド基
を形成し、 R4はR4がフタルイミド基に組込まれるときを除き水素で
ある。本発明によれば、一般にセフアロスポリン−１−
オキシドを五塩化リンとの反応により脱酸素化する１段
階プロセスは、脱酸素化が−70〜０℃で実質的に不活性
な有機溶媒中、どの場合も３個を超えない水素が結合し
た少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するオレフ
イン性化合物の存在下に行われ、オレフィン性化合物が
炭素−炭素二重結合への付加により塩素を少なくとも一
部除去する機能を有することに特徴がある。
ポリン１α−オキシドを五塩化リンとの反応により式I
I、 の相応する置換セフアロスポリンに脱酸素化し、場合に
より次いでR1が水素または塩形成陽イオンを表わすIIの
化合物を与えるために保護基R1および（または）、場合
により置換基R2およびR3中に存在する反応性基の保護に
導入した基を除去する１段階プロセスに関する。式中、
Ｘは水素、（低級）アルキルオキシまたは（低級）アル
キルチオであり、低級アルキルはすべて１〜４個の炭素
原子の残基を示し、 R1はセファロスポリン化学に普通に使用される保護基例
えば、式Ｉの付加セフアロスポラニル部分に結合したカ
ルボキシラート酸素を経由してトリメチルシリル基、ジ
メチルクロロシリル基およびジメチルシリル基のような
シリル基、ｔ−ブチル、ペンタクロロフエニル、2,2,2
−トリクロロ−エチル、ベンズヒドリル基または４−ニ
トロベンジル基および４−メトキシベンジル基のような
ベンジル基であり、 R2は非常に可変性の原子または基であり、水素または塩
素原子、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、メチ
ルおよび、塩素または臭素のようなハロゲン原子、トリ
アルキルシリルオキシのような保護されたヒドロキシ、
（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルチオ、アセ
トキシのような（低級）アルカノイルオキシ、（低級）
アルカノイルチオ、場合により複素環式環に結合した置
換基を有する１−ピリジニウム基、または場合により複
素環式環中に置換された複素環式チオ基により置換され
たメチル基を含み、複素環式基はピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾー
ル、チアゾール、1,2,3−（1H）トリアゾール、1,2,4−
トリアゾール、1,2,4−および1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−、1,3,4−、1,2,3−および1,2,5−チアジア
ゾール、1,2,3,4−チアトリアゾールおよび環炭素原子
により硫黄原子に結合した（1H）テトラゾールであるこ
とができ、場合により複素環式環の環炭素原子に結合す
る置換基には、場合により置換された低級アルキル、シ
アノ、クロロ、ジ（低級）アルキルアミノ、メトキシの
ような（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルオキ
シカルボニル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、ヒド
ロキシ、スルホおよびカルボキシが含まれ、また複素環
式チオ基の環窒素原子はそれに結合した場合により置換
された低級アルキル基を有することができ、複素環式環
の炭素または窒素原子に結合した低級アルキル基の第１
または第２炭素原子に場合により結合する置換基にはジ
（低級）アルキルアミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、
（低級）アルキルオキシカルボニル、N,N−ジメチル−
カルバモイル、ヒドロキ、カルボキシおよびスルホを含
むことができ、場合により先行のまたはインサイツに調
整したヒドロキシ、カルボキシ、スルホおよび複素環式
第二アミノ基のシリル化による、または最後の場合には
場合によりアシル化による保護を包含し、 R3は非常に可変性のアシル基、例えばホルミル、アルカ
ノイル、アルケノイル、アロイル、複素環式カルボニ
ル、アリールオキシアセチル、シアノアセチル、ハロゲ
ノアセチル、フエニルアセチル、α−ヒドロキシ、α−
カルボキシ−およびα−スルホ−フエニルアセチル、α
−カルボキシ−チエニルアセチル、α−アシルアミノ−
フエニルアセチル、α−（置換）オキシイミノ−アリー
ル（または−フリルまたは−チアゾリル）アセチルであ
り、場合により芳香族または複素環の環に結合した塩
素、フッ素、メトキシ、シアノ、低級アルキル、ヒドロ
キシおよびカルボキシを含む置換基を有し、場合により
シリル化によりまたは不飽和環中に位置する第二アミノ
基の場合にアシル化により、予めまたはインサイツに導
入された反応置換基の容易に除去できる保護を包含し、
あるいはR3はR4および窒素原子とともにフタルイミド基
を形成し、 R4はR4がフタルイミド基に組込まれるときを除き水素で
ある。本発明によれば、一般にセフアロスポリン−１−
オキシドを五塩化リンとの反応により脱酸素化する１段
階プロセスは、脱酸素化が−70〜０℃で実質的に不活性
な有機溶媒中、どの場合も３個を超えない水素が結合し
た少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するオレフ
イン性化合物の存在下に行われ、オレフィン性化合物が
炭素−炭素二重結合への付加により塩素を少なくとも一
部除去する機能を有することに特徴がある。
１−モルホリノ−１−シクロヘキセンのようなエナミン
は、先行技術からその点で有効であることが知られてい
るので本発明から除外される。
は、先行技術からその点で有効であることが知られてい
るので本発明から除外される。
基本的には五塩化リンの代わりに、五臭化リンのように
スルホキシドの脱酸素化に有効であることが先行技術で
知られた試薬を多少一般的に使用できるが、しかし五塩
化リンは明らかに工業的に好ましい試薬である。
スルホキシドの脱酸素化に有効であることが先行技術で
知られた試薬を多少一般的に使用できるが、しかし五塩
化リンは明らかに工業的に好ましい試薬である。
セフアロスポリン−１−オキシドの五塩化リンが介在す
る脱酸素化から塩素を除去するオレフインの能力が炭素
−炭素二重結合に対する付加により分子塩素を少なくと
も一部分吸収するオレフインの能力に非常に対応すると
認められたので、原理的には類似条件下に０℃未満の迅
速反応において分子塩素を吸収できるオレフインは、本
発明のこの第１も目的のプロセスに使用できる。
る脱酸素化から塩素を除去するオレフインの能力が炭素
−炭素二重結合に対する付加により分子塩素を少なくと
も一部分吸収するオレフインの能力に非常に対応すると
認められたので、原理的には類似条件下に０℃未満の迅
速反応において分子塩素を吸収できるオレフインは、本
発明のこの第１も目的のプロセスに使用できる。
従って、オレフイン性化合物は連鎖または環中に位置す
る１つまたはより多くの炭素−炭素二重結合を有するモ
ノオレフイン、ジオレフインまたはポリオレフインであ
ることができる。オレフイン性化合物が１つより多くの
炭素−炭素二重結合を有すれば、使用するオレフインの
相対量を二重結合の数により少なくすることができる。
ジオレフインまたはポリオレフインにおいて二重結合は
共役または共役でない位置にあることができるけれど
も、塩素を炭素−炭素二重結合に容易に付加しないベン
ゼノイド化合物および複素芳香族化合物は明らかに排除
される。
る１つまたはより多くの炭素−炭素二重結合を有するモ
ノオレフイン、ジオレフインまたはポリオレフインであ
ることができる。オレフイン性化合物が１つより多くの
炭素−炭素二重結合を有すれば、使用するオレフインの
相対量を二重結合の数により少なくすることができる。
ジオレフインまたはポリオレフインにおいて二重結合は
共役または共役でない位置にあることができるけれど
も、塩素を炭素−炭素二重結合に容易に付加しないベン
ゼノイド化合物および複素芳香族化合物は明らかに排除
される。
環境的考察から、ポリオレフイン性化合物はまた、殊に
セフエム−４−カルボン酸のシリル保護を用いるとき、
支持フレームに多少規則的に結合した炭素−炭素二重結
合を有する重合体化合物であることができる。
セフエム−４−カルボン酸のシリル保護を用いるとき、
支持フレームに多少規則的に結合した炭素−炭素二重結
合を有する重合体化合物であることができる。
α，β−不飽和官能性化合物、例えばα，β−不飽和ニ
トリルもまた使用できるけれども、そのときには１個を
超えない水素原子が炭素−炭素二重結合にの各炭素原子
に結合したものが好ましい。
トリルもまた使用できるけれども、そのときには１個を
超えない水素原子が炭素−炭素二重結合にの各炭素原子
に結合したものが好ましい。
オレフイン性化合物は種々の置換基を種々の位置に有す
ることができるが、しかし不飽和中心の電子密度が著し
く低下することから不飽和炭素原子の１つ、または隣接
炭素原子に結合したニトロ基のような高電気陰性基を有
する意味ではない。五塩化リンと相互作用できるヒドロ
キシ、カルボキシおよびカルバモイルのような置換基も
また相容性が少ない。隣接またはより離れた位置に位置
することができる置換基は例えばアルコキシ、アルキル
チオ、臭素、または塩素であり、塩素はジオレフインが
使用されれば既に自動的に約半当量量で導入される。
ることができるが、しかし不飽和中心の電子密度が著し
く低下することから不飽和炭素原子の１つ、または隣接
炭素原子に結合したニトロ基のような高電気陰性基を有
する意味ではない。五塩化リンと相互作用できるヒドロ
キシ、カルボキシおよびカルバモイルのような置換基も
また相容性が少ない。隣接またはより離れた位置に位置
することができる置換基は例えばアルコキシ、アルキル
チオ、臭素、または塩素であり、塩素はジオレフインが
使用されれば既に自動的に約半当量量で導入される。
殊にポリオレフインおよび複雑に置換されたオレフイン
性化合物の使用に通常関連する余分のコストの点から第
１に適するオレフイン性化合物の組には３〜20個の炭素
原子の鎖中または４〜12個の環炭素原子の環中に位置す
る１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−
炭素二重結合き炭素原子に結合した水素原子の総数が２
より大きくなり、非末端炭素−炭素二重結合および内側
の不飽和炭素原子に結合した水素原子を有しない末端二
重結合を含むモノオレフインおよびジオレフインが含ま
れる。
性化合物の使用に通常関連する余分のコストの点から第
１に適するオレフイン性化合物の組には３〜20個の炭素
原子の鎖中または４〜12個の環炭素原子の環中に位置す
る１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−
炭素二重結合き炭素原子に結合した水素原子の総数が２
より大きくなり、非末端炭素−炭素二重結合および内側
の不飽和炭素原子に結合した水素原子を有しない末端二
重結合を含むモノオレフインおよびジオレフインが含ま
れる。
通常、またこのプロセスにおける普通の条件から塩素に
よる置換の大きさを超える塩素の付加の大きさを正確に
予想することは容易にできないけれとも、一般に、殊に
セフアロスポラン酸１−オキシドの「シリシウム」エス
テルを用いる場合に、一般に二重結合を末端位置に位置
させることにより置換き大きさが増すことが先行技術か
ら推論できるので、１つまたは２つの非末端炭素−炭素
二重結合を有するモノオレフインまたはジオレフイン化
合物の使用が一層好ましい。含まれるオレフイン性化合
物はシス−トランス異性を表わすことができるが、しか
し相当するシス−異性体の代わりにトランスを使用する
ことおよびその逆には優先がないかまたは単に僅かの利
点があるにすぎないことがしばしばである。
よる置換の大きさを超える塩素の付加の大きさを正確に
予想することは容易にできないけれとも、一般に、殊に
セフアロスポラン酸１−オキシドの「シリシウム」エス
テルを用いる場合に、一般に二重結合を末端位置に位置
させることにより置換き大きさが増すことが先行技術か
ら推論できるので、１つまたは２つの非末端炭素−炭素
二重結合を有するモノオレフインまたはジオレフイン化
合物の使用が一層好ましい。含まれるオレフイン性化合
物はシス−トランス異性を表わすことができるが、しか
し相当するシス−異性体の代わりにトランスを使用する
ことおよびその逆には優先がないかまたは単に僅かの利
点があるにすぎないことがしばしばである。
よく知られた三置換オレフイン結合および四置換オレフ
イン結合が非末端置換オレフインよりかなり速やかに分
子塩素を吸収する観点により、本発明のプロセスに全く
適するオレフインは１つまたは２つの非末端炭素−炭素
二重結合をもち、二重結合の１つまたは両方の炭素原子
がさらに１〜４個の炭素原子の直鎖低級アルキル基によ
り置換されたオレフイン性化合物である。
イン結合が非末端置換オレフインよりかなり速やかに分
子塩素を吸収する観点により、本発明のプロセスに全く
適するオレフインは１つまたは２つの非末端炭素−炭素
二重結合をもち、二重結合の１つまたは両方の炭素原子
がさらに１〜４個の炭素原子の直鎖低級アルキル基によ
り置換されたオレフイン性化合物である。
一般に非常に有効で、非末端二置換二重結合を有する他
のオレフインに関して多少好ましいオレフインはシス−
シクロオクテンであると思われた。シクロヘプテンおよ
びヘキセン−２のような類似のオレフインに関してこの
オレフインの多少好ましい状態は、この関係の差異が単
に小さいので、それで得られる転化の良好な収率にそれ
ほど関連しない。しかし意外にも、式Ｉの種々の基質か
ら出発した若干の試みにおいて、単離の非常に良好な収
率に達することもまたしばしばシス−シクロオクテンで
一層容易であったことが認められた。実用条件下にシス
−シクロオクテンを用いると、高圧液体クロマロトグラ
フイーにより測定した転化の収率に近い単離の収率に到
達するために、もはや母液をすぐに処理する必要がない
と思われた。
のオレフインに関して多少好ましいオレフインはシス−
シクロオクテンであると思われた。シクロヘプテンおよ
びヘキセン−２のような類似のオレフインに関してこの
オレフインの多少好ましい状態は、この関係の差異が単
に小さいので、それで得られる転化の良好な収率にそれ
ほど関連しない。しかし意外にも、式Ｉの種々の基質か
ら出発した若干の試みにおいて、単離の非常に良好な収
率に達することもまたしばしばシス−シクロオクテンで
一層容易であったことが認められた。実用条件下にシス
−シクロオクテンを用いると、高圧液体クロマロトグラ
フイーにより測定した転化の収率に近い単離の収率に到
達するために、もはや母液をすぐに処理する必要がない
と思われた。
脱酸素化中の温度に対する一般に適当な範囲は−60〜−
20℃と思われた。温度の選定は主として選んだオレフイ
ンの構造および保護基R1の安定性により決定され、保護
基R1の性質もまた脱酸素化に対するスルホキシ基の反応
性に影響すると思われた。R1がトリメチルシリルのよう
な攻撃されやすい基であれば、一般に−30℃より低い温
度を用いることが有利であり、それが「シリシウム」エ
ステルがいかに正確にインサイツで製造されるかの差異
を生ずる。そのようなエステルをクロロシラン剤とトリ
エチルアミンまたはジメチルアニリンのような適当な第
三アミンとのほぼ等過剰により製造すれば、脱酸素化の
ために通常導入される小過剰の五塩化リンによる７β−
アシルアミノ置換基の追加の分裂の可能性を完全に排除
するため約−40℃の温度を用いることが適切である。従
って本発明のプロセスに用いるシリル化法によれば、シ
リル化中に加える過剰の塩基は常に少なくとも実質上当
量量のクロロシラン剤により相殺されるので、危険は実
際にとにかく最小である。
20℃と思われた。温度の選定は主として選んだオレフイ
ンの構造および保護基R1の安定性により決定され、保護
基R1の性質もまた脱酸素化に対するスルホキシ基の反応
性に影響すると思われた。R1がトリメチルシリルのよう
な攻撃されやすい基であれば、一般に−30℃より低い温
度を用いることが有利であり、それが「シリシウム」エ
ステルがいかに正確にインサイツで製造されるかの差異
を生ずる。そのようなエステルをクロロシラン剤とトリ
エチルアミンまたはジメチルアニリンのような適当な第
三アミンとのほぼ等過剰により製造すれば、脱酸素化の
ために通常導入される小過剰の五塩化リンによる７β−
アシルアミノ置換基の追加の分裂の可能性を完全に排除
するため約−40℃の温度を用いることが適切である。従
って本発明のプロセスに用いるシリル化法によれば、シ
リル化中に加える過剰の塩基は常に少なくとも実質上当
量量のクロロシラン剤により相殺されるので、危険は実
際にとにかく最小である。
本発明による脱酸素化は実質的に不活性な有機溶媒中で
行われる。この関連で、種々の型の溶媒、例えばエーテ
ル型およびアルキルエステル型溶媒を利用することがで
きる。良好な収率および溶媒の性質に対する少しの適合
がアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなアル
キルニトリルの使用から生ずる。殊に良好な溶媒はクロ
ロホルム、ジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタン
のようなハロゲン化炭化水素である。望むならば、例え
ば式Ｉのエステルの溶解度のための異種の溶媒を組合せ
ることができる。
行われる。この関連で、種々の型の溶媒、例えばエーテ
ル型およびアルキルエステル型溶媒を利用することがで
きる。良好な収率および溶媒の性質に対する少しの適合
がアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなアル
キルニトリルの使用から生ずる。殊に良好な溶媒はクロ
ロホルム、ジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタン
のようなハロゲン化炭化水素である。望むならば、例え
ば式Ｉのエステルの溶解度のための異種の溶媒を組合せ
ることができる。
前記のように、本発明の脱酸素化プロセスは一般に触媒
または比較的低い温度における速やかな転化う促進する
添加剤の存在下に行うのが一層適当であろう。説明した
急速転化促進物質は、好ましくはインサイツに出発セフ
アロスポラン酸１−オキシドと、例えばトリメチルクロ
ロシランのようなハロゲン含有試薬とを適当な第三アミ
ンの存在下に反応させることにより、保護エステル化基
R1を導入するとき既に存在することができる。
または比較的低い温度における速やかな転化う促進する
添加剤の存在下に行うのが一層適当であろう。説明した
急速転化促進物質は、好ましくはインサイツに出発セフ
アロスポラン酸１−オキシドと、例えばトリメチルクロ
ロシランのようなハロゲン含有試薬とを適当な第三アミ
ンの存在下に反応させることにより、保護エステル化基
R1を導入するとき既に存在することができる。
一般に、殊に予め製造した多少純粋な「カーボン」エス
テルから、あるいは、それ自身によりあるいはエステル
化または無水物形成手順中のその転化生成物例えば第三
アミンの塩酸塩により次の脱酸素化において触媒作用を
与えない試薬により、好ましくはインサイツに製造され
た他の型のエステルまたは酸無水物から出発するとき
に、触媒または転化促進剤が慎重に導入される。
テルから、あるいは、それ自身によりあるいはエステル
化または無水物形成手順中のその転化生成物例えば第三
アミンの塩酸塩により次の脱酸素化において触媒作用を
与えない試薬により、好ましくはインサイツに製造され
た他の型のエステルまたは酸無水物から出発するとき
に、触媒または転化促進剤が慎重に導入される。
好ましくはそのような慎重に加える触媒または転化促進
性物質は経済的に、用いるセフアロスポリン１−オキシ
ドの量に関して30モル％を超えない相対量使用される。
性物質は経済的に、用いるセフアロスポリン１−オキシ
ドの量に関して30モル％を超えない相対量使用される。
その関係で好ましい化合物は、N,N−ジメチル−ホルム
アミドのようなN,N−ジ（低級）アルキルホルムアミド
および（または）多分五塩化リンとの比較的強い錯体に
係わらない第三アミンであり、それらは脱酸素化反応か
ら除去される塩素の部分を置換により消費しても消費し
なくてもよい。その関係で好ましい第三アミンはN,N−
ジメチル−アニリンのようなN,N−ジ（低級）アルキル
−アニリンである。変動する相対的範囲に本発明の脱酸
素化プロセス中に第２試薬として用いる任意のオレフイ
ン性化合物が専ら炭素−炭素二重結合に対する付加によ
り塩素を消費するのでないとの前記観点から、脱酸素化
条件は、発生する塩酸を中和するために最大50モル％の
トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどのよ
うな比較的強塩基性の第三脂肪族アミンを同時または徐
々に加えることにより補うことができる。そのときこの
塩基により、および（または）その塩酸塩により与えら
れる触媒作用の大きさが低温度における急速転化に対し
十分でなければ、数モル％のN,N−ジ（低級）アルキル
ホルムアミドもまた加えられる。
アミドのようなN,N−ジ（低級）アルキルホルムアミド
および（または）多分五塩化リンとの比較的強い錯体に
係わらない第三アミンであり、それらは脱酸素化反応か
ら除去される塩素の部分を置換により消費しても消費し
なくてもよい。その関係で好ましい第三アミンはN,N−
ジメチル−アニリンのようなN,N−ジ（低級）アルキル
−アニリンである。変動する相対的範囲に本発明の脱酸
素化プロセス中に第２試薬として用いる任意のオレフイ
ン性化合物が専ら炭素−炭素二重結合に対する付加によ
り塩素を消費するのでないとの前記観点から、脱酸素化
条件は、発生する塩酸を中和するために最大50モル％の
トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどのよ
うな比較的強塩基性の第三脂肪族アミンを同時または徐
々に加えることにより補うことができる。そのときこの
塩基により、および（または）その塩酸塩により与えら
れる触媒作用の大きさが低温度における急速転化に対し
十分でなければ、数モル％のN,N−ジ（低級）アルキル
ホルムアミドもまた加えられる。
本発明の第１目的のプロセスのための式Ｉの出発化合物
はこれらの化合物に混成無水物またはエステルの性質を
与える保護基R1を含む。
はこれらの化合物に混成無水物またはエステルの性質を
与える保護基R1を含む。
式Ｉの混成無水物は一般にインサイツで製造することが
適当である。保護基は脱酸素化後インサイツに選択的に
行われる穏やかな加水分解により除去され、R1として水
素または塩形成陽イオンを有する式IIの化合物を与え
る。混成無水物型の式Ｉの化合物を製造するための試薬
は塩化アセチルのようなカルボン酸ハロゲン化物、クロ
ロアセチルクロリド、塩化ベンゾイルまたはクロロギ酸
メチルおよびエチルのようなクロロギ酸エステル、五塩
化リン、オキシ三塩化リン、メトキシジクロロホスフイ
ン、２−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン、５−メ
チル−２−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン、エト
キシジクロロホスフアート、メトキシジブロモホスフア
ートのような１つまたはより多くのリンハロゲン結合を
もつ化合物、あるいは好ましくは、メトキシトリクロロ
シラン、メチルジメトキシトリクロロシラン、メチルメ
トキシジクロロシラン、ジフエニルジクロロシラン、ジ
メチルｔ−ブチルクロロシラン、トリエチルクロロシラ
ン、ジメチルメトキシクロロシラン、ジメチルクロロシ
ランのような１つまたはより多くのシリシウムハロゲン
結合をもつ化合物、殊に好ましくはトリクロロシランで
あることができる。試薬が２個またはより多くの反応性
ハロゲン原子をもつならば、生ずる式Ｉの化合物はやは
り中心原子、例えばシリシウムまたはリンに結合した１
個またはより多くのハロゲン原子を含有することがで
き、そして（または）中心原子、例えばシリシウムまた
はリンとカルボキシラート酸素を通して結合した２つま
たはより多くのセフアロスポラニル部分を含むことがで
きる。メチルおよびエチルのような低級アルキル基で置
換された、並びに（または）メトキシおよびエトキシの
ような低級アルコキシ基で置換されたシリル基もまた相
応して置換されたジシリルアミン類（ジシラサン類）の
助けをかりて導入することができる。
適当である。保護基は脱酸素化後インサイツに選択的に
行われる穏やかな加水分解により除去され、R1として水
素または塩形成陽イオンを有する式IIの化合物を与え
る。混成無水物型の式Ｉの化合物を製造するための試薬
は塩化アセチルのようなカルボン酸ハロゲン化物、クロ
ロアセチルクロリド、塩化ベンゾイルまたはクロロギ酸
メチルおよびエチルのようなクロロギ酸エステル、五塩
化リン、オキシ三塩化リン、メトキシジクロロホスフイ
ン、２−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン、５−メ
チル−２−クロロ−1,3,2−ジオキサホスホラン、エト
キシジクロロホスフアート、メトキシジブロモホスフア
ートのような１つまたはより多くのリンハロゲン結合を
もつ化合物、あるいは好ましくは、メトキシトリクロロ
シラン、メチルジメトキシトリクロロシラン、メチルメ
トキシジクロロシラン、ジフエニルジクロロシラン、ジ
メチルｔ−ブチルクロロシラン、トリエチルクロロシラ
ン、ジメチルメトキシクロロシラン、ジメチルクロロシ
ランのような１つまたはより多くのシリシウムハロゲン
結合をもつ化合物、殊に好ましくはトリクロロシランで
あることができる。試薬が２個またはより多くの反応性
ハロゲン原子をもつならば、生ずる式Ｉの化合物はやは
り中心原子、例えばシリシウムまたはリンに結合した１
個またはより多くのハロゲン原子を含有することがで
き、そして（または）中心原子、例えばシリシウムまた
はリンとカルボキシラート酸素を通して結合した２つま
たはより多くのセフアロスポラニル部分を含むことがで
きる。メチルおよびエチルのような低級アルキル基で置
換された、並びに（または）メトキシおよびエトキシの
ような低級アルコキシ基で置換されたシリル基もまた相
応して置換されたジシリルアミン類（ジシラサン類）の
助けをかりて導入することができる。
式Ｉの「カーボン」エステルは通常１つの方法または他
の方法で種々のヒドロキシ炭素化合物を用いて別の先行
段階により製造される。脱酸素化後、なお保護基R1をも
つ式IIの化合物はそのまま単離され、あるいは公知の加
水分解または還元法にかけてR1として水素または塩形成
陽イオンを有する式IIの化合物を与える。式Ｉのエステ
ルを誘導するヒドロキシ炭素化合物はペンタクロロフエ
ノール、２−クロロおよび２−ブロムエタノール、２−
メチルおよび２−エチルスルホニルメタノール、トリフ
エニルメタノール、ベンゾイルメタノール、４−ブロモ
ベンゾイルメタノール、トリメチルアセチルオキシメタ
ノール、アセトキシメタノール、５−ヒドロキシ−５−
メチル−テトラヒドロフラン−１−オン、３−ヒドロキ
シ−３−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１
−オンおよびセフアロスポリン化学に使用される類似の
化合物である。殊に、ヒドロキシ炭素化合物はペンタク
ロロフエノール、2,2,2−トリクロロエタノール、ジフ
エニルメタノール、ベンジルアルコール、４−ニトロお
よび４−メトキシベンジルアルコール並びにｔ−ブタノ
ールである。
の方法で種々のヒドロキシ炭素化合物を用いて別の先行
段階により製造される。脱酸素化後、なお保護基R1をも
つ式IIの化合物はそのまま単離され、あるいは公知の加
水分解または還元法にかけてR1として水素または塩形成
陽イオンを有する式IIの化合物を与える。式Ｉのエステ
ルを誘導するヒドロキシ炭素化合物はペンタクロロフエ
ノール、２−クロロおよび２−ブロムエタノール、２−
メチルおよび２−エチルスルホニルメタノール、トリフ
エニルメタノール、ベンゾイルメタノール、４−ブロモ
ベンゾイルメタノール、トリメチルアセチルオキシメタ
ノール、アセトキシメタノール、５−ヒドロキシ−５−
メチル−テトラヒドロフラン−１−オン、３−ヒドロキ
シ−３−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−１
−オンおよびセフアロスポリン化学に使用される類似の
化合物である。殊に、ヒドロキシ炭素化合物はペンタク
ロロフエノール、2,2,2−トリクロロエタノール、ジフ
エニルメタノール、ベンジルアルコール、４−ニトロお
よび４−メトキシベンジルアルコール並びにｔ−ブタノ
ールである。
脱酸素化に用いた式Ｉのカーボンエステルが置換基R2お
よびR3に結合したヒドロキシ基、カルボキシル基および
スルホ基のような結局保護の必要な第２置換基を含有す
れば、保護は適当に、好ましくは例えばトリメチルクロ
ロシランとトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン
のような適当な第三アミン、あるいは例えばヘキサメチ
ルジシラザンとサッカリンのような触媒を用いるシリル
化により、脱酸素化に先行しインサイツで行われる。イ
ミダゾールおよび1,2,3−（1H）−トリアゾール中に存
在するような第二不飽和複素環式アミンは同時にシリル
化により、あるいは後の穏やかな加水分解によるアシル
基の容易な除去の点から塩化アセチルまたは塩化ベンゾ
イルのような簡単な酸塩化物あるいは低級アルキルクロ
ロギ酸エステルの助けをかりるアセチル化により保護す
ることができる。式Ｉのカルボン酸またはカルボン酸塩
を出発物質として用いるならば、セフアロスポリン４−
カルボン酸基の保護は、好ましくはインサイツで混成無
水物を形成することにより行われる。そのような出発セ
フアロスポリン酸１−オキシドがさらに１つまたはより
多くの上記反応性第２置換基を含むならば、保護を必要
とする全置換基の保護は、好ましくはシリル化により、
場合により上記種類の第二複素環式アミン基のアシル化
と組合せて導入される。しかし実際には、そのようなR2
およびR3に含まれる反応性置換基の追加の保護はしばし
ば必要ではない。
よびR3に結合したヒドロキシ基、カルボキシル基および
スルホ基のような結局保護の必要な第２置換基を含有す
れば、保護は適当に、好ましくは例えばトリメチルクロ
ロシランとトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン
のような適当な第三アミン、あるいは例えばヘキサメチ
ルジシラザンとサッカリンのような触媒を用いるシリル
化により、脱酸素化に先行しインサイツで行われる。イ
ミダゾールおよび1,2,3−（1H）−トリアゾール中に存
在するような第二不飽和複素環式アミンは同時にシリル
化により、あるいは後の穏やかな加水分解によるアシル
基の容易な除去の点から塩化アセチルまたは塩化ベンゾ
イルのような簡単な酸塩化物あるいは低級アルキルクロ
ロギ酸エステルの助けをかりるアセチル化により保護す
ることができる。式Ｉのカルボン酸またはカルボン酸塩
を出発物質として用いるならば、セフアロスポリン４−
カルボン酸基の保護は、好ましくはインサイツで混成無
水物を形成することにより行われる。そのような出発セ
フアロスポリン酸１−オキシドがさらに１つまたはより
多くの上記反応性第２置換基を含むならば、保護を必要
とする全置換基の保護は、好ましくはシリル化により、
場合により上記種類の第二複素環式アミン基のアシル化
と組合せて導入される。しかし実際には、そのようなR2
およびR3に含まれる反応性置換基の追加の保護はしばし
ば必要ではない。
本発明の第１の目的のプロセスの試薬操作は簡単であ
る。適当な溶媒系中の式Ｉのエステルまたは混成無水物
の溶液を、結局は混成無水物のインサイツの先行する製
造および例えばシリル化による反応性の第２置換基の保
護後に、選んだ反応温度または当初やや低い温度にす
る。場合により冷却中または選んだ低温に達した後オレ
フイン性化合物を、この化合物がモノオレフインであれ
ば選択的に０〜30モル％過剰に加える。オレフイン性化
合物が１つより多くの炭素−炭素二重結合をもつなら
ば、オレフイン性化合物の相対モル量は場合により０〜
30モル％の過剰当量を維持し二重結合の数に関連して実
質的に少なくすることができる。
る。適当な溶媒系中の式Ｉのエステルまたは混成無水物
の溶液を、結局は混成無水物のインサイツの先行する製
造および例えばシリル化による反応性の第２置換基の保
護後に、選んだ反応温度または当初やや低い温度にす
る。場合により冷却中または選んだ低温に達した後オレ
フイン性化合物を、この化合物がモノオレフインであれ
ば選択的に０〜30モル％過剰に加える。オレフイン性化
合物が１つより多くの炭素−炭素二重結合をもつなら
ば、オレフイン性化合物の相対モル量は場合により０〜
30モル％の過剰当量を維持し二重結合の数に関連して実
質的に少なくすることができる。
可能な多少例外の場合を無視すると、触媒または急速転
化促進性化合物を使用する、または必ずしも使用しない
一般条件は次のとおりである： 上記のように式Ｉの出発化合物がエステルまたはセフア
ロスポラン酸１−オキシドと例えばカルボン酸とから誘
導した混成無水物であれば、好ましくは適当な触媒０〜
30モル％を場合により加える。多少オレフイン性化合物
の性質によるけれども、触媒の導入は通常、出発物質と
して、殊に「シリシウム」エステルといわれる他の型の
混成無水物を用いるときに、そのような混成無水物が組
合せた試薬の不使用量および（または）適当な第三アミ
ンのHCl−塩のような反応生成物が残る組合せた試薬に
よりインサイツで製造されなかったときに必要である。
選んだオレフイン性化合物が塩素化種と単に塩素の付加
によって実質的に反応するのでなければ、50モル％また
はそれ未満トリエチルアミンのような適当な第三アミン
を、必要なら数モル％のN,N−ジ（低級）アルキル−ホ
ルムアミドとともに一度に、または徐々に加える。
化促進性化合物を使用する、または必ずしも使用しない
一般条件は次のとおりである： 上記のように式Ｉの出発化合物がエステルまたはセフア
ロスポラン酸１−オキシドと例えばカルボン酸とから誘
導した混成無水物であれば、好ましくは適当な触媒０〜
30モル％を場合により加える。多少オレフイン性化合物
の性質によるけれども、触媒の導入は通常、出発物質と
して、殊に「シリシウム」エステルといわれる他の型の
混成無水物を用いるときに、そのような混成無水物が組
合せた試薬の不使用量および（または）適当な第三アミ
ンのHCl−塩のような反応生成物が残る組合せた試薬に
よりインサイツで製造されなかったときに必要である。
選んだオレフイン性化合物が塩素化種と単に塩素の付加
によって実質的に反応するのでなければ、50モル％また
はそれ未満トリエチルアミンのような適当な第三アミン
を、必要なら数モル％のN,N−ジ（低級）アルキル−ホ
ルムアミドとともに一度に、または徐々に加える。
置換基R2の性質が実際にスルホキシ基の反応性に比較的
高い負の影響を与えるいくつかの場合に、例えばR2が１
−ピリジニウム−メチルであるとき、触媒量の、例えば
N,N−ジメチルホルムアミドを使用すると、本発明の脱
酸素化プロセスの任意の操作手順に有利であることがで
きる。
高い負の影響を与えるいくつかの場合に、例えばR2が１
−ピリジニウム−メチルであるとき、触媒量の、例えば
N,N−ジメチルホルムアミドを使用すると、本発明の脱
酸素化プロセスの任意の操作手順に有利であることがで
きる。
約５〜30モル％過剰の五塩化リンを加え、次いで選んだ
低温において、主に選んだ反応温度に依存する時間攪拌
する。例示すると、適当に製造した「シリシウム」エス
テルを用いるときでも−45℃で約15分の追加攪拌が通常
十分な長さである。得られた反応混合物は常法で注意深
く加水分解される。
低温において、主に選んだ反応温度に依存する時間攪拌
する。例示すると、適当に製造した「シリシウム」エス
テルを用いるときでも−45℃で約15分の追加攪拌が通常
十分な長さである。得られた反応混合物は常法で注意深
く加水分解される。
最良の最も適切な先行技術のセフアロスポリン１−オキ
シド脱酸素化プロセスであって、もくろんだ他の段階と
ワンポットに組合せて経験した困難から、単一段階の試
験における良好で実に優れた挙動にもかかわらず、この
脱酸素化プロセスを実際に２段階および多段階のワンポ
ットプロセスに満足に、かつ不当に適合させないで挿入
できたことは、当業者により予期できなかったことは確
かである。
シド脱酸素化プロセスであって、もくろんだ他の段階と
ワンポットに組合せて経験した困難から、単一段階の試
験における良好で実に優れた挙動にもかかわらず、この
脱酸素化プロセスを実際に２段階および多段階のワンポ
ットプロセスに満足に、かつ不当に適合させないで挿入
できたことは、当業者により予期できなかったことは確
かである。
従って、表面的に非常に容易な組合せ、すなわち、本発
明の新規脱酸素化プロセスおよび先行技術でそれ自体が
実質的に知られた方法による五塩化リンを試薬として含
む７β−アシルアミノ置換基の選択的開裂を含む２段階
ワンポットプロセスは初めて試みられた。意外にも、適
合させる必要が幸いにも実際に僅かであったので、新規
脱酸素化プロセスはワンポット転化が可能で、式Ｉによ
り含まれる化合物の少なくとも実質的部分が位置３およ
び７に相応して置換された７β−アミノ−セフアロスポ
ラン酸誘導体を与えた。
明の新規脱酸素化プロセスおよび先行技術でそれ自体が
実質的に知られた方法による五塩化リンを試薬として含
む７β−アシルアミノ置換基の選択的開裂を含む２段階
ワンポットプロセスは初めて試みられた。意外にも、適
合させる必要が幸いにも実際に僅かであったので、新規
脱酸素化プロセスはワンポット転化が可能で、式Ｉによ
り含まれる化合物の少なくとも実質的部分が位置３およ
び７に相応して置換された７β−アミノ−セフアロスポ
ラン酸誘導体を与えた。
従って、本発明の第２目的は、式III、 の７β−アミノ−セフアロスポラン酸誘導体の場合によ
り、「カーボン」エステル残基R1′を除去しR1′として
水素または塩形成陽イオンを有する式IIIの化合物を与
えることを含む製造方法に関する。式中、 Ｘは前記のとおりであり、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいはペンタクロロ
フエニル、ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、４−メト
キシ−ベンジル、ベンズヒドリル基、2,2,2−トリクロ
ロエチルおよびｔ−ブチルのような「カーボン」エステ
ル残基であり、R2は前記のとおりであるが、しかし予め
導入されたヒドロキシ、カルボキシおよびスルホ基の保
護のためのシリル基並びに（または）不飽和複素環式第
二アミン基の保護のためのシリル基またはアシル基が除
去され遊離置換基またはその塩を与えることを包含し、 HZはセファロスポリン化学に常用されるｐ−トリル−ス
ルホン酸または塩酸のような塩形成強であり、 ｎはＸが水素であるときおよびＸが水素でなくR1′が水
素であるとき任意に０または１であるか、あるいはｎは
Ｘが水素でなくR1′が「カーボン」エステル残基である
とき１である。
り、「カーボン」エステル残基R1′を除去しR1′として
水素または塩形成陽イオンを有する式IIIの化合物を与
えることを含む製造方法に関する。式中、 Ｘは前記のとおりであり、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいはペンタクロロ
フエニル、ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、４−メト
キシ−ベンジル、ベンズヒドリル基、2,2,2−トリクロ
ロエチルおよびｔ−ブチルのような「カーボン」エステ
ル残基であり、R2は前記のとおりであるが、しかし予め
導入されたヒドロキシ、カルボキシおよびスルホ基の保
護のためのシリル基並びに（または）不飽和複素環式第
二アミン基の保護のためのシリル基またはアシル基が除
去され遊離置換基またはその塩を与えることを包含し、 HZはセファロスポリン化学に常用されるｐ−トリル−ス
ルホン酸または塩酸のような塩形成強であり、 ｎはＸが水素であるときおよびＸが水素でなくR1′が水
素であるとき任意に０または１であるか、あるいはｎは
Ｘが水素でなくR1′が「カーボン」エステル残基である
とき１である。
セフアロスポリン化学によく知られた観点によれば酸付
加塩、上に(HZ)nにより示される、の形態の式IIIの化合
物の単離は主に単離手順の便宜および安定性の問題であ
る。基R1′の性質に関係なくｎは、Ｘが水素であれば任
意に０または１であることができる。そのときR1′が水
素であればｎは通常０であるが、R1′がｔ−ブチルのよ
うなカーボンエステル残基であるとき酸付加塩（ｎ＝
１）として化合物を単離することが便利であることがで
きる。しかしＸが水素でなければ、最終生成物の安定性
は、殊に同時にR1′がカーボンエステル残基であると
き、それ自体知られた次の方法で酸付加塩として単離す
ることが必要であるかもしれない。また知られるよう
に、酸付加塩を形成する問題は、置換基R2中にさらにカ
ルボキシ、スルホ、不飽和複素環式第二アミノ基および
第三ジアルキルアミノ基の存在による内部塩の形成およ
びR2が１−ピリジニウムメチル基である場合に応じて変
動する。
加塩、上に(HZ)nにより示される、の形態の式IIIの化合
物の単離は主に単離手順の便宜および安定性の問題であ
る。基R1′の性質に関係なくｎは、Ｘが水素であれば任
意に０または１であることができる。そのときR1′が水
素であればｎは通常０であるが、R1′がｔ−ブチルのよ
うなカーボンエステル残基であるとき酸付加塩（ｎ＝
１）として化合物を単離することが便利であることがで
きる。しかしＸが水素でなければ、最終生成物の安定性
は、殊に同時にR1′がカーボンエステル残基であると
き、それ自体知られた次の方法で酸付加塩として単離す
ることが必要であるかもしれない。また知られるよう
に、酸付加塩を形成する問題は、置換基R2中にさらにカ
ルボキシ、スルホ、不飽和複素環式第二アミノ基および
第三ジアルキルアミノ基の存在による内部塩の形成およ
びR2が１−ピリジニウムメチル基である場合に応じて変
動する。
本発明の第２目的によれば、式IIIの化合物を製造する
２段階プロセスは式Ia 〔式中、 Ｘは前記のとおりであり、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいは前記のような
「カーボン」エステル残基であり、 R2は前記のとおりであり、場合により前記のように脱酸
素化前のR2中に含まれた反応性置換基の保護を包含し、 R3′はペニシリン醗酵により導入できる基に類似するア
セチル基、R5−CH2CO（式中R5は水素、アリール、アル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アリールオキシ、
アルキルオキシ、アリールチオ、アルキルチオである）
であるかまたはR3′はベンゾイル基である〕 の７β−アシルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド誘導体を、脱酸素化生成物を単離しない
で、継続的に次の段階： ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ia
の化合物から出発するときセフアロスポリン４−カルボ
キシル基のシリル化並びに（または）場合により前記の
ようにR2に含まれる反応性置換基のシリル化および（ま
たは）アシル化による保護、 ｂ）どの場合にも、結合した２個を超えない水素原子を
有する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主
に炭素−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去す
るオレフィン性化合物の存在下で、場合により添加し、
または既に存在する触媒または添加剤の存在下に五塩化
リンを用いるハロゲン化炭化水素溶媒中の脱酸素化、 ｃ）継続的な、インサイツで相当するイミドクロリドを
形成するためのジメチルアニリンのような適当な第三ア
ミンおよび五塩化リンの添加、相当するイミノエーテル
を形成するためのイソブタノールのような適当なモノヒ
ドロキシアルカンまたは1,3−ジヒドロキシプロパンの
ようなアルカンジオールの添加、最後にイミノエーテル
基および除去容易な保護基の加水分解のための水の添加
による既知手順により７β−アシルアミノ置換基を分裂
する脱アシル化反応、 により、場合により同一反応容器中で行って転化するこ
とに特徴がある。
２段階プロセスは式Ia 〔式中、 Ｘは前記のとおりであり、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいは前記のような
「カーボン」エステル残基であり、 R2は前記のとおりであり、場合により前記のように脱酸
素化前のR2中に含まれた反応性置換基の保護を包含し、 R3′はペニシリン醗酵により導入できる基に類似するア
セチル基、R5−CH2CO（式中R5は水素、アリール、アル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アリールオキシ、
アルキルオキシ、アリールチオ、アルキルチオである）
であるかまたはR3′はベンゾイル基である〕 の７β−アシルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド誘導体を、脱酸素化生成物を単離しない
で、継続的に次の段階： ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ia
の化合物から出発するときセフアロスポリン４−カルボ
キシル基のシリル化並びに（または）場合により前記の
ようにR2に含まれる反応性置換基のシリル化および（ま
たは）アシル化による保護、 ｂ）どの場合にも、結合した２個を超えない水素原子を
有する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主
に炭素−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去す
るオレフィン性化合物の存在下で、場合により添加し、
または既に存在する触媒または添加剤の存在下に五塩化
リンを用いるハロゲン化炭化水素溶媒中の脱酸素化、 ｃ）継続的な、インサイツで相当するイミドクロリドを
形成するためのジメチルアニリンのような適当な第三ア
ミンおよび五塩化リンの添加、相当するイミノエーテル
を形成するためのイソブタノールのような適当なモノヒ
ドロキシアルカンまたは1,3−ジヒドロキシプロパンの
ようなアルカンジオールの添加、最後にイミノエーテル
基および除去容易な保護基の加水分解のための水の添加
による既知手順により７β−アシルアミノ置換基を分裂
する脱アシル化反応、 により、場合により同一反応容器中で行って転化するこ
とに特徴がある。
最後の加水分解まで全段階系列を１つの同一反応容器中
で行うことが試験的に可能であり、少なくとも１部を同
じ容器中で行うこともできる。段階ｃ）のイミドクロリ
ドを含有する反応混合物を第２の容器中に入れた過剰の
予め冷却したヒドロキシアルカンに加えることは、場合
により有利である。式IIIの最終生成物は、場合により
「カーボン」エステル残基R1′の加水分解または還元的
分裂を含め、基本的に知られた方法により単離される。
で行うことが試験的に可能であり、少なくとも１部を同
じ容器中で行うこともできる。段階ｃ）のイミドクロリ
ドを含有する反応混合物を第２の容器中に入れた過剰の
予め冷却したヒドロキシアルカンに加えることは、場合
により有利である。式IIIの最終生成物は、場合により
「カーボン」エステル残基R1′の加水分解または還元的
分裂を含め、基本的に知られた方法により単離される。
本発明の第２目的のプロセスに、場合により他の型の溶
媒を良好に使用できるけれども、一般にクロロホルム、
１、２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素水素、
殊にジクロロメタン、を用いることが好ましい。
媒を良好に使用できるけれども、一般にクロロホルム、
１、２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素水素、
殊にジクロロメタン、を用いることが好ましい。
また五塩化リンが介在するイミドクロリド形成段階ｃ）
に対し一般に−35℃より低い温度が適当な点から、追加
の冷却に関連する余分のコストを最小にするために脱酸
素化段階ｂ）を−35〜65℃の温度で行うことが好まし
い。
に対し一般に−35℃より低い温度が適当な点から、追加
の冷却に関連する余分のコストを最小にするために脱酸
素化段階ｂ）を−35〜65℃の温度で行うことが好まし
い。
殊に経済的理由で、次のアミド結合の分裂に対する最も
適切な適合の点から、４〜12個の炭素原子の連鎖中に位
置し、場合により１つまたは両方の不飽和炭素原子に対
してメチルまたはエチル基で置換された、あるいは５〜
６個の環原子の炭素化環式中の場合により１つの不飽和
炭素原子においてメチルまたはエチル基で置換された非
末端炭素−炭素二重結合を有するモノオレフイン性化合
物の存在下に脱酸素化を五塩化リンで行うことが好まし
い。
適切な適合の点から、４〜12個の炭素原子の連鎖中に位
置し、場合により１つまたは両方の不飽和炭素原子に対
してメチルまたはエチル基で置換された、あるいは５〜
６個の環原子の炭素化環式中の場合により１つの不飽和
炭素原子においてメチルまたはエチル基で置換された非
末端炭素−炭素二重結合を有するモノオレフイン性化合
物の存在下に脱酸素化を五塩化リンで行うことが好まし
い。
殊に、単離収率が転化の収率に密接に接近した最終生成
物の有利な単離の点から、単独に有効なオレフインはシ
ス−シクロオクテンであると思われた。
物の有利な単離の点から、単独に有効なオレフインはシ
ス−シクロオクテンであると思われた。
式Iaの出発化合物の使用において、一般に好ましい保護
基R1′はトリメチルシリル基である。式Iaの「カーボ
ン」エステルを用いるとき、ｔ−ブチル基が他の類似の
基R1′より多少好ましい。
基R1′はトリメチルシリル基である。式Iaの「カーボ
ン」エステルを用いるとき、ｔ−ブチル基が他の類似の
基R1′より多少好ましい。
好ましくは使用されるR3′はフエニルアセチルおよびフ
エノキシアセチルである。
エノキシアセチルである。
本発明の第３目的は７β−アシルアミノ−デスアセトキ
シセフアロスポラン酸１β−オキシド誘導体から出発す
る７β−アシルアミノ−セフアロスポラン酸誘導体の、
最終単離手順まで好ましくは１つの同一反応容器中で行
われる多段階製造であり、７β−アシルアミノ置換基が
醗酵により製造できるペニシリンの６β−アシルアミノ
−置換基、例えばフエニルアセチルおよびフエノキシア
セチルアミノと同一であることが適当であるが、しかし
置換基R3′としてベンゾイル基またはホルミル基を含む
こともできる。本発明の脱酸素プロセスはこのプロセス
において最後の段階に適用される。先行段階は種々の薬
品の残部を残し、それが一般に先行技術のプロセスによ
る良好な脱酸素化を妨害し、含まれる試薬を普通の量用
いるとき最終収率が十分良好でなく、また収量の重要な
改良には、可能としても、そのような試薬を非経済的過
剰に、またしばしば長い反応時間を必要とした。
シセフアロスポラン酸１β−オキシド誘導体から出発す
る７β−アシルアミノ−セフアロスポラン酸誘導体の、
最終単離手順まで好ましくは１つの同一反応容器中で行
われる多段階製造であり、７β−アシルアミノ置換基が
醗酵により製造できるペニシリンの６β−アシルアミノ
−置換基、例えばフエニルアセチルおよびフエノキシア
セチルアミノと同一であることが適当であるが、しかし
置換基R3′としてベンゾイル基またはホルミル基を含む
こともできる。本発明の脱酸素プロセスはこのプロセス
において最後の段階に適用される。先行段階は種々の薬
品の残部を残し、それが一般に先行技術のプロセスによ
る良好な脱酸素化を妨害し、含まれる試薬を普通の量用
いるとき最終収率が十分良好でなく、また収量の重要な
改良には、可能としても、そのような試薬を非経済的過
剰に、またしばしば長い反応時間を必要とした。
意外にも、先行技術法との対比において、本発明の新規
脱酸素化を一般にそのような非経済的な介入なしに適用
できることが示された。シリル化した中間体を用いたと
きでも、この多段階ワンポット製造における適合は幸い
にも、単一段階試験における適用と比較して使用薬品の
相対量、反応時間および反応温度をほとんどまたは何ら
変更する必要がなかった。
脱酸素化を一般にそのような非経済的な介入なしに適用
できることが示された。シリル化した中間体を用いたと
きでも、この多段階ワンポット製造における適合は幸い
にも、単一段階試験における適用と比較して使用薬品の
相対量、反応時間および反応温度をほとんどまたは何ら
変更する必要がなかった。
従って本発明の第３目的は、式IIa、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは前記のよう
な「カーボン」エステル残基であり、 R2′は（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノイルチ
オ、R1′が「カーボン」エステル残基であるときのブロ
モ、場合により複素環式環に結合した置換基を有する１
−ピリジニウム基、または場合により置換された前記の
ような複素環式チオ基であり、場合によりヒドロキシ、
カルボキシおよびスルホを保護するために導入したシリ
ル基並びに（または）場合により不飽和複素環式第二ア
ミン基を保護するために導入したシリル基またはアシル
基が除去され遊離置換基またはその塩を与えることを包
含し、 R3′はホルミルまたは前記のような基である〕 の７β−アシルアミノ−３−置換メチル−セフアロスポ
ラン酸誘導体の、場合により「カーボン」エステル残基
R1′を除去してR1′として水素または塩形成陽イオンを
有するIIaの化合物を与えることを含む製造方法に関す
る。
な「カーボン」エステル残基であり、 R2′は（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノイルチ
オ、R1′が「カーボン」エステル残基であるときのブロ
モ、場合により複素環式環に結合した置換基を有する１
−ピリジニウム基、または場合により置換された前記の
ような複素環式チオ基であり、場合によりヒドロキシ、
カルボキシおよびスルホを保護するために導入したシリ
ル基並びに（または）場合により不飽和複素環式第二ア
ミン基を保護するために導入したシリル基またはアシル
基が除去され遊離置換基またはその塩を与えることを包
含し、 R3′はホルミルまたは前記のような基である〕 の７β−アシルアミノ−３−置換メチル−セフアロスポ
ラン酸誘導体の、場合により「カーボン」エステル残基
R1′を除去してR1′として水素または塩形成陽イオンを
有するIIaの化合物を与えることを含む製造方法に関す
る。
本発明の第３目的によれば、式IIaの化合物を製造する
多段階プロセスは式Ib、 式Ib、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは上記のよう
な「カーボン」エステル残基であり、 R3′はホルミルまたは前記のような基である〕 の７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１β−オキシド誘導体を、中間体を単離し
ないで、継続的に次の段階、 ａ）R1′が「カーボン」エステル基でない式Ibの化合物
で出発するときの、トリメチル基またはジメチルシリル
基のようなシリル基を式Ibの追加セフアロスポラニル部
分に結合したカルボキシラート酸素を経由して導入する
ための、場合によりインサイツに行われる、カルボキシ
基のシリル化、 ｂ）３−ブロモメチル基を有する化合物を与えるための
Ｎ−ブロモ−アミドまたはＮ−ブロモ−イミドを臭素化
剤として用いる式Ibの化合物３−メチル基の光誘起臭素
化、 ｃ）主に置換基R1′およびR3′の性質により決定して必
要であれば、段階ｂ）においてトリアルキルまたはトリ
アリールホスフイットとの反応によりジヒドロチアジン
環中の硫黄原子に隣接するメチレン基に付加的に導入さ
れた臭素原子の水素による置換、 ｄ）R1′として「カーボン」エステル残基およびR2′と
してブロモを有する式IIaの化合物の製造を望むのでな
ければ、段階ｂ）においてメチル基中に導入された臭素
の置換による置換基R2′の導入、 ｅ）どの場合でも、２個を超えない水素原子が結合した
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主に炭素
−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去するオレ
フイン性の化合物の存在下で、場合により添加し、また
は既に存在する触媒または添加剤の存在下に五塩化リン
を用いるスルホキシ基の脱酸素化、 により、場合により同一反応容器中で行って、転化する
ことに特徴がある。
多段階プロセスは式Ib、 式Ib、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは上記のよう
な「カーボン」エステル残基であり、 R3′はホルミルまたは前記のような基である〕 の７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１β−オキシド誘導体を、中間体を単離し
ないで、継続的に次の段階、 ａ）R1′が「カーボン」エステル基でない式Ibの化合物
で出発するときの、トリメチル基またはジメチルシリル
基のようなシリル基を式Ibの追加セフアロスポラニル部
分に結合したカルボキシラート酸素を経由して導入する
ための、場合によりインサイツに行われる、カルボキシ
基のシリル化、 ｂ）３−ブロモメチル基を有する化合物を与えるための
Ｎ−ブロモ−アミドまたはＮ−ブロモ−イミドを臭素化
剤として用いる式Ibの化合物３−メチル基の光誘起臭素
化、 ｃ）主に置換基R1′およびR3′の性質により決定して必
要であれば、段階ｂ）においてトリアルキルまたはトリ
アリールホスフイットとの反応によりジヒドロチアジン
環中の硫黄原子に隣接するメチレン基に付加的に導入さ
れた臭素原子の水素による置換、 ｄ）R1′として「カーボン」エステル残基およびR2′と
してブロモを有する式IIaの化合物の製造を望むのでな
ければ、段階ｂ）においてメチル基中に導入された臭素
の置換による置換基R2′の導入、 ｅ）どの場合でも、２個を超えない水素原子が結合した
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主に炭素
−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去するオレ
フイン性の化合物の存在下で、場合により添加し、また
は既に存在する触媒または添加剤の存在下に五塩化リン
を用いるスルホキシ基の脱酸素化、 により、場合により同一反応容器中で行って、転化する
ことに特徴がある。
本発明のこの第３目的のプロセスをセフアロスポリン部
分の４−カルボキシル基の保護に「カーボン」エステル
を用いないで操作することを望むならば、この基の保護
は好ましくは第１段階ａ）において適当にインサイツ手
順により行われるシリル化により導入される。出発物質
が塩、例えばナトリウム塩またはトリエチルアミン塩で
あれば、トリメチルクロロシランまたはジメチルメトキ
シクロロシランのようなモノハロシランを適当な無水有
機溶媒中の塩の懸濁液に加える。ジメチルジクロロシラ
ンのようなジハロシランもまた、生成物が排他的なまで
優勢にジセフアロスポラニルジメチルシランであるよう
に使用することができる。
分の４−カルボキシル基の保護に「カーボン」エステル
を用いないで操作することを望むならば、この基の保護
は好ましくは第１段階ａ）において適当にインサイツ手
順により行われるシリル化により導入される。出発物質
が塩、例えばナトリウム塩またはトリエチルアミン塩で
あれば、トリメチルクロロシランまたはジメチルメトキ
シクロロシランのようなモノハロシランを適当な無水有
機溶媒中の塩の懸濁液に加える。ジメチルジクロロシラ
ンのようなジハロシランもまた、生成物が排他的なまで
優勢にジセフアロスポラニルジメチルシランであるよう
に使用することができる。
出発物質がセフアロスポラン酸１β−オキシドであれば
同様のクロロシラン剤で、実質上当量量のトリエチルア
ミンのような適当な第三アミンを加えて行うことができ
る。殊に段階ｂ）の最も適当で流暢な操作に関連する薬
品の残留量を最小化する点から、しかし実質上、参照に
よりここに包含されるEPC第0,043,630号記載のプロセス
により一般式、 （UVW）Si−NH−Si（UVW） 〔式中、UVWは適当にはメチルおよびメトキシのような
低級アルキル基および（または）低級アルコキシ基であ
る〕 の、好ましくは低沸点の六置換ジシラザンのバランス量
をシリル化手段として用い、サッカリンのような適当な
強シリル化触媒を加えてシリル化を行うことが好まし
い。
同様のクロロシラン剤で、実質上当量量のトリエチルア
ミンのような適当な第三アミンを加えて行うことができ
る。殊に段階ｂ）の最も適当で流暢な操作に関連する薬
品の残留量を最小化する点から、しかし実質上、参照に
よりここに包含されるEPC第0,043,630号記載のプロセス
により一般式、 （UVW）Si−NH−Si（UVW） 〔式中、UVWは適当にはメチルおよびメトキシのような
低級アルキル基および（または）低級アルコキシ基であ
る〕 の、好ましくは低沸点の六置換ジシラザンのバランス量
をシリル化手段として用い、サッカリンのような適当な
強シリル化触媒を加えてシリル化を行うことが好まし
い。
このシリル化触媒は、小規模で本発明の多段階ワンポッ
トプロセスに第１段階として組込むと十分良好であるこ
とが証明された。しかし、所望の明らかな理由で全プロ
セスの簡単な操作に関して、正確にEPC第0,043,630号に
示されたシリル化段階は、含まれる選択的で最適化され
た条件の下で工業規模の適用において十分な信頼性およ
び再現性がないことが認められた。十分に無力化されな
いアンモニアの非常に僅かの残留量でも次の臭素化段階
を乱すと思われるので、主に問題は大規模においてシリ
ル化中に発生するアンモニアの最終残余量の完全な除去
および（または）無力化が一層困難なことに関連すると
思われた。全工程中、殊に、後に限定する臭素化を行う
ときに苦心したシリル保護の維持に比較的小さい問題が
ときどき生じた。
トプロセスに第１段階として組込むと十分良好であるこ
とが証明された。しかし、所望の明らかな理由で全プロ
セスの簡単な操作に関して、正確にEPC第0,043,630号に
示されたシリル化段階は、含まれる選択的で最適化され
た条件の下で工業規模の適用において十分な信頼性およ
び再現性がないことが認められた。十分に無力化されな
いアンモニアの非常に僅かの残留量でも次の臭素化段階
を乱すと思われるので、主に問題は大規模においてシリ
ル化中に発生するアンモニアの最終残余量の完全な除去
および（または）無力化が一層困難なことに関連すると
思われた。全工程中、殊に、後に限定する臭素化を行う
ときに苦心したシリル保護の維持に比較的小さい問題が
ときどき生じた。
試行錯誤により意外にも出発デスアセトキシセフアロス
ポラン酸１β−オキシド誘導体のハロゲン化炭化水素溶
媒、例えばジクロロメタン、中の六置換ジシラザンによ
るシリル化の条件を、シリル化混合物がさらにサッカリ
ンのような好ましくは比較的強いシリ化触媒0.005〜５
モル％の相対量だけでなくまた、例えばサッカリンの影
響下に例えばヘキサメチルジシラザンによりシリル化す
る傾向のある有機化合物１〜50モル％の相対量で含有す
るように変更することにより、そのような問題を回避で
きることが見出された。
ポラン酸１β−オキシド誘導体のハロゲン化炭化水素溶
媒、例えばジクロロメタン、中の六置換ジシラザンによ
るシリル化の条件を、シリル化混合物がさらにサッカリ
ンのような好ましくは比較的強いシリ化触媒0.005〜５
モル％の相対量だけでなくまた、例えばサッカリンの影
響下に例えばヘキサメチルジシラザンによりシリル化す
る傾向のある有機化合物１〜50モル％の相対量で含有す
るように変更することにより、そのような問題を回避で
きることが見出された。
好ましい追加有機化合物は、例えばサッカリンの量よい
も多量に加えられる。
も多量に加えられる。
第１のアプローチでは追加の有機化合物はガス状形態の
アンモニアの駆逐を促進する機能および（または）例え
ば十分強力な錯体または塩の形成によりアンモニアを結
合しそれによりアンモニアを無力化する機能を有する。
第２のアプローチでは追加の化合物もまたシリル化する
傾向があり、それが通常導入される小過剰の六置換ジシ
ラザンを、そのときそのシリル化がデスアセトキシセフ
アロスポリン部分の完全なシリル化を犠牲にして進行す
るような方法でなく除去できることが有利であると認め
られた。後者は、追加の有機化合物のシリル化誘導体が
デスアセトキシセフアロスポリン部分に対しシリル化剤
として作用でのることを意味し、一方それはまた好まし
くはシリル化したデスアセトキシセフアロスポリン１β
−オキシド誘導体よりも空中水分に一層反応性であり、
その空中水分の漏洩は工業規模における操作中完全に防
止することが困難である。
アンモニアの駆逐を促進する機能および（または）例え
ば十分強力な錯体または塩の形成によりアンモニアを結
合しそれによりアンモニアを無力化する機能を有する。
第２のアプローチでは追加の化合物もまたシリル化する
傾向があり、それが通常導入される小過剰の六置換ジシ
ラザンを、そのときそのシリル化がデスアセトキシセフ
アロスポリン部分の完全なシリル化を犠牲にして進行す
るような方法でなく除去できることが有利であると認め
られた。後者は、追加の有機化合物のシリル化誘導体が
デスアセトキシセフアロスポリン部分に対しシリル化剤
として作用でのることを意味し、一方それはまた好まし
くはシリル化したデスアセトキシセフアロスポリン１β
−オキシド誘導体よりも空中水分に一層反応性であり、
その空中水分の漏洩は工業規模における操作中完全に防
止することが困難である。
この関係で好ましい薬剤は、従って次の種類に属する通
常多少酸性の化合物であり、それは実質的にEPC第0,04
3,630号の発明による比較的弱いシリル化触媒を構成す
る： −3,3−ジメチルグルタルイミドのようなオープンイミ
ドまたはスクシンイミドのような飽和環式イミド、 −３−ベンゾイル−１−フエニル−尿素のようなオープ
ンアシル尿素またはヒダントインのような飽和環式アシ
ル尿素、および −オープンまたは飽和環式Ｎ−スルホニルカーボンアミ
ド。
常多少酸性の化合物であり、それは実質的にEPC第0,04
3,630号の発明による比較的弱いシリル化触媒を構成す
る： −3,3−ジメチルグルタルイミドのようなオープンイミ
ドまたはスクシンイミドのような飽和環式イミド、 −３−ベンゾイル−１−フエニル−尿素のようなオープ
ンアシル尿素またはヒダントインのような飽和環式アシ
ル尿素、および −オープンまたは飽和環式Ｎ−スルホニルカーボンアミ
ド。
従って、これらの化合物は２つのアシル型基（カルボニ
ルまたはスルホニル）間にNH基を有する。
ルまたはスルホニル）間にNH基を有する。
この関係で殊に好ましい試薬にスクシンイミドである。
比較的強いシリル化触媒により意味されるものを示すた
めに、EPC第0,043,630号の適当な触媒の列挙を含む第６
頁４〜19行および殊に好ましい触媒を示す同頁20〜23行
に注意が向けられる。上記の化合物が一般的意味におい
て比較的弱いシリル化触媒であることはEPC第0,043,630
号の実施例により、例えば実施例７および85に加えられ
た表により示される。
めに、EPC第0,043,630号の適当な触媒の列挙を含む第６
頁４〜19行および殊に好ましい触媒を示す同頁20〜23行
に注意が向けられる。上記の化合物が一般的意味におい
て比較的弱いシリル化触媒であることはEPC第0,043,630
号の実施例により、例えば実施例７および85に加えられ
た表により示される。
少量ないし非常に少量のサッカリンのような比較的強い
シリル化触媒を、その場合通常、例えば実質的多量のス
クシンイミドと組合せて用いるヘキサメチルジシラザン
によるシリル化が、サッカリンの存在下、のEPC第0,04
7,560号（例えばその実施例１）により選択が可能であ
る当量量の例えばヘキサメチルジシラザンとさらに別に
調製したトリメチルシリルスクシンイミドとの混合物を
用いたシリル化と同様でないことは、殊にスクシンイミ
ドの追加の使用がより多量のヘキサメチルジシラザンの
使用を必要としないので、当業者により認められよう。
シリル化触媒を、その場合通常、例えば実質的多量のス
クシンイミドと組合せて用いるヘキサメチルジシラザン
によるシリル化が、サッカリンの存在下、のEPC第0,04
7,560号（例えばその実施例１）により選択が可能であ
る当量量の例えばヘキサメチルジシラザンとさらに別に
調製したトリメチルシリルスクシンイミドとの混合物を
用いたシリル化と同様でないことは、殊にスクシンイミ
ドの追加の使用がより多量のヘキサメチルジシラザンの
使用を必要としないので、当業者により認められよう。
また上記性質のシリル化条件の改良が同様にかつ実際に
0.005〜５モル％のサッカリンのような適当な強シリル
化触媒と、当量よりやや少なくい量の六置換ジシラザン
および比較的小当量量の上記のような弱いシリル化触媒
のシリル誘導体例えばＮ−トリメチルシリル−スクシン
イミドとの組合せを導入することにより達成できること
も認められよう。換言すれば、通常、出発デスアセトキ
シセフアロスポリン１β−オキシド誘導体が保護の必要
な１つのシリル化できる基、すなわち一般に４−カルボ
キシル基を含有するときに、セフアロスポリンの量に関
し約0.8ないし多くて１当量（または約40ないし多くて5
0モル％）のジシラザンが0.01〜約0.5当量（または通常
１〜約50モル％）の、例えばＮ−トリメチルシリル−ス
クシンイミドとの組合せで、0.01〜0.3シリル基当量の
過剰が使用されるように用いられる。この良好な選択
は、別に製造される第２のシリル化剤の使用に関連する
ので経済性が少ないと思われるかもしれないが、しかし
その利点は、とりわけ、比較的少ないスクシンイミド部
分が混合物中に存在できることである。
0.005〜５モル％のサッカリンのような適当な強シリル
化触媒と、当量よりやや少なくい量の六置換ジシラザン
および比較的小当量量の上記のような弱いシリル化触媒
のシリル誘導体例えばＮ−トリメチルシリル−スクシン
イミドとの組合せを導入することにより達成できること
も認められよう。換言すれば、通常、出発デスアセトキ
シセフアロスポリン１β−オキシド誘導体が保護の必要
な１つのシリル化できる基、すなわち一般に４−カルボ
キシル基を含有するときに、セフアロスポリンの量に関
し約0.8ないし多くて１当量（または約40ないし多くて5
0モル％）のジシラザンが0.01〜約0.5当量（または通常
１〜約50モル％）の、例えばＮ−トリメチルシリル−ス
クシンイミドとの組合せで、0.01〜0.3シリル基当量の
過剰が使用されるように用いられる。この良好な選択
は、別に製造される第２のシリル化剤の使用に関連する
ので経済性が少ないと思われるかもしれないが、しかし
その利点は、とりわけ、比較的少ないスクシンイミド部
分が混合物中に存在できることである。
原則的にはセフアロスポラン酸１α−オキシドの使用が
可能であるが、相当する１β−オキシドの使用は通常一
層良好な最終収率を生じ、また１β−オキシドは一般に
製造が容易である。
可能であるが、相当する１β−オキシドの使用は通常一
層良好な最終収率を生じ、また１β−オキシドは一般に
製造が容易である。
大規模醗酵により６β−置換基として一般に基、 （式中、R5は全く大幅に変動できる）を有するペニシリ
ンを得ることができる。そのようなペニシリンは技術的
によくしられプロセスにより、その１β−オキシドを経
て、高収率で相当する置換された３−メチルセフアロス
ポラン酸（またはデスアセトキシセフアロスポリンと称
される）に変換することができる。１β−オキシドに転
化した後、そのようデスアセトキシセフアロスポラン酸
は、殊にR5がフエニルまたはフエノキシであるとき、経
済的に最も適する出発物質である。おそらく基R5は、殊
にヒドロキシのような保護の必要な置換基を含むことが
でき、それはまた段階ａ）において容易にシリル化でき
る。
ンを得ることができる。そのようなペニシリンは技術的
によくしられプロセスにより、その１β−オキシドを経
て、高収率で相当する置換された３−メチルセフアロス
ポラン酸（またはデスアセトキシセフアロスポリンと称
される）に変換することができる。１β−オキシドに転
化した後、そのようデスアセトキシセフアロスポラン酸
は、殊にR5がフエニルまたはフエノキシであるとき、経
済的に最も適する出発物質である。おそらく基R5は、殊
にヒドロキシのような保護の必要な置換基を含むことが
でき、それはまた段階ａ）において容易にシリル化でき
る。
基R5およびR1′の性質並びに段階ｂ）の正確な条件によ
り、若干の物質は置換基R5−CH2のメチレン基中のある
程度の付随する臭素化により失われることができ、その
臭素置換基は、段階ｃ）中で精々単に部分的に水素に置
換される。とにかくこの副反応を排除することが望まれ
れば、ホルミルまたはベンゾイルのような他の置換基
R3′を用いることができ、その置換基は妨害する程度ま
で臭素化されない。
り、若干の物質は置換基R5−CH2のメチレン基中のある
程度の付随する臭素化により失われることができ、その
臭素置換基は、段階ｃ）中で精々単に部分的に水素に置
換される。とにかくこの副反応を排除することが望まれ
れば、ホルミルまたはベンゾイルのような他の置換基
R3′を用いることができ、その置換基は妨害する程度ま
で臭素化されない。
殊に、この第３目的のプロセスがやはり側鎖分裂最終段
階を含まない環境の点から、通して用いる溶媒に若干の
変更が可能である。しかし一般に、最も適するものはハ
ロゲン化炭化水素、好ましくは低沸点例、例えばクロロ
ホルム、またはより適当には1,2−ジクロロエタン、最
も適当にはジクロロメタンである。
階を含まない環境の点から、通して用いる溶媒に若干の
変更が可能である。しかし一般に、最も適するものはハ
ロゲン化炭化水素、好ましくは低沸点例、例えばクロロ
ホルム、またはより適当には1,2−ジクロロエタン、最
も適当にはジクロロメタンである。
光誘起臭素化段階ｂ）は実質的に、参照によりここに含
ませるEPC第034,394号のプロセスに記載のものと同様で
ある。試験の規模および構成の観点により照射は、例え
ば１装置中または一連の装置中で行うことができ、冷却
して全照射装置中にほぼ均一な内部温度を与えることが
できる貯溜容器から溶液をポンプで装置に通し、装置か
ら小試料をとり例えば核磁気共鳴スペクトルを動かすこ
とにより臭素化の進行を分析的に確かめることができ、
核磁気共鳴スペクトルは先行シリル化段階を行うのに便
宜に使用された。
ませるEPC第034,394号のプロセスに記載のものと同様で
ある。試験の規模および構成の観点により照射は、例え
ば１装置中または一連の装置中で行うことができ、冷却
して全照射装置中にほぼ均一な内部温度を与えることが
できる貯溜容器から溶液をポンプで装置に通し、装置か
ら小試料をとり例えば核磁気共鳴スペクトルを動かすこ
とにより臭素化の進行を分析的に確かめることができ、
核磁気共鳴スペクトルは先行シリル化段階を行うのに便
宜に使用された。
EPC第034,394号に記載されたように、照射開始前に、用
いたシラザンまたはその劣化生成物の小残留量を破壊ま
たは中和する添加剤を加えることが一般に有効である。
適当にはこの添加剤はスルフアミン酸である。
いたシラザンまたはその劣化生成物の小残留量を破壊ま
たは中和する添加剤を加えることが一般に有効である。
適当にはこの添加剤はスルフアミン酸である。
同特許出願に示されるように、反応性炭素−水素結合の
熱、ペルオキシド触媒または光誘起臭素化に用いる技術
的に知られた試薬はいずれも、例えばＮ−ブロモ−アセ
トアミドおよびＮ−ブロモカプロラクタムのようなＮ−
ブロモ−カーボンアミド、あるいはＮ−ブロモフタルイ
ミド基または1,3−ジブロモヒダントインのようなＮ−
ブロモ−カーボンイミド、あるいはＮ−ブロモ−スルホ
ンアミド類およびＮ−ブロモ−サッカリンのようなＮ−
ブロモ−スルホンイミド類を使用することができる。好
ましくは臭素化剤はＮ−ブロモ−スクシンイミドであ
る。
熱、ペルオキシド触媒または光誘起臭素化に用いる技術
的に知られた試薬はいずれも、例えばＮ−ブロモ−アセ
トアミドおよびＮ−ブロモカプロラクタムのようなＮ−
ブロモ−カーボンアミド、あるいはＮ−ブロモフタルイ
ミド基または1,3−ジブロモヒダントインのようなＮ−
ブロモ−カーボンイミド、あるいはＮ−ブロモ−スルホ
ンアミド類およびＮ−ブロモ−サッカリンのようなＮ−
ブロモ−スルホンイミド類を使用することができる。好
ましくは臭素化剤はＮ−ブロモ−スクシンイミドであ
る。
ジヒドロチアジン環の環炭素原子３に結合したメチル基
の完全なまたは実質上完全な臭素化は通常硫黄に隣接す
るメチレン基の若干の臭素化を伴い、その副反応の大き
さは正確な条件並びに置換基R3′およびR1′の性質によ
り影響される。このメチレン基に付加的に導入された臭
素はしばしば、比較的良好な最終収量に到達するために
水素によって置換しなければならない。これは参照によ
りここに包含されるEPC第0,001,149号記載のプロセスの
助けをかり、段階ｃ）においてトリアルキルおよびトリ
アリールホスフイットのような一般ホスフイン類を用い
て行うことができる。トリブチルホスフイットが終始適
当であることが認められた。
の完全なまたは実質上完全な臭素化は通常硫黄に隣接す
るメチレン基の若干の臭素化を伴い、その副反応の大き
さは正確な条件並びに置換基R3′およびR1′の性質によ
り影響される。このメチレン基に付加的に導入された臭
素はしばしば、比較的良好な最終収量に到達するために
水素によって置換しなければならない。これは参照によ
りここに包含されるEPC第0,001,149号記載のプロセスの
助けをかり、段階ｃ）においてトリアルキルおよびトリ
アリールホスフイットのような一般ホスフイン類を用い
て行うことができる。トリブチルホスフイットが終始適
当であることが認められた。
７β−置換−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸のエステル自体はセフアロスポリン化学の分野
において融通性のある、かつ有用な手段であるので、本
発明の第３目的のこのプロセスは、段階ｃ）後、置換段
階ｄ）を省略して直接脱酸素化段階ｅ）を適用すること
により、そのような化合物の製造、単離に適用すること
ができる。ある程度までこの観点はカルボキシ基のシリ
ル保護の使用と相容性であるが、しかし、３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸の完全に防止する
ことが困難な分子内環化による縮合ラクトン誘導体を形
成する周知傾向の点から、この点で「カーボン」エステ
ルによる保護を用いることが好ましい。この関係でR1′
としてｔ−ブチル基を用いることが多少好ましい。
ルボン酸のエステル自体はセフアロスポリン化学の分野
において融通性のある、かつ有用な手段であるので、本
発明の第３目的のこのプロセスは、段階ｃ）後、置換段
階ｄ）を省略して直接脱酸素化段階ｅ）を適用すること
により、そのような化合物の製造、単離に適用すること
ができる。ある程度までこの観点はカルボキシ基のシリ
ル保護の使用と相容性であるが、しかし、３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸の完全に防止する
ことが困難な分子内環化による縮合ラクトン誘導体を形
成する周知傾向の点から、この点で「カーボン」エステ
ルによる保護を用いることが好ましい。この関係でR1′
としてｔ−ブチル基を用いることが多少好ましい。
段階ｄ）において３−ブロモメチル基の臭素原子は一般
に知られた手順により残基R2′により置換される。必要
なときには置換反応の速度を増すため、および（また
は）若干のR2′含有試薬の溶解度を高めるために、N,N
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンお
よびヘキサメチルリン酸トリアミドのような実質上無水
の高双極子非プロトン性溶媒少量を加えることができる
が、これは比較的少量のそのような溶媒が本発明の次の
脱酸素化プロセスの迅速かつ価値ある性能を重大に妨害
せず、また脱酸素化の触媒作用を与えることさえできる
からである。
に知られた手順により残基R2′により置換される。必要
なときには置換反応の速度を増すため、および（また
は）若干のR2′含有試薬の溶解度を高めるために、N,N
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノンお
よびヘキサメチルリン酸トリアミドのような実質上無水
の高双極子非プロトン性溶媒少量を加えることができる
が、これは比較的少量のそのような溶媒が本発明の次の
脱酸素化プロセスの迅速かつ価値ある性能を重大に妨害
せず、また脱酸素化の触媒作用を与えることさえできる
からである。
この関係で式IIaの最終生成物の現在重要な収集物は置
換基R2′として一般に不飽和複素環式チオ基を含有す
る。そのようなチオールはほぼ当量量のトリエチルアミ
ンまたはN,N−ジメチルアニリンのような適当な第三ア
ミンの存在下に反応させることができ、あるいはまた適
当に相当するチオラート、例えばナトリウムまたはカリ
ウムチオラートのような金属チオラートとして加えるこ
とができる。しかし、参照によりここに包含されるEPC
第0,047,560号に従い、チオール化剤として相当するト
リメチルシリルチオエーテルを用いこの置換反応を行う
ことが可能だあり、式IIaの化合物の製造プロセスの関
係で、場合により実際に有利である。そのように望むな
らば、反応時間を短縮でき、そして（または）参照によ
りここに包含されるEPC第0,091,141号に記載の発明を適
切に使用し、３−ブロモメチル−セフアロスポリン中間
体とトリメチルシリルチオエーテルとの間の反応に当量
より有意に少ない量のヘキサメチルリン酸トリアミドを
加えることにより通常−10〜＋25℃の範囲にある反応温
度を下げることができる。
換基R2′として一般に不飽和複素環式チオ基を含有す
る。そのようなチオールはほぼ当量量のトリエチルアミ
ンまたはN,N−ジメチルアニリンのような適当な第三ア
ミンの存在下に反応させることができ、あるいはまた適
当に相当するチオラート、例えばナトリウムまたはカリ
ウムチオラートのような金属チオラートとして加えるこ
とができる。しかし、参照によりここに包含されるEPC
第0,047,560号に従い、チオール化剤として相当するト
リメチルシリルチオエーテルを用いこの置換反応を行う
ことが可能だあり、式IIaの化合物の製造プロセスの関
係で、場合により実際に有利である。そのように望むな
らば、反応時間を短縮でき、そして（または）参照によ
りここに包含されるEPC第0,091,141号に記載の発明を適
切に使用し、３−ブロモメチル−セフアロスポリン中間
体とトリメチルシリルチオエーテルとの間の反応に当量
より有意に少ない量のヘキサメチルリン酸トリアミドを
加えることにより通常−10〜＋25℃の範囲にある反応温
度を下げることができる。
トリメチルシリルチオエーテル類の使用を含むこの特定
の変形は、チオールの複素環部分が最高収率を得るため
に場合により保護の必要なヒドロキシ、カルボキシなど
のような置換基を含有すれば特に有効であり、選択的に
ヘキサメチルジシラザンおよび触媒を用いるとそれらの
置換がチオール基とともにシリル化されることが認めら
れよう。
の変形は、チオールの複素環部分が最高収率を得るため
に場合により保護の必要なヒドロキシ、カルボキシなど
のような置換基を含有すれば特に有効であり、選択的に
ヘキサメチルジシラザンおよび触媒を用いるとそれらの
置換がチオール基とともにシリル化されることが認めら
れよう。
最終段階ｅ）において、本発明の新規脱酸素化プロセス
は、おぼ本発明の第２目的のプロセスにおける適用に示
したように縮小された範囲内のオレフイン性化合物が適
用され、先行段階との適切な適合の点から、速やかに排
他的なまで優勢に付加により塩素を吸収するオレフイン
性化合物の使用が好ましい。従って、個々に適当に開発
された条件で内部の不飽和炭素原子上にさらに置換基を
有し、一般に速やかに反応する端末オレフインを使用す
ることができ、また一般ジエン類もまた使用できるけれ
ども、場合により１つまたは両方の不飽和炭素原子にお
いてメチルまたはエチル基で置換された４〜12個の炭素
原子鎖あるいは場合により１個の不飽和炭素原子におい
てメチルまたはエチル基で置換された５〜８環原子の炭
素環式中に位置する非常末端炭素−炭素二重結合にを有
するモノオレフイン性化合物の使用が好ましい。
は、おぼ本発明の第２目的のプロセスにおける適用に示
したように縮小された範囲内のオレフイン性化合物が適
用され、先行段階との適切な適合の点から、速やかに排
他的なまで優勢に付加により塩素を吸収するオレフイン
性化合物の使用が好ましい。従って、個々に適当に開発
された条件で内部の不飽和炭素原子上にさらに置換基を
有し、一般に速やかに反応する端末オレフインを使用す
ることができ、また一般ジエン類もまた使用できるけれ
ども、場合により１つまたは両方の不飽和炭素原子にお
いてメチルまたはエチル基で置換された４〜12個の炭素
原子鎖あるいは場合により１個の不飽和炭素原子におい
てメチルまたはエチル基で置換された５〜８環原子の炭
素環式中に位置する非常末端炭素−炭素二重結合にを有
するモノオレフイン性化合物の使用が好ましい。
一般的能力並びに高い転化および単離の収率のためにシ
ス−シクロオクテンが再び格別適当なオレフインである
と思われた。
ス−シクロオクテンが再び格別適当なオレフインである
と思われた。
前記論議から一般に慎重に触媒を添加して脱酸素化段階
を操作することが好ましいことが認められよう。非常に
良好な触媒はN,N−ジアルキルホルムアミドであり、そ
れは通常導入したセフアロスポリンの量に関して30モル
％より多く用いる必要がない。また同様の相対量の若干
の第三アミン、殊にN,N−ジアルキルアリールアミンを
添加することにより慎重な触媒作用を与えることがで
き、そのとき少部の塩素が例えばN,N−ジメチルアニリ
ンの芳香族核の置換により吸収されことが認められる。
またそのような触媒添加剤を組合せ、例えば少量の、例
えばN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
ニリンを加えることもまた可能である。また１つまたは
より多くの先行段階の、殊に段階ａ）およびｄ）の成分
に関する正確な条件により、段階ｅ）の慎重な触媒作用
を場合により削除できることが推論される。
を操作することが好ましいことが認められよう。非常に
良好な触媒はN,N−ジアルキルホルムアミドであり、そ
れは通常導入したセフアロスポリンの量に関して30モル
％より多く用いる必要がない。また同様の相対量の若干
の第三アミン、殊にN,N−ジアルキルアリールアミンを
添加することにより慎重な触媒作用を与えることがで
き、そのとき少部の塩素が例えばN,N−ジメチルアニリ
ンの芳香族核の置換により吸収されことが認められる。
またそのような触媒添加剤を組合せ、例えば少量の、例
えばN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
ニリンを加えることもまた可能である。また１つまたは
より多くの先行段階の、殊に段階ａ）およびｄ）の成分
に関する正確な条件により、段階ｅ）の慎重な触媒作用
を場合により削除できることが推論される。
本発明の脱酸素化プロセスが主に塩素捕捉剤として少な
くとも当量量のオレフイン化合物を使用することに関
し、実際にそれが当量量より実質上少ないオレフインを
他の型の塩素捕捉剤、例えばエナミンまたはN,N−ジア
ルキル芳香族アミンと、あるいはピリジンとも一緒に慎
重に組合せて同様に適当な脱酸素化手順を全く良好に開
発できることを考慮しないことが認められよう。それら
の追加試薬は他の型の化学結合により塩素を消費する。
そのような介在はそれによって独立の進歩的アプローチ
の結果を構成するとは思われない。
くとも当量量のオレフイン化合物を使用することに関
し、実際にそれが当量量より実質上少ないオレフインを
他の型の塩素捕捉剤、例えばエナミンまたはN,N−ジア
ルキル芳香族アミンと、あるいはピリジンとも一緒に慎
重に組合せて同様に適当な脱酸素化手順を全く良好に開
発できることを考慮しないことが認められよう。それら
の追加試薬は他の型の化学結合により塩素を消費する。
そのような介在はそれによって独立の進歩的アプローチ
の結果を構成するとは思われない。
初めに示したように、本発明の主目的は、好ましくは１
つの同一反応容器中で行うある７β−アシルアミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
誘導体から出発する種々の７β−アミノ−３−置換メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の、殊により
容易に到達できる１β−オキシドに関し、並びによく入
手できまたは経済的に製造できる出発物質に対する７β
−アシルアミノ置換基の性質に関連して、その総合的製
造が従って中間体の単離を含まず、またその製造がさら
に、例えばセフアロスポリン４−カルボキシ基の継続的
保護が好ましくはインサイツに適当に適用されるシリル
化により可能な多段階製造に関する適当な融通性のある
相互に適用できる種々の転化の条件を開発することであ
り、本発明の主要な考察はスルホキシド脱酸素化段階の
い有効かつ流暢な挿入に関連し、そのために新規プロセ
スを開発すべきであった。
つの同一反応容器中で行うある７β−アシルアミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
誘導体から出発する種々の７β−アミノ−３−置換メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の、殊により
容易に到達できる１β−オキシドに関し、並びによく入
手できまたは経済的に製造できる出発物質に対する７β
−アシルアミノ置換基の性質に関連して、その総合的製
造が従って中間体の単離を含まず、またその製造がさら
に、例えばセフアロスポリン４−カルボキシ基の継続的
保護が好ましくはインサイツに適当に適用されるシリル
化により可能な多段階製造に関する適当な融通性のある
相互に適用できる種々の転化の条件を開発することであ
り、本発明の主要な考察はスルホキシド脱酸素化段階の
い有効かつ流暢な挿入に関連し、そのために新規プロセ
スを開発すべきであった。
７β−アシルアミノ−３−置換−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド誘導体からの７β−アミノ−３−置換
−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体のワンポット製
造に関する本発明の第２目的において、および７β−ア
シルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド誘導体からの７β−アシルアミノ−３
−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の
製造を扱う本発明の第３目的において、新たに見出され
た脱酸素化プロセスの価値ある適用から、先行する両目
的の結果を組合せて本発明の第４目的を与えること、す
なわち７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から中間体の単
離しないで行った７β−アミノ−３−置換メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸誘導体の総合合成がさらに進
歩性段階を含まないとの印象が多分生ずるかもしれな
い。
ン酸１−オキシド誘導体からの７β−アミノ−３−置換
−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体のワンポット製
造に関する本発明の第２目的において、および７β−ア
シルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド誘導体からの７β−アシルアミノ−３
−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の
製造を扱う本発明の第３目的において、新たに見出され
た脱酸素化プロセスの価値ある適用から、先行する両目
的の結果を組合せて本発明の第４目的を与えること、す
なわち７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシド誘導体から中間体の単
離しないで行った７β−アミノ−３−置換メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸誘導体の総合合成がさらに進
歩性段階を含まないとの印象が多分生ずるかもしれな
い。
しかし、最後の側鎖分裂段階を、本発明の第３目的の第
１段階から残留する多くの薬品、例えば、殊にスクシン
イミド、トリメチルシリルスクシンイミド、実質上過剰
に用いた過剰のホスフイット、および段階ｃ）中のホス
フイットの消費量から生ずる基本的によく知られない副
生物、の妨害可能な相対的にかなりの量の存在の点か
ら、この最後の段階の妨害または経済的魅力のない適合
なしに行うことは、それ以上のことがなければ予期でき
なかったことが認められよう。
１段階から残留する多くの薬品、例えば、殊にスクシン
イミド、トリメチルシリルスクシンイミド、実質上過剰
に用いた過剰のホスフイット、および段階ｃ）中のホス
フイットの消費量から生ずる基本的によく知られない副
生物、の妨害可能な相対的にかなりの量の存在の点か
ら、この最後の段階の妨害または経済的魅力のない適合
なしに行うことは、それ以上のことがなければ予期でき
なかったことが認められよう。
従って、本発明の第４目的は式IIIa、 （式中、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいは前記のような
「カーボン」エステル残基であり、 R2は前記のとおりである） の７β−アミノ−３−置換メチル−セフアロスポラン酸
誘導体の、場合により普通に用いる強い鉱酸または有機
酸を用いる酸付加塩の形態の最終生成物の単離、および
R1′として水素または塩形成陽イオンを有するIIIaの化
合物を与えるための「カーボン」エステル残基R1′の除
去を含む製造方法に関する。
「カーボン」エステル残基であり、 R2は前記のとおりである） の７β−アミノ−３−置換メチル−セフアロスポラン酸
誘導体の、場合により普通に用いる強い鉱酸または有機
酸を用いる酸付加塩の形態の最終生成物の単離、および
R1′として水素または塩形成陽イオンを有するIIIaの化
合物を与えるための「カーボン」エステル残基R1′の除
去を含む製造方法に関する。
本発明の第４目的によれば、式IIIaの化合物を製造する
多段階プロセスは、R3′がホルミルを含まないことを除
きR1′およびR3′が上記のとおりである式Ibの７β−ア
シルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド誘導体を、中間体の単離しないで、継
続的に次の段階、 ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ib
の化合物で出発するときの、場合によりインサイツで行
われる、カルボキシ基のシリル化、 ｂ）前に説明、記載したメチル基の光誘起臭素化、 ｃ）前に示したように、必要があればトリオルガノホス
フイットの助けをかりる選択的脱臭素反応、 ｄ）置換基R2′の導入、式IIIaの最終生成物中の置換基
R2′として臭素を保持するために選ばれる「カーボン」
エステル残基R1′を使用するときを除く、 ｅ）前に示したスルホキシ基の脱酸素化、および ｆ）前に示した五塩化リンの助けをかりる公知手順に従
う７β−アシルアミノ置換基を分裂する脱シリル化反応 によい、場合により同一の反応容器中で行って、転化す
ることに特徴がある。
多段階プロセスは、R3′がホルミルを含まないことを除
きR1′およびR3′が上記のとおりである式Ibの７β−ア
シルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド誘導体を、中間体の単離しないで、継
続的に次の段階、 ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ib
の化合物で出発するときの、場合によりインサイツで行
われる、カルボキシ基のシリル化、 ｂ）前に説明、記載したメチル基の光誘起臭素化、 ｃ）前に示したように、必要があればトリオルガノホス
フイットの助けをかりる選択的脱臭素反応、 ｄ）置換基R2′の導入、式IIIaの最終生成物中の置換基
R2′として臭素を保持するために選ばれる「カーボン」
エステル残基R1′を使用するときを除く、 ｅ）前に示したスルホキシ基の脱酸素化、および ｆ）前に示した五塩化リンの助けをかりる公知手順に従
う７β−アシルアミノ置換基を分裂する脱シリル化反応 によい、場合により同一の反応容器中で行って、転化す
ることに特徴がある。
段階の全系列を最終か１つの同一反応容器中で行うこと
が試験で可能であったことが見出され、それはまた、少
なくとも１部に対し同一容器中で行うことができ、当業
者に認められるように、大規模操作においてこの反応容
器を再循環により一連の照射装置中で運転する光誘起臭
素化のためのセントラルサプライとして使用することが
技術的に有利であることができる。式IIIa最終生成物
は、場合により「カーボン」エステル残基R1′の加水分
解または還元的分裂を含む公知の手順により単離され
る。
が試験で可能であったことが見出され、それはまた、少
なくとも１部に対し同一容器中で行うことができ、当業
者に認められるように、大規模操作においてこの反応容
器を再循環により一連の照射装置中で運転する光誘起臭
素化のためのセントラルサプライとして使用することが
技術的に有利であることができる。式IIIa最終生成物
は、場合により「カーボン」エステル残基R1′の加水分
解または還元的分裂を含む公知の手順により単離され
る。
第３目的のように、置換基R1′として臭素を保存する場
合に「カーボン」エステルで操作することもまた本発明
の第４目的に好ましい。
合に「カーボン」エステルで操作することもまた本発明
の第４目的に好ましい。
段階ａ）〜ｅ）に対するプロセスの説明は本発明の第３
目的のこれらの段階に与えたものと同様であり、操作の
好ましい方法並びに例えば溶媒、温度および脱酸素化段
階ｅ）により適当に適用されるオレフイン性化合物のよ
うな薬品に示した選択よりもまた非常に類似ないし同一
である。最終段階ｆ）の適合は意外にも、特に適用され
る基準を含まなかったので、この段階は技術的に知られ
る方法を適用する本発明の第２目的の段階ｃ）のように
行うことができる。
目的のこれらの段階に与えたものと同様であり、操作の
好ましい方法並びに例えば溶媒、温度および脱酸素化段
階ｅ）により適当に適用されるオレフイン性化合物のよ
うな薬品に示した選択よりもまた非常に類似ないし同一
である。最終段階ｆ）の適合は意外にも、特に適用され
る基準を含まなかったので、この段階は技術的に知られ
る方法を適用する本発明の第２目的の段階ｃ）のように
行うことができる。
好ましくは、７β−フエニルアセトアミド）またはフエ
ノキシアセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１β−オキシド誘導体から出発した式IIIa
の好ましくは製造された化合物は７β−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（７−
ACA）であり、R1′として他の「カーボン」エステル基
の代わりにｔ−ブチル基または「シリル」基を用いて操
作することが好ましいので、主に単離される最終化合物
は適当に７−ACAのｔ−ブチルエステルあるいはその強
い鉱酸または有機酸を含む塩である。
ノキシアセトアミド）−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１β−オキシド誘導体から出発した式IIIa
の好ましくは製造された化合物は７β−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（７−
ACA）であり、R1′として他の「カーボン」エステル基
の代わりにｔ−ブチル基または「シリル」基を用いて操
作することが好ましいので、主に単離される最終化合物
は適当に７−ACAのｔ−ブチルエステルあるいはその強
い鉱酸または有機酸を含む塩である。
しかし、一般に、例えばトリメチルシリル基の使用によ
りセフアロスポリンカルボキシ基の「シリル」保護でプ
ロセスを操作することが好ましい。好ましくは「シリ
ル」保護をとおして用い、最も適当な７β−フエニルア
セトアミドまたは７β−フエノキシアセトアミド基を有
するデスアセトキシセフアロスポリン１β−オキシドか
ら出発し、好ましくは製造された、場合により塩形態の
単離を含む、式IIIaの最終化合物は次のとおりである： ７β−アミノ−３−〔１−メチル−（1H）テトラゾール
−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−（２−ジメチルアミノ）エチ
ル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−スルホメチル−（1H）テトラ
ゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−カルボキシメチル−（1H）テ
トラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔1,2,3−（1H）トリアゾール−５
−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７β−アミノ−３−〔５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、 ７β−アミノ−３−（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−1,2,4−トリアジン−３−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４カルボン酸。
りセフアロスポリンカルボキシ基の「シリル」保護でプ
ロセスを操作することが好ましい。好ましくは「シリ
ル」保護をとおして用い、最も適当な７β−フエニルア
セトアミドまたは７β−フエノキシアセトアミド基を有
するデスアセトキシセフアロスポリン１β−オキシドか
ら出発し、好ましくは製造された、場合により塩形態の
単離を含む、式IIIaの最終化合物は次のとおりである： ７β−アミノ−３−〔１−メチル−（1H）テトラゾール
−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−（２−ジメチルアミノ）エチ
ル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−スルホメチル−（1H）テトラ
ゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔１−カルボキシメチル−（1H）テ
トラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−〔1,2,3−（1H）トリアゾール−５
−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７β−アミノ−３−〔５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、 ７β−アミノ−３−（1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７β−アミノ−３−（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−1,2,4−トリアジン−３−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４カルボン酸。
また好ましくはプロセス中「シリル」保護を用いた最も
好ましい最終生成物は７β−アミノ−３−〔１−メチル
−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸である。
好ましい最終生成物は７β−アミノ−３−〔１−メチル
−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸である。
本発明の四目的は、次の実施例により限定されない方法
で例示される。
で例示される。
実施例１ シクロヘプテンを用いた７β−フエニルアセトアミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキ
シドの脱酸素化 窒素下に保持したジクロロメタン40ml中の７β−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシド3.48g（純度96重量％、9.59ミリ
モル）の懸濁液に０℃で撹拌しながらトリメチルクロロ
シラン2.3ml（18.09ミリモル）およびN,N−ジメチルア
ニリン2.3ml（17.75ミリモル）を加えた。温度を約20℃
にあげ、30分間攪拌した。混合物を−60℃に冷却し、次
いでシクロヘプテン1.3ml（11ミリモル）および五塩化
リン2.4g（11.5ミリモル）を連続的に加え、混合物をさ
らに−45℃で15分間攪拌した。水10mlを注意深く添加す
る間および次の−10℃で15分間攪拌を続けた。トルエン
30mlを添加し−５℃で３時間攪拌すると沈澱を与え、そ
れをろ過により捕集し、次いでトルエンおよび水で洗浄
し、真空で恒量に乾燥した。７β−フエニルアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の単離
重量は2.92gであった。単離生成物のアイデンテイテイ
はTLCおよびPMRにより照合した。97重量％の純度がHPLC
検定から得られ、8.52ミリモルの単離に相当した。
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキ
シドの脱酸素化 窒素下に保持したジクロロメタン40ml中の７β−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシド3.48g（純度96重量％、9.59ミリ
モル）の懸濁液に０℃で撹拌しながらトリメチルクロロ
シラン2.3ml（18.09ミリモル）およびN,N−ジメチルア
ニリン2.3ml（17.75ミリモル）を加えた。温度を約20℃
にあげ、30分間攪拌した。混合物を−60℃に冷却し、次
いでシクロヘプテン1.3ml（11ミリモル）および五塩化
リン2.4g（11.5ミリモル）を連続的に加え、混合物をさ
らに−45℃で15分間攪拌した。水10mlを注意深く添加す
る間および次の−10℃で15分間攪拌を続けた。トルエン
30mlを添加し−５℃で３時間攪拌すると沈澱を与え、そ
れをろ過により捕集し、次いでトルエンおよび水で洗浄
し、真空で恒量に乾燥した。７β−フエニルアセトアミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の単離
重量は2.92gであった。単離生成物のアイデンテイテイ
はTLCおよびPMRにより照合した。97重量％の純度がHPLC
検定から得られ、8.52ミリモルの単離に相当した。
出発物質の純度を考慮した収率は88.9％である。HPLC検
定によると合わせたろ液はなお7.1％に相当する量の所
望生成物を含有した。従って全転化収率は96％であっ
た。
定によると合わせたろ液はなお7.1％に相当する量の所
望生成物を含有した。従って全転化収率は96％であっ
た。
PMR（ピリジン−d5、δ−値ppm、60Mc、TMS）:2.12（s,
3H）;3.01、3.32、3.41および3.72（AB−q,J＝18Hz,2
H）;3.83（s,2H）;5.18（d,J＝4.5Hz,1H）;6.19（dd,J
＝4.4Hz,J＝8Hz,1H）;7.13〜7.58（m,5H）;10.06（d,J
＝8Hz,約1H）;10.16（s,約1H）。
3H）;3.01、3.32、3.41および3.72（AB−q,J＝18Hz,2
H）;3.83（s,2H）;5.18（d,J＝4.5Hz,1H）;6.19（dd,J
＝4.4Hz,J＝8Hz,1H）;7.13〜7.58（m,5H）;10.06（d,J
＝8Hz,約1H）;10.16（s,約1H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3270、3060、1760、170
0、1665、1626および1545。
0、1665、1626および1545。
実施例II シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドの脱酸素化 ａ）初めの試験は１変更：シクロヘプテン11ミリモルを
シス−シクロオクテン10ミリモル（1.3ml）により置換
した、ことを除き実施例Ｉ記載の試験の厳密な反復であ
った。単離重量は2.98gで、HPLC検定により測定した96
重量％の純度から89.7％の単離収率になった。HPLC検定
によれば、合せたろ液はなお9.4％に等しい量の所望生
成物を含有した。出発物質の純度（96重量％）を考慮し
た総転化収率は従って99.1％であった。
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドの脱酸素化 ａ）初めの試験は１変更：シクロヘプテン11ミリモルを
シス−シクロオクテン10ミリモル（1.3ml）により置換
した、ことを除き実施例Ｉ記載の試験の厳密な反復であ
った。単離重量は2.98gで、HPLC検定により測定した96
重量％の純度から89.7％の単離収率になった。HPLC検定
によれば、合せたろ液はなお9.4％に等しい量の所望生
成物を含有した。出発物質の純度（96重量％）を考慮し
た総転化収率は従って99.1％であった。
ｂ）試験を全く同じ方法で繰返した。単離収量は3.02g
であった。純度（HPLC検定:97.5％）および出発物質の
純度（96重量％）を考慮した直接単離は92.4％の収率に
なった。
であった。純度（HPLC検定:97.5％）および出発物質の
純度（96重量％）を考慮した直接単離は92.4％の収率に
なった。
ｃ）２倍の規模（スルホキシド）6.96g）で、他は同じ
条件を用いて試験を繰返した。純度（HPLC検定により9
7.5％）および出発物質の純度を考慮した直接単離収率
5.91g、すなわち91.2％であった。母液はさらに所望生
成物3.0gを含有した。従って全転化収率は94.2％であっ
た。
条件を用いて試験を繰返した。純度（HPLC検定により9
7.5％）および出発物質の純度を考慮した直接単離収率
5.91g、すなわち91.2％であった。母液はさらに所望生
成物3.0gを含有した。従って全転化収率は94.2％であっ
た。
ｄ）同じ規模で、１変更を除き同じ条件を用いて試験
ｃ）を繰返した。トルエン40mlの代りにｎ−ヘキサン40
mlを加え０℃で３時間攪拌した。沈澱をろ過により捕集
し、ｎ−ヘキサンおよび水で洗浄し、真空で乾燥した。
単離重量は6.42gであった。HPLC検定による97.5重量％
の純度から直接単離収率は97.1％であった。
ｃ）を繰返した。トルエン40mlの代りにｎ−ヘキサン40
mlを加え０℃で３時間攪拌した。沈澱をろ過により捕集
し、ｎ−ヘキサンおよび水で洗浄し、真空で乾燥した。
単離重量は6.42gであった。HPLC検定による97.5重量％
の純度から直接単離収率は97.1％であった。
実施例III シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシドの脱酸素化 この試験は実施例１とほぼ同じ規模で、その記載と同じ
操作法を用いて行なった。出発スルホキシド4.06g（HPL
C検定による86％の純度から8.59ミリモル）、トリメチ
ルクロロシラン2.4ml（18.9ミリモル）、N,N−ジメチル
アニリン2.4ml（18.5ミリモル）、ジクロロメタン40m
l、シス−シクロオクテン1.3ml（10ミリモル）、五塩化
リン2.4g（11.5ミリモル）、水10mlおよびトルエン30ml
を用いた。実質的に乾燥状態の生成物の単離重量は3.48
gであった。HPLC検定により測定した90.5重量％の純度
は単離生成物中に７β−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸8.07ミリモルの存
在を示した。従って実際の単離収率は94％である。HPLC
検定により、合せたろ過がなお所望生成物3.9％を含有
したことが証明された。従って全転化収率は97.9％であ
った。生成物はTLC、PMRおよびIRにより同定した。
ミド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシドの脱酸素化 この試験は実施例１とほぼ同じ規模で、その記載と同じ
操作法を用いて行なった。出発スルホキシド4.06g（HPL
C検定による86％の純度から8.59ミリモル）、トリメチ
ルクロロシラン2.4ml（18.9ミリモル）、N,N−ジメチル
アニリン2.4ml（18.5ミリモル）、ジクロロメタン40m
l、シス−シクロオクテン1.3ml（10ミリモル）、五塩化
リン2.4g（11.5ミリモル）、水10mlおよびトルエン30ml
を用いた。実質的に乾燥状態の生成物の単離重量は3.48
gであった。HPLC検定により測定した90.5重量％の純度
は単離生成物中に７β−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸8.07ミリモルの存
在を示した。従って実際の単離収率は94％である。HPLC
検定により、合せたろ過がなお所望生成物3.9％を含有
したことが証明された。従って全転化収率は97.9％であ
った。生成物はTLC、PMRおよびIRにより同定した。
PMR（DMSO−d6、δ−値ppm、60Mc、TMS）:2.04（s,3
H）；約3.6（4H）;4.59、4.80、4.95および5.16（AB−
q,J＝13Hz,2H）;5.08（d,J＝4.5Hz,1H）;5.69（dd,J＝
4.5Hz,J＝8Hz,1H）;7.27（s,5H）;9.04（d,J＝8Hz,約1
H）。
H）；約3.6（4H）;4.59、4.80、4.95および5.16（AB−
q,J＝13Hz,2H）;5.08（d,J＝4.5Hz,1H）;5.69（dd,J＝
4.5Hz,J＝8Hz,1H）;7.27（s,5H）;9.04（d,J＝8Hz,約1
H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3265、3050、1785、175
2、1740、1715、1662、1230。
2、1740、1715、1662、1230。
実施例IV シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
β−オキシドの脱酸素化 HPLC検定により出発物質は85重量％の純度を有した。窒
素下に保ったジクロロメタン80mlのスルホキシド8.00g
（従って14.21ミリモル）の懸濁液に、トリメチルクロ
ロシラン4.6ml（36.2ミリモル）およびN,N−ジメチル−
アニリン4.5ml（35.5ミリモル）を０℃で攪拌しながら
加えた。温度を20℃にあげ、次いで30分間攪拌した。混
合物を−66℃に冷却し、次にシス−シクロオクテン2.6m
l（20ミリモル）および五塩化リン3.9g（18.7ミリモ
ル）を連続的に加え、混合物をさらに−45℃で10分間攪
拌した。N,N−ジメチル−ホルムアミド5mlを添加した
後、水20mlを注意深く加え、その間連続的に攪拌した。
冷却浴を除き、混合物が−５℃に達した後層を分離し
た。希アンモニアの添加によりpHを７に調整し有機相を
数回全量60mlの水で抽出した。有機相を廃棄し、合わせ
た水層を冷メタノール50mlで希釈した。4N塩酸の制御し
た添加によりpHを２に保ち、調整した溶液を徐々にゆっ
くり水20mlとメタノール20mlとの攪拌混合物に加えた。
暫時０℃で放置した後沈澱生成物をろ過により捕集し、
冷水で洗浄し真空で恒量に乾燥した。７β−フエニルア
セトアミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が粗形態で単離された。HPLC検定によれば単離生成
物の純度は87.5重量％であった。従って収率は12.48ミ
リモル、すなわち89％であった。母液はさらに所望生成
物２％を含有した。従って全転化収率は91％であった。
ミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
β−オキシドの脱酸素化 HPLC検定により出発物質は85重量％の純度を有した。窒
素下に保ったジクロロメタン80mlのスルホキシド8.00g
（従って14.21ミリモル）の懸濁液に、トリメチルクロ
ロシラン4.6ml（36.2ミリモル）およびN,N−ジメチル−
アニリン4.5ml（35.5ミリモル）を０℃で攪拌しながら
加えた。温度を20℃にあげ、次いで30分間攪拌した。混
合物を−66℃に冷却し、次にシス−シクロオクテン2.6m
l（20ミリモル）および五塩化リン3.9g（18.7ミリモ
ル）を連続的に加え、混合物をさらに−45℃で10分間攪
拌した。N,N−ジメチル−ホルムアミド5mlを添加した
後、水20mlを注意深く加え、その間連続的に攪拌した。
冷却浴を除き、混合物が−５℃に達した後層を分離し
た。希アンモニアの添加によりpHを７に調整し有機相を
数回全量60mlの水で抽出した。有機相を廃棄し、合わせ
た水層を冷メタノール50mlで希釈した。4N塩酸の制御し
た添加によりpHを２に保ち、調整した溶液を徐々にゆっ
くり水20mlとメタノール20mlとの攪拌混合物に加えた。
暫時０℃で放置した後沈澱生成物をろ過により捕集し、
冷水で洗浄し真空で恒量に乾燥した。７β−フエニルア
セトアミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が粗形態で単離された。HPLC検定によれば単離生成
物の純度は87.5重量％であった。従って収率は12.48ミ
リモル、すなわち89％であった。母液はさらに所望生成
物２％を含有した。従って全転化収率は91％であった。
PMR（d6−DMSO、δ−値ppm、60Mc、TMS）:2.67（s,3
H）;3.52（s,2H）;3.35、3.65、3.68および3.98（AB−
q,J＝18Hz,2H）;4.10、4.30、4.43および4.63（AB−q,J
＝12.5Hz,2H）;5.06（d,J＝8.5Hz,1H）;5.70（dd,J＝4.
5Hz,J＝8Hz,1H）;7.28（5H）;9.14（d,J＝8.5Hz,約1
H）。
H）;3.52（s,2H）;3.35、3.65、3.68および3.98（AB−
q,J＝18Hz,2H）;4.10、4.30、4.43および4.63（AB−q,J
＝12.5Hz,2H）;5.06（d,J＝8.5Hz,1H）;5.70（dd,J＝4.
5Hz,J＝8Hz,1H）;7.28（5H）;9.14（d,J＝8.5Hz,約1
H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3280、3035、1777、172
0、1661、1535、1500および1458。
0、1661、1535、1500および1458。
実施例Ｖ シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ−ル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−
オキシドの脱酸素化 ａ）出発物質を実施例IVの記載と厳密に同じ方法で転化
し。HPLC検定により9.99ミリモルを含有する粗出発物質
5.24g（試料は88.2重量％の純度を有した）トリメチル
クロロシラン2ml（15.7ミリモル）、N,N−ジメチルアニ
リン2ml（15.4ミリモル）およびジクロロメタン40mlを
用い、生じた混合物を−60℃に冷却し、次にシス−シク
ロオクテン1.4ml（10.8ミリモル）および五塩化リン2.4
g（11.5ミリモル）を連続的に加え、−50℃で15分間攪
拌し、水10mlを注意深く加えた。N,N−ジメチルホルム
アミド2mlを加えた後、混合物を−10℃で15分間攪拌
し、トルエン30mlを加え、次いで３時間−５℃で攪拌し
た。生じた沈澱をろ過し、冷水およびトルエンで洗浄
し、その後真空で乾燥した。生成物は4.76gであった。H
PLC検定によれば生成物の85％が７β−フエニルアセト
アミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ−ル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸であ
り、90.8％の収率に相当した。HPLC検定によれば母液は
さらに所望化合物6.3％を含有した。従って、全転化収
率は97.1％であった。
ミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ−ル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−
オキシドの脱酸素化 ａ）出発物質を実施例IVの記載と厳密に同じ方法で転化
し。HPLC検定により9.99ミリモルを含有する粗出発物質
5.24g（試料は88.2重量％の純度を有した）トリメチル
クロロシラン2ml（15.7ミリモル）、N,N−ジメチルアニ
リン2ml（15.4ミリモル）およびジクロロメタン40mlを
用い、生じた混合物を−60℃に冷却し、次にシス−シク
ロオクテン1.4ml（10.8ミリモル）および五塩化リン2.4
g（11.5ミリモル）を連続的に加え、−50℃で15分間攪
拌し、水10mlを注意深く加えた。N,N−ジメチルホルム
アミド2mlを加えた後、混合物を−10℃で15分間攪拌
し、トルエン30mlを加え、次いで３時間−５℃で攪拌し
た。生じた沈澱をろ過し、冷水およびトルエンで洗浄
し、その後真空で乾燥した。生成物は4.76gであった。H
PLC検定によれば生成物の85％が７β−フエニルアセト
アミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ−ル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸であ
り、90.8％の収率に相当した。HPLC検定によれば母液は
さらに所望化合物6.3％を含有した。従って、全転化収
率は97.1％であった。
PMR（CDCl2とd6−DMSOの混合物、δ−値ppm、300Mc、TM
S）:3.56、3.60、3.62および3.66（AB−q,J＝14Hz,2
H）;3.67（s,2H）;3.94（s,3H）;4.28、4.32、4.34およ
び4.38（AB−q,J＝13.5Hz,2H）;4.96（d,J＝5Hz,1H）;
5.74（dd,J＝5Hz,J＝8.5Hz,1H）;7.21〜7.34（m,5H）;
8.27（d,J＝8.5Hz,約1H）。
S）:3.56、3.60、3.62および3.66（AB−q,J＝14Hz,2
H）;3.67（s,2H）;3.94（s,3H）;4.28、4.32、4.34およ
び4.38（AB−q,J＝13.5Hz,2H）;4.96（d,J＝5Hz,1H）;
5.74（dd,J＝5Hz,J＝8.5Hz,1H）;7.21〜7.34（m,5H）;
8.27（d,J＝8.5Hz,約1H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3260、1780、1725、162
5、1657、1657、1619、1535、1492、1155、1085）。
5、1657、1657、1619、1535、1492、1155、1085）。
ｂ）本発明のプロセスと技術的に知られた方法とを比較
するた、シス−シクロオクテンをN,N−ジメチルアニリ
ン（10.8ミリモル）に代えて上記例を繰返した。試料の
HPLC検定を15分の追加攪拌後に直接とり、所望の化合物
が86.6％の転化収率で形成されたことが示された。単離
手順において−５℃における３時間の攪拌は結晶性沈澱
を与えなかった。水10mlおよびジクロロメタン10mlを添
加すると油状沈澱が生じた。上澄み層をデカンテーショ
ンし、残留油をジクロロメタン15mlで砕くと固体を与え
た。攪拌して０℃でトルエン10mlを加えた。ろ過し、1:
1のジクロロメタン−トルエンで洗浄し、真空で乾燥
し、66.5重量％の純度にすぎない所望生成物4.92gを得
た。従って単離収率は73.4％であった。母液はなお良好
な生成物約13％を含有した。それにより約86.5％の転化
収率が確認された。
するた、シス−シクロオクテンをN,N−ジメチルアニリ
ン（10.8ミリモル）に代えて上記例を繰返した。試料の
HPLC検定を15分の追加攪拌後に直接とり、所望の化合物
が86.6％の転化収率で形成されたことが示された。単離
手順において−５℃における３時間の攪拌は結晶性沈澱
を与えなかった。水10mlおよびジクロロメタン10mlを添
加すると油状沈澱が生じた。上澄み層をデカンテーショ
ンし、残留油をジクロロメタン15mlで砕くと固体を与え
た。攪拌して０℃でトルエン10mlを加えた。ろ過し、1:
1のジクロロメタン−トルエンで洗浄し、真空で乾燥
し、66.5重量％の純度にすぎない所望生成物4.92gを得
た。従って単離収率は73.4％であった。母液はなお良好
な生成物約13％を含有した。それにより約86.5％の転化
収率が確認された。
実施例VI シス−シクロオクテンを用いたｔ−ブチル７β−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート１β−オキシドの脱酸素化 ジクロロメタン80ml中のｔ−ブチル７β−フエニルアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート１β−オキシド4.08g（HPLC検定による純度90％
純度9.08％ミリモル）の攪拌溶液に−20℃でシス−シク
ロオクテン1.3ml（10ミリモル）および五塩化リン2.4g
（11.5ミリモル）を加えた。混合物を−40℃に下げ、次
いで15分間攪拌した。水10mlを注意深く加え、攪拌を０
℃で15分間続けた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で約25
mlの容積に濃縮した。石油エーテル（light petroleu
m）を徐々に添加すると沈澱が生じた。固体をろ過によ
り捕集し、石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥した。ｔ
−ブチル７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシラート4.1gが得られた。HP
LC検定による80.5％純度から93％の収率に相当した。
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート１β−オキシドの脱酸素化 ジクロロメタン80ml中のｔ−ブチル７β−フエニルアセ
トアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート１β−オキシド4.08g（HPLC検定による純度90％
純度9.08％ミリモル）の攪拌溶液に−20℃でシス−シク
ロオクテン1.3ml（10ミリモル）および五塩化リン2.4g
（11.5ミリモル）を加えた。混合物を−40℃に下げ、次
いで15分間攪拌した。水10mlを注意深く加え、攪拌を０
℃で15分間続けた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で約25
mlの容積に濃縮した。石油エーテル（light petroleu
m）を徐々に添加すると沈澱が生じた。固体をろ過によ
り捕集し、石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥した。ｔ
−ブチル７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボキシラート4.1gが得られた。HP
LC検定による80.5％純度から93％の収率に相当した。
PMR（CDCl3、δ−値ppm、60Mc、TMS）:1.50（s,9H）;2.
06（s,3H）;2.93、3.23、3.36、3.66（AB−q,J＝18.5H
z,2H）;3.61（s,2H）;4.90（d,J＝4.5Hz,1H）;5.75（d
d,J＝4.5HzおよびＪ＝9Hz,1H）;6.85（dd,J＝9Hz,約1
H）;7.31（s,5H）。
06（s,3H）;2.93、3.23、3.36、3.66（AB−q,J＝18.5H
z,2H）;3.61（s,2H）;4.90（d,J＝4.5Hz,1H）;5.75（d
d,J＝4.5HzおよびＪ＝9Hz,1H）;6.85（dd,J＝9Hz,約1
H）;7.31（s,5H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3260、1780、1725、165
7、1619、1535、1292、1155および1085。
7、1619、1535、1292、1155および1085。
実施例VII シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１α
−オキシドの脱酸素化 手順は実施例Ｉの記載と厳密に同じであった。
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１α
−オキシドの脱酸素化 手順は実施例Ｉの記載と厳密に同じであった。
未知品質のフエニルアセトアミド−デスアセトキシセフ
アロスポリンの１α−オキシド0.245g（最大0.70％ミリ
モル）、トリメチルクロロシラン0.14ml（1.10ミリモ
ル）、N,N−ジメチルアニリン0.14ml（1.10ミリモ
ル）、ジクロロメタン2.8ml、シス−シクロオクテン0.1
03ml（0.79ミリモル）、五塩化リン0.175g（0.84ミリモ
ル）および単離手順においてトルエン1.4mlを用いた。
還元系列中の反応条件は通例どおり−45℃で15分間であ
った。所望のフエニルアセトアミドデスアセトキシセフ
アロスポリン0.1579gが固体形態で単離された。これはH
PLC検定により測定した約84.0％純度から57％の直接収
率に相当する。母液はHPLC検定により測定して同一化合
物約15％を含有した。従って、最小全転化収率は約72％
である。
アロスポリンの１α−オキシド0.245g（最大0.70％ミリ
モル）、トリメチルクロロシラン0.14ml（1.10ミリモ
ル）、N,N−ジメチルアニリン0.14ml（1.10ミリモ
ル）、ジクロロメタン2.8ml、シス−シクロオクテン0.1
03ml（0.79ミリモル）、五塩化リン0.175g（0.84ミリモ
ル）および単離手順においてトルエン1.4mlを用いた。
還元系列中の反応条件は通例どおり−45℃で15分間であ
った。所望のフエニルアセトアミドデスアセトキシセフ
アロスポリン0.1579gが固体形態で単離された。これはH
PLC検定により測定した約84.0％純度から57％の直接収
率に相当する。母液はHPLC検定により測定して同一化合
物約15％を含有した。従って、最小全転化収率は約72％
である。
実施例VIII ７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドのそのトリメチルシ
リルエステルを経由する脱酸素化に用いたオレフイン性
化合物の変動 本発明に含まれる多くのオレフイン性化合物を同じ標準
手順にかけた。これらの試験の結果は表Ｉに収集され、
表はまた塩素の捕集に第２試薬を用いなかった試験（最
後）、並びに先行技術で知られた第２試薬、すなわち１
−モルホリン−４−イル−シクロヘキセンおよびN,N−
ジメチルアニリンを用いた試験を示す。
ム−４−カルボン酸１β−オキシドのそのトリメチルシ
リルエステルを経由する脱酸素化に用いたオレフイン性
化合物の変動 本発明に含まれる多くのオレフイン性化合物を同じ標準
手順にかけた。これらの試験の結果は表Ｉに収集され、
表はまた塩素の捕集に第２試薬を用いなかった試験（最
後）、並びに先行技術で知られた第２試薬、すなわち１
−モルホリン−４−イル−シクロヘキセンおよびN,N−
ジメチルアニリンを用いた試験を示す。
従った手順は実施例Ｉ記載の手順である。用いた量、容
量は次のとおりであった。
量は次のとおりであった。
HPLC検定による97％純度の７β−フエニルアセトアミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オ
キシド6.69g（実質的に19.38ミリモル）、 ジクロロメタン80ml、 トリメチルクロロシラン4.6ml（36.2ミリモル）、 N,N−ジメチルアニリン4.6ml（35.5ミリモル）、 オレフイン性化合物または先行技術試薬22ミリモル、 五塩化リン4.8g（23ミリモル）、 反応混合物の後処理中に水20mlおよびトルエン40mlを加
えた。
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オ
キシド6.69g（実質的に19.38ミリモル）、 ジクロロメタン80ml、 トリメチルクロロシラン4.6ml（36.2ミリモル）、 N,N−ジメチルアニリン4.6ml（35.5ミリモル）、 オレフイン性化合物または先行技術試薬22ミリモル、 五塩化リン4.8g（23ミリモル）、 反応混合物の後処理中に水20mlおよびトルエン40mlを加
えた。
他に記載しなければ、脱酸素化にはすべて−45℃におけ
る15分の反応が含まれた。HPLC検定により全収率パーセ
ントを７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸の実際の含量に補正した。
る15分の反応が含まれた。HPLC検定により全収率パーセ
ントを７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸の実際の含量に補正した。
実施例IX シス−シクロオクテンを用いたｔ−ブチル７β−フエニ
ルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４
−カルボキシラート１β−オキシドの脱酸素化 −20℃でシス−シクロオクテン0.325ml（2.5ミリモル）
および五塩化リン0.6g（2.9ミリモル）を連続的にジク
ロロメタン25ml中のｔ−ブチル７β−フエニルアセトア
ミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート１β−オキシド1.21g（HPLC検定による93％純
度から2.33ミリモル）の攪拌溶液に加えた。−40℃に冷
却し、さらに15分間攪拌した後、水3mlを注意深く加
え、次いで０℃で15分間攪拌した。層を分離し、有機層
を氷水3ml容量で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、真空で約5lの容積に濃縮した。石油
エーテル（40〜60）を添加すると沈澱が生じた。固体を
濾過により捕集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥
した。
ルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４
−カルボキシラート１β−オキシドの脱酸素化 −20℃でシス−シクロオクテン0.325ml（2.5ミリモル）
および五塩化リン0.6g（2.9ミリモル）を連続的にジク
ロロメタン25ml中のｔ−ブチル７β−フエニルアセトア
ミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート１β−オキシド1.21g（HPLC検定による93％純
度から2.33ミリモル）の攪拌溶液に加えた。−40℃に冷
却し、さらに15分間攪拌した後、水3mlを注意深く加
え、次いで０℃で15分間攪拌した。層を分離し、有機層
を氷水3ml容量で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、真空で約5lの容積に濃縮した。石油
エーテル（40〜60）を添加すると沈澱が生じた。固体を
濾過により捕集し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥
した。
ｔ−ブチル７β−フエニルアセトアミド−３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート1.0gが得ら
れ、HPLC検定による92.5％純度から85％の収率に相当し
た。
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート1.0gが得ら
れ、HPLC検定による92.5％純度から85％の収率に相当し
た。
PMR（CDCl3、δ−値ppm、60Mc、TMS）:1.52（s,9H）;3.
15、3.45、3.53および3.83（AB−q,2H,J＝18Hz,2H）;3.
60（s,2H）;4.33（s,2H）;4.89（d,J＝4.5Hz,1H）;5.76
（dd,J＝4.5HzおよびＪ＝9Hz）;6.46（d,J＝9Hz,約1
H）;7.27（s,5H）。
15、3.45、3.53および3.83（AB−q,2H,J＝18Hz,2H）;3.
60（s,2H）;4.33（s,2H）;4.89（d,J＝4.5Hz,1H）;5.76
（dd,J＝4.5HzおよびＪ＝9Hz）;6.46（d,J＝9Hz,約1
H）;7.27（s,5H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3345、1765、1705、165
5、1610、1500、1360、1300、1260、1200、1140、108
0、1000、835、710、690および600。
5、1610、1500、1360、1300、1260、1200、1140、108
0、1000、835、710、690および600。
実施例Ｘ シス−シクロオクテンを用いた７β−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドの脱酸素化 ジクロロメタン80mlの７β−フエノキシアセトアミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β
−オキシド7.29g（HPLC検定による98.6％純度から19.7
ミリモル）の窒素下に保持した懸濁液に、トリメチルク
ロロシラン4.6ml（36ミリモル）およびN,N−ジメチルア
ニリン4.6ml（35.5ミリモル）を０℃で攪拌しながら加
えた。室温でさらに30分間攪拌した後、反応混合物を−
50℃に冷却し、次いでシス−シクロオクテン2.86ml（22
ミリモル）および五塩化リン4.8g（23ミリモル）を連続
的に加えた。−45℃で15分間攪拌し、次いで水20mlを注
意深く加え、約−15℃で15分間攪拌した。トルエン80ml
を加え、攪拌を０℃で3.5時間続けた。生じた沈澱をろ
過により捕集し、水およびトルエンで洗浄し、真空で乾
燥した。７β−フエノキシアセトアミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸の単離重量6.37g（HPLC
検定による98.8％純度から収率91.7％）。
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドの脱酸素化 ジクロロメタン80mlの７β−フエノキシアセトアミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β
−オキシド7.29g（HPLC検定による98.6％純度から19.7
ミリモル）の窒素下に保持した懸濁液に、トリメチルク
ロロシラン4.6ml（36ミリモル）およびN,N−ジメチルア
ニリン4.6ml（35.5ミリモル）を０℃で攪拌しながら加
えた。室温でさらに30分間攪拌した後、反応混合物を−
50℃に冷却し、次いでシス−シクロオクテン2.86ml（22
ミリモル）および五塩化リン4.8g（23ミリモル）を連続
的に加えた。−45℃で15分間攪拌し、次いで水20mlを注
意深く加え、約−15℃で15分間攪拌した。トルエン80ml
を加え、攪拌を０℃で3.5時間続けた。生じた沈澱をろ
過により捕集し、水およびトルエンで洗浄し、真空で乾
燥した。７β−フエノキシアセトアミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸の単離重量6.37g（HPLC
検定による98.8％純度から収率91.7％）。
PMR（ピリジン−d5、δ−値ppm、60Mc、TMS）:2.14（s,
3H）;3.02、3.32、3.39、3.69（AB−q,J＝18Hz,2H）;5.
23（d,J＝4.5Hz,1H）;6.19（dd,J＝4.5Hz,J＝8.5Hz,1
H）;4.81（s,2H）;6.78〜7.50（m,5H）；約9.1（ブロー
ド、約1H）;9.82（（d,J＝8.5Hz,約1H）。
3H）;3.02、3.32、3.39、3.69（AB−q,J＝18Hz,2H）;5.
23（d,J＝4.5Hz,1H）;6.19（dd,J＝4.5Hz,J＝8.5Hz,1
H）;4.81（s,2H）;6.78〜7.50（m,5H）；約9.1（ブロー
ド、約1H）;9.82（（d,J＝8.5Hz,約1H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3400、1755、1730、167
0、1592、1585、1520、1492、1225、754および683。
0、1592、1585、1520、1492、1225、754および683。
実施例XI ジエンを用いた７β−フエニルアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシドの脱
酸素化 次の試験は厳密に実施例Ｉ記載の条件で行なった。全試
験に： 表題化合物 6.93g （HPLC検定分析による97.5％純度から19.40ミリモル） ジクロロメタン 80ml トリメチルクロロシラン 4.6ml （36.2ミリモル） N,N−ジメチルアニリン 4.6ml （36.5ミリモル） 五塩化リン 4.8g （23ミリモル） 水 20ml および トルエン 40ml を用いた。ジエンのアイデンテイテイおよび量のみを変
えた。収率はすべてHPLC検定により測定した所望生成物
の含量を基にして計算した。
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシドの脱
酸素化 次の試験は厳密に実施例Ｉ記載の条件で行なった。全試
験に： 表題化合物 6.93g （HPLC検定分析による97.5％純度から19.40ミリモル） ジクロロメタン 80ml トリメチルクロロシラン 4.6ml （36.2ミリモル） N,N−ジメチルアニリン 4.6ml （36.5ミリモル） 五塩化リン 4.8g （23ミリモル） 水 20ml および トルエン 40ml を用いた。ジエンのアイデンテイテイおよび量のみを変
えた。収率はすべてHPLC検定により測定した所望生成物
の含量を基にして計算した。
ａ）五塩化リンとの反応を1,3−シクロオクタジエン1.3
6ml（11ミリモル）の存在下に行なった。７β−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸の単離重量4.27g。HPLC検定による93.5重量％の
純度から単離収率は61.9％。母液はこの化合物8.6％を
含有した。従って全転化収率は70.5％であった。
6ml（11ミリモル）の存在下に行なった。７β−フエニ
ルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸の単離重量4.27g。HPLC検定による93.5重量％の
純度から単離収率は61.9％。母液はこの化合物8.6％を
含有した。従って全転化収率は70.5％であった。
ｂ）脱酸素化を1,3−シクロオクタジエン2.72ml（22ミ
リモル）の存在下に行なった。単離重量4.80g。96重量
％の純度から単離収率は71.5％。母液はなお所望生成物
5.6％を含有した。全転化収率は77.1％。
リモル）の存在下に行なった。単離重量4.80g。96重量
％の純度から単離収率は71.5％。母液はなお所望生成物
5.6％を含有した。全転化収率は77.1％。
ｃ）五塩化リンとの反応をトランス−２−トランス−４
−ヘキサジエン1.26ml（11ミリモル）の存在下に行なっ
た。単離重量5.86g。95.5重量％の純度から単離収率は8
6.8％。母液はなお所望生成物6.7％を含有した。従って
全転化収率は93.5％であった。
−ヘキサジエン1.26ml（11ミリモル）の存在下に行なっ
た。単離重量5.86g。95.5重量％の純度から単離収率は8
6.8％。母液はなお所望生成物6.7％を含有した。従って
全転化収率は93.5％であった。
ｄ）脱酸素化をトランス−２−トランス−４−ヘキサジ
エン2.51ml（22ミリモル）の存在下に行なった。単離重
量5.75g。HPLC検定による98重量％の純度から単離収率
は87.4％。母液はなお所望生成物4.1％を含有した。従
って、全転化収率は91.5％であった。
エン2.51ml（22ミリモル）の存在下に行なった。単離重
量5.75g。HPLC検定による98重量％の純度から単離収率
は87.4％。母液はなお所望生成物4.1％を含有した。従
って、全転化収率は91.5％であった。
ｅ）脱酸素化を1,5−シクロオクタジエン1.24ml（10ミ
リモル）の存在下に行なった。単離重量4.92g。HPLC検
定による95.5重量％の純度から単離収率は74％。母液は
なお所望生成物4.7％を含有した。従って全転化収率は7
8.7％であった。
リモル）の存在下に行なった。単離重量4.92g。HPLC検
定による95.5重量％の純度から単離収率は74％。母液は
なお所望生成物4.7％を含有した。従って全転化収率は7
8.7％であった。
実施例Ｘ シス−シクロオクテンを用いたアセトニトリル中の７β
−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸１β−オキシドの脱酸素化 アセトニトリル160ml中の97.5％純度の１β−オキシド
6.93g（19.4ミリモル）の窒素下に保持した懸濁液に、
トリメチルクロロシラン4.6ml（36.2ミリモル）および
N,N−ジメチルアニリン2.3ml（35.5ミリモル）を約０℃
で攪拌しながら加えた。室温を約20℃にあげ30分間攪拌
した。混合物を−40℃以下に冷却し、シス−シクロオク
テン2.86ml（22ミリモル）および五塩化リン4.8g（23ミ
リモル）を連続的に加え、混合物をさらに−45℃で15分
間攪拌した。冷水20mlを注意深く加える間および次の−
10℃における15分間攪拌を続けた。アセトニトリルを真
空中で約０℃で濃縮することにより共沸的に除去した。
トルエン40mlおよび冷水10mlを加えると結晶性沈澱が生
じた。０℃で１時間攪拌した後、生成物をろ過により捕
集し、冷水およびトルエンで洗浄し、真空で恒量に乾燥
した。７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸の単離重量5.45g。HPLC検定
により単離収率が97重量％の純度を有したので、単離収
率は82％であった。母液中にさらに所望生成物2.7％が
存在したので全転化収率は84.7％であった。
−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸１β−オキシドの脱酸素化 アセトニトリル160ml中の97.5％純度の１β−オキシド
6.93g（19.4ミリモル）の窒素下に保持した懸濁液に、
トリメチルクロロシラン4.6ml（36.2ミリモル）および
N,N−ジメチルアニリン2.3ml（35.5ミリモル）を約０℃
で攪拌しながら加えた。室温を約20℃にあげ30分間攪拌
した。混合物を−40℃以下に冷却し、シス−シクロオク
テン2.86ml（22ミリモル）および五塩化リン4.8g（23ミ
リモル）を連続的に加え、混合物をさらに−45℃で15分
間攪拌した。冷水20mlを注意深く加える間および次の−
10℃における15分間攪拌を続けた。アセトニトリルを真
空中で約０℃で濃縮することにより共沸的に除去した。
トルエン40mlおよび冷水10mlを加えると結晶性沈澱が生
じた。０℃で１時間攪拌した後、生成物をろ過により捕
集し、冷水およびトルエンで洗浄し、真空で恒量に乾燥
した。７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸の単離重量5.45g。HPLC検定
により単離収率が97重量％の純度を有したので、単離収
率は82％であった。母液中にさらに所望生成物2.7％が
存在したので全転化収率は84.7％であった。
実施例XIII ７β−フエニルアセトアミド−３−（５−メチル−1,3,
4−チアゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ
−３−（５−メチル−1,3,4−チアゾール−２−イル−
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の製造 ａ）窒素雰囲気中でトリメチルクロロシラン3.6ml（28.
3ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン3.55ml（28.0
ミリモル）をジクロロメタン60ml中の７β−フエニルア
セトアミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシド8.0g（純度84重量％、14.04ミリ
モル）の懸濁液に０〜５℃で攪拌しながら加えた。混合
物を30分間攪拌し、温度を−60℃に下げ、次いでシス−
シクロオクテン2.25ml（17.3ミリモル）および五塩化リ
ン3.9g（18.7ミリモル）を連続的に加えた。生じた反応
混合物を−45℃で10分間攪拌し、温度を−55℃に下げ、
次いで五塩化リン5.5g（26.4ミリモル）およびN,N−ジ
メチルアニリン3.7ml（29.2ミリモル）を連続的に加え
た。混合物を−45℃で３時間攪拌した。温度を−60℃に
なし、冷イソブタノール25mlを加え、−45℃で１時間攪
拌を続けた。4N−硫酸25mlを加え−10℃で10分間攪拌し
た後、生じた２層系を分離し、有機層を2N−硫酸20mlで
抽出した。有機層を廃棄し、水層を合せて活性炭2gで処
理した。ろ過により活性炭を除去した後、水中の25％ア
ンモニアの添加によりpHを1.0にあげた。氷中で１時間
冷却した後、生じた沈澱をろ過により捕集し、水および
アセトンで洗浄し、恒量に乾燥した。
4−チアゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ
−３−（５−メチル−1,3,4−チアゾール−２−イル−
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の製造 ａ）窒素雰囲気中でトリメチルクロロシラン3.6ml（28.
3ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン3.55ml（28.0
ミリモル）をジクロロメタン60ml中の７β−フエニルア
セトアミド−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸１β−オキシド8.0g（純度84重量％、14.04ミリ
モル）の懸濁液に０〜５℃で攪拌しながら加えた。混合
物を30分間攪拌し、温度を−60℃に下げ、次いでシス−
シクロオクテン2.25ml（17.3ミリモル）および五塩化リ
ン3.9g（18.7ミリモル）を連続的に加えた。生じた反応
混合物を−45℃で10分間攪拌し、温度を−55℃に下げ、
次いで五塩化リン5.5g（26.4ミリモル）およびN,N−ジ
メチルアニリン3.7ml（29.2ミリモル）を連続的に加え
た。混合物を−45℃で３時間攪拌した。温度を−60℃に
なし、冷イソブタノール25mlを加え、−45℃で１時間攪
拌を続けた。4N−硫酸25mlを加え−10℃で10分間攪拌し
た後、生じた２層系を分離し、有機層を2N−硫酸20mlで
抽出した。有機層を廃棄し、水層を合せて活性炭2gで処
理した。ろ過により活性炭を除去した後、水中の25％ア
ンモニアの添加によりpHを1.0にあげた。氷中で１時間
冷却した後、生じた沈澱をろ過により捕集し、水および
アセトンで洗浄し、恒量に乾燥した。
HPLC検定による92.5重量％の純度の７β−アミノ−３−
（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸4.47gが単
離された。従って、全収率は86％であった。
（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸4.47gが単
離された。従って、全収率は86％であった。
ｂ）７β−フエニルアセトアミド−３−（５−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシドのかなり純
粋なバッチから出発して同じ最終生成物の２段階合成に
おける公知の三塩化リン/N,N−ジメチルホルムアミド脱
酸素化法の比較的よく適当な適合を到達するために非常
に多くの努力を付随的に試みた。
1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシドのかなり純
粋なバッチから出発して同じ最終生成物の２段階合成に
おける公知の三塩化リン/N,N−ジメチルホルムアミド脱
酸素化法の比較的よく適当な適合を到達するために非常
に多くの努力を付随的に試みた。
上記と厳密に同じ手順により、出発物質19.8ミリモル
（HPLC検定による95重量％純度、10.0g中に存在）を、
トリメチルクロロシラン39.9ミリモルおよびN,N−ジメ
チルアニリン39.5ミリモルを用いてジクロロメタン70ml
中でシリル化した。必要により−75〜70℃の連続的な強
い冷却を用い、脱酸素化をN,N−ジメチルホルムアミド1
3ミリモルおよび三塩化リン31.4ミリモルを用いて（５
分で滴加）20分で行なった。N,N−ジメチルアニリン55.
1ミリモルおよび五塩化リン48ミリモルを用いた次のイ
ミドクロリドの形成は2.5時間に、−70℃で開始し−45
℃で終えて行なった。次の常法におけるイソブタノール
および水による処理は最終的にHPLC検定により94.0重量
％の純度を有する単離生成物5.82gを生じた。全収率は8
0.3％であった。
（HPLC検定による95重量％純度、10.0g中に存在）を、
トリメチルクロロシラン39.9ミリモルおよびN,N−ジメ
チルアニリン39.5ミリモルを用いてジクロロメタン70ml
中でシリル化した。必要により−75〜70℃の連続的な強
い冷却を用い、脱酸素化をN,N−ジメチルホルムアミド1
3ミリモルおよび三塩化リン31.4ミリモルを用いて（５
分で滴加）20分で行なった。N,N−ジメチルアニリン55.
1ミリモルおよび五塩化リン48ミリモルを用いた次のイ
ミドクロリドの形成は2.5時間に、−70℃で開始し−45
℃で終えて行なった。次の常法におけるイソブタノール
および水による処理は最終的にHPLC検定により94.0重量
％の純度を有する単離生成物5.82gを生じた。全収率は8
0.3％であった。
比較のために両製法の最も重要な細目を実施例XIVの表I
Iに集め、ａ）に用いた種々の薬品の量は出発物質19.8
ミリモルの使用水準に比例してあげた。
Iに集め、ａ）に用いた種々の薬品の量は出発物質19.8
ミリモルの使用水準に比例してあげた。
ｃ）１変更：シス−シクロオクテンを省略したので脱酸
素化段階に第２還元剤の使用が含まれなかったとを除
き、ａ）に記載の試験を厳密に同じ方法で繰返した。加
水分解した反応混合物はHPLC検定によれば32％の転化収
率に等しい７β−アミノ誘導体量を含有した。最終的に
低品質のもの1.0gが単離された。
素化段階に第２還元剤の使用が含まれなかったとを除
き、ａ）に記載の試験を厳密に同じ方法で繰返した。加
水分解した反応混合物はHPLC検定によれば32％の転化収
率に等しい７β−アミノ誘導体量を含有した。最終的に
低品質のもの1.0gが単離された。
ｄ）１変更：シス−シクロオクテン17.3ミリモルをN,N
−ジメチルアニリン17.3ミリモルにより置換したことを
除き、ａ）の試験を厳密に同じ方法で繰返した。HPLC検
定によれば89.0重量％の純度を有する最終生成物4.05g
が単離された。従って全収率は75％であった。
−ジメチルアニリン17.3ミリモルにより置換したことを
除き、ａ）の試験を厳密に同じ方法で繰返した。HPLC検
定によれば89.0重量％の純度を有する最終生成物4.05g
が単離された。従って全収率は75％であった。
試験ａ）に関して11％低い単離収率は、合せた母液が普
通の量、すなわち2.5％、の残留生成物を含有したの
で、効率の比較的低い単離により生じたのではない。
通の量、すなわち2.5％、の残留生成物を含有したの
で、効率の比較的低い単離により生じたのではない。
実施例XIV ７β−フエニルアセトアミド−３−〔１−メチル（1H）
テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ−
３−〔１−メチル（1H）−テトラゾール−５−イル−チ
オメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の製造 ａ）窒素雰囲気中で、トリメチルクロロシラン3ml（23.
5ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン2.95ml（23.1
ミリモル）を、ジクロロメタン60ml中の７β−フエニル
アセトアミド−３−〔１−メチル（1H）テトラゾール−
５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド7.8g（純度83重量％、14.0ミリモル）
の攪拌懸濁液に０℃で攪拌しながら加えた。次に混合物
を30分間約20℃で攪拌し、その後−60℃に冷却した。シ
ス−シクロオクテン2.05ml（15.7ミリモル）および五塩
化リン3.6g（17.3ミリモル）を連続的に加えた後、−45
℃で10分間攪拌し、−60℃に冷却した。五塩化リン4.0g
（19.2ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン3.45ml
（27.2ミリモル）を加え−45℃で３時間攪拌した。温度
を−60℃に下げ、予めイソブタノール25mlを加え、−45
℃で１時間攪拌を続けた。4N−硫酸25mlを加え、−15℃
で10分間攪拌した後、生じた２層系を分離し、有機層を
6N硫酸30mlで抽出した。抽出中に全量70mlの水を加えて
沈澱生成物を溶解した。その後有機相を廃棄した。活性
炭2gとともに攪拌し、ろ過した後、清澄な酸性水溶液を
合わせ、水中の25％アンモニアで処理し約０℃でpH1.5
を与えた。暫時後、沈澱生成物をろ過により捕集し、冷
水およびアセトンで洗浄し、恒量に乾燥した。HPLC検定
による93.0重量％の純度の７β−アミノ−３−〔１−メ
チル（1H）−テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸4.46gが単離された。従
って、全収率は92.2％であった。
テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ−
３−〔１−メチル（1H）−テトラゾール−５−イル−チ
オメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の製造 ａ）窒素雰囲気中で、トリメチルクロロシラン3ml（23.
5ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン2.95ml（23.1
ミリモル）を、ジクロロメタン60ml中の７β−フエニル
アセトアミド−３−〔１−メチル（1H）テトラゾール−
５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸１β−オキシド7.8g（純度83重量％、14.0ミリモル）
の攪拌懸濁液に０℃で攪拌しながら加えた。次に混合物
を30分間約20℃で攪拌し、その後−60℃に冷却した。シ
ス−シクロオクテン2.05ml（15.7ミリモル）および五塩
化リン3.6g（17.3ミリモル）を連続的に加えた後、−45
℃で10分間攪拌し、−60℃に冷却した。五塩化リン4.0g
（19.2ミリモル）およびN,N−ジメチルアニリン3.45ml
（27.2ミリモル）を加え−45℃で３時間攪拌した。温度
を−60℃に下げ、予めイソブタノール25mlを加え、−45
℃で１時間攪拌を続けた。4N−硫酸25mlを加え、−15℃
で10分間攪拌した後、生じた２層系を分離し、有機層を
6N硫酸30mlで抽出した。抽出中に全量70mlの水を加えて
沈澱生成物を溶解した。その後有機相を廃棄した。活性
炭2gとともに攪拌し、ろ過した後、清澄な酸性水溶液を
合わせ、水中の25％アンモニアで処理し約０℃でpH1.5
を与えた。暫時後、沈澱生成物をろ過により捕集し、冷
水およびアセトンで洗浄し、恒量に乾燥した。HPLC検定
による93.0重量％の純度の７β−アミノ−３−〔１−メ
チル（1H）−テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸4.46gが単離された。従
って、全収率は92.2％であった。
ｂ）実施例XIII、ｂ）の記載と同様の方法で、三塩化リ
ン/N,N−ジメチルホルムアミド脱酸素化法を最適化し、
かなりよい純度の７β−フエニルアセトアミド−３−
〔１−メチル−（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシ
ドから出発して、表題化合物の製造に比較的よく適した
手順を与えた。
ン/N,N−ジメチルホルムアミド脱酸素化法を最適化し、
かなりよい純度の７β−フエニルアセトアミド−３−
〔１−メチル−（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシ
ドから出発して、表題化合物の製造に比較的よく適した
手順を与えた。
試験は88.5重量％純度の3.83gに存在した出発化合物7.3
3ミリモルの規模で行なった。ジクロロメタン25ml、ト
リメチルクロロシラン12.3ミリモル、N,N−ジメチルア
ニリン14.6ミリモル、N,N−ジメチルホルムアミド5.8ミ
リモル、三塩化リン12.6ミリモル、五塩化リン19.2ミリ
モルおよび、イミドクロリドを与えるためのN,N−ジメ
チルアニリン25.8ミリモルを用い、その溶液をａ）に記
載のようにイソブタノールで処理した。脱酸素化段階は
強い冷却を用い、−75〜70℃（合計20分）で行なわねば
ならなかった。86.0重量％純度の最終生成物2.15gが単
離された。従って全収率は76.4％であった。
3ミリモルの規模で行なった。ジクロロメタン25ml、ト
リメチルクロロシラン12.3ミリモル、N,N−ジメチルア
ニリン14.6ミリモル、N,N−ジメチルホルムアミド5.8ミ
リモル、三塩化リン12.6ミリモル、五塩化リン19.2ミリ
モルおよび、イミドクロリドを与えるためのN,N−ジメ
チルアニリン25.8ミリモルを用い、その溶液をａ）に記
載のようにイソブタノールで処理した。脱酸素化段階は
強い冷却を用い、−75〜70℃（合計20分）で行なわねば
ならなかった。86.0重量％純度の最終生成物2.15gが単
離された。従って全収率は76.4％であった。
比較のため両製法の最も重要な細目を表IIに、実施例XI
IIのものとともに集め、実施例XIV、ａ）およびｂ）に
用いた種々の試薬の量は出発物質19.8ミリモルの使用水
準に比例的にあげた。
IIのものとともに集め、実施例XIV、ａ）およびｂ）に
用いた種々の試薬の量は出発物質19.8ミリモルの使用水
準に比例的にあげた。
実施例XV ７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから出発した７β−
アミノ−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸のワンポット製造 EPC出願第0,043,630号記載の方法に従い、ジクロロメタ
ン2l、ヘキサメチルジシラザン35.5ml、スクシンイミド
10gおよびサッカリン0.075gを用いて窒素雰囲気中で連
続的に操作して、７β−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド10
2.6g（HPLC検定による純度97.5重量％）を相応するトリ
メチルシリルエステルに転化した。得られた反応混合物
を、EPC出願第0,034,394号および第0,015,629号に記載
の方法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミド74gおよびス
ルフアミル酸2.64gを用い、照射下に臭素化した。得ら
れた反応混合物をEPC出願第0,001,149号に記載の方法に
従いトリブチルホスフイット20mlを用いて選択的に脱臭
素した。
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから出発した７β−
アミノ−３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸のワンポット製造 EPC出願第0,043,630号記載の方法に従い、ジクロロメタ
ン2l、ヘキサメチルジシラザン35.5ml、スクシンイミド
10gおよびサッカリン0.075gを用いて窒素雰囲気中で連
続的に操作して、７β−フエニルアセトアミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド10
2.6g（HPLC検定による純度97.5重量％）を相応するトリ
メチルシリルエステルに転化した。得られた反応混合物
を、EPC出願第0,034,394号および第0,015,629号に記載
の方法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミド74gおよびス
ルフアミル酸2.64gを用い、照射下に臭素化した。得ら
れた反応混合物をEPC出願第0,001,149号に記載の方法に
従いトリブチルホスフイット20mlを用いて選択的に脱臭
素した。
一方、５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル
−チオールをEPC出願第0,043,630号記載の方法に従いジ
クロロメタン200ml、ヘキサメチルジシラザン50mlおよ
びサッカリン0.1gを用いて相当するトリメチルシリルチ
オエーテルに転化した。
−チオールをEPC出願第0,043,630号記載の方法に従いジ
クロロメタン200ml、ヘキサメチルジシラザン50mlおよ
びサッカリン0.1gを用いて相当するトリメチルシリルチ
オエーテルに転化した。
EPC出願第0,047,567号に記載の方法に従い、シリル化し
たチオールを含有する後者の溶液を前者の溶液に５℃で
加え、５℃で5.5時間攪拌した。
たチオールを含有する後者の溶液を前者の溶液に５℃で
加え、５℃で5.5時間攪拌した。
得られた反応混合物を−52℃に冷却し、次いでN,N−ジ
メチルホルムアミド6ml、シス−シクロオクテン42mlお
よび五塩化リン68gを連続的に加えた。−48〜−52℃で1
5分間攪拌した五塩化リン、N,N−ジメチルアニリン64ml
および五塩化リン60gを−50℃で加え、次いで−50℃で
２時間攪拌した。予め冷却したイソブタノール200mlを
最高−45℃で徐々に加え、次いで−45℃で１時間攪拌し
た。
メチルホルムアミド6ml、シス−シクロオクテン42mlお
よび五塩化リン68gを連続的に加えた。−48〜−52℃で1
5分間攪拌した五塩化リン、N,N−ジメチルアニリン64ml
および五塩化リン60gを−50℃で加え、次いで−50℃で
２時間攪拌した。予め冷却したイソブタノール200mlを
最高−45℃で徐々に加え、次いで−45℃で１時間攪拌し
た。
得られた反応混合物を水400mlで処理し、−５℃で15分
間攪拌した。水相を有機層から分離した。後者を水100m
lで抽出した。水溶液を合わせアセトン400mlで希釈し、
10℃で25％水酸化ナトリウムを徐々に30分で加えてpH3
を与えた。配合物を０〜５℃で１時間貯蔵した。生じた
沈澱をろ過により捕集し、氷水100ml、1:1アセトン−水
100mlおよびアセトン200mlで連続的に洗浄した。真空で
乾燥した後、得られた生成物は55.5gであった。HPLC検
定によれば単離した生成物は７β−アミノ−３−（５−
メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸85.5重量％を含有
した。不純物中に７β−アミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸0.5重量％であった。従って、含
量の点から全収率は約48％であった。
間攪拌した。水相を有機層から分離した。後者を水100m
lで抽出した。水溶液を合わせアセトン400mlで希釈し、
10℃で25％水酸化ナトリウムを徐々に30分で加えてpH3
を与えた。配合物を０〜５℃で１時間貯蔵した。生じた
沈澱をろ過により捕集し、氷水100ml、1:1アセトン−水
100mlおよびアセトン200mlで連続的に洗浄した。真空で
乾燥した後、得られた生成物は55.5gであった。HPLC検
定によれば単離した生成物は７β−アミノ−３−（５−
メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸85.5重量％を含有
した。不純物中に７β−アミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸0.5重量％であった。従って、含
量の点から全収率は約48％であった。
実施例XVI ７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ
−３−〔１−メチル（1H）−テトラゾール−５−イル−
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸のワンポ
ット製造 乾燥雰囲気中でスルホキシド3.078kg（純度97.5重量
％）、スクシンイミド0.3kg、サッカリン2.3gおよびジ
クロロメタン612lの混合物から煮沸によりジクロロメタ
ン5lを除去した。ヘキサメチルジシラザン1065mlを加
え、次いで清澄溶液が達成されるまで還流で沸騰させ
た。
ム−４−カルボン酸１β−オキシドからの７β−アミノ
−３−〔１−メチル（1H）−テトラゾール−５−イル−
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸のワンポ
ット製造 乾燥雰囲気中でスルホキシド3.078kg（純度97.5重量
％）、スクシンイミド0.3kg、サッカリン2.3gおよびジ
クロロメタン612lの混合物から煮沸によりジクロロメタ
ン5lを除去した。ヘキサメチルジシラザン1065mlを加
え、次いで清澄溶液が達成されるまで還流で沸騰させ
た。
スルフアミン酸80gおよびＮ−ブロモ−スクシンイミド
2.225kgを加えた後、混合物をEPC出願第0,034,394号の
方法により０〜−５℃で２時間照射した。攪拌は再循環
により与えた。次にトリブチルホスフイット0.6lを−10
℃で加え、−５℃で15分間攪拌した。
2.225kgを加えた後、混合物をEPC出願第0,034,394号の
方法により０〜−５℃で２時間照射した。攪拌は再循環
により与えた。次にトリブチルホスフイット0.6lを−10
℃で加え、−５℃で15分間攪拌した。
無水ナトリウム１−メチル−（1H）テトラゾール−５−
イル−チオラート1.29kgを加え、混合物を０〜５℃で１
時間攪拌した。
イル−チオラート1.29kgを加え、混合物を０〜５℃で１
時間攪拌した。
−53℃に冷却後、反応混合物にN,N−ジメチル−ホルム
アミド180mlおよびシス−シクロオクテン1.26lを加え、
五塩化リン1.8kgを、内部温度を−53℃近くに保ちなが
ら約15分間攪拌しながら徐々に加えた。生じた混合物を
−48〜−52℃で30分間攪拌し、N,N−ジメチルアニリン
1.92lおよび五塩化リン1.8kgを約15分で加え、次いで−
47〜−45℃で２時間攪拌した。
アミド180mlおよびシス−シクロオクテン1.26lを加え、
五塩化リン1.8kgを、内部温度を−53℃近くに保ちなが
ら約15分間攪拌しながら徐々に加えた。生じた混合物を
−48〜−52℃で30分間攪拌し、N,N−ジメチルアニリン
1.92lおよび五塩化リン1.8kgを約15分で加え、次いで−
47〜−45℃で２時間攪拌した。
反応温度を−42〜−40℃に維持しながら、予め冷却した
イソブタノール6lを約10分で加え、次いで１時間攪拌し
た。反応混合物を他の容器に移し、その中で合計12lの
水で10分間、最終−５℃で処理した。水相を有機相から
分離した。後者の相を合計約3lの冷水で抽出した。水相
を合せ、アセトン6lで希釈した。生じた溶液を水6lとア
セトン6lとの混合物に攪拌しながら約25℃で徐々に加
え、その間水中の25％水酸化ナトリウムを連続的に加え
てpH3を維持した。さらに10℃で１時間攪拌した後配合
物を1.5時間約10℃で放置した。結晶性生成物をろ過に
より捕集し、氷水6l、1:1のアセトン−水3lおよびアセ
トン6lで連続的に洗浄した。通風乾燥器で乾燥した後、
得られた生成物は1.704kgであった。HPLC検定によれ
ば、単離した生成物は７β−アミノ−３−〔１−メチル
−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸89.2重量％を含有した。従っ
て、出発スルホキシドおよび最終生成物の実際の含量を
考慮すると全収率は53.7％であった。不純物中に７β−
アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸お
よび７β−アミノ−３−〔１−メチル−（1H）テトラゾ
ール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１β−オキシド各約1.5重量％であった。
イソブタノール6lを約10分で加え、次いで１時間攪拌し
た。反応混合物を他の容器に移し、その中で合計12lの
水で10分間、最終−５℃で処理した。水相を有機相から
分離した。後者の相を合計約3lの冷水で抽出した。水相
を合せ、アセトン6lで希釈した。生じた溶液を水6lとア
セトン6lとの混合物に攪拌しながら約25℃で徐々に加
え、その間水中の25％水酸化ナトリウムを連続的に加え
てpH3を維持した。さらに10℃で１時間攪拌した後配合
物を1.5時間約10℃で放置した。結晶性生成物をろ過に
より捕集し、氷水6l、1:1のアセトン−水3lおよびアセ
トン6lで連続的に洗浄した。通風乾燥器で乾燥した後、
得られた生成物は1.704kgであった。HPLC検定によれ
ば、単離した生成物は７β−アミノ−３−〔１−メチル
−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸89.2重量％を含有した。従っ
て、出発スルホキシドおよび最終生成物の実際の含量を
考慮すると全収率は53.7％であった。不純物中に７β−
アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸お
よび７β−アミノ−３−〔１−メチル−（1H）テトラゾ
ール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１β−オキシド各約1.5重量％であった。
実施例XVII ７β−フエニルアセトアミド−３−（ピリジニウム−１
−イル−メチル）−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト１β−オキシドからの７β−アミノ−３−（ピリジニ
ウム−１−イル−メチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシラート二塩酸塩の製造 実施例XVに用いたシリル化したチオールの代りに適度に
過剰のピリジンを用い、実施例XVに記載のプロセスに類
似のプロセスの中断により粗出発物質を得た。
−イル−メチル）−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト１β−オキシドからの７β−アミノ−３−（ピリジニ
ウム−１−イル−メチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシラート二塩酸塩の製造 実施例XVに用いたシリル化したチオールの代りに適度に
過剰のピリジンを用い、実施例XVに記載のプロセスに類
似のプロセスの中断により粗出発物質を得た。
82.5重量％の純度から化合物33ミリモルを含有するこの
生成物17.0gをジクロロメタン200ml中に懸濁した。多量
の水および他のヒドロキシル性不純物の存在のため、N,
N−ジメチルアニリン16.9ml（132ミリモル）およびトリ
メチルクロロシラン17.0ml（133ミリモル）を加えて窒
素雰囲気下に30〜32℃で90分間攪拌して生成物を溶解し
なけらばならなかった。
生成物17.0gをジクロロメタン200ml中に懸濁した。多量
の水および他のヒドロキシル性不純物の存在のため、N,
N−ジメチルアニリン16.9ml（132ミリモル）およびトリ
メチルクロロシラン17.0ml（133ミリモル）を加えて窒
素雰囲気下に30〜32℃で90分間攪拌して生成物を溶解し
なけらばならなかった。
生じた溶液を−40℃に冷却し、次いでシス−シクロオク
テン4.7ml（36.3ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミ
ド0.6mlおよび五塩化リン8.61g（41.3ミリモル）を連続
的に加えた。20分間攪拌した後、N,N−ジメチルアニリ
ン4ml（31.5ミリモル）および五塩化リン12.9g（62ミリ
モル）を加え、−35℃で70分攪拌した。温度を−55℃に
下げ、1,3−ジヒドロキシプロパン50mlを加えた。−10
℃で60分間攪拌を続け、得られた混合物をトルエン50ml
で希釈し、次に真空中で最終1mmHgで蒸発させた。残留
物をメタノールに溶解し、激しく攪拌しながら酢酸エチ
ル500mlを徐々に加えた。氷浴中で１時間冷却すると沈
澱を生じ、それをろ過により捕集し、次に酢酸エチル10
0ml中で砕いた。ろ過により溶媒を除いた後、固体をメ
タノールに溶解した。イソプロパノール200mlを加え、
次に真空中で約100mlの容積に濃縮した。得られた懸濁
液を遠心分離にかけた。遠心分離により残留固体をイソ
プロパノール50mlで２回洗浄した。最終生成物を真空で
乾燥した。７β−アミノ−３−（ピリジニウム−１−イ
ル−メチル）−３−セフエム−４−カルボキシラート二
塩酸塩12.5gが得られ、HPLC検定による78重量％の純度
から81％の収率となった。最終生成物の不純物は、PMR
スペクトルから明らかなようにイソプロパノールおよび
1,3−ジヒドロキシプロパンの存在のため、かなりの大
きさであった。
テン4.7ml（36.3ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミ
ド0.6mlおよび五塩化リン8.61g（41.3ミリモル）を連続
的に加えた。20分間攪拌した後、N,N−ジメチルアニリ
ン4ml（31.5ミリモル）および五塩化リン12.9g（62ミリ
モル）を加え、−35℃で70分攪拌した。温度を−55℃に
下げ、1,3−ジヒドロキシプロパン50mlを加えた。−10
℃で60分間攪拌を続け、得られた混合物をトルエン50ml
で希釈し、次に真空中で最終1mmHgで蒸発させた。残留
物をメタノールに溶解し、激しく攪拌しながら酢酸エチ
ル500mlを徐々に加えた。氷浴中で１時間冷却すると沈
澱を生じ、それをろ過により捕集し、次に酢酸エチル10
0ml中で砕いた。ろ過により溶媒を除いた後、固体をメ
タノールに溶解した。イソプロパノール200mlを加え、
次に真空中で約100mlの容積に濃縮した。得られた懸濁
液を遠心分離にかけた。遠心分離により残留固体をイソ
プロパノール50mlで２回洗浄した。最終生成物を真空で
乾燥した。７β−アミノ−３−（ピリジニウム−１−イ
ル−メチル）−３−セフエム−４−カルボキシラート二
塩酸塩12.5gが得られ、HPLC検定による78重量％の純度
から81％の収率となった。最終生成物の不純物は、PMR
スペクトルから明らかなようにイソプロパノールおよび
1,3−ジヒドロキシプロパンの存在のため、かなりの大
きさであった。
PMR（D2O、δ−値ppm、60Mc、内基準2,2−ジメチルシラ
ペンタン−５−スルホナート）:3.21、3.52、3.66およ
び3.96（AB−q,J＝18.5Hz,2H）;5.20および5.29（d,J＝
5.2Hz,1H）;5.34および5.42（d,J＝5.2Hz,1H）;5.29、
5.54、5.75および5.99（AB−q,J＝14.7Hz,2H）;7.97〜
9.14（m,5H）。
ペンタン−５−スルホナート）:3.21、3.52、3.66およ
び3.96（AB−q,J＝18.5Hz,2H）;5.20および5.29（d,J＝
5.2Hz,1H）;5.34および5.42（d,J＝5.2Hz,1H）;5.29、
5.54、5.75および5.99（AB−q,J＝14.7Hz,2H）;7.97〜
9.14（m,5H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3400、1785、1715、163
0、1430、1485、1400、1210。
0、1430、1485、1400、1210。
実施例XVIII 粗トリメチルクシリル７β−フエニルアセトアミド−３
−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
１β−オキシドの溶液から７β−アミノ−３−〔１−
（２−ジメチルアミノ）エチル−（1H）テトラゾール−
５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸塩酸塩の製造 実施例XV記載のようにプロセスを行ない脱臭素反応後ジ
クロロメタン65ml中のトリメチルクロロフエニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−７β−４−
カルボキシラート１β−オキシド5.59ミリモルの溶液を
与えた。
−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
１β−オキシドの溶液から７β−アミノ−３−〔１−
（２−ジメチルアミノ）エチル−（1H）テトラゾール−
５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸塩酸塩の製造 実施例XV記載のようにプロセスを行ない脱臭素反応後ジ
クロロメタン65ml中のトリメチルクロロフエニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−７β−４−
カルボキシラート１β−オキシド5.59ミリモルの溶液を
与えた。
窒素雰囲気中、−10℃で攪拌しながらN,N−ジメチルホ
ルムアミド0.12mlおよびアンモニウム１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチル−（1H）テトラゾール−５−イル−チ
オラート1.88g（9.9ミリモル）を加え、次いで45分間攪
拌し、混合物の温度を約10℃に上昇させた。生じた反応
混合物を−55℃に冷却し、次にシス−シクロオクテン0.
94ml（7.26ミリモル）、N,N−ジメチルアニリン0.14ml
（1.1ミリモル）および五塩化リン2.0g（9.5ミリモル）
を連続的に加えた。混合物を−48℃で30分間攪拌し、次
いでN,N−ジメチルアニリン2.0ml（15.8ミリモル）およ
び五塩化リン2.0g（9.5ミリモル）を連続的に加えた。
ルムアミド0.12mlおよびアンモニウム１−（２−ジメチ
ルアミノ）エチル−（1H）テトラゾール−５−イル−チ
オラート1.88g（9.9ミリモル）を加え、次いで45分間攪
拌し、混合物の温度を約10℃に上昇させた。生じた反応
混合物を−55℃に冷却し、次にシス−シクロオクテン0.
94ml（7.26ミリモル）、N,N−ジメチルアニリン0.14ml
（1.1ミリモル）および五塩化リン2.0g（9.5ミリモル）
を連続的に加えた。混合物を−48℃で30分間攪拌し、次
いでN,N−ジメチルアニリン2.0ml（15.8ミリモル）およ
び五塩化リン2.0g（9.5ミリモル）を連続的に加えた。
混合物を−45℃で135分間攪拌し、次いでイソブタノー
ル6.7mlを滴加し、−40℃で90分間攪拌した。水25mlを
加えた。−５℃で10分間攪拌した後層を分離し、有機層
を水15mlで抽出した。水層を合せてジクロロメタン15ml
で洗浄した。有機層を廃棄し、水溶液を酢酸エチル25ml
の層の下でpHが6.0に上るまでトリエチルアミンで処理
した。分離後、有機層を廃棄し水層を6N塩酸でpH3.2ま
で処理し、活性炭を加え、０〜５℃で攪拌しろ過した。
ろ液を沈澱が現われるまで真空で濃縮した。エタノール
約100mlを徐々に加え、事実上完全に沈澱させ、その後
３℃で30分間攪拌を続けた。固体をろ過により捕集し、
エタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄し、真空で乾
燥した。
ル6.7mlを滴加し、−40℃で90分間攪拌した。水25mlを
加えた。−５℃で10分間攪拌した後層を分離し、有機層
を水15mlで抽出した。水層を合せてジクロロメタン15ml
で洗浄した。有機層を廃棄し、水溶液を酢酸エチル25ml
の層の下でpHが6.0に上るまでトリエチルアミンで処理
した。分離後、有機層を廃棄し水層を6N塩酸でpH3.2ま
で処理し、活性炭を加え、０〜５℃で攪拌しろ過した。
ろ液を沈澱が現われるまで真空で濃縮した。エタノール
約100mlを徐々に加え、事実上完全に沈澱させ、その後
３℃で30分間攪拌を続けた。固体をろ過により捕集し、
エタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄し、真空で乾
燥した。
HPLC検定による87.3重量％純度の７β−アミノ−３−
〔１−（２−ジメチルアミノ）エチル−（1H）テトラゾ
ール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩酸塩1.70gが単離された。従って３段階の全
収率は約63％になり、７β−フエニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−
オキシドから出発する全系列の収率はおよそ40％であろ
う。
〔１−（２−ジメチルアミノ）エチル−（1H）テトラゾ
ール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩酸塩1.70gが単離された。従って３段階の全
収率は約63％になり、７β−フエニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−
オキシドから出発する全系列の収率はおよそ40％であろ
う。
PMR（D2O、δ−値ppm、60Mc、内基準2,2−ジメチルシラ
ペンタン−５−スルホナート:3.07（s,6H）;3.86（t,J
＝6Hz,2H）;3.83（s,2H）;4.32（s,2H）;5.02（t,J＝6H
z,2H）;5.17（d,J＝5.2Hz）;5.31（d,J＝5.2Hz,1H）。
ペンタン−５−スルホナート:3.07（s,6H）;3.86（t,J
＝6Hz,2H）;3.83（s,2H）;4.32（s,2H）;5.02（t,J＝6H
z,2H）;5.17（d,J＝5.2Hz）;5.31（d,J＝5.2Hz,1H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:3360、1802、1618、153
0、1410、1345、1285。
0、1410、1345、1285。
実施例XIX 粗トリメチルシリル７β−フエニルアセトアミド−３−
ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１
β−オキシドの溶液から７β−アミノ−３−〔１−スル
ホメチル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の一ナトリウム塩
の製造 実施例XVに記載のようにプロセスを行なった。シリル
化、臭素化および脱臭素するとHPLC検定によりトリメチ
ルシリル７β−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−オキシ
ド20.24ミリモルを含有する混合物323gを生じた。
ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボキシラート１
β−オキシドの溶液から７β−アミノ−３−〔１−スル
ホメチル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の一ナトリウム塩
の製造 実施例XVに記載のようにプロセスを行なった。シリル
化、臭素化および脱臭素するとHPLC検定によりトリメチ
ルシリル７β−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート１β−オキシ
ド20.24ミリモルを含有する混合物323gを生じた。
窒素雰囲気中で攪拌しながらこの混合物に１−スルホメ
チル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオールの乾燥
二ナトリウム塩7.8g（31.85ミリモル）を−５℃で２分
間に加え、さらに−10〜０℃で60分間攪拌した。
チル−（1H）テトラゾール−５−イル−チオールの乾燥
二ナトリウム塩7.8g（31.85ミリモル）を−５℃で２分
間に加え、さらに−10〜０℃で60分間攪拌した。
生じた混合物を−60℃に冷却する間に、N,N−ジメチル
アニリン0.3ml（2.3ミリモル）、N,N−ジメチルホルム
アミド0.3mlおよびシス−シクロオクテン3.4ml（26.1ミ
リモル）を加えた。五塩化リン7.2g（34.6ミリモル）を
加え、−60℃で40分間攪拌し、N,N−ジメチルアニリン
7.2ml（56.8ミリモル）および五塩化リン7.2g（34.6ミ
リモル）を連続的に加えた。
アニリン0.3ml（2.3ミリモル）、N,N−ジメチルホルム
アミド0.3mlおよびシス−シクロオクテン3.4ml（26.1ミ
リモル）を加えた。五塩化リン7.2g（34.6ミリモル）を
加え、−60℃で40分間攪拌し、N,N−ジメチルアニリン
7.2ml（56.8ミリモル）および五塩化リン7.2g（34.6ミ
リモル）を連続的に加えた。
得られた混合物を−40〜−50℃で２時間攪拌し、次にイ
ソブタノール24mlを徐々に加えて−40℃で１時間攪拌し
た。水45mlを加え、生じた混合物を−９〜−15℃で15分
間激しく攪拌した。非常に酸性の混合物に０℃より少し
低い温度で4NNaOH約2mlを攪拌しながら加え、０℃で約
0.2pHを与えた。少し濁った溶液をろ過助剤の助けをか
りてろ過により清澄にした。生じた層を分離し、有機層
を冷水12mlで抽出した。水層を別個に同部（25ml）のジ
クロロメタンで洗浄した。有機層を廃棄し、水溶液を合
わせて（約90ml）冷時亜硫酸水素ナトリウム0.5gの水溶
液で処理し、メタノール200mlを攪拌しながら加え、同
時約25mlの4NNaOHを加え約10℃でpHを約0.4から4.0に上
げた。得られた混合物を３℃で16時間放置し、形成され
た沈澱をろ過により捕集し、70％メタノールおよびアセ
トンで洗浄し、真空で乾燥した。
ソブタノール24mlを徐々に加えて−40℃で１時間攪拌し
た。水45mlを加え、生じた混合物を−９〜−15℃で15分
間激しく攪拌した。非常に酸性の混合物に０℃より少し
低い温度で4NNaOH約2mlを攪拌しながら加え、０℃で約
0.2pHを与えた。少し濁った溶液をろ過助剤の助けをか
りてろ過により清澄にした。生じた層を分離し、有機層
を冷水12mlで抽出した。水層を別個に同部（25ml）のジ
クロロメタンで洗浄した。有機層を廃棄し、水溶液を合
わせて（約90ml）冷時亜硫酸水素ナトリウム0.5gの水溶
液で処理し、メタノール200mlを攪拌しながら加え、同
時約25mlの4NNaOHを加え約10℃でpHを約0.4から4.0に上
げた。得られた混合物を３℃で16時間放置し、形成され
た沈澱をろ過により捕集し、70％メタノールおよびアセ
トンで洗浄し、真空で乾燥した。
HPLC検定による76重量％の純度７β−アミノ−３−〔１
−スルホメチル（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の一ナトリウ
ム塩7.73gが単離された。従って、３段階にわたる収率
は67.5％であった。
−スルホメチル（1H）−テトラゾール−５−イル−チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の一ナトリウ
ム塩7.73gが単離された。従って、３段階にわたる収率
は67.5％であった。
PMR（D2O、＋NaHCO3、δ−値ppm、60Mc、内基準2,2−ジ
メチルシラペンタン−５−スルホナート）:3.21、3.5
1、3.64および3.93（AB−q,J＝18Hz,2H）;3.95、4.18、
4.32および4.54（AB−q,J＝13.5Hz,2H）;4.71（d,J＝4.
5Hz,1H）;4.99（d,J＝4.5Hz,1H）;5.51（s,2H）。
メチルシラペンタン−５−スルホナート）:3.21、3.5
1、3.64および3.93（AB−q,J＝18Hz,2H）;3.95、4.18、
4.32および4.54（AB−q,J＝13.5Hz,2H）;4.71（d,J＝4.
5Hz,1H）;4.99（d,J＝4.5Hz,1H）;5.51（s,2H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:1800、1615、1530、140
5、1340、1340、1220、1040、995および590。
5、1340、1340、1220、1040、995および590。
実施例XX 種々の条件を用いた７β−フエニルアセトアミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド
の、そのトリメチルシリルエステルを経由する脱酸素化 表IIIに集めた結果は、とりわけ収率に対する触媒の影
響を表わす。試験の大部分は、すなわちNo.1〜12および
18は、次の標準シリル化手順および次の還元手順を包含
した。水分を共沸的に除去するため、6.93g（HPLC検定
による97.5重量％の純度から19.40ミリモル）、サッカ
リン5mgおよびジクロロメタン125mlからなる混合物から
ジクロロメタン15mlを留去した。窒素シール下に連続的
に操作してヘキサメチルジシラザン2.42ml（11.6ミリモ
ルまたは1.29トリメチルシリル当量）を15分間穏やかに
沸騰する懸濁液に滴加した。沸騰を205分間続け、温度
を−60℃に下げ、次にオレフイン22ミリモル（No.4中3
8.8ミリモル）、最終的に表IIIによる触媒、およびシリ
ル化手順の初めにスクシンイミドを加えたNo.18を除き
五塩化リン4.8g（23ミリモル）を加えた。−45℃で攪拌
した後、水20mlを徐々に注意深く加え、次いで−10℃で
15分間攪拌した。トルエン40mlの添加後０℃で３時間攪
拌を続けた。形成された沈澱をろ過により集め、水およ
びトルエンで洗浄し、真空で乾燥した。実際の単離収率
はHPLC検定により決定した。同じ方法で７β−フエニル
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が合わせた母液中になおどれほど存在するか測定し
た。
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β−オキシド
の、そのトリメチルシリルエステルを経由する脱酸素化 表IIIに集めた結果は、とりわけ収率に対する触媒の影
響を表わす。試験の大部分は、すなわちNo.1〜12および
18は、次の標準シリル化手順および次の還元手順を包含
した。水分を共沸的に除去するため、6.93g（HPLC検定
による97.5重量％の純度から19.40ミリモル）、サッカ
リン5mgおよびジクロロメタン125mlからなる混合物から
ジクロロメタン15mlを留去した。窒素シール下に連続的
に操作してヘキサメチルジシラザン2.42ml（11.6ミリモ
ルまたは1.29トリメチルシリル当量）を15分間穏やかに
沸騰する懸濁液に滴加した。沸騰を205分間続け、温度
を−60℃に下げ、次にオレフイン22ミリモル（No.4中3
8.8ミリモル）、最終的に表IIIによる触媒、およびシリ
ル化手順の初めにスクシンイミドを加えたNo.18を除き
五塩化リン4.8g（23ミリモル）を加えた。−45℃で攪拌
した後、水20mlを徐々に注意深く加え、次いで−10℃で
15分間攪拌した。トルエン40mlの添加後０℃で３時間攪
拌を続けた。形成された沈澱をろ過により集め、水およ
びトルエンで洗浄し、真空で乾燥した。実際の単離収率
はHPLC検定により決定した。同じ方法で７β−フエニル
アセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸が合わせた母液中になおどれほど存在するか測定し
た。
触媒の効果を示すために選んだ使用シリル化手順は最適
転化収率を実現する意味では明確に理想的ではなく。こ
れはNo.18を除き、五塩化リンとの反応を妨害できる過
剰のシリル化剤が破壊されず、また例えばアンモニウム
の残余がアミドスルホン酸により無力化されなかったか
らである。No.18の結果は過剰のシリル化剤を除去した
正の効果を示す。このシリル化手順が理想的でないこと
は、さらに異常量の生成物がシス−シクロオクテンを用
いた場合でもなお母液中に存在することにより示され
る。実用条件下に選択される試薬であるシス−シクロオ
クテンは常には最良ではなく、そして（または）最も速
く反応する試薬は重複するNo.1〜２の結果とNo.3、４の
結果、並びにNo.10および12の結果との間の比較により
示される。No.5〜９はNo.1〜２との比較でN,N−ジメチ
ルホルムアミドとN,N−ジメチルアニリンによる、およ
びより小さいトリメエチルアミンによる触媒作用を示
す。ピリジンの可能な触媒効果は五塩化リンとの錯体形
成による妨害により相殺されてことがNo.5の結果より示
されるが、この試薬とキノリンとの錯化はこの塩基の触
媒能力を完全には遮蔽しない。
転化収率を実現する意味では明確に理想的ではなく。こ
れはNo.18を除き、五塩化リンとの反応を妨害できる過
剰のシリル化剤が破壊されず、また例えばアンモニウム
の残余がアミドスルホン酸により無力化されなかったか
らである。No.18の結果は過剰のシリル化剤を除去した
正の効果を示す。このシリル化手順が理想的でないこと
は、さらに異常量の生成物がシス−シクロオクテンを用
いた場合でもなお母液中に存在することにより示され
る。実用条件下に選択される試薬であるシス−シクロオ
クテンは常には最良ではなく、そして（または）最も速
く反応する試薬は重複するNo.1〜２の結果とNo.3、４の
結果、並びにNo.10および12の結果との間の比較により
示される。No.5〜９はNo.1〜２との比較でN,N−ジメチ
ルホルムアミドとN,N−ジメチルアニリンによる、およ
びより小さいトリメエチルアミンによる触媒作用を示
す。ピリジンの可能な触媒効果は五塩化リンとの錯体形
成による妨害により相殺されてことがNo.5の結果より示
されるが、この試薬とキノリンとの錯化はこの塩基の触
媒能力を完全には遮蔽しない。
No.13〜17は次の試験条件に関する： ピリジンおよびトリメチルクロロシランによるシリル化
の場合に、これらの試薬を、ジクロロメタン80ml中の出
発物質19.4ミリモルの攪拌懸濁液に０℃で５分間隔で連
続的に加え、次に周囲温度で30分間攪拌した。ピリジン
をトリエチルアミンの代りに置換し、試薬の導入を−10
℃で同様に行ない、次に−10℃で60分間攪拌した。その
後の操作は上記のように行なった。
の場合に、これらの試薬を、ジクロロメタン80ml中の出
発物質19.4ミリモルの攪拌懸濁液に０℃で５分間隔で連
続的に加え、次に周囲温度で30分間攪拌した。ピリジン
をトリエチルアミンの代りに置換し、試薬の導入を−10
℃で同様に行ない、次に−10℃で60分間攪拌した。その
後の操作は上記のように行なった。
No.13〜17の結果は、トリメチルクロロシランの等過剰
に調和したときでも、ピリジンは単に低過剰で有利に使
用できることを非常に明らかに示す。No.16の非常に良
好な結果はおそらくピリジンの塩酸塩による触媒作用を
示す。
に調和したときでも、ピリジンは単に低過剰で有利に使
用できることを非常に明らかに示す。No.16の非常に良
好な結果はおそらくピリジンの塩酸塩による触媒作用を
示す。
実施例XXI ７β−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから出発した７β−
アミノ−３−〔１−カルボキシメチル−（1H）−テトラ
ゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸のワンポット製造 プロセスは実施例XVに記載のように行なった。シリル
化、臭素化および脱臭素によりトリメチルシリル７β−
フエニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート１β−オキシド26.6ミリモル
を含有するジクロロメタン中の溶液325mlを生じた。
ム−４−カルボン酸１β−オキシドから出発した７β−
アミノ−３−〔１−カルボキシメチル−（1H）−テトラ
ゾール−５−イル−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸のワンポット製造 プロセスは実施例XVに記載のように行なった。シリル
化、臭素化および脱臭素によりトリメチルシリル７β−
フエニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート１β−オキシド26.6ミリモル
を含有するジクロロメタン中の溶液325mlを生じた。
一方１−カルボキシルメチル−（1H）テトラゾール−５
−イル−チオ−ル7.2g（45ミリモル）、1,2−ジクロロ
エタン80ml、サッカリン80mgおよびヘキサメチルジシラ
ザン13.6mlを3.5時間還流で沸騰させた。真空中で蒸発
させるとトリメチルシリルチオ−（1H）テトラゾール−
１−イルアセタートを粘重油として生じた。
−イル−チオ−ル7.2g（45ミリモル）、1,2−ジクロロ
エタン80ml、サッカリン80mgおよびヘキサメチルジシラ
ザン13.6mlを3.5時間還流で沸騰させた。真空中で蒸発
させるとトリメチルシリルチオ−（1H）テトラゾール−
１−イルアセタートを粘重油として生じた。
シリル化した３−ブロモメチルセフアロスポリン中間体
の溶液に５℃で、N,N−ジメチルホルムアミド0.9mlおよ
びシリル化したチオールを乾燥ジクロロメタン数mlの助
けをかりて加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下に５℃
で5.5時間攪拌した。
の溶液に５℃で、N,N−ジメチルホルムアミド0.9mlおよ
びシリル化したチオールを乾燥ジクロロメタン数mlの助
けをかりて加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下に５℃
で5.5時間攪拌した。
得られた反応混合物を−52℃に冷却し、次いでN,N−ジ
メチルアニリン0.4ml、シス−シクロオクテン5.5mlおよ
び五塩化リン9.9gを連続的に加え、次に−45℃で30分間
攪拌した。N,N−ジメチルアニリン10.2mlおよび五塩化
リン9.9gを連続的に加え、−45℃で１時間攪拌した。−
45〜−35℃の間で、予め冷却したイソブタノール31.5ml
を徐々に加え、混合物を−40℃で１時間攪拌した。
メチルアニリン0.4ml、シス−シクロオクテン5.5mlおよ
び五塩化リン9.9gを連続的に加え、次に−45℃で30分間
攪拌した。N,N−ジメチルアニリン10.2mlおよび五塩化
リン9.9gを連続的に加え、−45℃で１時間攪拌した。−
45〜−35℃の間で、予め冷却したイソブタノール31.5ml
を徐々に加え、混合物を−40℃で１時間攪拌した。
水50mlを加え０℃で15分間攪拌した。水相を有機相から
分離し、有機層を水40mlで２回抽出した。水相を合わ
せ、ジクロロメタンで２回洗浄し、その後メタノール30
0mlで希釈した。pH3.4まで4N水酸化ナトリウムをゆっく
り加えた後配合物を０℃で一夜放置した。形成された沈
澱をろ過により捕集した。０℃において生成物をメタノ
ールと水の1:1混合物12mlで砕き、ろ過により捕集し、
同じ混合物、次にアセトンで洗浄し、真空で恒量に乾燥
した。生成物は7.4gであった。PMR検定によれば、単離
した生成物は所望化合物15.74ミリモルを含有し、水酸
化ナトリウムによる滴定によれば、７β−アミノ−３−
〔１−カルボキシメチル−（1H）テトラゾール−５−イ
ル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸とそ
の一ナトリウム塩との約3:1混合物であった。従って、
実際に存在する化合物の収率は臭素化セフアロスポリン
誘導体を基にしたとき59.7％、７β−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドを基にしたとき約36.8％であった。
分離し、有機層を水40mlで２回抽出した。水相を合わ
せ、ジクロロメタンで２回洗浄し、その後メタノール30
0mlで希釈した。pH3.4まで4N水酸化ナトリウムをゆっく
り加えた後配合物を０℃で一夜放置した。形成された沈
澱をろ過により捕集した。０℃において生成物をメタノ
ールと水の1:1混合物12mlで砕き、ろ過により捕集し、
同じ混合物、次にアセトンで洗浄し、真空で恒量に乾燥
した。生成物は7.4gであった。PMR検定によれば、単離
した生成物は所望化合物15.74ミリモルを含有し、水酸
化ナトリウムによる滴定によれば、７β−アミノ−３−
〔１−カルボキシメチル−（1H）テトラゾール−５−イ
ル−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸とそ
の一ナトリウム塩との約3:1混合物であった。従って、
実際に存在する化合物の収率は臭素化セフアロスポリン
誘導体を基にしたとき59.7％、７β−フエニルアセトア
ミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１β
−オキシドを基にしたとき約36.8％であった。
生成物の純度は約84重量％であった。
残留一ナトリウム塩のない表題化合物は、粗生成物をpH
1.4までの塩酸の助けをかり最少量の水に溶解し、メタ
ノール３部で希釈し、ろ過し、pH2.6まで水酸化ナトリ
ウムを添加することにより約30％の全収率で、PMR−検
定による95重量％の純度で得られた。沈澱はろ過により
捕集し、上記のように洗浄し、乾燥した。
1.4までの塩酸の助けをかり最少量の水に溶解し、メタ
ノール３部で希釈し、ろ過し、pH2.6まで水酸化ナトリ
ウムを添加することにより約30％の全収率で、PMR−検
定による95重量％の純度で得られた。沈澱はろ過により
捕集し、上記のように洗浄し、乾燥した。
PMR（DC02D、δ−値ppm、250Mc、内基準TMS）:3.83、3.
90、3.97（AB−q,J＝18Hz,2H）;4.50、4.55、4.64,4.69
（AB−q,J＝14Hz,2H）;5.43、5.45、5.47、5.49（AB−
q,J約5Hz,2H）;5.50（s,2H）。
90、3.97（AB−q,J＝18Hz,2H）;4.50、4.55、4.64,4.69
（AB−q,J＝14Hz,2H）;5.43、5.45、5.47、5.49（AB−
q,J約5Hz,2H）;5.50（s,2H）。
IR（KBr−デイスク、値cm-1）:1820、1635、1550、137
0、1130、1080。
0、1130、1080。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリ ゲラルド ユリアス ヒルス オランダ国 2717 デーデー ツーターメ ール オブレハトローデ 26 (72)発明者 ジエラルダス ヨハネス ヴアン ヴエー ン オランダ国 2724 ハーイエー ツーター メール リグステルパルク 20 (72)発明者 ヤン カルター オランダ国 2391 イエーエー ハゼルス ウーデ‐ドルプウエストジイーデ 61 (72)発明者 ペーター ウオルフガング ヘニガー オランダ国 2313 デーカー レイデン ラメンシヤンスウエツヒ 69 (56)参考文献 特開 昭54−112891（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−151193（ＪＰ，Ａ) (54)【発明の名称】 ７β―アミノ―および７β―アシルアミノ―３―置換メチル―３―セフエム―４―カルボン酸誘 導体を製造するワンポツトプロセス並びに７β―アシルアミノ―３―セフエム―４―カルボン酸 １―オキシド誘導体を脱酸素化する方法
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ、 のセファロスポリン１β−オキシドおよび（または）セ
ファロスポリン１α−オキシドを五塩化リンとの反応に
より式II、 の相応する置換セファロスポリンに脱酸素化し、場合に
より次いでR1が水素または塩形成陽イオンを表わすIIの
化合物を与えるために保護基R1および（または）、場合
により置換基R2およびR3中に存在する反応性基の保護に
導入した基を除去する方法であって、 式中、 Ｘは水素、（低級）アルキルオキシまたは（低級）アル
キルチオであり、低級アルキルはすべて１〜４個の炭素
原子の残基を示し、 R1はセファロスポリン化学に普通に使用される保護基例
えば、式Ｉの付加セファロスポラニル部分に結合したカ
ルボキシラート酸素を経由するトリメチルシリル基、ジ
メチルクロロシリル基およびジメチルシリル基のような
シリル基、ｔ−ブチル、ペンタクロロフェニル、2,2,2
−トリクロロ−エチル、ベンズヒドリル基または４−ニ
トロベンジル基および４−メトキシベンジル基のような
ベンジル基であり、 R2は非常に可変性の原子または基であり、水素または塩
素原子、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、メチ
ルおよび、塩素または臭素のようなハロゲン原子、トリ
アルキルシリルオキシのような保護されたヒドロキシ、
（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルチオ、アセ
トキシのような（低級）アルカノイルオキシ、（低級）
アルカノイルチオ、場合により複素環式環に結合した置
換基を有する１−ピリジニウム基、または場合により複
素環式環中に置換された複素環式チオ基により置換され
たメチル基を含み、複素環式基はピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾー
ル、チアゾール、1,2,3−（1H）トリアゾール、1,2,4−
トリアゾール、1,2,4−および1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−、1,3,4−、1,2,3−および1,2,5−チアジア
ゾール、1,2,3,4−チアトリアゾール並びに環炭素原子
により硫黄原子に結合した（1H）テトラゾールであるこ
とができ、場合により複素環式環の環炭素原子に結合す
る置換基には、場合により置換された低級アルキル、シ
アノ、クロロ、ジ（低級）アルキルアミノ、メトキシの
ような（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルオキ
シカルボニル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、ヒド
ロキシ、スルホおよびカルボキシが含まれ、また複素環
式チオ基の環窒素原子はそれに結合した場合により置換
された低級アルキル基を有することができ、複素環式環
の炭素または窒素原子に結合した低級アルキル基の第１
または第２炭素原子に場合により結合する置換基にはジ
（低級）アルキルアミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、
（低級）アルキルオキシカルボニル、N,N−ジメチル−
カルバモイル、ヒドロキ、カルボキシおよびスルホを含
むことができ、場合により先行のまたはインサイツに調
製したヒドロキシ、カルボキシ、スルホおよび複素環式
第二アミノ基のシリル化による、または最後の場合には
場合によりアシル化による保護を包含し、 R3は非常に可変性のアシル基、例えばホルミル、アルカ
ノイル、アルケノイル、アロイル、複素環式カルボニ
ル、アリールオキシアセチル、シアノアセチル、ハロゲ
ノアセチル、フェニルアセチル、α−ヒドロキシ、α−
カルボキシ−およびα−スルホ−フェニルアセチル、α
−カルボキシ−チエニルアセチル、α−アシルアミノ−
フェニルアセチル、α−（置換）オキシイミノ−アリー
ル（または−フリルまたは−チアゾリル）アセチルであ
り、場合により芳香族または複素環の環に結合した塩
素、フッ素、メトキシ、シアノ、低級アルキル、ヒドロ
キシおよびカルボキシを含む置換基を有し、場合により
シリル化によりまたは不飽和環中に位置する第二アミノ
基の場合にアシル化により、予めまたはインサイツに導
入された反応置換基の容易に除去できる保護を包含し、
あるいはR3はR4および窒素原子とともにフタルイミド基
を形成し、 R4はR4がフタルイミド基に組込まれるときを除き水素で
あり、脱酸素化が−70〜０℃で、実質的に不活性の有機
溶媒中、どの場合にも３個を超えない水素原子が結合し
た少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非エナ
ミンオレフィン性化合物の存在下に行われ、該非エナミ
ンオレフィン性化合物が炭素−炭素二重結合に対する付
加により塩素を少なくとも一部除去する機能を有する、
ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】式III、 〔式中、Ｘは水素、（低級）アルキルオキシまたは（低
級）アルキルチオであり、低級アルキルはすべて１〜４
個の炭素原子の残基を示し、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいはペンタクロロ
フェニル、ベンジル、４−ニトロ−ベンジル、４−メト
キシ−ベンジル、ベンズヒドリル基、2,2,2−トリクロ
ロエチルおよびｔ−ブチルのような「カーボン」エステ
ル残基であり、 R2は非常に可変性の原子または基であり、水素または塩
素原子、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニル、メチ
ルおよび、塩素または臭素のようなハロゲン原子、トリ
アルキルシリルオキシのような保護されたヒドロキシ、
（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルチオ、アセ
トキシのような（低級）アルカノイルオキシ、（低級）
アルカノイルチオ、場合により複素環式環に結合した置
換基を有する１−ピリジニウム基、または場合により複
素環式環中に置換された複素環式チオ基により置換され
たメチル基を含み、複素環式基はピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾー
ル、チアゾール、1,2,3−（1H）トリアゾール、1,2,4−
トリアゾール、1,2,4−および1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−、1,3,4−、1,2,3−および1,2,5−チアジア
ゾール、1,2,3,4−チアトリアゾール並びに環炭素原子
により硫黄原子に結合した（1H）テトラゾールであるこ
とができ、場合により複素環式環の環炭素原子に結合す
る置換基には、場合により置換された低級アルキル、シ
アノ、クロロ、ジ（低級）アルキルアミノ、メトキシの
ような（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルオキ
シカルボニル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、ヒド
ロキシ、スルホおよびカルボキシが含まれ、また複素環
式チオ基の環窒素原子はそれに結合した場合により置換
された低級アルキル基を有することができ、複素環式環
の炭素または窒素原子に結合した低級アルキル基の第１
または第２炭素原子に場合により結合する置換基にはジ
（低級）アルキルアミノ、クロロ、シアノ、メトキシ、
（低級）アルキルオキシカルボニル、N,N−ジメチル−
カルバモイル、ヒドロキ、カルボキシおよびスルホを含
むことができ、場合により先行のまたはインサイツに調
製したヒドロキシ、カルボキシ、スルホおよび複素環式
第二アミノ基のシリル化による、または最後の場合には
場合によりアシル化による保護を包含するものであり、
予め導入されたヒドロキシ、カルボキシおよびスルホ基
の保護のためのシリル基並びに（または）不飽和複素環
式第二アミン基の保護のためのシリル基またはアシル基
が除去された遊離置換基またはその塩を与えることを包
含し、 HZはセファロスポリン化学に常用されるｐ−トリル−ス
ルホン酸または塩酸のような塩形成酸であり、 ｎはＸが水素であるときおよびＸが水素でなくR1′が水
素であるとき任意に０または１であるか、あるいはｎは
Ｘが水素でなくR1′が「カーボン」エステル残基である
とき１である〕 の７β−アミノ−セファロスポリン酸誘導体の、場合に
より「カーボン」エステル残基R1′を除去しR1′として
水素または塩形成陽イオンを有する式IIIの化合物を与
えることを含む製造方法であって、式Ia、 〔式中、 Ｘは上記のとおりであり、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは上記のよう
な「カーボン」エステル残基であり、 R2は上記のとおりであり、場合により脱酸素化前のR2中
に含まれる反応性置換基の保護を包含し、 R3′はペニシリン醗酵により導入できる置換アセチル
基、R5−CH2CO（式中R5は水素、アリール、アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アリールオキシ、アルキ
ルオキシ、アリールチオ、アルキルチオである）である
かまたはR3′はベンゾイル基である〕 の７β−アシルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド誘導体を、脱酸素化生成物を単離しない
で、継続的に次の段階： ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ia
の化合物から出発するとき式Iaの追加のセファロスポラ
ニル部分に結合したカルボキシラート酸素を経てトリメ
チルシリル基、ジメチルクロロシリル基、またはジメチ
ルシリル基のようなシリル基を導入するためのセファロ
スポリン４−カルボキシル基のシリル化並びに（また
は）場合により上記のR2に含まれる反応性置換基のシリ
ル化および（または）アシル化による保護、 ｂ）どの場合にも、結合した２個を超えない水素原子を
有する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主
に炭素−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去す
る非エナミンオレフィン性化合物の存在下で、場合によ
り添加し、または既に存在する触媒または添加剤の存在
下に五塩化リンを用いる脱酸素化、 ｃ）継続的な、インサイツで相当するイミドクロリドを
形成するためのN,N−ジメチルアニリンのような適当な
第三アミンおよび五塩化リンの添加、相当するイミノエ
ーテルを形成するためのイソブタノールのような適当な
モノヒドロキシアルカンまたは1,3−ジヒドロキシプロ
パンのようなアルカンジオールの添加、最後にイミノエ
ーテル基および除去容易な保護基の加水分解のための水
の添加による既知手順により７β−アシルアミノ置換基
を分裂する脱アシル化反応、 により、場合により同一反応容器中で行って転化するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項３】式IIa、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは「カーボ
ン」エステル残基であり、 R2′は（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノイルチ
オ、R1′が「カーボン」エステル残基であるときのブロ
モ、場合により複素環式環に結合した置換基を有する１
−ピリジニウム基、または場合により複素環式環中に置
換された複素環式チオ基であり、場合によりヒドロキ
シ、カルボキシおよびスルホを保護するために導入した
シリル基並びに（あるいは）場合により不飽和複素環式
第二アミン基を保護するために導入したシリル基または
アシル基が除去された遊離置換基またはその塩を与える
ことを包含し、 R3′はホルミル、ペニシリン醗酵により導入できる置換
アセチル基、R5−CH2CO（式中R5は水素、アリール、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールオキ
シ、アルキルオキシ、アリールチオ、アルキルチオであ
る）またはベンゾイル基である〕 の７β−アシルアミノ−３−置換メチル−セフアロスポ
ラン酸誘導体の、場合により「カーボン」エステル残基
R1′を除去してR1′として水素または塩形成陽イオンを
有する式IIaの化合物を与えることを含む製造方法であ
って、式Ib、 〔式中、 R1′及び、 R3′は上記のとおりである〕 の７β−アシルアミノ−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸１β−オキシド誘導体を、中間体を単離し
ないで継続的に次の段階、 ａ）R1′が「カーボン」エステル基でない式Ibの化合物
で出発するときの、トリメチル基またはジメチルシリル
基のようなシリル基を式Ibの追加セフアロスポラニル部
分に結合したカルボキシラート酸素を経由して導入する
ための、場合によりインサイツに行われる、カルボキシ
基のシリル化、 ｂ）３−ブロモメチル基を有する化合物を与えるための
Ｎ−ブロモ−アミドまたはＮ−ブロモ−イミドを臭素化
剤として用いる式Ibの化合物３−メチル基の光誘起臭素
化、 ｃ）主に置換基R1′及びR3′の性質により決定して必要
であれば、段階ｂ）においてトリアルキルまたはトリア
リールホスフイットとの反応によりジヒドロチアジン環
中の硫黄原子に隣接するメチレン基に付加的に導入され
た臭素原子の水素による置換、 ｄ）R1′として「カーボン」エステル残基およびR2′と
してブロモを有する式IIaの化合物の製造を望むのでな
ければ、段階ｂ）においてメチル基中に導入された臭素
の置換による置換基R2′の導入、 ｅ）どの場合でも結合した２個を超えない水素原子を有
する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主に
炭素−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去する
非エナミンオレフィン性の化合物の存在下で、場合によ
り添加し、または既に存在する触媒または添加剤の存在
下に、五塩化リンを用いるスルホキシ基の脱酸素化、 により、場合により同一反応容器中で行って、転化する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項４】式IIIa、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオンあるいは「カーボン」
エステル残基であり、 R2′は（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルカノイルオキシ、（低級）アルカノイルチ
オ、R1′が「カーボン」エステル残基であるときのブロ
モ、場合により複素環式環に結合した置換基を有する１
−ピリジニウム基、または場合により複素環式環中に置
換された複素環式チオ基であり、場合によりヒドロキ
シ、カルボキシおよびスルホを保護するために導入した
シリル基並びに（あるいは）場合により不飽和複素環式
第二アミン基を保護するために導入したシリル基または
アシル基が除去され遊離置換基またはその塩を与えるこ
とを包含するものである〕 の７β−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸誘導体を製造する、場合により普通に用いる
強い鉱酸または有機酸を用いる酸付加塩の形態の最終生
成物の単離、およびR1′として水素または塩形成陽イオ
ンを有する式IIIaの化合物を与えるための「カーボン」
エステル残基R1′の除去を含む方法であって、 式Ib、 〔式中、 R1′は水素または塩形成陽イオン、あるいは「カーボ
ン」エステル残基であり、R3′はペニシリン醗酵により
導入できる置換アセチル基、R5−CH2CO（式中R5は水
素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アリールオキシ、アルキルオキシ、アリールチオ、
アルキルチオである）またはベンゾイル基である〕 の７β−アシルアミノ−３−メチル−３−エム−４−カ
ルボン酸１β−オキシド誘導体を、中間体を単離しない
で、継続的に次の段階、 ａ）R1′として水素または塩形成陽イオンを有する式Ib
の化合物で出発するときの、場合によりインサイツに行
われる、カルボキシ基のシリル化、 ｂ）３−ブロモメチル基を有する化合物を与えるための
Ｎ−ブロモ−アミドまたはＮ−ブロモ−イミドを臭素化
剤として用いるメチル基の光誘起臭素化、 ｃ）主に置換基R1′及びR3′の性質により決定して必要
であれば、段階ｂ）においてトリアルキルまたはトリア
リールホスフイットとの反応によりジヒドロチアジン環
中の硫黄原子に隣接するメチレン基に付加的に導入され
た臭素原子の水素による置換を行う、必要であればトリ
オルガノホスフイットの助けをかりる選択的脱臭素反
応、 ｄ）置換基R2′の導入、式IIIaの最終生成物中の置換基
R2′として臭素を保持するために選ばれる「カーボン」
エステル残基R1′を使用するときを除く、 ｅ）どの場合にも、結合した２個を超えない水素原子を
有する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、主
に炭素−炭素二重結合に対する付加により塩素を除去す
る非エナミンオレフィン性の化合物の存在下で、場合に
より添加し、または既に存在する触媒または添加剤の存
在下に五塩化リンを用いる脱酸素化、および ｆ）継続的な、インサイツで相当するイミドクロリドを
形成するためのN,N−ジメチルアニリンのような適当な
第三アミンおよび五塩化リンの添加、相当するイミノエ
ーテルを形成するためのイソブタノールのような適当な
モノヒドロキシアルカンまたは1,3−ジヒドロキシプロ
パンのようなアルカンジオールの添加、最後にイミノエ
ーテル基および除去容易な保護基の加水分解のための水
の添加による五塩化リンの助けをかりる公知手順に従う
７β−アシルアミノ置換基を分裂する脱アシル化反応、 により、場合により同一反応容器中で行って転化するこ
とを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83201452.6 | 1983-10-07 | ||
| EP83201452 | 1983-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60100584A JPS60100584A (ja) | 1985-06-04 |
| JPH06102666B2 true JPH06102666B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=8190997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59209618A Expired - Lifetime JPH06102666B2 (ja) | 1983-10-07 | 1984-10-05 | ７β―アミノ―および７β―アシルアミノ―３―置換メチル―３―セフエム―４―カルボン酸誘導体を製造するワンポツトプロセス並びに７β―アシルアミノ―３―セフエム―４―カルボン酸１―オキシド誘導体を脱酸素化する方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695627A (ja) |
| EP (1) | EP0137534B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06102666B2 (ja) |
| AU (1) | AU566944B2 (ja) |
| CA (1) | CA1268171C (ja) |
| DE (1) | DE3482261D1 (ja) |
| DK (1) | DK478184A (ja) |
| ES (4) | ES8609341A1 (ja) |
| FI (1) | FI83223C (ja) |
| GR (1) | GR80547B (ja) |
| HU (1) | HU195823B (ja) |
| IL (1) | IL72498A (ja) |
| NO (1) | NO168248C (ja) |
| PT (1) | PT79086B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2580652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-01-06 | Bristol Myers Co | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters |
| IL86941A (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-08 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of cephem compounds and some new cephalosporin derivatives prepared by this process |
| EP0300546B1 (en) * | 1987-07-10 | 1995-08-09 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives |
| US5442058A (en) * | 1989-10-16 | 1995-08-15 | Akzo Nobel N.V. | Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| IT1273605B (it) * | 1995-04-21 | 1997-07-08 | Acs Dobfar Spa | Processo di riduzione selettiva dei solfossidi di cefalosporine |
| US20100015142A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-01-21 | Macrogenics Inc. | Methods for the treatment of lada and other adult- onset autoimmune using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
| US4308380A (en) * | 1973-03-15 | 1981-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives |
| JPS5826355B2 (ja) * | 1974-07-24 | 1983-06-02 | ザイダンホウジン サンギヨウカガクケンキユウキヨウカイ | ７− アミノセフアロスポランサンユウドウタイノ セイゾウホウホウ |
| US4044022A (en) * | 1974-11-29 | 1977-08-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | 15-Oxasteroids |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
| JPS54112891A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-04 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Preparation of 7-substituted aminocephalosporanic acid derivative |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| GB2069482B (en) * | 1980-02-14 | 1984-04-04 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
-
1984
- 1984-07-20 AU AU30913/84A patent/AU566944B2/en not_active Ceased
- 1984-07-25 IL IL72498A patent/IL72498A/xx unknown
- 1984-08-14 PT PT79086A patent/PT79086B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 NO NO843283A patent/NO168248C/no unknown
- 1984-08-24 EP EP84201215A patent/EP0137534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 DE DE8484201215T patent/DE3482261D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-21 US US06/653,866 patent/US4695627A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-03 GR GR80547A patent/GR80547B/el unknown
- 1984-10-05 FI FI843926A patent/FI83223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 CA CA464842A patent/CA1268171C/en not_active Expired
- 1984-10-05 HU HU843766A patent/HU195823B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 ES ES536576A patent/ES8609341A1/es not_active Expired
- 1984-10-05 DK DK478184A patent/DK478184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-05 JP JP59209618A patent/JPH06102666B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553558A patent/ES8800685A1/es not_active Expired
- 1986-04-01 ES ES553559A patent/ES8800239A1/es not_active Expired
- 1986-04-01 ES ES553557A patent/ES8800238A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8800239A1 (es) | 1987-11-01 |
| ES8609341A1 (es) | 1986-07-16 |
| IL72498A (en) | 1988-12-30 |
| HUT37151A (en) | 1985-11-28 |
| AU3091384A (en) | 1985-07-04 |
| ES8800685A1 (es) | 1987-11-16 |
| EP0137534A3 (en) | 1986-01-08 |
| ES8800238A1 (es) | 1987-11-01 |
| FI843926L (fi) | 1985-04-08 |
| IL72498A0 (en) | 1984-11-30 |
| HU195823B (en) | 1988-07-28 |
| DK478184A (da) | 1985-04-08 |
| ES536576A0 (es) | 1986-07-16 |
| JPS60100584A (ja) | 1985-06-04 |
| FI83223B (fi) | 1991-02-28 |
| NO843283L (no) | 1985-04-09 |
| NO168248C (no) | 1992-01-29 |
| CA1268171A (en) | 1990-04-24 |
| ES553559A0 (es) | 1987-11-01 |
| ES553558A0 (es) | 1987-11-16 |
| CA1268171C (en) | 1990-04-24 |
| AU566944B2 (en) | 1987-11-05 |
| PT79086A (en) | 1984-09-01 |
| NO168248B (no) | 1991-10-21 |
| PT79086B (en) | 1986-08-14 |
| GR80547B (en) | 1985-02-05 |
| FI843926A0 (fi) | 1984-10-05 |
| FI83223C (fi) | 1991-06-10 |
| EP0137534B1 (en) | 1990-05-16 |
| EP0137534A2 (en) | 1985-04-17 |
| DK478184D0 (da) | 1984-10-05 |
| ES553557A0 (es) | 1987-11-01 |
| US4695627A (en) | 1987-09-22 |
| DE3482261D1 (de) | 1990-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE50929B1 (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| JPH06102666B2 (ja) | ７β―アミノ―および７β―アシルアミノ―３―置換メチル―３―セフエム―４―カルボン酸誘導体を製造するワンポツトプロセス並びに７β―アシルアミノ―３―セフエム―４―カルボン酸１―オキシド誘導体を脱酸素化する方法 | |
| US5132419A (en) | Process for the preparation of 7-amino-3-((z)-1-propen-1yl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| HU195664B (en) | Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3713282B2 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| HU176446B (en) | Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US5359058A (en) | Cephem derivatives | |
| US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
| JPH072884A (ja) | 新規なチア（ジア）ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体及びその製造方法 | |
| JP2561780B2 (ja) | セファロスポリン類の新規製造法および新規中間体 | |
| KR870002165B1 (ko) | 7β-아미노-및 7β-아실아미노-3-치환메틸-3-세펨-4-카르복실산 유도체의 단일 포트식 제조방법 및 7β-아실아미노-3-세펨-4-카르복실산 1-옥사이드 유도체의 탈산소방법. | |
| JPS62161789A (ja) | セフアロスポリン類の製造法 | |
| GB2195334A (en) | 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| EP0382268B1 (en) | New amino carboxylic acid derivatives | |
| RU2097385C1 (ru) | Способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения | |
| JPH0133106B2 (ja) | ||
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4031082A (en) | Process for preparing 3-acycloxymethyl-2-cephem compounds | |
| CA1066268A (en) | Process for preparing 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds | |
| JPH0354110B2 (ja) | ||
| EP0738729B1 (en) | Process for selectively reducing cephalosporin sulfoxides | |
| KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| NZ230640A (en) | Process for preparing 1-carba (dethia) cephalosporins | |
| JPS6326112B2 (ja) |