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JPH07107056B2 - ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤

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JPH07107056B2
JPH07107056B2 JP62205071A JP20507187A JPH07107056B2 JP H07107056 B2 JPH07107056 B2 JP H07107056B2 JP 62205071 A JP62205071 A JP 62205071A JP 20507187 A JP20507187 A JP 20507187A JP H07107056 B2 JPH07107056 B2 JP H07107056B2
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JP
Japan
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quinazolinone
phenyl
group
mercapto
pyridylmethylthio
Prior art date
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敏博 高橋
達夫 洞口
幸一 中丸
良邦 鈴木
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Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な４（3H）−キナゾリノン誘導体、それ
らの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する
抗潰瘍薬に関する。
［従来の技術］ 現在、抗潰瘍薬として使用されている薬剤には、H2受容
体遮断剤、抗コリン剤、胃粘膜保護剤、制酸剤などがあ
り、これらは患者の症状などに応じて用いられている。
しかしながら、これらの既知の薬剤は、一般に効果が弱
かったり、副作用が多いという欠点を有している。例え
ばH2受容体遮断剤として現在繁用されているシメチジン
については、女性化乳房などの副作用のほかに、投与中
止後の潰瘍再発が数多く報告されており、その使用に問
題がある。抗コリン剤は、胃運動の抑制、瞳孔散大、口
渇などの副作用を示し、その作用時間が短いという欠点
がある。また、制酸剤には、便秘等の副作用が多く見ら
れる。
［本発明が解決しようとする問題点］ 前述の通り、既知の薬剤には、副作用のために使用方法
が制限されるとともに、抗潰瘍効果においても劣るとい
う欠点があった。
本発明者らは、これらの知見の上に鋭意研究の結果、下
記の４（3H）−キナゾリノン誘導体が著しい抗潰瘍効果
を有することを見出して本発明を完成するに至った。
本発明は、新規な４（3H）−キナゾリノン誘導体を提供
することを目的とするものである。
本発明はまた、前記の４（3H）−キナゾリノン誘導体を
合成するための製造方法を提供することを目的とするも
のである。
さらに本発明は、前記の４（3H）−キナゾリノン誘導体
又はその薬学的に許容されうる酸付加塩を有効成分とし
て含有する抗潰瘍効果の優れた薬剤を提供することを目
的とするものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、場合によって
置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、R2は
場合によって置換されたフリル、チェニル、ピリジル又
はキノリル基を表わし、ｎは１又は２の整数を表わす
か、又はR2は−(CH2)n−と一緒になってゲラニル基もし
くはジピリジルメチル基を表わし、そしてＸは水素、低
級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４
（3H）−キナゾリノン誘導体およびその薬学的に許容さ
れうる酸との付加塩に関するものである。
本発明の化合物は、一般式（II） 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、場合によって
置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、そし
てＸは水素、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
す〕で示される化合物と一般式（III） R2−(CH2)n−Ｙ （III） 〔式中、R2は場合によって置換されたフリル、チェニ
ル、ピリジル又はキノリル基を表わし、ｎは１又は２の
整数を表わすか、又はR2は−(CH2)n−と一緒になってゲ
ラニル基もしくはジピリジルメチル基を表わし、そして
Ｙはハロゲン原子を表わす〕で示される化合物とを塩基
の存在下に反応させることによって製造され得る。
上記式（Ｉ）のR1で示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
基等が挙げられ、またアリール基としては、例えばフェ
ニル、ナフチル基が挙げられ、そしてこれらのアリール
基は場合によって低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はハロゲン原子で置換されてもよく、またアラルキル基
としては、例えばベンジル、フェネチル基が挙げられ
る。これらの置換基のうち低級アルキル基としては、例
えば上記R1で示される低級アルキル基と同じものが挙げ
られ、また低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の
アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、またハロゲ
ン原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ
る。
また、R2で示される基としては、例えばフリル、チェニ
ル、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジル）、キノリルが挙げられ、そしてこれらの複
素環基は場合によって低級アルキル基及び／又は低級ア
ルコキシ基で置換されてもよいものとする。これらの低
級アルキル（基）及び低級アルコキシ（基）は、上記と
同じである。
Ｘで示される低級アルキル基としては例えば上記R1で示
される低級アルキル基と同じものが挙げられ、またＸで
示されるハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ
素が挙げられる。
また、Ｙで示されるハロゲン原子としては塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。
上記一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物を
反応させる際に使用する塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムである無機塩
基、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンであ
る有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
であるアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
この反応は、一般式（II）の化合物１モルに対して、一
般式（III）の化合物を0.5〜５モルの割合で用いて行な
いうるが、一般に一般式（III）の化合物を一般式（I
I）の化合物と等モル量もしくは過剰量で用いることが
好ましく、例えば一般式（II）の化合物１モルに対して
一般式（III）の化合物は１〜３モルの量で用いられ
る。
上記反応は水中、又は種々の有機溶媒中で行なうことが
できるが、例えばメタノール、エタノール、ブタノール
等の低級アルコール；ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の極性溶媒；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテメ系溶媒；酢酸エチル；ア
セトン等の溶媒及びこれら上記の溶媒と水との混合溶媒
中で行うことが好ましい。
この反応は通常０℃ないし150℃の温度、好ましくは室
温〜反応混合物の還流温度で行なわれる。
この方法における一般式（II）で示される化合物の具体
例としては次のようなものが示される。
２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ン、 ２−メルカプト−５−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、 ７−クロル−２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、 ３−エチル−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリノ
ン、 ２−メルカプト−３−ナフチル−４（3H）−キナゾリノ
ン、 ３−イソブチル−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリ
ノン、 ２−メルカプト−３−フェネチル−４（3H）−キナゾリ
ノン、 ２−メルカプト−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−メルカプト−４（3
H）−キナゾリノン、 ２−メルカプト−３−（４−メチルフェニル）−４（3
H）−キナゾリノン、 ２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−メルカプト−３−（３−メトキシフェニル）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、 ６−クロル−２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、 ６−ブロム−２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、 ２−メルカプト−８−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン、及び ２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−４（3H）−キナゾリノン。
また一般式（III）で示される化合物の具体例としては
次のようなものが示される。
２−クロルメチル−ピリジン、 ３−クロルメチル−ピリジン、 ４−クロルメチル−ピリジン、 ２−クロルメチル−キノリン、 ２−クロルメチルフラン、 ２−ブロムメチルチオフェン、 ゲラニルブロマイド、 ２−クロルメチル−４−メチルピリジン、 ２−クロルメチル−４−メトキシ−５−メチルピリジ
ン、 ２−クロルメチル−４−メトキシ−３−メチルピリジ
ン、 及びジ（２−ピリジル）メチルクロライド。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例として
は次のようなものが示される。
３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリ
ノン、 ５−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ７−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジルメチルチ
オ）−４（3H）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（２−キノリルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ３−フェネチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−（２−フリルメチルチオ）−３−フェニル−４（3
H）−キナゾリノン、 ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン、 ３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−ゲラニルチオ−３−フェニル−４（3H）−キナゾリ
ノン、 ３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（２−チエニルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ６−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ６−ブロム−２−（２−ピリジルメチルチオ）−３−フ
ェニル−４（3H）−キナゾリノン、 ８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ６−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ２−〔（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ〕−３−フェニル−４（3H）−キナゾリ
ノン、 ３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメ
チルチオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメ
チルチオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（４−メチルフェニル）−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）−４（3H）−キナゾリノン、 ２−〔（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ〕−３−（４−メトキシフェニル）−６
−メチル−４（3H）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−〔（４−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ〕−４（3H）−キナゾリノン、 ２−〔（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ〕−６−メチル−３−フェニル−４（3
H）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（３−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（４−キノリルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン、 ２−〔ジ（２−ピリジル）メチルチオ〕−３−フェニル
−４（3H）−キナゾリノン、 ３−（４−メチルフェニル−２−（４−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン、及び ８−メチル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって
薬理学的に許容される酸との付加酸に変換することがで
き、これらの付加塩も本発明の範囲に包含されるもので
あるが、これらの酸と付加塩具体例としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無
機酸との塩、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マ
レイン酸、フマール酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物及びその薬理学
的に許容されうる酸との付加塩は抗潰瘍剤として極めて
有用である。
本発明の製薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁
剤等がある。また他の薬剤とともに二重層錠、多層錠と
することができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルム
コート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳糖、白糖、
結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセル
ロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が用い
られる。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1〜100重量％で
あり、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜50
重量％であり、そして注射用製剤の場合には0.2〜20重
量％である。
本発明の抗潰瘍剤の投与方法および投与量には特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの
投与量は10〜1000mgである。
さらに本発明の製薬組成物は、制酸剤、非ステロイド系
抗炎症剤、または潰瘍治療用の他の薬剤などとともに投
与することもできる。
以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、
この実施例は本発明を単に説明するだけのものであっ
て、実施例の記載は何等本発明を限定するものではない
ことを理解されたい。
［実施例］ 実施例１ ３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン メタノール100ml中２−メルカプト−３−フェニル−４
（3H）−キナゾリノン3.62gの溶液へソジウムメトキサ
イドの28％メタノール溶液6.1mlと２−クロルメチルピ
リジン塩酸塩2.46gとを加えて室温で2.5時間撹拌し続け
た。
この反応液に水約50mlを加えて折出した結晶生成物を
取し、酢酸エチルから再結晶させたところ、３−フェニ
ル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3H）−キナ
ゾリノン2.45gが得られた。
白色結晶mp 182.3〜183.3℃ NMR（CDCl3，δ） 4.56（2H,s）、7.10〜7.79（11H,m）、 8.25（1H,d）、8.25（1H,d） IR（nujol,cm-1） 1680、1610、1590 実施例２ 実施例１と同様の方法によって下記の化合物ａ）乃至
ｇ）が得られた。
ａ） ２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3H）−キ
ナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代わりに２−メルカプト−４（3H）−キナゾリノン
を用いることにより、２−（２−ピリジルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノンが30.4％の収率で得られた。
白色結晶（アセトン）mp（分解） 186.7〜195.5℃ NMR（CDCl3＋DMSOd-6，δ） 4.62（2H,s）、7.17〜7.76（6H,m）、8.15（1H,d）、8.
56（1H,d） IR（nujol,cm-1）3200、1690、1590、1550 ｂ） ５−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代わりに２−メルカプト−５−メチル−３−フェニ
ル−４（3H）−キナゾリノンを用いることにより、標記
化合物が64.9％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル＋イソプロピルエーテル） mp172.6〜174.0℃ NMR（CDCl3，δ） 2.80（2H,s）、4.54（2H,s）、7.09〜7.66（11H,m）、
8.51（1H,d） IR（nujol,cm-1）1685、1600、1590、1550 ｃ） ７−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代わりに７−クロル−２−メルカプト−３−フェニ
ル−４（3H）−キナゾリノンを用いることにより、標記
化合物が71.4％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル）mp 184.1〜185.7 NMR（CDCl3，δ） 4.53（2H,s）、7.10〜7.69（10H,m）、8.16（1H,d）、
8.53（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1600、1590、1570 ｄ） ３−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代わりに、２−メルカプト−３−（１−ナフチル）
−４（3H）−キナゾリノンを用いて、標記化合物が58.1
％の収率で得られた。
白色結晶（アセトン）mp 197.4〜201.3℃ NMR（CDCl3，δ） 4.43（1H,d,J＝12Hz）、4.59（1H,d,J＝12Hz）、7.08〜
8.05（13H,m）、8.27（1H,d）、8.47（1H,d） IR（nujol,cm-1）1680、1600、1590、1580 ｅ） ３−フェニル−２−（２−キノリルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノン ２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりに２−クロル
メチルキノリン塩酸塩を用いることにより、標記化合物
が39％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp（分解） 204.9〜207.1℃ NMR（CDCl3，δ） 4.77（2H,s）、7.38〜7.82（12H,m）、7.98〜8.13（2H,
m）、8.30（1H,d） IR（nujol,cm-1）1675、1605 ｆ） ３−フェネチル−２−（２−ピリジルメチルチ
オ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代わりに２−メルカプト−３−フェネチル−４（3
H）−キナゾリノンを用いることにより、標記化合物が4
8.3％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル）mp120.6〜122.4℃ NMR（CDCl3，δ） 2.99〜3.12（2H,m）、4.25〜4.38（2H,m）、4.71（2H,
s）、7.15〜7.79（11H.m）、8.23（1H,d）、8.60（1H,
d） IR（nujol,cm-1）1680、1610、1550 ｇ） ２−（２−フリルメチルチオ）−３−フェニル−
４（3H）−キナゾリノン ２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりに、２−クロ
ルメチルフランを用いることにより、標記化合物が14.6
％の収率で得られた。
白色結晶（アセトン＋イソプロピルエーテル） mp155.3〜157.3℃ NMR（CDCl3，δ） 4.48（2H,s）、6.25〜6.38（2H,m）、7.26〜7.82（9H,
m）、8.25（1H,d） IR（nujol,cm-1）1685、1610、1550 実施例３ ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン メタノール50ml中３−エチル−２−メルカプト−４（3
H）−キナゾリノン3.56gの溶液へソジウムメトキサイド
の28％のメタノール溶液7.0mlと２−クロルメチルピリ
ジン塩酸塩2.82gを順次加えて室温で４時間攪拌し続け
た。
この反応液を水約300ml中に入れクロロホルムにより抽
出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧留去した。残留
物を酢酸エチルとイソプロピルエーテル混液より再結晶
させたところ、標記化合物2.47gが得られた。
白色結晶 mp110.1〜111.1℃ NMR（CDCl3，δ） 1.36（3H,t）、4.26（2H,q）、4.67（2H,s）、7.14〜7.
74（6H,m）、8.21（1H,d）、8.59（1H,d） IR（nujol,cm-1）1675、1610、1550 実施例４ ３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（3H）−キナゾリノン メタノール50ml中３−イソブチル−２−メルカプト−４
（3H）−キナゾリノン3.0gの溶液にソジウムメトキサイ
ドの28％メタノール溶液5.4mlと２−クロルメチルピリ
ジン塩酸塩2.3gを順次加えて室温で15時間攪拌し続け
た。
この反応液を水約300ml中に入れクロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧留去した後残留物を
シリカクロマトグラフィーにより精製した。10％酢酸エ
チル／クロロホルム流出部を酢酸エチルとイソプロピル
エーテル混液により結晶化したところ、標記化合物３−
イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン1.92gが得られた。
白色結晶 mp91.7〜93.2℃ NMR（CDCl3，δ） 0.96（6H,d）、2.22〜2.41（1H,m）、4.02（2H,d）、4.
68（2H,s）、7.13〜7.76（6H,m）、8.22（1H,d）、8.59
（1H,d） IR（nujol,cm-1）1665、1610、1595、1540 実施例５ 実施例４と同様の方法によって下記の化合物ａ）乃至
ｃ）が得られた。
ａ） ２−ゲラニルチオ−３−フェニル−４（3H）−キ
ナゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリ
ノンの代わりに２−メルカプト−３−フェニル−４（3
H）−キナゾリノンを、２−クロルメチルピリジン塩酸
塩の代わりにゲラニルブロマイドを用いることにより、
標記化合物が57.6％の収率で得られた。
淡黄色透明油状物 NMR（CDCl3，δ） 1.50〜1.74（9H,m）、1.90〜2.13（4H,m）、3.84（2H,
d）、5.02（1H,t）、5.28（1H,t）、7.27〜7.78（8H,
m）、8.24（1H,d） IR（neat,cm-1） 1690,1610,1575,1550 ｂ） ３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリ
ノンの代わりに２−メルカプト−３−フェニル−４（3
H）−キナゾリノンを用いることにより標記化合物が20.
7％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル） mp（dec）180.2〜181.9℃ NMR（CDCl3，δ） 4.36（2H,s）、7.25〜7.81（10H,m）、8.23（1H,d）、
8.49〜8.55（2H,m） IR（nujol,cm-1） 1685、1600、1570、1550 ｃ） ３−フェニル−２−（２−チエニルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリ
ノンの代わりに２−メルカプト−３−フェニル−４（3
H）−キナゾリノンを、２−クロルメチルピリジン塩酸
塩の代わりに２−ブロムメチルチオフエンを用いること
により、標記化合物が37.4％の収率で得られた。
淡黄色結晶（酢酸エチル＋イソプロピルエーテル）mp16
2.3℃ NMR（CDCl3，δ） 4.63（2H,s）、6.85〜6.93（1H,m）、6.99〜7.04（1H,
m）、7.13〜7.21（1H,m）、7.25〜7.83（8H,m）、8.25
（1H,d） IR（nujol,cm-1）1695、1610、1555 実施例６ ６−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノン6.0g、２−クロルメチルピリジン塩酸塩
4.0gのメタノール溶液にソジウムメトキサイドの28％メ
タノール溶液9.5mlを加えて、室温で２時間攪拌後、１
夜放置した。
折出している結晶を取し、これを酢酸エテルから再結
晶して、4.2g（52.2％）の標記化合物を得た。
白色結晶 mp 167.2〜169.2℃ NMR（CDCl3，δ） 2.48（3H,s）、4.55（2H,s）7.10〜7.20（1H,m）、7.25
〜7.36（2H,m）、7.45〜7.69（7H,m）、8.02（1H,s）、
8.53（1H,d） IR（nujol,cm-1）1685 実施例７ 実施例６と同様にして、下記の化合物ａ）〜ｉ）が得ら
れた。
ａ） ６−ブロム−２−（２−ピリジルメチルチオ）−
３−フェニル−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに６−ブロム−２−メルカプト
−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノンを用いること
により標記化合物が66.7％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 172.3〜173.8℃ NMR（CDCl3，δ） 4.54（2H,s）、7.10〜7.20（1H,m）、7.23〜7.35（2H,
m）、7.43〜7.69（6H,m）、7.81（1H,d）、8.35（1H,
d）、8.52（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690 ｂ） ８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−８−メチル
−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノンを用いること
により標記化合物が28％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 165.0〜166.4℃ NMR（CDCl3，δ） 2.60（3H,s）、4.60（2H,s）、7.11〜7.21（1H,m）、7.
29〜7.68（9H,m）、8.10（1H,d）、8.52（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1595 ｃ） ３−（２−クロルフェニル）−２−（２−ピリジ
ルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに３−（２−クロルフェニル）
−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリノンを用いるこ
とにより標記化合物が57.1％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 173.8〜178.3℃ NMR（CDCl3，δ） 4.59（2H,s）、7.10〜7.20（1H,m）、7.34〜7.82（9H,
m）、8.25（1H,d）、8.52（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1615 ｄ） ６−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代りに６−クロル−２−メルカプト−
３−フェニル−４（3H）−キナゾリノンの代りに６−ク
ロル−２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナ
ゾリノンを用いることにより標記化合物が65.2％の収率
で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp174.9〜176.5℃ NMR（CDCl3，δ） 4.55（2H,s）、7.11〜7.21（1H,m）、7.24〜7.36（2H,
m）、7.43〜7.74（7H,m）、8.19（1H,d）、8.52（1H,
d） IR（nujol,cm-1）1690 ｅ） ２−〔（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２
−イル）メチルチオ〕−３−フェニル−４（3H）−キナ
ゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−フェニ
ル−４（3H）−キナゾリノンを２−クロルメチルピリジ
ン塩酸塩の代りに２−クロルメチル−４−メトキシ−５
−メチルピリジンを用いることにより標記化合物が22.5
％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp175.5〜178.0℃ NMR（CDCl3，δ） 2.12（3H,s）、3.85（3H,s）、3.85（3H,s）、4.50（2
H,s）、7.03（1H,s）、7.25〜7.82（8H,m）、8.13（1H,
s）、8.25（1H,d） IR（nujol,cm-1）1685、1605 ｆ） ３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリ
ジルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−（４−
メトキシフェニル）−４（3H）−キナゾリノンを用いる
ことにより標記化合物が58.9％の収率で得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）mp19
5.4℃ NMR（CDCl3，δ） 3.85（3H,s）、4.56（2H,s）、7.01（2H,d）、7.10〜7.
29（3H,m）、7.34〜7.80（5H,m）、8.24（1H,d）、8.52
（1H,d） IR（nujol,cm-1）1680、1610 ｇ） ３−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリ
ジルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに３−（３−メトキシフェニ
ル）−２−メルカプト−４（3H）−キナゾリノンを用い
ることにより標記化合物が67.9％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp178.5〜180.3℃ NMR（CDCl3，δ） 3.82（3H,s）、4.56（2H,s）、6.81〜6.95（2H,m）、7.
04（1H,d）、7.12〜7.20（1H,m）、7.34〜7.80（6H,
m）、8.25（1H,d）、8.53（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1610 ｈ） ３−（４−メチルフェニル）−２−（２−ピリジ
ルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−（４−
メチルフェニル）−４（3H）−キナゾリノンを用いるこ
とにより標記化合物が45.5％の収率で得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）mp16
9.3〜171.1℃ NMR（CDCl3，δ） 2.42（3H,s）、4.55（2H,s）、7.10〜7.81（10H,m）、
8.23（1H,d）、8.51（1H,d） IR（nujol,cm-1）1685、1610 ｉ） ２−〔（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２
−イル）メチルチオ〕−３−（４−メトキシフェニル）
−６−メチル−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（3H）
−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−４（3H）−キナゾリ
ノンを２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりに２−
クロルメチル−４−メトキシ−３−メチルピリジン塩酸
塩を用いることにより標記化合物が51.6％の収率で得ら
れた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）mp19
9.9〜203.8℃ NMR（CDCl3，δ） 2.27（3H,s）、2.48（3H,s）、3.83（6H,s）、4.60（2
H,s）、6.65（1H,d）、6.99（2H,d）、7.23（2H,d）、
7.53〜7.57（2H,m）、8.02（1H,s）、8.26（1H,d） IR（nujol,cm-1）1680、1610 実施例８ ３−フェニル−２−〔（４−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルチオ〕−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ン5.0g、２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩
4.0gのメタノール溶液にソジウムメトキサイドの28％メ
タノール溶液8.7mlを加えて、室温で５時間攪拌を続け
た。
反応液を水にあけてクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層は炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。８％酢酸エチル／クロロ
ホルムの流出分画を酢酸エチルから結晶化して2.17g（3
0.7％）の標記化合物を得た。
白色結晶 mp 144.6〜150.1℃ NMR（CDCl3，δ） 2.32（3H,s）、4.53（2H,s）、6.98（1H,d）、7.26〜7.
80（9H,m）、8.25（1H,d）、8.38（1H,d） IR（nujol,cm-1）1695、1660 実施例９ 実施例８と同様にして下記の化合物ａ）〜ｆ）が得られ
た。
ａ）２−〔（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−
イル）メチルチオ〕−６−メチル−３−フェニル−４
（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代りに６−メチル−３−フェニル−４（3H）−キナ
ゾリノンを、２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩
酸塩の代りに２−クロルメチル−４−メトキシ−５−メ
チルピリジンを用いることにより標記化合物が32.9％の
収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 166.3〜169.2℃ NMR（CDCl3，δ） 2.12（3H,s）、2.48（3H,s）、3.85（3H,s）、4.49（2
H,s）、7.03（1H,s）、7.23〜7.37（2H,m）、7.44〜7.6
6（5H,m）、8.03（1H,s）、8.13（1H,s） IR（nujol,cm-1）1680、1600 ｂ） ３−フェニル−２−（３−ピリジルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノン ２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに
３−クロルメチルピリジンを用いることにより標記化合
物が27.9％の収率で得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル） NMR（CDCl3，δ） 4.39（2H,s）、7.19〜7.87（10H,m）、8.23（1H,d）、
8.48（1H,d）、8.70（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1610 ｃ） ３−フェニル−２−（４−キノリルメチルチオ）
−４（3H）−キナゾリノン ２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに
４−クロルメチルキノリンを用いることにより標記化合
物が40.8％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 175.4〜179.0℃ NMR（CDCl3，δ） 4.89（2H,s）、7.23〜7.83（11H,m）、8.11（2H,t）、
8.26（1H,d）、8.82（1H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1610、1595 ｄ） ２−〔ジ（２−ピリジル）メチルチオ〕−３−フ
ェニル−４（3H）−キナゾリノン ２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに
ジ（２−ピリジル）メチルクロライドを用いることによ
り標記化合物が8.3％の収率で得られた。
黄色結晶（酢酸エチル）mp（dec） 208.8〜212.0℃ NMR（CDCl3，δ） 6.57（1H,s）、7.06〜7.17（2H,m）、7.25〜7.80（12H,
m）、8.18（1H,d）、8.53（2H,d） IR（nujol,cm-1）1690 ｅ） ３−（４−メチルフェニル）−３−（４−ピリジ
ルメチルチオ）−４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代りに２−メルカプト−３−（４−メチルフェニ
ル）−４（3H）−キナゾリノンを２−クロルメチル−４
−メチルピリジン塩酸塩の代りに４−クロルメチルピリ
ジン塩酸塩を用いることにより標記化合物が60.8％の収
率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 157.0〜158.9℃ NMR（CDCl3，δ） 2.45（3H,s）、4.36（2H,s）、7.12〜7.48（7H,m）、7.
61（1H,d）、7.75（1H,t）、8.24（1H,d）、8.53（2H,
d） IR（nujol,cm-1）1700、1610、1600 ｆ） ８−メチル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−
４（3H）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（3H）−キナゾリノ
ンの代りに２−メルカプト−８−メチル−４（3H）−キ
ナゾリノンを、２−クロルメチル−４−メチルピリジン
塩酸塩の代りに４−クロルメチルピリジン塩酸塩を用い
ることにより標記化合物が44.0％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）mp 204.1〜207.7℃ NMR（CDCl3，δ） 2.56（3H,s）、4.42（2H,s）、7.24〜7.65（9H,m）、8.
10（1H,d）、8.54（2H,d） IR（nujol,cm-1）1690、1600 実施例10 この実施例において本発明化合物の抗潰瘍効果の検討結
果を述べる。
抗潰瘍効果の試験 〔試験方法〕 生後４週令のddy系雄性マウスを24時間絶食後実験に供
した。各被検化合物100mg/kgを胃内に投与し、30分後に
シンドメサシン20mg/kgを経口投与した。インドメサシ
ン投与４時間後に胃を摘出し、胃障害の長さを測定し、
第１表に示すスコアの総和を潰瘍係数とした。
第１表 障害部の長さ 0.5mm＜ 1mm ＜ 2mm＜ 3mm＜ スコア 0.5 １ ２ ３ 各群の潰瘍係数の平均値を算出し、対照群との差から抑
制率を求めた。尚、被検化合物は１％アラビアゴム液に
懸濁して投与した。
結果を第２表に示す。
〔試験結果〕 第２表に示されるように、本発明による化合物はシメチ
ジンと比較して同等又は優れた抗潰瘍作用を有すること
が解る。
次に、本発明による化合物の急性毒性を検討した結果を
示す。
本発明の化合物の毒性は一般に低く、例えば上記３−エ
チル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3H）−キ
ナゾリノンのLD50（P.O.）は3,000mg/kg以上であり、復
帰変異試験において陰性であった。
以下に、本発明の化合物を使用する製剤例を示す。
製剤例 １ 錠剤（１錠） ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン 50mg 乳糖 77mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 150mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー式打錠機で直径7mm、重量150mgの錠剤に成型した。
製剤例 ２ 顆粒剤（１分包） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥し
た。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ〜1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤とした。１分包量を500mgとした。
製剤例 ３ シロップ剤 ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン 5,000g 白糖 30,000g Ｄ−ソルビトール70w/v％ 25,000g パラオキシ安息香酸エチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香味料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g 蒸留水 適量 全量 100ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピルおよひ上記の有効成分を温水
60gに溶解した。冷却後グリセリンおよびエタノールに
溶解した香味料の溶液を加えた。つぎにこの混合物に水
を加えて100mlにした。
製剤例 ４ 注射液 ３−エチル−２−（ピリジルメチルチオ）−４（3H）−
キナゾリノン 5mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸留水 適量 全量 1.0ml 塩基ナトリウムおよび有効成分に蒸留水を加えて溶解
し、全量を1.0mlとした。
製剤例 ５ 坐剤 ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（3
H）−キナゾリノン 10g ポリエチレングリコール4000 20g グリセリン 70g 全量 100g グリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへポリエ
チレングリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に
注入して冷却固化し、１個当たり1.5gの坐剤を製造し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３９

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、場合によって
    置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、R2は
    場合によって置換されたフリル、チェニル、ピリジル又
    はキノリル基を表わし、ｎは１又は２の整数を表わす
    か、又はR2は−（CH2)n−と一緒になってゲラニル基も
    しくはジピリジルメチル基を表わし、そしてＸは水素、
    低級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される
    ４（3H）−キナゾリノン誘導体およびその薬学的に許容
    されうる酸との付加塩。
  2. 【請求項２】一般式（II） 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、場合によって
    置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、そし
    てＸは水素、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
    す〕で示される化合物と一般式（III） R2−(CH2)n−Ｙ （III） 〔式中、R2は場合によって置換されたフリル、チェニ
    ル、ピリジル又はキノリル基を表わし、ｎは１又は２の
    整数を表わすか、又はR2は−(CH2)n−と一緒になってゲ
    ラニル基もしくはジピリジルメチル基を表わし、そして
    Ｙはハロゲン原子を表わす〕で示される化合物とを塩基
    の存在下に反応させ、一般式（Ｉ） 〔式中、R1、R2、ｎおよびＸは上記定義の通りである〕
    で示される４（3H）−キナゾリノン誘導体を製造する方
    法。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、場合によって
    置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、R2は
    場合によって置換されたフリル、チェニル、ピリジル又
    はキノリル基を表わし、ｎは１又は２の整数を表わす
    か、又はR2は−(CH2)n−と一緒になってゲラニル基もし
    くはジピリジルメチル基を表わし、そしてＸは水素、低
    級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４
    （3H）−キナゾリノン誘導体又はその薬学的に許容され
    うる酸との付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍薬。
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