CN102838601A - 选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中X1、X2、X3、X4、Y、Z、W、R1、R2如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物、，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，即使致瘤因子停止，肿瘤细胞仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损至死亡。
肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用。靶向类抗肿瘤药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一，PI3K信号传导也是人类多种其他疾病中的关键因素，PI3K信号传导参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。
PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’-OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。Ⅰ类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生PIP3，而PIP3结合下游效应物如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。Ⅱ类和Ⅲ类PI3K通过合成PI(3)P和PI(3,4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORC1)或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
在多种疾病和生物过程中涉及Ⅰ类PI3K的δ亚型。PI3Kδ主要在造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性中必不可少的涉及PI3Kδ。由于PI3Kδ在免疫系统功能中必不可少的作用，PI3Kδ也参与多种与异常免疫相应相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿性关节炎、自身免疫系统疾病如狼疮、哮喘、气肿和其他呼吸道疾病。
PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域，其中与PIP3的结合导致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多种底物，并且是PI3K对于多种细胞相应的核心下游效应物。Akt的一种重要功能是通过磷酸化TSC2和其他机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了mTOR途径的失调。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自嗜和线粒体功能的多功能激酶。因此，激酶，特别是PI3K，是药物开发的主要靶标。
Intellikine专利WO2009088990和Icos专利US6667300中，均报道了PI3Kδ抑制剂在肿瘤和炎症治疗中的有效性。目前，暂无PI3Kδ抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3Kδ抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症和炎症的治疗。
发明内容
本发明的具体技术方案如下：
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，-N(Ra)2，-NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；
R1为
(1)氢，
(2)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，
(3)-(P1)m-L-(P2)n-A，A代表3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-C(S)N(Ra)-、-SO2-、-SO2N(Ra)-、-S(O)-、-S(O)N(Ra)-，P1和P2分别独立的为C1-6烷基，m和n分别独立的为0或1；
Ra代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基、6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，C1-6烷基，或3-14元环烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-8元饱和单杂环基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷基，氨基甲酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基。
优选为
其中
X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，-N(Ra)2，-NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表6-14元芳基、3-8元芳香性或部分饱和的单杂环基、6-14元芳香性或部分饱和的稠杂环基、7-12元螺环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-SO2-、-SO2N(Ra)-；
Ra代表氢，C1-6烷基，3-8元单环环烷基，苯基，或3-8元单杂环基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-6烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-6元饱和单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的8-11元芳香性或部分饱和的稠杂环基；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷基，或氨基甲酰基C1-6烷基。
优选为：
其中
X1，X2，X3，X4分别独立的为CR3，Y为N，R3为氢，氨基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基、萘基、3-8元芳香性或部分饱和的单杂环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-；
Ra代表氢，或C1-6烷基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-6烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-6元饱和单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的9-10元芳香性或部分饱和的稠杂环基，其中稠杂环基包含至少2个氮原子；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
优选为：
其中
X1，X2，X3，X4分别独立的为CR3，Y为N，R3为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基、吡啶基、嘧啶基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的
Rb为卤素，氨基，羟基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
优选为
其中
X1，X2，X3分别独立的为CH，X4为CR3，Y为N，R3为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的
Rb为卤素，氨基，羟基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
优选为：
其中
X1，X2，X3分别独立的为CH，X4为CR3，Y为N，R3为氟或氯；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成 
R2为未被取代或被1~3个Rb取代的
Rb为氟，氯，氨基，羟基，甲基，或甲氧基。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2~6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯，“含有双键的碳原子数为2~6的环状的烯基”，是指“C3-6”环烯基，其实例包括但不限于例如环丁烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷基胺基”、“二(C1-6烷基)胺基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”是指一个或多个羟基取代“C1-6烷基”所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“氨基C1-6烷基”是指一个或多个氨基取代“C1-6烷基”所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羧基C1-6烷基”是指一个或多个羧基取代“C1-6烷基”所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“氨基甲酰基C1-6烷基”是指一个或多个氨基甲酰基取代“C1-6烷基”所形成的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。
3-8元单环环烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。
6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指环原子全部为碳原子的单环芳香基团，例如苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上单环芳香基团彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，例如萘、菲等。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。具体实例包括但不限于：
等。
本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/和杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，包括3-8元芳香性单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。3-8元芳香性单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选为5-6元芳香性单杂环基。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。本发明所述的R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-6元饱和单杂环基，是指3-8元饱和单杂环基中含有3-6个环原子且至少含有一个氮原子的饱和环状基团。
6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元芳香性稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-10元饱和稠杂环基。
6-14元芳香性稠杂环基，是指芳香性的含有杂原子的稠环结构，如苯并3-8元芳香性单杂环基形成的结构，3-8元芳香性单杂环基并3-8元芳香性单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。
6-10元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
本发明R2定义的8-11元芳香性或部分饱和的稠杂环基，是指6-14元芳香性或部分饱和的稠杂环基中，含有8-11个环原子的稠杂环基团。本发明R2定义的9-10元芳香性或部分饱和的稠杂环基，是指6-14元芳香性或部分饱和的稠杂环基中，含有9-10个环原子的稠杂环基团。
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
将原料1、原料2与适当的试剂反应，得到本发明式（Ⅰ）化合物。上反应方程式中的X1、X2、X3、X4、Y、Z、W、R1、R2如前文所定义。必要时，可用常规的保护剂对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括与碱金属如钠、钾、锂等形成的盐；与碱土金属如钙、镁等形成的盐；与其他金属如铝、铁、锌、铜、镍、钴等形成的盐；与无机碱如铵等形成的盐；与有机碱如叔辛基胺、二苄基胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基-苯乙基胺、哌嗪、四甲基胺、三(羟甲基)胺基甲烷等形成的盐；与无机酸如硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等形成的盐；与磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对苯磺酸等形成的盐；与有机酸如醋酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等形成的盐；与氨基酸如甘氨酸、三甲基甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的盐。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生対映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
以下通过本发明化合物的体外酶学活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其他化合物与试验中所列举的本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外酶学抑制活性
测试物：本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；
实验方法：
1.将化合物用DMSO配制为1mM的母液保存，实验时，将母液用100%的DMSO稀释100倍至10μM。10μM为本次实验的最高浓度，然后连续4倍稀释，共10个浓度，分别为2.5μM，0.625μM，0.156μM，0.039μM，0.009μM，0.00244μM，0.61nM，0.15nM，0.04nM；
2.取4μL稀释好的化合物溶液于96孔板中；
3.取1μL 1×激酶缓冲液加入到96孔板中。1×激酶缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5;3mMMgCl2，1mM EGTA，100mM NaCl,0.03% CHAPS,2mM DTT；
4.将步骤2和步骤3两溶液混匀，孵育10min；
5.取2.5μL上述混合液于384孔板中，复孔，备用；
6.取2.5μL激酶溶液于384孔板中，震荡，PI3Kδ酶的最终浓度为5.7nM；
7.取5μL于384孔板中的底物溶液（PIP2）和ATP反应缓冲液于384孔板中，震荡；
8.在室温下孵育2h；
9.取10μL反应液于384孔板中终止反应，震荡15min，Caliper读数。
10.IC50计算
计算抑制率（%）=（最大转换率-转换率）/（最大转换率-最小转换率）*100，采用XL fit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果：
表1本发明化合物的体外酶学抑制活性
| 测试物 | PI3Kδ酶学抑制活性IC50（nM） |
| 化合物4 | ++ |
| 化合物5 | +++ |
| 化合物6 | ++ |
“+++”代表0-500nM，表示对PI3Kδ酶的抑制活性非常好；
“++”代表500-1000nM，表示对PI3Kδ酶的抑制活性良好；
“+”代表1000-5000nM，表示对PI3Kδ酶抑制活性一般。
实验结论：
由表1可以看出，本发明化合物对PI3Kδ酶具有良好的抑制活性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 2-(2-(9H-嘌呤-6-基)肼基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备（化合物4）
（1）2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备
将2-氟-6-硝基苯甲酸(3.7g,20.0mmol)溶解于40mL CH2Cl2和1.0mL DMF，向其中缓慢滴加草酰氯(3.81g,30.0mmol)，室温搅拌两小时后，浓缩除去溶剂，然后溶解于4mL二氧六环，冷却下将其滴入到苯胺(1.86g,20.0mmol)、NaHCO3(3.36g,40.0mmol)的二氧六环(10mL)和水(10mL)溶液中，滴加完毕升到室温搅拌半小时，加入200mL水，析出固体，抽滤，干燥固体得产品5.13g，收率：98.6%。
（2）2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺的制备
将2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(5.2g,20.0mmol)溶解于50mL四氢呋喃和50mL甲醇，向其中加入NH4Cl(10.84g,202.6mmol)、锌粉(13.0g,199mmol)，室温搅拌过夜后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到4.45g淡黄色固体，收率96.5%。
（3）3-氟-2-(苯胺基羰基)苯胺基甲酸甲酯的制备
将2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(20.0g，86.9mmol)与氯甲酸甲酯(73.56g,778mmol)混合后105°C反应3小时，冷却，加入80mL的乙醇，混合液减压蒸馏，得到褐色油状物，直接用于下一步。
（4）5-氟-3-苯基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将上一步得到的3-氟-2-(苯胺基羰基)苯胺基甲酸甲酯粗品溶于120mL的乙醇，加入KOH(14.6g,260.2mmol)，反应回流3小时，冷却，减压蒸馏，然后溶于到60mL的水中，用冰乙酸调pH至6-7，乙酸乙酯萃取3次，浓缩得到17.0g褐色固体，两步收率76.4%。
（5）2-氯-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将5-氟-3-苯基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(17.0g,66.4mmol)和150mL三氯氧磷和20mL二甲基苯胺加热到110°C，反应70小时，冷却，浓缩，溶解于水中，加冰水淬灭剩余的三氯氧磷，调节pH到7，用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥有机相，浓缩，柱层析得产品9.6g，收率52.6%。
（6）6-氯-9H-嘌呤的制备
冰浴下次黄嘌呤(25.0g,183.7mmol)溶于15mL的二甲基苯胺，然后滴加160mL三氯氧磷，完毕后回流20分钟，减压蒸馏，剩余物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，水相用氨水调节pH到9，再用乙酸乙酯萃取两次，水相减压浓缩，并重结晶得到26.0g淡黄色固体，收率91.6%。
（7）6-肼基-9H-嘌呤的制备
将6-氯-9H-嘌呤(2.0g,12.9mmol)和20mL乙醇和85%水合肼1.2mL加热到90°C，反应5小时，析出黄色固体，冷却，抽滤，分别用乙醇和冰水洗涤三次，干燥得产品1.71g，收率：88.4%。
（8）2-(2-(9H-嘌呤-6-基)肼基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-肼基-9H-嘌呤(660mg,4.40mmol)和2-氯-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(400mg,1.46mmol)溶于20mL DMA中加热到100°C，氮气保护反应4小时，冷却，倒入冰水中用乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析得产品85mg，收率4.98%。
分子式：C19H13FN8O分子量：388.12质谱（M+H）：389.1
1H-NMR(d6-DMSO+D2O,400MHz,60℃)：δ8.20-7.95(2H,m),7.66-7.40(6H,m),7.04(1H,s),6.86(1H,dd)。
实施例2 2-((9H-嘌呤-6-基)甲氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备（化合物5）
（1）2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备
将2-氟-6-硝基苯甲酸(3.7g,20.0mmol)溶解于40mL CH2Cl2和1.0mL DMF，向其中缓慢滴加草酰氯(3.81g,30.0mmol)，室温搅拌两小时后，浓缩除去溶剂，然后溶解于4mL二氧六环，冷却下将其滴入到苯胺(1.86g,20.0mmol)、NaHCO3(3.36g,40.0mmol)的二氧六环(10mL)和水(10mL)溶液中，滴加完毕升到室温搅拌半小时，加入200mL水，析出固体，抽滤，干燥固体得产品5.13g，收率：98.6%。
（2）2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺的制备
将2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(5.2g,20.0mmol)溶解于50mL四氢呋喃和50mL甲醇，向其中加入NH4Cl(10.84g,202.6mmol)、锌粉（13.0g,199mmol），室温搅拌过夜后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到4.45g淡黄色固体，收率96.5%。
（3）3-氟-2-(苯胺基羰基)苯胺基甲酸甲酯的制备
将2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(20.0g,86.9mmol)与氯甲酸甲酯(73.56g,778mmol)混合后105°C反应3小时，冷却，加入80mL的乙醇，混合液减压蒸馏，得到褐色油状物，直接用于下一步。
（4）5-氟-3-苯基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将上一步得到的3-氟-2-(苯胺基羰基)苯胺基甲酸甲酯粗品溶于120mL的乙醇，加入KOH(14.6g,260.2mmol)，反应回流3小时，冷却，减压蒸馏，然后溶于到60mL的水中，用冰乙酸调pH至6-7，乙酸乙酯萃取3次，浓缩得到17.0g褐色固体，两步收率76.4%。
（5）2-氯-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将5-氟-3-苯基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(17.0g,66.4mmol)和150mL三氯氧磷和20mL二甲基苯胺加热到110°C，反应70小时，冷却，浓缩，溶解于水中，加冰水淬灭剩余的三氯氧磷，调节pH到7，用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥有机相，浓缩，柱层析得产品9.6g，收率52.6%。
（6）6-氯-9H-嘌呤的制备
冰浴下次黄嘌呤(25.0g,183.7mmol)溶于15mL的二甲基苯胺，然后滴加160mL三氯氧磷，完毕后回流20分钟，减压蒸馏，剩余物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，水相用氨水调节pH到9，再用乙酸乙酯萃取两次，水相减压浓缩，并重结晶得到26.0g淡黄色固体，收率91.6%。
（7）6-碘-9H-嘌呤
冰浴下将6-氯-9H-嘌呤(20.0g,129.4mmol)分批次缓慢加入到210mL的45%HI水溶液中，体系温度不能超过10°C，完毕后反应2小时过滤，滤饼分散于80mL冰水中并用氨水调节pH到7.5，冷却，过滤，冰水洗涤三次，干燥。进一步的提纯为将固体分散于150mL水和10mL的浓氨水中，用冰乙酸调节pH到5.0，过滤，干燥，得到14.0g暗白色固体，收率44.0%。
（8）9H-嘌呤-6-甲腈的制备
将6-碘-9H-嘌呤(10.0g,40.7mmol)和250mL吡啶和氰化亚铜(5.5g,61.4mmol)在氮气氛下加热到90°C，反应5小时，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压蒸馏后直接用于下一步。
（9）9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-甲腈的制备
将上一步得到的9H-嘌呤-6-甲腈粗品10.0g和DL-樟脑磺酸1.0g溶于到150mL干燥的THF中，80°C下加入3,4-二氢-2H-吡喃(8.6g,102.3mmol)，氮气保护下回流过夜。减压除去溶剂后柱层析分离产物得到5.6g白色固体，两步收率60.0%。
（10）(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)甲胺的制备
将9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-甲腈(3.0g,13.1mmol)溶解于20mL甲醇，加入10%Pd-C(300mg)在氢气氛下反应10小时，滤掉固体，旋蒸滤液，二氯甲烷溶解，加入少量水洗，干燥有机相，旋干得产品2.4g，收率78.6%。
（11）5-氟-3-苯基-2-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)甲氨基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)甲胺(520mg,2.23mmol)和2-氯-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮（400mg,1.46mmol）溶于20mL叔丁醇加热到95°C，反应24小时，旋蒸除去溶剂，柱层析得产品520mg，收率75.3%。
（12）2-((9H-嘌呤-6-基)甲氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将5-氟-3-苯基-2-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)甲氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(250mg,0.53mmol)溶于到60mL无水乙醇中，冰浴下加入2N HCl溶液0.5mL，室温反应15小时。减压除去溶剂后，加入50mL无水乙醇，氨水调节pH大约为8，旋蒸除去溶剂，柱层析得产品75mg，收率36.6%。
分子式：C20H14FN7O分子量：387.12 质谱（M+H）：388.1
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ13.50(1H,s),8.72(1H,s),8.46(1H,s),7.67-7.44(6H,m),7.00(1H,d),6.84(1H,dd),6.59(1H,s),4.97(2H,d).
实施例3 2-((9H-嘌呤-6-基)甲氧基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备（化合物6）
（1）6-氯-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤的制备
氮气保护下，向250mL的四颈圆底烧瓶中投6-氯-9H-嘌呤(20g,129.40mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，-10°C，分批投入氢化钠(5.2g,130.00mmol,含量60%)，搅拌30min。-10°C，20min内边搅拌边逐滴向其中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(20.1g,120.56mmol)，所得溶液25°C搅拌过夜，加入1000mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次500mL。合并的有机层用盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10)得到黄色油状物(22g,60%)。
（2）9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯
氮气保护下，向1000mL压力反应釜(8atm)中投6-氯-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤(22g,77.24mmol)，200mL乙醇，200mL CH3CN，47.14mL N,N-二异丙基乙胺和Pd(dppf)Cl2(2.2g,3.01mmol)，充入足量的CO，100°C搅拌7h，冷却至25°C，真空浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10)得黄色固体(4g,16%)。
（3）(9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)甲醇
氮气保护下，向100mL三颈圆底烧瓶中加入9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯(5g,15.51mmol)和50mL甲醇。-10°C，分批加入硼氢化钠(1.18g,32.04mmol)。所得溶液室温搅拌过夜，加入100mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL。合并的有机层用盐水洗涤三次，每次30mL，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，制备液相提纯得黄色固体(1.2g,28%)。
（4）5-氟-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮的制备
25°C下向500mL的四颈圆底烧瓶中投2-氨基-6-氟苯甲酸(18g,116.03mmol)和四氢呋喃(200mL)，在20min内边搅拌边逐滴加入三光气(11.5g,38.75mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。所得溶液保持25°C，继续搅拌4h，然后降温至-20°C，过滤，真空干燥得到淡黄色固体12.5g(59%)。
（5）2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺的制备
向250mL的三颈圆底烧瓶中投5-氟-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(12g,66.25mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，苯胺(18.5g,198.65mmol)。所得溶液100°C搅拌过夜，然后降温至25°C，真空浓缩，浓缩液用100mL冰水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL。合并的有机层用盐水洗涤三次，每次30mL，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得黄色油状物(18g,粗品)。
（6）5-氟-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮的制备
0-10°C下向500mL的四颈圆底烧瓶中投入2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(18g,39.09mmol,含量50%)和四氢呋喃(200mL)，30min内边搅拌边逐滴加入三光气(11.6g,39.09mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，所得溶液室温搅拌过夜。过滤，滤液真空浓缩，制备液相提纯得到黄色固体(5.5g,55%)。
（7）2-氯-5-氟-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备
氮气保护下，向250mL的四颈圆底烧瓶中投5-氟-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-2,4-二酮(5.3g,20.68mmol)，三氯氧磷(150mL)和五氯化磷(4.8g,23.05mmol)。所得溶液100°C搅拌过夜，真空浓缩，浓缩液冷却至28°C，加入150mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL。合并的有机层用盐水洗涤三次，每次30mL，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:200-1:50)得到黄色固体(3.0g,53%)。
（8）5-氟-3-苯基-2-((9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备
氮气保护下，向250mL的三颈圆底烧瓶中投(9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)甲醇(1.7g,6.06mmol)和150mL四氢呋喃，5°C下，30min内逐滴加入正丁锂(2.5mL,2.4M)。边搅拌边逐滴加入2-氯-5-氟-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.5g,5.46mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，25°C搅拌过夜，用50mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL。合并的有机层用盐水洗涤三次，每次30mL，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10)得黄色固体(1.8g,52%)。
（9）5-氟-3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备
氮气保护下，向100mL的三颈圆底烧瓶中投5-氟-3-苯基-2-((9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(600mg,1.16mmol)，50mL四氢呋喃和1.51g氟化四丁基铵(TBAF)。所得溶液100°C搅拌过夜，冷却，真空浓缩，浓缩液用100mL乙酸乙酯稀释，依次用水、盐水洗涤三次，每次30mL，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，正己烷重结晶，所得固体用正己烷洗涤三次，每次30mL，得类白色固体(210mg,47%)。
分子式:C20H13FN6O2 分子量:388.35
H-NMR(DMSO,300MHz)δ5.86(s,2H),7.16~7.09(m,2H),7.51~7.44(m,5H),7.72~7.65(m,1H),8.61(s,1H),8.83(s,1H),13.49(s,1H).
LC-MS:389[M+H]+
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Claims (9)
1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，-N(Ra)2，-NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；
R1为
(1)氢，
(2)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，
(3)-(P1)m-L-(P2)n-A，A代表3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-C(S)N(Ra)-、-SO2-、-SO2N(Ra)-、-S(O)-、-S(O)N(Ra)-，P1和P2分别独立的为C1-6烷基，m和n分别独立的为0或1；
Ra代表氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基、6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，C1-6烷基，或3-14元环烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-8元饱和单杂环基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个Rb取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷基，氨基甲酰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C2-6烯基，C2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，-N(Ra)2，-NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表6-14元芳基、3-8元芳香性或部分饱和的单杂环基、6-14元芳香性或部分饱和的稠杂环基、7-12元螺环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-SO2-、-SO2N(Ra)-；
Ra代表氢，C1-6烷基，3-8元单环环烷基，苯基，或3-8元单杂环基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-6烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-6元饱和单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的8-11元芳香性或部分饱和的稠杂环基；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷基，或氨基甲酰基C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3，X4分别独立的为CR3，Y为N，R3为氢，氨基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基、萘基、3-8元芳香性或部分饱和的单杂环基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-；
Ra代表氢，或C1-6烷基；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-6烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成至少含有一个氮原子的3-6元饱和单杂环基；
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的9-10元芳香性或部分饱和的稠杂环基，其中稠杂环基包含至少2个氮原子；
Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3，X4分别独立的为CR3，Y为N，R3为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基、吡啶基、嘧啶基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的
Rb为卤素，氨基，羟基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3分别独立的为CH，X4为CR3，Y为N，R3为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成
R2为未被取代或被至少一个Rb取代的
Rb为卤素，氨基，羟基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中
X1，X2，X3分别独立的为CH，X4为CR3，Y为N，R3为氟或氯；
R1为
（1）-L-A，A代表苯基，且A可以进一步被1~3个Rb取代，L代表共价键；
Z为-O-，或-N(R4)-；
W为-C(R5’R5)-，或-N(R5)-；
R4，R5，R5’分别独立的为氢，或C1-4烷基，或者当Z为-N(R4)-，W为-C(R5’R5)-或-N(R5)-时，R4与R5’，或R4与R5可以和相连的原子一起形成
R2为未被取代或被1~3个Rb取代的
Rb为氟，氯，氨基，羟基，甲基，或甲氧基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，所述化合物选自：
8.包括权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备治疗和/或预防炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。
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