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JPH069558A - 飽和窒素複素環式化合物の誘導体 - Google Patents

飽和窒素複素環式化合物の誘導体

Info

Publication number
JPH069558A
JPH069558A JP5026685A JP2668593A JPH069558A JP H069558 A JPH069558 A JP H069558A JP 5026685 A JP5026685 A JP 5026685A JP 2668593 A JP2668593 A JP 2668593A JP H069558 A JPH069558 A JP H069558A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
group
salt
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5026685A
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Frei
フライ ヨェルク
Jaroslav Stanek
シュタネク ヤロスラフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH069558A publication Critical patent/JPH069558A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉの化合物、およびその塩、それらの化合
物の製造、合成中に得られる中間体、該化合物を含む医
薬組成物。 〔式中、Ｒ1 は-(CH2)n -O-NH2（ｎは０または１）であ
り、Ｒ2 が水素であるか、またはＲ1 が水素でありそし
てＲ2 が-(CH2)p -O-NH2（ｐは１または２）であり、Ｒ
は中心のピペリジン環系の炭素原子に結合しているがＲ
1 とまたはＲ2 と同じ炭素原子には結合しないＣ1 −Ｃ
2 アルキルであり、ｍは１または２である。〕 【効果】 式Ｉの化合物はオルニチンデカルボキシラー
ゼの阻害剤であり、且つ細胞増殖を抑制することにより
良性および悪性腫瘍の治療、あるいは原生動物感染によ
り起こる肺炎の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ：
【化６】 〔上式中、Ｒ1 が式Ｉａの基： −（ＣＨ2 ）n −Ｏ−ＮＨ2 （Ｉａ） （ここでｎは０または１である）でありそしてＲ2 が水
素であるか、またはＲ1が水素でありそしてＲ2 が式Ｉ
ｂの基： −（ＣＨ2 ）p −Ｏ−ＮＨ2 （Ｉｂ） （ここでｐは１または２である）であり、Ｒは中心のピ
ペリジン環系の炭素原子に結合しているが式ＩａのＲ1
とまたは式ＩｂのＲ2 と同じ炭素原子には結合しないＣ
1 −Ｃ2 アルキルであり、そしてｍは１または２であ
る〕により表される化合物、およびその塩に関する。本
発明は更に、それらの化合物の製造、それらの合成中に
得られる中間体、それらを含有する医薬組成物、並びに
ヒトまたは動物の体の療法処置のためおよび医薬組成物
の製造のための前記化合物の利用に関する。
【０００２】置換基Ｒ1 またはＲ2 並びに置換基Ｒは、
式Ｉの化合物の中心のピペリジン環系の平面に関して同
じ側にあることができ、または互いに独立に異なる側に
あることができる。そのため、種々の異性体（ジアステ
レオマー、鏡像体）または異性体の混合物が考えられ
る。好ましくは、全置換基Ｒが環の平面に関して一方の
側に位置し、置換基Ｒ1 またはＲ2 が置換基Ｒに関して
トランスまたはシス位置にあり、最も好ましくはトラン
ス位置にある。
【０００３】不斉中心がある場合、それらの化合物は互
いに独立にＲ−，Ｓ−またはＲＳ−配置にあることがで
きる。少なくとも１つの不斉炭素原子を有する本発明の
化合物は、好ましくは純粋な鏡像体の形または鏡像体の
混合物（ラセミ体）の形をとることができる。
【０００４】本明細書の記載に使われる記号および一般
用語は、好ましくは下記の意味を有する。Ｒ1 が式Ｉａ
の基である時、ｎは０または１、好ましくは０である。
Ｒ2 が式Ｉｂの基である時、ｐは１または２、好ましく
は１である。ｍが２である時、置換基Ｒは互いに独立に
Ｃ1 −Ｃ2 アルキル、典型的にはメチルまたはエチルで
ある。その場合、全置換基Ｒが同一である（全てメチル
であるかまたは全てエチルであるかのいずれか）化合物
が好ましい。置換基Ｒは、式Ｉａの置換基Ｒ1 と同じ炭
素原子には結合せず（即ちＲ1 は水素でない）、または
式Ｉｂの置換基Ｒ2 と同じ炭素原子には結合しない（即
ちＲ 2 は水素でない）。
【０００５】新規化合物の塩は、特に医薬上許容される
酸付加塩、即ち、予想される用量で感知できるほどの毒
性をもたない酸付加塩であり、典型的には、無機酸、例
えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または適当な有機カル
ボン酸もしくはスルホン酸、典型的には酢酸、オクタン
酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、プロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、
クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、アスコ
ルビン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、１，５−ナ
フタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸もしくは１，
２−エタンジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファ
ミン酸または、便利には、アミノ酸、例えばグルタミン
酸もしくはアスパラギン酸との塩である。存在する塩基
性基の数および塩基度に依存して、一塩基塩または二塩
基塩が形成され得る。
【０００６】その上、医薬上不適当な塩、例えばピクリ
ン酸塩または過塩素酸塩を新規化合物の単離または精製
に使うこともできる。医薬上許容される塩のみが療法用
途に適当であり、そのためそれらが好ましい。
【０００７】新規化合物は、有用な性質、特に薬理学的
に有用な性質を有する。驚くべきことに、特に式Ｉの化
合物がオルニチンデカルボキシラーゼ (ＯＤＣ）酵素に
対する著しい特異的阻害作用を有することが発見され
た。従って、それらはＯＤＣ阻害剤の新規クラスを構成
する。
【０００８】ＯＤＣは、かぎ酵素として、ヒト細胞を含
む事実上全ての哺乳動物細胞中で起こるポリアミン生合
成において重要な役割を果たす。ＯＤＣは細胞中のポリ
アミンの濃度を調節する。ＯＤＣ酵素の阻害はポリアミ
ン濃度の減少を引き起こす。ポリアミン濃度の減少は細
胞増殖を阻害するので、ＯＤＣ阻害物質を投与すること
により真核細胞の増殖および更に原核細胞の増殖、特に
迅速に且つ無制御に増殖する細胞の増殖を阻害すること
ができ、そして細胞を殺すかまたは細胞分化の開始を阻
害することも可能である。
【０００９】ＯＤＣ酵素の阻害は、特に、J.E. Seelyお
よびA.E. Pegg,「オルニチンデカルボキシラーゼ（マウ
ス腎臓）, 158-161 頁，H. TaborおよびC. White-Tabor
編、Methods in Enzymology , 第94巻：ポリアミン, Ac
ademic Press, New York, 1983の方法により証明するこ
とができる。この試験にラット肝臓由来のＯＤＣ（単
離：Hayashi, S.-I.およびKameji, T., 前掲書中 154-1
58頁）を使用することにより、式Ｉの化合物について下
が約 0.2μM に至るまでのマイクロモル範囲、即ち約0.
2 〜20μM 、例えば0.21〜6.1 μM のIC50値が得られ
る。IC50は、ＯＤＣ活性が阻害剤なしの対照の50％であ
る場合の阻害剤の濃度である。
【００１０】ＯＤＣ阻害剤として式Ｉの化合物は増殖抑
制活性を有し、この活性は、特に、ヒトT24 膀胱癌細胞
の増殖に対する阻害作用を示すことにより立証すること
ができる。この作用は、５％(v/v) ウシ胎児血清が添加
された「イーグル最少必須培地」中で、37℃で空気中５
体積％のCO2 において湿潤恒温槽内で細胞をインキュベ
ートすることにより証明される。96ウエルのミクロタイ
タープレートに癌細胞(1000 〜1500) を接種し、そして
前記条件下で一晩インキュベートする。第１日目に一連
の希釈液において試験化合物を添加する。前記条件下で
５日間プレートをインキュベートする。この期間中に対
照培養物は少なくとも４回の細胞分裂を行う。インキュ
ベーション後、細胞を3.3 ％（重量／容量）の水性グル
タルアルデヒド溶液で固定し、水で洗浄し、そして0.05
％(w/v) メチレンブルー水溶液で染色する。洗浄後、３
％(w/v) 水性塩酸で色素を溶出させる。その後、細胞の
数に正比例するウエルあたりの光学濃度（ＯＤ）を665
nmで光度計(Titertek multiskan)により測定する。次の
式を使ってコンピューターシステムによりIC50値を算出
する。
【００１１】
【数１】 IC50値は、インキュベーション期間の終了時のウエルあ
たりの細胞の数が対照培養物中の細胞の数のわずか50％
である時の活性成分の濃度として定義される。
【００１２】従って式Ｉの化合物は、オルニチンデカル
ボキシラーゼの阻害に応答する状態、例えば良性および
悪性腫瘍の治療に特に適当である。それらは腫瘍の後退
をもたらし、腫瘍細胞の拡大および微小転移の成長も防
ぐことができる。更にそれらは、例えば原生動物感染、
例えばトリパノソーマ症、マラリア、またはニューモシ
スチス・カリニィ（Pneumocystis carinii）により引き
起こされる肺炎の治療に適当である。
【００１３】式Ｉの化合物は、単独でまたは他の薬理活
性物質と組み合わせて、選択的ＯＤＣ阻害剤として使用
することができる。特に、(a) 他のポリアミン生合成酵
素の阻害剤、典型的にはＳ−アデノシルメチオニンデカ
ルボキシラーゼ阻害剤、(b)プロテインキナーゼＣの阻
害剤、(c) チロシンプロテインキナーゼの阻害剤、(d)
サイトカイン、(e) 負の成長調節物質、(f) アロマター
ゼ阻害剤、(g) 抗エストロゲンまたは(h) 従来の細胞増
殖抑制化合物との組合せが期待される。
【００１４】好ましくは、本発明は、Ｒが中心のピペリ
ジン環系の窒素ヘテロ原子に直接結合している環炭素原
子にのみ結合しており、そして他の記号が上記で定義し
た通りである式Ｉの化合物、およびその塩に関する。
【００１５】置換基Ｒ1 が式Ｉａの基により定義される
時はｎが０であり、または置換基Ｒ 2 が式Ｉｂの基によ
り定義される時はｐが１であり、そして他の記号が上述
の意味を有する式Ｉの化合物、およびその塩もまた好ま
しい。置換基Ｒ1 が式Ｉａの基として定義される時はｎ
が０であり、または置換基Ｒ 2 が式Ｉｂの基として定義
される時はｐが１であり、そして他の記号が上述の意味
を有し、ただしＲが中心のピペリジン環系の窒素ヘテロ
原子に直接結合している環炭素原子にのみ結合している
式Ｉの化合物、およびその塩が非常に好ましい。
【００１６】特記されるのは、式II：
【化７】 （上式中、ＲはＣ1 −Ｃ2 アルキルである）により表さ
れる化合物、および医薬上許容されるその塩である。
【００１７】式IIの化合物のうち、−Ｏ−ＮＨ2 基とＣ
1 −Ｃ2 アルキル（即ちメチルまたはエチル）である置
換基Ｒとが互いに関してトランス位置において中心のピ
ペリジン環系に結合している化合物、および医薬上許容
されるその塩は非常に特別な関心に値する。最も好まし
い式IIの化合物は、Ｒがメチルでありそして−Ｏ−ＮＨ
2 基に関してトランス位置において中心のピペリジン環
系に結合しているもの、および医薬上許容されるその塩
である。
【００１８】特別に重要な化合物は、式III ：
【化８】 （上式中、置換基Ｒは各々互いに独立にＣ1 −Ｃ2 アル
キルである）により表される化合物、および医薬上許容
されるその塩である。
【００１９】特に非常に好ましいのは、Ｒがメチルであ
りそして両方の置換基Ｒが互いに関してシス位置におい
て、そして−Ｏ−ＮＨ2 基に関してはトランス位置にお
いて、中心のピペラジン環系に結合している式III の化
合物、または医薬上許容されるその塩である。本発明
は、最も特定的には、実施例において記載される特定化
合物および医薬上許容されるその塩に関する。
【００２０】新規化合物およびそれらの塩は、それ自体
既知の方法により、典型的には、(a) 少なくとも１つの
アミノ基が保護されている式Ｉの化合物から、好ましく
は式IVの化合物：
【化９】 〔上式中、Ｒ1 ' が式IVa の基： −（ＣＨ2 ）n −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVa) （ここでｎは０または１である）でありそしてＲ2 ' が
水素であるか、またはＲ 1 ' が水素でありそしてＲ2 '
が式IVb の基： −（ＣＨ2 ）p −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVb) （ここでｐは１または２である）であり、その他の基は
式Ｉの化合物について定義した通りであり、そして
Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3 は各々互いに独立にアミノ保護基
または水素であり、ただし、前記Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3
基の少なくとも１つがアミノ保護基であるか、またはＸ
1 がアミノ保護基または水素でありそしてＸ2とよびＸ
3 が一緒になって二価アミノ保護基を形成する〕または
塩形成性基が存在するとすればその塩から、１または複
数のアミノ保護基を除去し；または
【００２１】(b) 式Ｖの化合物：
【化１０】 〔上式中、Ｒ1 ''が式Ｖａの基： −（ＣＨ2 ）n −Ｗ1 （Ｖａ） （ここでＷ1 は脱離基でありそしてｎは０または１であ
る）でありそしてＲ2 ''が水素であるか、またはＲ1 ''
が水素でありそしてＲ2 ''が式Ｖｂの基： −（ＣＨ2 ）p −Ｗ2 （Ｖｂ） （ここでＷ2 は脱離基でありそしてｐは１または２であ
る）であるかのいずれかであり、そしてその他の記号は
式Ｉの化合物について定義した通りである〕または塩形
成基が存在するとすればその塩を、Ｗ1 またはＷ2 のい
ずれかの置換の下でアミノ保護ヒドロキシルアミン誘導
体と反応せしめ、ここで該反応に関与しないであろう出
発物質中のその他の官能基は保護された形で存在し、次
いで保護基を除去し；そして、所望であれば、式Ｉの化
合物を別の式Ｉの化合物に変換し、異性体の混合物を個
々の異性体に分割し、そして／または、式Ｉの遊離化合
物を塩にまたは塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別の塩に
変換することにより、製造することができる。
【００２２】本発明の範囲内では、修飾接頭辞「低級」
は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基
を意味する。低級アルキルは、典型的にはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
である。３〜７個の炭素原子を含むアルキル基は直鎖ま
たは枝分かれ鎖であることができ、そして典型的にはイ
ソプロピル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル、イソペンチルまたはネオペンチルである。
【００２３】アルキルは、20個以下、好ましくは12個以
下の炭素原子を含む飽和、枝分かれまたは直鎖炭化水素
基を表し、そして典型的にはドデシル、ウンデシル、デ
シル、ノニル、オクチル、または好ましくは低級アルキ
ルである。
【００２４】アリールは、好ましくは14個以下の炭素原
子を含み、そして好ましくはフェニルであるか、または
低級アルキル、好ましくはメチル、tert−低級アルキ
ル、例えばtert−ブチル、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばフルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはヨード、および／またはニトロから
成る群から選ばれた１もしくは複数の員により、好まし
くは１，２もしくは３個の員により置換されたフェニル
である。
【００２５】製法(a) ：好ましい一価のアミノ保護基Ｘ
1 ，Ｘ2 およびＸ3 は、アシル基、例えば低級アルカノ
イル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニ
ル、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチ
ル、好ましくは２−クロロアセチル、２−ヨードアセチ
ル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロア
セチルもしくは２，２，２−トリクロロアセチル、非置
換のベンゾイルまたはハロゲンにより、低級アルコキシ
により、低級アルコキシカルボニルによりもしくはニト
ロにより置換されているベンゾイル、例えばベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、
２−メトキシカルボニルベンゾイルもしくは４−ニトロ
ベンゾイル、炭酸半エステルのアシル基、特に１もしく
は２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボニ
ル〔ここでアリール基は、好ましくは、非置換のフェニ
ルであるかまたは例えば低級アルキル、特にtert−低級
アルキル、例えばtert−ブチル、低級アルコキシ、例え
ばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばクロロおよ
び／またはニトロから成る群から選ばれた員により、単
置換もしくは多置換されているフェニルであり、あるい
はナフチルまたは９−フルオレニルである〕、例えば非
置換のもしくは置換されたベンジルオキシカルボニル、
例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、または置
換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えばビス
（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、２−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−ブロモメトキシカル
ボニルもしくは２−ヨードエトキシカルボニル、低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくは低級アルキル成分の１
位において枝分かれしているかまたは１位もしくは２位
において適当に置換されている低級アルコキシカルボニ
ル、好ましくはtert−低級アルコキシカルボニル、例え
ばtert−ブトキシカルボニル、アルキルホルムイミドイ
ル、例えば低級アルキルホルムイミドイル、例えばtert
−ブチルホルムイミドイル、あるいはアリールメチル
基、例えばモノ−、ジ−または好ましくはトリアリール
メチルであり、ここでアリール成分は好ましくは非置換
のまたは置換されたフェニル基であり、例えばベンジ
ル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル（トリ
チル）である。
【００２６】特に好ましい一価アミノ保護基Ｘ1 ，Ｘ2
およびＸ3 は、炭酸半エステルのアシル基、好ましくは
低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカル
ボニル、非置換のベンジルオキシカルボニルもしくは例
えば上記のように置換されているベンジルオキシカルボ
ニル、典型的には４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−
低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル、更にはトリチル、ホルミルま
たは２−メトキシカルボニルベンゾイル、あるいは低級
アルキルホルムイミドイル基、好ましくは低級アルキル
成分が１位において一本枝分かれしているかまたは二本
枝分かれしているもの、例えばtert−ブチルホルムイミ
ドイルである。最も好ましいＸ1 の意味は低級アルコキ
シカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルであ
る。
【００２７】基Ｘ2 およびＸ3 から形成される好ましい
二価アミノ保護基は、単置換または二置換されたメチリ
デン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメトキシも
しくはエトキシ）−低級アルキリデン（典型的にはメト
キシ−もしくはエトキシエチリデンまたはメトキシ−も
しくはエトキシ−１−ｎ−ブチリデン）、例えば=C(C
H3)(OC2H5)、更には例えば=C(CH3)2または=CH-フェニ
ル、並びに好ましくは２つのカルボニル基を介して結合
しているビスアシル基、好ましくは置換ベンゾイルにつ
いて上記で定義したものと同じ置換基を有するフタリル
基または非置換のフタリル基、便利には保護しようとす
る窒素原子と一緒になって１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン（フタルイミド基）を形成するフタ
リル基、または低級アルキルジカルボン酸基、例えばコ
ハク酸基、低級アルケニルジカルボン酸基、例えばマレ
イン酸基、またはＣ6 −Ｃ12ビシクロジカルボン酸基、
例えば５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸基であ
る。
【００２８】アミノ保護基、それらの導入および除去は
それ自体既知であり、そして特にJ.F.W. McOmie, "Prot
ective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
London, New York, 1973 ；および T.W. Greene, "Pro
tective Groups in OrganicSynthesis", Wiley, New Yo
rk, 1984 に記載されている。アルキルホルムイミドイ
ル基の導入は、特にMeyers, A.ら, J. Am. Chem. Soc.
106, 3270 (1984)に記載されており；tert−ブチルホル
ムイミドイル基は、典型的には遊離アミノ化合物を還流
温度においてトルエン中で触媒量の硫酸アンモニウムの
存在下でＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ブチルホルムアミジ
ンと反応せしめることにより、あるいはtert−ブチルホ
ルムアミドを室温にて塩化メチレン中でEt3O+ BF4 - と
反応せしめ、アミノ化合物を添加し、そして室温から40
℃までの温度範囲において更に反応せしめることによ
り、導入される。
【００２９】アミノ保護基の除去は、それ自体既知の方
法に従って、保護基の種類に依存して、段階的にまたは
同時に、便利には還元または加溶媒分解、好ましくは酸
性媒質中での加水分解、アルコリシス、アシドリシスも
しくはヒドラジン分解により行われる。低級アルコキシ
カルボニル基、例えばtert−ブトキシカルボニル基、ま
たはトリチル基は、典型的には、溶媒、特にメタノール
もしくはテトラヒドロフランの存在下もしくは非存在下
における酸、例えば鉱酸、例えば塩酸での処理により、
または水もしくは有機溶媒、例えは塩化メチレンの存在
下もしくは非存在下における無機酸、例えばギ酸、酢酸
もしくはトリフルオロ酢酸での処理により、除去され
る。非置換または置換ベンジルオキシカルボニル基は、
便利には、水添分解により還元的に、即ち適当な触媒、
例えばパラジウムの存在下での水素での処理により、ま
たは液体アンモニア中のナトリウムでの処理により、ま
たはアシドリシスにより、好ましくは臭化水素酸／氷酢
酸を用いて、除去することができる。２−ハロ−低級ア
ルコキシカルボニルは、例えば、有機溶媒、典型的には
メタノールもしくは水性酢酸の存在下での適当な還元
剤、例えば亜鉛での処理により、除去することができ
る。低級アルキルホルムイミドイル、例えばtert−ブチ
ルホルムイミドイルの除去は、好ましくは塩基、便利に
は水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化カリウムを使って行われる。ビスアシル基、特に
フタリル基の除去は、有機溶媒、例えばメタノールのよ
うなアルコールの存在下もしくは非存在下で、ヒドラジ
ン水和物を用いてまたは酸、例えば鉱酸、例えば塩酸を
用いて、行うことができる。
【００３０】製法 (b)：式Ｖの化合物において、置換基
Ｗ1 （Ｖａ）またはＷ2 （Ｖｂ）は脱離基であり、好ま
しくは誘導体化されたヒドロキシ基、例えば脂肪族もし
くは芳香族基により置換されたスルホニルオキシ、典型
的には低級アルカンスルニルオキシ、例えばメタンスル
ホニルオキシ、または低級アルキルフェニルスルホニル
オキシ（＝低級アルキルフェニル−SO2 −Ｏ−）、例え
ばｐ−トルエンスルホニルオキシ、誘導体化されたスル
ホニル基、例えばハロ−低級アルカンスルホニル、例え
ばトリフルオロメタンスルホニル、または特に遊離ヒド
ロキシ基、またはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もし
くはヨウ素原子である。
【００３１】Ｗ1 またはＷ2 がヒドロキシである場合、
この反応は好ましくは分子内脱水反応によって行われ
る。特に好ましい反応はミツノブ反応〔Synthesis, 682
(1976) を参照のこと〕の変形であり、この場合、好ま
しくは非プロトン系溶媒、例えばエーテル、例えば環状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または好ましく
は芳香族溶媒、例えばベンゼンもしくはトルエン中で、
好ましくは不活性ガス、例えば窒素下で、そして０℃〜
80℃、より好ましくは10〜40℃、典型的には20〜30℃の
温度範囲において、式Ｖの化合物を、アミノ機能が製法
(a) に関係して言及された二価アミノ保護基のうちの１
つにより保護されているアミノ保護ヒドロキシルアミン
誘導体、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドまたはアセトヒドロキサム酸エチルエステル、好まし
くはＮ−ヒドロキシフタルイミド、並びにトリアリール
ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、並びに
Ｎ，Ｎ′−アゾジカルボン酸のジエステル、例えばＮ，
Ｎ′−アゾジカルボン酸のジ低級アルキルエステル、便
利にはＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸ジエチルと反応させ
る。この反応は、好ましくはヒドロキシ基を担持してい
る炭素原子のところで反転が起こるように実施される。
【００３２】この反応は、式IVa の化合物中のＲ1 ' ま
たはＲ2 ' としての式−Ｏ−ＮＨ2の基を生成する。こ
の基は二価アミノ保護基、特にビスアシル基により保護
され、そして製法(a) に記載した通りに、好ましくは加
水分解により、特に酸、好ましくは無機酸、ハロゲン化
水素酸、例えば塩酸の存在下で水性溶液中で、有機溶
媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下また
は不在下で、室温から反応混合物の還流温度まで、好ま
しくは80℃から還流温度までの温度範囲において、例え
ば還流温度にて、遊離にすることができる。
【００３３】Ｗ1 またはＷ2 が誘導体化されたヒドロキ
シ基または好ましくはハロゲン原子、例えば臭素原子で
ある場合、反応はアミノ保護ヒドロキシルアミン誘導体
〔Synthetic Communications 19, 339 (1989)〕、好ま
しくはヒドロキサム酸、例えばベンゾイルヒドロキサム
酸を用いて、非プロトン系溶媒、好ましくはカルボキサ
ミド、例えばＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−低級アルカノイ
ルアミド、例えばホルムアミド中で、アルコラート、便
利にはアルカリ金属低級アルキルオキシド、典型的には
ナトリウムメトキシドの添加を伴って、０〜80℃、好ま
しくは30〜40℃の温度範囲において、典型的には室温に
て、不活性ガス、例えば窒素の存在下または不在下で行
われる。
【００３４】この反応は、式IVの化合物中のＲ1 ' また
はＲ2 ' としての式−Ｏ−ＮＨ2 の基を与える。この基
は、製法(a) に関連して定義したようなアミノ保護基、
特に非置換または置換ベンゾイル基により保護され、そ
して製法(a) に記載した通りに、好ましくは二価保護基
により保護された−Ｏ−ＮＨ2 についてすぐ上に記載し
たようにして、遊離にすることができる。
【００３５】変換反応に関与すべきでない出発物質中の
その他の官能基は、主として第一および第二アミノ基で
あり、適当な保護基（常用の保護基）により、好ましく
はアミノ保護基（ピペリジン窒素の所のＸ1 としてのア
ミノ保護基により保護された式Ｖの化合物の場合と同
様）により保護することができる。保護基の除去、特に
Ｗ1 またはＷ2 の変換後の保護アミノ基の脱保護は、好
ましくは製法(a) に記載した通りに達成される。
【００３６】追加のプロセス処置 式Ｉの化合物から別の化合物への変換は、例えば、１個
のみの置換基Ｒが存在する式Ｉの化合物中に追加の置換
基Ｒを導入することにより行うことができる。式IIの化
合物（ここで置換基は与えられた意味を有する）は、ま
ず製法(a) に記載したようなアミノ保護基を導入するこ
とにより、式III の化合物に変換することができる。こ
の場合、ピペリジン窒素原子の保護基として、炭酸半エ
ステルのアシル基、例えばtert−低級アルコキシカルボ
ニル基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基、また
は低級アルキルホルムイミドイル基、例えばtert−ブチ
ルホルムイミドイル基が特に好ましい。次の反応は、環
状、直鎖状もしくは枝分かれした炭化水素またはそのよ
うな炭化水素の混合物、例えばシクロヘキサン：イソペ
ンタン中に溶解させた低級アルキルリチウム化合物、例
えばtert−ブチルリチウムを使って、非プロトン系溶
媒、例えばエーテル、例えばジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはそれらの混合物中の第三級窒素塩
基、例えばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレン
ジアミンの存在下で、−100 〜−20℃、好ましくは約−
60〜約−75℃の温度範囲において行い、ピペリジン環系
の環炭素原子に隣接する炭素原子のところがリチオ化さ
れている式Ｉの保護化合物の誘導体を与える。次いでこ
の誘導体を、すぐ上に定義した非プロトン系溶媒中で、
そしてすぐ上に言及した温度範囲において、強親電子性
メチルまたはエチル誘導体、例えばヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルとの反応に
より、その場で即座に処理する。次いで製法(a) におい
て記載された如くアミノ基を遊離にすることにより、式
III の化合物が得られる。
【００３７】幾つかの異性体の形で得ることができる式
Ｉの化合物の異性体混合物は、それ自体既知の方法によ
り個々の異性体にまたは異性体混合物、例えばジアステ
レオマー（例えば置換基のシスまたはトランス位置に関
する）、ラセミ体もしくは鏡像体の混合物に分離するこ
とができる。ジアステレオマーの混合物は、好ましくは
クロマトグラフィー方法により、典型的には分配もしく
は吸着クロマトグラフィーにより、または多相溶媒混合
物中への分配により、個々のジアステレオマーに分離す
ることができる。
【００３８】鏡像体の混合物は、便利には、好ましくは
光学的に純粋な塩形成性試薬を使って塩を形成せしめ、
そうして得られたジアステレオマーの混合物を便利には
分別結晶によってまたは光学活性カラム材料上でのクロ
マトグラフィーによって分離することにより、個々の鏡
像体に分割することができる。更に、精製目的で式Ｉの
化合物から式IVの化合物を調製することも可能である。
次いで製法(a) に記載されたような保護基の除去によ
り、式Ｉの精製化合物を遊離せしめる。
【００３９】反応を実施する形態または反応条件に依存
して、塩形成性塩基性基を含む新規化合物を遊離形また
は塩の形で得ることができる。それらの化合物（塩を含
む）は水和物の形で得ることもでき、またはそれらの結
晶が結晶化に使用した溶媒を含むこともある。
【００４０】式Ｉの遊離化合物の塩は、それ自体既知の
方法により、典型的には酸、例えば無機酸、例えば塩酸
もしくは硫酸、有機カルボン酸、例えばアジピン酸、ま
たは有機スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、或い
は適当な酸のアニオンが負荷された適当なアニオン交換
試薬での処理により、調製することができる。常法によ
り、典型的には適当な塩基、例えば自由溶液中のヒドロ
キシ塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化物での処理に
より、または水酸化物が負荷されたアニオン交換体での
処理により、例えばクロマトグラフィー法によりまたは
バッチ法により、塩を遊離化合物に変換することができ
る。
【００４１】式Ｉの化合物の塩の変換は、上述したよう
な遊離化合物の合成および酸付加塩を与えるその後の反
応により行うことができる。式Ｉの化合物の１つと酸と
の酸付加塩から、式Ｉの化合物と第二の新規酸との酸付
加塩への直接変換も可能である。この変換は、好ましく
はa)適当な量の新規酸、例えば過剰量の新規酸の存在下
で自由溶液中のもとの酸付加塩を反応させることによ
り、またはb)新規酸のアニオンが負荷されたアニオン交
換体を使って、行うことができる。
【００４２】いずれの反応にもゲルクロマトグラフィー
イオン交換法を使うことができ、この方法は式Ｉの塩基
の酸付加塩から別の酸付加塩もしくは遊離化合物への変
換に、または遊離塩基から対応する酸への変換に適当で
ある。塩、好ましくはハライド、例えばクロリド、から
別の塩、典型的には２つの負電荷を有する酸の塩、例え
ば硫酸塩への変換は、式Ｉの化合物の結晶性塩が得られ
る時には常に好ましい。
【００４３】出発物質 式Ｖの出発物質は既知であるかまたはそれ自体既知であ
る方法により調製される。例えば、それらは、 （Ａ）式VIの適当に置換されたピリジン：
【化１１】 （上式中、置換基は式Ｖの化合物について定義した通り
である）を、大気圧または加圧下で、触媒、好ましくは
カルボン酸無水物例えば酢酸無水物中のPt-Pd 混合沈澱
触媒、アルコール例えばエタノール中のロジウム／炭素
触媒、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニ
ウム触媒、シリケート上のニッケル触媒、Raney ニッケ
ル触媒またはパラジウム／炭素触媒の存在下で水素を用
いた水素化により、得ることができる。式VIの化合物の
代表例は、適当に置換されたビピリジリウム塩をリン酸
と共に加熱することにより得られる３，５−ジメチル−
または３，５−ジエチル−４−ヒドロキシピリジン〔Sy
nthesis, 454 (1979) 〕；３−メチル−４−ピリジルア
ミンを水性硫酸および水性硝酸ナトリウム中で加熱する
ことによりジアゾニウム塩を経由して〔Archiv. der Ph
armazie 290, 494, 509 (1957)〕または４−ヒドロキシ
−５−メチルニコチン酸を脱炭酸させながら加熱するこ
とにより〔同文献、p508〕得られる３−メチル−４−ヒ
ドロキシピリジン；および還流温度において無水酢酸中
で酢酸カリウムを用いて２，３−ジメチル−４−ニトリ
ピリジンから出発し、次いで生じた４−アセトキシ−
２，３−ジメトキシピリジンを加水分解することにより
〔J. Org. Chem. 49, 870 (1979)〕得られる、２，３−
ジメチル−４−ニトロピペリジンである。または、
【００４４】（Ｂ）式Ｖの化合物が４位にＲ1 ''として
ヒドロキシル基およびＲ2 ''として水素を含むものであ
るとすれば、それらは、式VII の適当に置換されたγ−
ピロン：
【化１２】 （上式中、Ｒおよびｍは式Ｉの化合物について定義した
通りである）から出発し、それらをまずエタノールのよ
うなアルコール中でアンモニアの存在下で対応するγ−
ピリドンに変換し〔J. Chem. Soc. 3023 (1931) 〕、次
いで例えばピリジンに関して（Ａ）において上述した通
りに、それを水素化して対応する４−ヒドロキシピペリ
ジンを与えることにより得ることができ、あるいはアン
モニアの存在下での還元により、便利にはナトリウムを
用いて、または白金もしくはパラジウムの存在下での水
素化により、４−ヒドロキシピペリジンに直接変換する
ことができる。式VII の化合物の典型例は、デヒドロ酢
酸から調製することができる２，６−ジメチル−γ−ピ
ロン〔Bull. Chem. Soc. Japan 48, 508 (1975)〕；６
−エチル−３−プロピオニルピラン−２，４−ジオンを
水性塩酸と共に加熱することにより形成される２，６−
ジエチル−γ−ピロン〔J. Indian Chem. Soc.9, 303,
305 (1932)〕；３−エチル−または３−メチル−２，４
−ペンタンジオンをエチレングリコール中で触媒として
のｐ−トルエンスルホン酸と共に還流温度に加熱するこ
とにより対応するケタール〔３−エチル−または３−メ
チル−４，４−（エチレンジオキシ）ペンタン−２−オ
ン〕を経由して、これを次いで室温にて無水メタノール
中のナトリウムメトキシドおよびシュウ酸ジエチルの存
在下でエチル−２，４−ジケト−５−エチル−または−
メチル−６，６−（エチレンジオキシ）ヘプタノエート
にアセチル化し、これを塩酸の水溶液中で加水分解して
２−メチル−３−エチル−または２，３−ジメチル−４
−ピロン−６−カルボン酸を与え、これを次いで大気圧
下で銅粉末と共に240 ℃に加熱することによって脱炭酸
せしめることにより調製される、２−メチル−３−エチ
ル−γ−ピロンおよび２，３−ジメチル−γ−ピロン
〔J. Org. Chem. 49, 4523 (1984) 〕；または便利には
メタノール性溶液中のビスオキシメチレンアセトンのモ
ノメチルエステルのカリウム塩とヨウ化メチルとから得
ることができる３−メチル−γ−ピロン〔Willstatter
およびPummerer, Chemische Berichte 38, 1461 (190
5) 〕である。または、
【００４５】（Ｃ）式VIIIの化合物：
【化１３】 （上式中、Ｌは離核性脱離基、典型的には製法(b) でＷ
1 とＷ2 の定義において言及したものの１つ、好ましく
はアミノ基であり、そしてその他の置換基は式Ｖの化合
物について定義した通りである）を、アミノ基Ｌが存在
するならば前記基とその他のアミノ基が好ましくはプロ
トン化した形、便利にはハロゲン化水素酸例えば塩酸の
塩として存在するように環化せしめることにより、得る
ことができる。該反応は加熱することによって達成され
る。または
【００４６】（Ｄ）式Ｖの化合物が４位に置換基Ｒ1 ''
としてヒドロキシル基と置換基Ｒ2 ''として水素を含む
とすれば、それらは、式IXの化合物：
【化１４】 （上式中、Alk は低級アルキル、好ましくはメチルまた
はエチルであり、そしてその他の置換基は式Ｉの化合物
について定義した通りである）を、一般にディークマン
法に従った塩基触媒反応並びにその後の加水分解および
脱炭酸により環化せしめて対応する４−ピペリドンを与
え〔特にJ. Am. Chem. Soc. 51, 924, (1929) ; J. Am.
Chem. Soc. 70, 1820, 1826 (1948) を参照のこと〕、
次いで便利には（Ａ）に記載の水素化条件下で、または
アルコール性溶液例えばメタノール中の錯体水素化物、
典型的には水素化ホウ素ナトリウムを用いて、または無
水アルコール例えばエタノール中のナトリウムを用い
て、式Ｖの４−ヒドロキシピペリジンに水素化すること
により、得ることができる。または
【００４７】（Ｅ）式Ｖの化合物が、Ｒ1 ''がヒドロキ
シ基であり、Ｒ2 ''が水素であり、ｍが２であり、そし
て両方の置換基Ｒが窒素に隣接する２つの炭素原子に結
合しており、両方の置換基Ｒが同一であるとすれば、そ
れらは、ペトレンコ−クリチェンコの方法に従って２モ
ルのアセトアルデヒドまたはプロピオンアルデヒド、１
モルのアセトンジカルボン酸エステルおよびアンモニア
または第一アミンの環化によって４−ピペリドンを与
え、次いでそれを（Ａ）に記載のような水素化条件下
で、またはアルコール性例えばメタノール性溶液中の錯
体水素化物、典型的には水素化ホウ素ナトリウムを用い
て、または無水アルコール例えばエタノール中のナトリ
ウムを用いて、対応する４−ヒドロキシ化合物に変換す
ることにより、得ることができる。または、それらは
【００４８】（Ｆ）適当に置換されたβ−ジカルボニル
化合物２モルとアルデヒド１モルとをアンモニアの存在
下で縮合せしめて対応するジヒドロピリジン誘導体を与
え、次いでそれらの化合物を対応するピリジン誘導体に
酸化し、そして便利には該エステルを加水分解および加
熱により脱炭酸せしめ、そして最後に、（Ａ）に記載し
たように生じた置換ピリジンを水素化することによる、
Hantzschピリジン合成に類似した方法により、得ること
ができる。または
【００４９】（Ｇ）式Ｖの化合物が、Ｒがピペリジン環
系の環窒素原子に隣接する炭素原子に結合していないも
のであるとすれば、それらは、式Ｘの１，５−ジカルボ
ニル化合物：
【化１５】 （上式中、Ｒ1 ''およびＲ2 ''は式Ｉの化合物について
定義した通りであり、Ｒ 3 およびＲ4 は各々互いに独立
に水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ' はメチルまた
はエチルであってカルボニル炭素原子の１つに直接結合
しておらず、そしてｍ' は０，１または２であり、ただ
し、置換基Ｒ3 とＲ4 の両方が水素以外の意味を有する
ならばｍ' は０であり、置換基Ｒ3 とＲ4 うちの一方の
みが水素以外の意味を有するならばｍ' は０または１で
あり、置換基Ｒ3 とＲ4 の両方が水素であるならばｍ'
は１または２である）を、アンモニアの存在下での水素
化により環化せしめることにより得ることができる
〔１，５−ジアルデヒドが好ましい出発物質である（Ｒ
3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ）〕。例えば、Raney ニッケル、水素およ
びアンモニアの存在での水素化により２−ヒドロキシエ
チルグルタルアルデヒドから３−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジンを調製することができ〔Bulletin de la
Societe Chimique de France, p.1139 (1954)〕、次い
で、式IIの化合物から式III の化合物への変換のところ
で記載したようにして、その２位または６位にメチルま
たはエチル基を導入することができる。または
【００５０】（Ｈ）式Ｖの化合物が、式Ｉａの基として
のＲ1 の定義ではｎが１であり、または式Ｉｂの基とし
てのＲ2 の定義ではｐが１または２である化合物である
とすれば、それらは、式XIのエステル：
【化１６】 （上式中、Ｒ1 ''' がエステル化カルボキシル基、好ま
しくはアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアリール−低級アルコキシカルボニル基、例え
ば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルもしくはｎ−ブトキシカルボニ
ル、４−ニトロフェノキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニルであり、そしてＲ2 ''' が水素原子であ
るか、またはＲ1 ''' が水素原子でありそしてＲ2 '''
がエステル化カルボキシル基またはエステル化カルボキ
シメチル基、好ましくはアルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニルもしくはアリール−低級アルコキシ
カルボニル基またはアルコキシカルボニルメチル、アリ
ールオキシカルボニルメチルもしくはアリール−低級ア
ルコキシカルボニルメチル基、例えば低級アルコキシカ
ルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルもしくはｎ−ブトキシカルボニル、または低級アル
コキシカルボニルメチル、例えばメトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチルもしくはｎ−ブトキシ
カルボニルメチルであり、そしてその他の置換基は式Ｖ
の化合物について定義した通りである）を、錯体水素化
物、好ましくはアルコール例えばエタノール中の水素化
リチウムアルミニウム、またはジグリコール中のLiClの
存在下での水素化ホウ素ナトリウム、またはエーテル例
えばテトラヒドロフラン中の LiAlH〔OC(CH3)3〕3 を用
いて還元せしめることにより、得ることができる。典型
例は、７ａ−メチル−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒド
ロ−４Ｈ−フロ〔２，３−ｂ〕ピラン（これはアシルア
ルデヒドと５−メチル−２，３−ジヒドロフランから調
製される）から出発して塩酸の水溶液と反応せしめ、そ
の反応液をアンモニアで飽和し、次いで少量の水性水酸
化ナトリウムの存在下で100 ℃／100 バールにおいてRa
ney ニッケル上で水素を使って水素化することにより
〔Bulletin de la Societe Chimique de France, p.113
9, 1142(1954)〕、あるいはエチル（２−メチル−６−
オキソ−〔４〕─ピペリジル）アセテートをエーテル中
でリチウムアラナートと共に加熱することにより〔Coll
ections of Czechoslovak Chemical Communications 2
9, p.1582,1587 (1964)〕、あるいはブチル（４−メチ
ル−２，６−ジオキソ〔４〕ピペリジル〕アセテートを
ジブチルエーテル中でリチウムアラナートと共に加熱す
ることにより〔Collections of Czechoslovak Chemical
Communications 31, 4592 (1966) 〕得ることができ
る、２−（２−メチル−〔３〕ピペリジル）エタノー
ル；２−メチル−〔３〕ピペリジルカルボン酸エチルか
ら〔これはエタノール中でのニッケル／フラー土上での
水素化により３−アミノ−２−（２−シアノエチル）ク
ロトン酸エチルから調製される (Chemische Berichte 8
2, 104 (1949))〕または錯体水素化物での還元によりエ
タノール中でRaney ニッケル上で２−（２−シアノエチ
ル）酢酸エチルから〔J. Amer. Chem. Soc. 72, p2594,
2596 (1950) 〕得ることができる、２−メチル−〔３〕
ピペリジルメタノール；二酸化白金の存在下でエタノー
ル性塩酸中で２−シアノ−３−メチルグルタル酸ジエチ
ルまたは２−シアノ−４−メチルグルタル酸ジエチルを
水素化し、生成した４−または５−メチル−５−カルボ
エトキシ−２−ピペリドンをBorch の方法により10℃未
満の温度で塩化メチレン中Me3OBF4 の存在下でNaBH4 を
用いて還元して４−または５−メチル−〔３〕ピペリジ
ルカルボン酸エチルを生成せしめ〔Bull. Soc. Chim. F
rance, 663(1984)(4)〕、それを錯体水素化物で還元せ
しめることにより得ることができる、４−メチル−また
は５−メチル−〔３〕ピペリジルメタノール；または、
６−メチル−３−シアノピリジンを還流温度においてエ
タノール中の硫酸により加水分解し、生じた６−メチル
−〔３〕ピリジンカルボン酸エチルを、エタノールに飽
和させた塩化水素中で二酸化白金の存在下で水素化し
〔Bull. Soc. Chim. France, 663 (1984)(4)〕、そして
生じた６−メチル−〔３〕ピペリジルカルボン酸エチル
を錯体水素化物で還元することにより得ることができ
る、６−メチル−〔３〕ピペリジルメタノールである。
【００５１】それらの一般的な合成方法の他に、式Ｉの
特定化合物の調製には更に多数の方法があり、その多く
は下記に要約され、そして一般的なやり方で適当に実施
することができる。
【００５２】例えば、式Ｖの３−メチルピペリジン−４
−オールは、Ｎ−ベンジル−３−メチルピペリジン−４
−オールからエタノール中でパラジウム／木炭の存在下
で水素と共に振盪することにより〔Can. J. Chem. 50,
803 (1972)〕、または３−メチルピペリジン−４−オン
を水溶液中で水酸化カリウムの存在下で水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより〔Bull. Acad. Sci. USS
R, Div. Chem. Sci.（英語版）, 1788頁(1965)〕調製す
ることができ；式Ｖの２，５−ジメチルピペリジン−４
−オールは、２，５−ジメチルピペリジン−４−オンを
白金触媒の存在下での水素またはエタノール中のナトリ
ウムで還元せしめることにより〔Bull.Acad. Sci. USS
R, Div. Chem. Sci.（英語版）, 65頁(1954)〕調製する
ことができ；式Ｖの４−メチル−３−ヒドロキシメチル
ピペリジンは、２−アミノメチル−３−メチル−４−ペ
ンテン−１−オールをテトラヒドロフラン／水中で酢酸
水銀によりアミノ水銀化せしめ、次いで水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて水銀基を還元除去することにより調製
することができ〔J. Het. Chem. 9, 1081 (1972)〕；そ
して２，６−エメチル−または２，６−ジメチル−３−
ヒドロキシメチルピペリジンは、Ｎ−〔（１−エチルま
たは１−メチル）−４−ペンテニル〕ニトロネンから、
対応する２−エンド，８−エキソ−ジエチル−または２
−エンド，８−エキソ−ジメチル−７−オキサ−１−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを経由して水性酢酸
中の亜鉛粉末を用いてオール−シス形を与えることによ
り、調製することができる〔J. Am. Chem. Soc. 111, 3
363 (1989)〕。
【００５３】次の方法は、Ｒ1 ''がヒドロキシル基であ
り、Ｒ2 ''が水素原子であり、Ｘ1がアミノ保護基であ
り、そしてその他の置換基が前に定義した通りであっ
て、ただし、置換基Ｒの少なくとも１つがピペリジン環
窒素に隣接した環炭素原子に結合している式Ｖの化合物
の調製に特に好ましい。
【００５４】まず最初に、式XII の化合物：
【化１７】 （上式中、Ｒ''はＣ1 −Ｃ2 アルキルでありそしてｍ''
は０または１である）を、非プロトン系溶媒、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中で、20℃から
反応混合物の還流温度までの温度範囲において、炭酸半
エステルの活性化誘導体、好ましくは無水物または酸ハ
ライド、例えばジ−tert−ブチルジカーボネートまたは
tert−ブチルオキシカルボニルクロリドと反応させるこ
とにより、式XII の化合物を製法(a) に記載したアミノ
保護基、便利には炭酸半エステルのアシル基、好ましく
は低級アルキル成分の１位において枝分かれしている低
級アルコキシカルボニル基、典型的にはtert−ブトキシ
カルボニル基により保護し、そして好ましくはその後
で、便利には下記に挙げる標準的著作物に記載される方
法のうちの１つを使ってＮ−アシル化生成物を反応させ
て、後述のようなヒドロキシル保護基、好ましくはアミ
ノ保護基を除去する条件とは異なる条件下で除去可能で
あるヒドロキシル保護基、好ましくは５〜７個の環原子
を含む２−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルキ
ル、便利には２−テトラヒドロフリルもしくは２−テト
ラヒドロピラニル、または対応するチア同族体、並びに
１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、ジフェ
ニルメチルまたはトリチル（ここでフェニル成分はハロ
ゲンにより、例えばクロロにより、低級アルコキシによ
り、例えばメトキシにより、および／またはニトロによ
り置換されることがある）を導入する。好ましくは２−
オキサ−または２−チアシクロアルキルの場合には、適
当にモノ−２−不飽和−２−オキサ−または２−チアシ
クロアルキル化合物、好ましくは３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピランを、非プロトン系溶媒、例えばハロゲン化炭
化水素、例えば塩化メチレン中で、弱酸化合物、例えば
ピリジニウム塩、便利には（トルエン−４−スルホン
酸）ピリジニウムの存在下で、０〜50℃の温度範囲にお
いて、好ましくは室温にて反応せしめ、生じた式XIIIの
化合物：
【化１８】 （上式中、Ｇ1 は上記のヒドロキシ保護基であり、Ｇ2
は上記のアミノ保護基であり、そしてその他の基は式XI
I の化合物について与えられた意味を有する）を、好ま
しくは不活性ガス下、例えばアルゴンまたは窒素下で、
非プロトン系溶媒、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル中で、０〜−100 ℃、好ましくは−60〜−80
℃の温度範囲において、第三級窒素塩基、例えばモノま
たはジ（Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ）−低級アルカ
ン、例えばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレン
ジアミンの存在下で、好ましくは環状、直鎖状もしくは
枝分かれ炭化水素またはそのような炭化水素の混合物、
例えばシクロヘキサン：イソペンタン中に溶解させて添
加されるリチウムアルキル化合物、例えばsec −低級ア
ルキルリチウム、便利にはsec −ブチルリチウムと反応
せしめる。生じたリチオ化化合物を、好ましくはその場
で、リチオ化について記載したものと同じ溶媒中で且つ
同じ条件下で反応せしめて１個のＣ1 −Ｃ2 アルキル基
を導入するか、または特にモノアルキル化された中間体
を単離しそして上述の方法によりそれのリチオ化誘導体
を調製した後で、式XIV の化合物： （Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）−Ｙ (XIV) （上式中、Ｙは離核性脱離基、例えば製法(b) において
記載したもの、例えば脂肪族または芳香族置換基を含有
するスルホニルオキシ、典型的には低級アルカンスルホ
ニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、または低
級アルキルフェニルスルホニルオキシ（＝低級アルキル
フェニル−SO2 −Ｏ−）、典型的にはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、あるいは好ましくはハロゲン原子、例え
ば塩素、臭素または好ましくはヨウ素原子であり、そし
てＣ1 −Ｃ2 アルキルはメチルまたはエチルである）、
または硫酸ジ（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）、好ましくは硫酸
ジメチルもしくは硫酸ジエチル、またはフルオロスルホ
ン酸メチルを使って、２個のＣ1 −Ｃ2 アルキル基を導
入し、式XVの化合物：
【化１９】 （上式中、Ｒ''' はＣ1 −Ｃ2 アルキルであって中心の
ピペリジン環の２位、６位または２位と６位にあり、
ｍ''' は１または２であり、そしてその他の置換基は与
えられた意味を有し、ただし、ｍ''とｍ''' の和は１ま
たは２である）を与え、次いで式XVの化合物から、好ま
しくは選択的にヒドロキシ保護基Ｇ1 を除去し、ここで
５〜７個の環原子を含む２−オキサ−または２−チアシ
クロアルキル保護基、例えば２−テトラヒドロフリルも
しくは２−テトラヒドロピラニルまたは対応するチア同
族体の場合には、便利には穏和な酸条件下で、例えばＨ
+ 型のカチオン交換体の存在下で、好ましくはアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール中で、０〜60℃
の温度範囲において、好ましくは室温で、選択的に該保
護基を除去する。得られる生成物は、式XVI の化合物：
【化２０】 （上式中、置換基はすぐ上に定義した通りである）であ
り、これはＲ1 ''がヒドロキシ基であり、Ｒ2 ''が水素
原子であり、Ｘ1 がアミノ保護基であり、そしてその他
の基が与えられた意味を有し、ただし置換基Ｒの少なく
とも１つがピペリジン環窒素に隣接する環炭素原子に結
合している式Ｖの化合物に相当する。
【００５５】所望であれば、ヒドロキシ基を担持してい
る炭素原子のところの配置が反転を受けるであろう式XV
I の化合物の異性体または異性体混合物が得られるとす
れば、式XVI の化合物の対応する４−アシルオキシ誘導
体は、分子内脱水反応、好ましくはミツノブ反応の変形
〔Tetrahedron Lett. 32, 3017 (1991) を参照のこと〕
により調製され、この方法では、まず式XVI の化合物
を、トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホス
フィン、およびＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸のジエステ
ル、便利にはＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸のジ低級アル
キルエステル、例えばＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸ジエ
チルの存在下で、好ましくは非プロトン系溶媒、典型的
にはエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフランまたは好ましくは芳香族溶媒、例えばベンゼン
もしくはトルエン中で、好ましくは不活性ガス下、例え
ば窒素下で、そして好ましくは０℃〜80℃、より好まし
くは10〜40℃、典型的には20〜30℃の温度範囲におい
て、酸性カルボキシ化合物、好ましくは親電子性置換
基、典型的には１〜３個のニトロ、フルオロ、クロロも
しくはブロモ置換基により活性化されたアリールカルボ
ン酸、好ましくはｍ−もしくはｐ−置換安息香酸、また
は２−ハロゲン化低級アルカンカルボン酸、例えば２，
２，２−トリクロロ酢酸もしくは２，２，２−トリフル
オロ酢酸、最も好ましくは４−ニトロ安息香酸と反応せ
しめることにより調製される。この反応は、好ましく
は、ヒドロキシ基を担持している炭素原子のところに、
反転のもとでアシル化ヒドロキシ基が導入されるように
行われる。次いでその化合物から、アシルオキシ基から
ヒドロキシ基への変換によって４位の炭素原子のところ
の立体配置が反転を受けた式XVI の対応化合物が調製さ
れる。この反転は、好ましくはアミノ保護基Ｇ2 の除去
を伴わずに選択的に、便利には塩基触媒反応により、例
えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムによ
り、または好ましくは、0〜60℃の温度範囲、典型的に
はほぼ室温で、触媒量のアルカリ金属アルコラート、例
えばナトリウムもしくはカリウムメトキシラートまたは
ナトリウムもしくはカリウムエトキシラートの存在下で
の、アルコール例えばメタノールもしくはエタノール中
でのアシル基のエステル交換により、達成される。
【００５６】Ｒ1 ''がヒドロキシ基であり、Ｒ2 ''が水
素原子であり、Ｘ1 がアミノ保護基であり、そしてその
他の置換基が与えられた意味を有し、ただし置換基Ｒの
少なくとも１つがピペリジン環窒素に隣接する環炭素原
子に結合している式Ｖの化合物は、便利には式XII の化
合物中へのアミノ保護基Ｇ1 の導入に関して上述したも
のと実質的に同じ方法で、Ｘ1 が水素である対応化合物
中にアミノ保護基を導入して、上記で定義したような式
XVI の化合物を与えることによって得ることもできる。
【００５７】上記に定義した置換基を含む式IVの化合物
は一般に、製法(b) に関係して記載したようにして、式
Ｖの化合物中の基Ｒ1 ''またはＲ2 ''を基Ｒ1 ' または
Ｒ2' に変換することにより式Ｖの化合物から得ること
ができる。
【００５８】式Ｖの化合物の調製のための特に好ましい
方法の連続として、遊離ヒドロキシル基Ｗ1 を有する式
Ｖの化合物に関連して製法(b) に記載したものと同じや
り方で式XVI の化合物を反応させて、式IVの範囲に含ま
れる式XVIIの化合物：
【化２１】 〔上式中、Ｘ2 およびＸ3 は、式IVa の基Ｒ1 ' の式IV
の化合物について定義した通りであり、そして好ましく
は一緒になってビスアシル基、好ましくは非置換のフタ
リル基であるかまたは製法(a) において置換ベンゾイル
に関連して保護基の定義のところで定義したものと同じ
置換基により置換されたフタリル基であり、典型的には
保護すべき窒素原子と一緒になって１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン（フタルイミド基）を形成
するフタリル基であり、或いは低級アルキルジカルボン
酸基、例えばコハク酸基、低級アルケニルジカルボン酸
基、例えばマレイン酸基、またはＣ6 −Ｃ12ビシクロジ
カルボン酸基、例えば５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボン酸基であり、そしてその他の置換基は式XVI の化
合物について上記で定義した通りである〕を与えること
が可能である。保護基の除去、特に酸性条件下で、好ま
しくは無機酸、例えばハロゲン化水素酸を用いて、有機
溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下ま
たは非存在下での保護基の除去によって、式XVIIの化合
物から、Ｒ1 が基−Ｏ−ＮＨ2 であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒがメチルまたはエチルであり、置換基Ｒの少
なくとも１つがピペリジン環窒素原子に隣接する環炭素
原子に結合しており、そしてｍが１または２である式Ｉ
の化合物、またはその塩を得ることができる。
【００５９】製法に関する一般的解説 上記製法工程は全て、それ自体既知の反応条件下で、好
ましくは特記される条件下で、溶媒または希釈剤、好ま
しくは試薬に対して不活性であり且つそれらを溶解する
溶媒または希釈剤の不在下もしくは通常は存在下で、触
媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば
典型的にはＨ+ 型のカチオン交換体の不在下もしくは存
在下で、反応および／または反応体の種類に依存して、
低温、常温または高温において、例えば約−100 ℃〜約
190 ℃、好ましくは約−80℃〜約150 ℃、典型的には−
80℃〜−60℃、室温、約−20℃〜40℃または使用溶媒の
沸点において、大気圧下でまたは密閉反応器中で、常圧
または加圧下で、そして／または不活性雰囲気中で、例
えばアルゴンもしくは窒素雰囲気中で行うことができ
る。
【００６０】全ての出発物質および中間体は、塩形成性
基が存在するとすれば、塩の形であることもできる。反
応が塩によって不利な影響を受けないという条件で、そ
のような化合物の反応中に塩が存在してもよい。全ての
反応段階において、異性体の混合物は、便利には「追加
のプロセス処置」の項目の下に記載した方法により、個
々の異性体、典型的にはジアステレオマーもしくは鏡像
体に、または異性体のいずれかの混合物に、典型的には
ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物に分離するこ
とができる。特別の場合、例えば水素化反応、反転を伴
うミツノブ反応、または上記のリチオ化反応の場合、個
々の異性体をより一層容易に得られるように立体選択的
反応を実施することができる。
【００６１】特定反応に適当なものをその中から選択す
ることができる溶媒としては、製法の記載において異な
って言及されない限り、典型的には水、エステル、例え
ば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸ジエ
チル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはト
ルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば
アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基、
例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸
無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢
酸、環状、直鎖または枝分かれ炭化水素、例えばシクロ
ヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれ
らの溶媒の混合物、例えば水性溶液である。そのような
溶媒の混合物は、後処理、典型的にはクロマトグラフィ
ーまたは分配による後処理にも使うことができる。
【００６２】特定反応に関与すべきでない出発物質およ
び中間体中の官能基、特にアミノ基（例えばピペラジン
窒素またはアミノオキシ窒素）、またはヒドロキシ基
（例えば、式Ｖの化合物の前駆体中のＷ1 またはＷ2 に
類似した基がヒドロキシ基である場合）は、ペプチドの
合成並びにセファロスポリンおよびペニシリンの合成並
びに核酸誘導体および糖の合成において汎用される適当
な保護基（常用の保護基）により保護することができ
る。それらの保護基は前駆体中に既に存在していてもよ
く、そして問題の官能基を望ましくない副反応、例えば
アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解
等に対して保護するためにデザインされる。特別の場
合、保護基は選択的な、典型的には立体選択的な反応過
程をもたらすことができる。保護基の特徴は、それらが
容易に、即ち望ましくない副反応を伴わずに、典型的に
は加溶媒分解、還元、光分解または酵素的方法により、
例えば生理的条件下でも、除去可能であることである。
本発明の範囲内では、それらの基は最終生成物中に存在
しない保護基としてのみデザインされる。
【００６３】そのような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体および保護基の除去のための反応は、例え
ば以下の標準的著作物に記載されている。例えば、J.F.
W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", Plenum Press, London およびNew York, 1973年 ;
Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe
sis", Wiley，New York, 1981年 ; "The Peptides" 第
３巻（E. GrossおよびJ.Meienhofer 編）, Academic Pr
ess, LondonおよびNew York, 1981年 ; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl,第４版，15/I巻, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年 ; H.-D. Jaku
bkeおよびH. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Prote
ine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach お
よびBasel1982年；およびJochen Lehmann, "Chemie der
Kohlenhydrate : Monosaccharideund Derivate", Geor
g Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年。
【００６４】アミノ基は、好ましくは製法(a) において
記載したように保護される。アミノ保護基を除去するの
に好ましい条件も、その中に見つけられるだろう。
【００６５】ヒドロキシ基は、アシル基、例えばハロゲ
ン例えば塩素により置換された低級アルカノイル、例え
ば２，２−ジクロロアセチル、または好ましくは保護ア
ミノ基に適当である炭酸半エステルのアシル基により保
護することができる。ヒドロキシ基はまた、トリ低級ア
ルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリルおよびtert−ブチルジメチルシリル、容易に
除去可能な脂肪族エーテル化基、典型的にはアルキル
基、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、
オキサ−もしくはチア脂肪族またはチア脂環式炭化水素
基、例えば２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族また
は２−オキサ−もしくは２−チア−脂環式炭化水素基、
例えば１−低級アルコキシ−低級アルキルもしくは１−
低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチル
チオメチル、１−メチルチオエチルもしくは１−エチル
チオエチル、または５〜７個の環原子を有する２−オキ
サ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えば２−テ
トラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、
または対応するチア同族体により保護することができ、
更には１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、
ジフェニルメチルまたはトリチルにより保護することが
でき、ここで該フェニル成分は、ハロゲンにより、例え
ばクロロにより、低級アルコキシにより、例えばメトキ
シにより、および／またはニトロにより置換されてもよ
い。好ましいヒドロキシ保護基は、典型的には２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンゾイル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イル
またはトリチルである。
【００６６】式Ｉの所望の最終生成物の構成成分でない
保護基、典型的にはアミノおよび／またはヒドロキシ保
護基の除去は、それ自体既知の方法により、便利には加
溶媒分解、好ましくは加水分解、アルコリシスもしくは
アシドリシスにより、または還元、特に水添分解もしく
は化学還元により、更には光分解により、適宜段階的に
または連続的に行なわれ、酵素的方法を用いることもで
きる。保護基の除去は、例えば「保護基」に関する章で
列挙した標準的著作物中に記載されている。
【００６７】適当なアシル基により、トリ低級アルキル
シリル基によりまたは非置換のもしくは置換された１−
フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシ
は、対応する保護アミノ基と実質的に同じ方法で遊離に
される。例えば、２，２−ジクロロアセチルにより保護
されたヒドロキシ基は塩基性加水分解により遊離にさ
れ、tert−低級アルキルによりまたは２−オキサ−もし
くは２−チア−脂肪族または２−オキサ−もしくは２−
チア−脂環式炭化水素基により保護されたヒドロキシ基
はアシドリシスにより、例えば鉱酸もしくは強カルボン
酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により、またはＨ
+ 型のカチオン交換体の存在下で遊離にされ、そして非
置換または置換ベンゾイルにより保護されたヒドロキシ
基、例えば４−ニトロベンゾイルは、好ましくは触媒量
のアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラ
ート（ナトリウムメタノラート）の存在下での、アルコ
リシス、便利にはメタノリシスにより遊離にされる。
【００６８】本発明の方法では、特に有用であると最初
に記載された化合物をもたらす出発物質を使用すること
が好ましい。本発明はまた、該方法のいずれかの段階で
中間体として得られる化合物を出発物質として使用する
か、または該方法がいずれかの段階で中断されるか、或
いは出発物質が反応条件下で形成されるかまたは誘導体
の形、便利にはその塩の形で使われる、該方法の態様に
も関する。
【００６９】少なくとも１つの塩基性基を有する中間体
の塩、典型的には式IVまたはＶの適当な化合物の塩は、
例えば式Ｉの化合物の塩に関連して記載されたような酸
付加塩である。中間体が負に帯電した置換基を有する保
護基を担持している場合、塩基との塩、更には混合塩ま
たは内部塩も形成され得る。
【００７０】新規出発物質および／または中間体、好ま
しくは式IVのものも本発明の目的である。本明細書中で
特に好ましいものであると言及した化合物をもたらす出
発物質を使用しそして反応条件を選択することが好まし
い。
【００７１】好ましい中間体は、Ｒ1 ' が式IVa の基： −（ＣＨ2 ）n −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVa) （上式中、ｎは０または１である）でありそしてＲ2 '
が水素であるか、またはＲ1 ' が水素でありそして
Ｒ2 ' が式IVb の基： −（ＣＨ2 ）p −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVa) （上式中、ｐは１または２である）であり、そしてその
他の基が式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｘ
1 ，Ｘ2 およびＸ3 が各々互いに独立にアミノ保護基ま
たは水素であり、ただしＸ1 ，Ｘ2 およびＸ3 のうちの
少なくとも１つがアミノ保護基であるか、またはＸ1 が
アミノ保護基もしくは水素であり、そしてＸ2 がＸ3 と
一緒になって二価アミノ保護基を形成する上記式IVの化
合物、あるいは塩形成性基が存在するとすれば、その塩
である。
【００７２】より好ましい式IVの中間体は、Ｘ1 が水素
またはアミノ保護基であり、Ｒ1 'が請求項18に記載さ
れるような式IVa の基であり、ここでｎは０であり、Ｘ
2 およびＸ3 は水素であるかまたは一緒になった時二価
のアミノ保護基を形成し、Ｒ 2 ' が水素であり、ＲがＣ
1 −Ｃ2 アルキルであり、ｍが１または２であり、そし
てＲが中心のピペリジン環系の窒素ヘテロ原子に直接結
合した炭素原子にのみ結合しているものである。
【００７３】Ｘ1 が水素またはtert−ブトキシカルボニ
ルであり、Ｒ1 ' が−Ｏ−ＮＨ2 または−Ｏ−ＮＸ2 '
Ｘ3 ' であり、ここでＸ2 ' およびＸ3 ' は連結窒素原
子と一緒になって１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオニル基であり、Ｒがメチルまたはエチルであ
り、そしてｍが１または２である式IVの化合物、または
塩形成性基が存在する場合には、その塩が最も好まし
い。１つの置換基Ｒまたは複数の置換基ＲがＲ1 ' に関
してトランス位置にある式IVの化合物が最も好ましい。
本発明は、最も特定的には、実施例に記載される化合
物、新規中間体および方法に関する。
【００７４】医薬組成物 本発明は、活性化合物として式Ｉの薬理活性化合物のう
ちの１つまたは医薬上許容されるその塩を含有する医薬
組成物にも関する。特に好ましいのは、腸内投与、好ま
しくは経口投与、または非経口投与用のものである。該
組成物は、単独でまたは医薬上許容される担体と一緒に
活性化合物を含有する。用量は、処置すべき病気、並び
に患者の種、年齢、体重、皮膚面積および個体状態並び
に投与形式に依存するだろう。
【００７５】医薬組成物は約５％〜約95％の活性化合物
を含有するが、１回量剤形の組成物は好ましくは約20％
〜約90％の活性化合物を含有し、そして１回量剤形でな
い組成物は好ましくは約５％〜約20％の活性化合物を含
有する。単位投与形態、例えば糖剤、錠剤またはカプセ
ルは、0.01 g〜約2 g 、好ましくは約0.05 g〜約1.0g
、好ましくは0.1 〜0.6 g の活性化合物を含有する。
【００７６】本発明はまた、ＯＤＣ阻害剤として使われ
る医薬組成物の製造のための、典型的にはＯＤＣの阻害
に応答する病気、特に上述した病気の治療のための、式
Ｉの化合物（および、適当な場合には、プロドラッグと
して式IVの化合物）の利用に関する。
【００７７】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方
法により、典型的には常用の混合、造粒、圧縮、溶解ま
たは凍結乾燥方法により調製される。例えば経口投与用
医薬組成物は、活性化合物を１または複数の固形担体と
混合し、こうして得られた混合物を場合により造粒し、
そして所望であれば、混合物または顆粒を、更なる賦形
剤の添加を伴ってまたは伴わずに、錠剤または糖剤コア
に加工することにより得ることができる。
【００７８】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
便利には乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウ
ム、典型的にはリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、更には結合剤、例えばデンプン糊、便利に
はトウモロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプ
ン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望
であれば、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にはカル
ボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、ア
ルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。更なる賦形剤は、特に流れ調整剤および潤滑
剤、典型的にはシリカ、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステ
アリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリ
コールもしくはその誘導体である。
【００７９】糖剤コアに適当な非腸溶性または腸溶性コ
ーティングを提供することができ、該コーティングは、
特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含
有し得る濃縮糖液、適当な有機溶剤または溶剤混合物中
のシェラック溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製
には、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロー
スフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートの溶液が用いられる。便利には活性化合
物の異なる用量を表示または識別するために、錠剤また
は糖剤コーティングに色素または顔料を添加することが
できる。
【００８０】他の経口投与用医薬組成物は、ゼラチン製
の乾式充填カプセル、更にはゼラチンと可塑剤、例えば
グリセロールもしくはソルビトールとから成る軟質密封
カプセルである。乾式充填カプセルは、便利には充填
剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、およ
び／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸
マグネシウム、並びに所望により安定剤と混合して、顆
粒の形で活性成分を含有することができる。軟カプセル
では、活性成分は好ましくは適当な液体、典型的には脂
肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール
中に懸濁または溶解され、それに安定剤を加えてもよ
い。
【００８１】他の経口剤形は、例えば懸濁された形でそ
して約 5％〜20％、好ましくは約10％の濃度において、
または例えば5 mlもしくは10 ml の量で投与する時は適
当な一回量を提供する同等の濃度において活性化合物を
含有する、常法に従って調製されたシロップ剤である。
また、例えばミルク中のシェークの調製用の粉末または
液体濃縮物も適当である。そのような濃縮物は一回量製
剤に包装することもできる。
【００８２】適当な直腸投与可能な医薬組成物は、典型
的には活性化合物と坐剤基剤との組合せから成る坐剤で
ある。適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリ
グリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリ
コールまたは高級アルカノールである。
【００８３】特に適当な非経口投与用組成物は、水溶性
形態の活性化合物の水溶液、典型的には水溶性塩の水溶
液、または増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ランを含み、更に安定剤を含むかまたは含まない、水性
注射懸濁液である。この場合、活性化合物は、賦形剤無
しでまたは賦形剤と一緒に、凍結乾燥物の形で存在する
こともでき、非経口投与前に適当な溶剤の添加により溶
解せしめることができる。非経口投与に使用する溶液
は、点滴注入液として投与することもできる。
【００８４】本発明は、温血動物、即ち哺乳動物、特に
ヒト、好ましくは上述の処置を必要とする温血動物にお
ける上述の状態の処置方法にも関する。式Ｉの化合物ま
たは特に式IVのプロドラッグ、および塩形成性基が存在
するならば医薬上許容されるその塩は、上述の病気の１
つ、典型的には腫瘍または原生動物感染を処置するため
に、オルニチンデカルボキシラーゼを阻害するのに有効
な用量において、予防的にまたは治療的に、投与され
る。約70 kg 体重の患者への投与について予想される一
日量は、通常、本発明の化合物約0.3 g 〜約15 g、好ま
しくは約0.5 g 〜約5 g であろう。
【００８５】医薬組成物は、好ましくはオルニチンデカ
ルボキシラーゼの阻害に応答する上述の障害の１つの治
療または予防のために、温血動物、例えばヒトに投与す
るのに適当な組成物であり、そして好ましくは少なくと
も１種の担体と共に、該酵素を阻害するのに有効である
量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を含ん
で成る。
【００８６】次の実施例は範囲を限定することなく本発
明を例示する。温度は摂氏度で与えられる。次のような
略語を使用する：BOC ＝tert−ブチルオキシカルボニ
ル；Ｒ f ＝薄層クロマトグラフィーにおける溶媒先端に
対する移動距離の比；m.p.＝融点；ブライン＝塩化ナト
リウムの飽和溶液；decomp. ＝分解を伴う。溶媒、希釈
剤および溶離液の混合物においては、各混合物について
溶媒の重量部(v:v) で表示される。
【００８７】実施例１：トランス−２−メチル−４−ア
ミノオキシピペリジン硫酸塩 攪拌しながら、水45 ml と濃塩酸30 ml 中の16.54 g
(0.0472 モル) の２−（トランス−Ｎ−BOC −２−メチ
ル−４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオンの混合物を還流させながら２時
間加熱すると、まず溶液が形成され、短時間後、そこか
ら結晶性沈澱（フタル酸）が形成する。反応混合物を０
℃に冷却した後濾過する。濾過残渣を水で洗浄し、そし
て濾液を減圧下での蒸発により濃縮する。蒸発残渣をエ
タノール中に取り出し、減圧下で蒸発乾固せしめる。残
渣を再びエタノール中に取り出し、減圧下での蒸発によ
り濃縮すると粗トランス−２−メチル−４−アミノオキ
シピペリジン二塩酸塩が樹脂状残渣として得られる。こ
の残渣を30 ml のブラインに溶かし、少量の不溶固体を
濾過により除去し、濾液を20 ml の30％水性水酸化ナト
リウムで中和する。塩化メチレンでの徹底的抽出（100
mlで２回そして50 ml で２回）後、合わせた有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発により濃縮し、油状
残渣としてトランス−２−メチル−４−アミノオキシピ
ペリジンを得る。この残渣を100 mlのエタノールに溶か
し、42.6 ml の２Ｎ硫酸を添加した後、晶出した生成物
を濾過により単離し、エタノールとエーテルで乾燥し、
高真空中で100 ℃にて乾燥する。表題化合物は 251-253
℃ (decomp.)で融解する。
【００８８】出発物質は次のようにして調製する。 a) ２−（トランス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−ピペ
リジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン 攪拌しながら且つ窒素下で、70 ml のベンゼン中の19.6
8 g (0.1177 モル) のアゾジカルボン酸ジエチル（93
％）の溶液を、20〜30℃において、310 mlのベンゼン中
の25.2 g (0.117 モル) のシス−Ｎ−BOC −２−メチル
−４−ヒドロキシピペリジン、 19.1 g (0.117モル) の
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよび30.7 g(0.117モル)
のトリフェニルホスフィンの懸濁液に滴下添加する。反
応混合物を室温にて更に2.25時間攪拌し、５℃に冷却
し、次いで沈澱した１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジ
エチルエステルを濾過により除去する。濾液を減圧蒸発
により濃縮し、残渣を500 mlのエーテルに溶解せしめ、
次いで再度５℃に冷却する。沈澱したトリフェニルホス
フィンオキシドを濾過により除去し、濾液を減圧蒸発に
より濃縮する。樹脂状残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
(3:1) を使ってシリカゲル（0.04〜0.063 mmの粒度）上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。完
全な精製のため、まだわずかに不純な生成物を、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物(1:3, 1:2 および1:1)を用いて溶
出せしめるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにもう１回かける。生成物含有画分を蒸発により濃
縮すると、無色樹脂として表題化合物が得られる。Ｒf
＝0.65〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン(2:1) 〕。
【００８９】b) シス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−ヒ
ドロキシピペリジン 120 mlのメタノール中の14.6 g（0.04876 モル）のシス
−Ｎ−BOC −２−メチル−４−〔（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシ〕ピペリジンの溶液を20 gのカチオ
ン交換体 DowexTM 50 WX8 〔Ｈ+ 型；50-100メッシュ
（50メッシュは約300 μm の粒度に相当し、そして100
メッシュは約150 μm の粒度に相当する）；スルホニル
基を含むスチレン／ジビニルベンゼンポリマーを基剤と
したカチオン交換体；Dow Chemicals Co., USAの登録商
標〕で処理し、そして混合物を室温で22時間攪拌する。
濾過し、イオン交換体をメタノールで洗浄し、濾液を真
空中で濃縮した後、粘稠なオイルの形で表題化合物が得
られる。Ｒf ＝0.16〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサ
ン(1:2) 〕。
【００９０】c) シス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕ピペリジ
ン Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン 1
9.83 ml (0.132モル)、および次にシクロヘキサン：イ
ソペンタン(92:8)中の sec−ブチルリチウム(0.0722 モ
ル) の1.3 モル溶液 55.55 ml を、窒素下で−65〜−70
℃において、エーテル 120 ml 中の17.4 g (0.06モル)
のＮ−BOC −４−〔（テトラヒドロピラン−２−イル）
オキシ〕ピペリジンの溶液に滴下添加する。反応混合物
を−70℃で3.5 時間攪拌し、次いでエーテル 100 ml 中
の4.5 ml (0.07228 モル) のヨウ化メチルの溶液を約15
分間に渡り滴下添加する。すると反応混合物の温度が最
大−60℃に上昇する。反応混合物を−60℃で更に５分間
攪拌し、次いで冷却浴を取り外し、温度を20℃に上昇さ
せる。その後、攪拌しながら反応混合物に120 mlの水を
滴下添加する。有機相を分離し、３×75 ml のエーテル
で抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、合わせたエーテル相を減圧下で濃縮し、油状
残渣を酢酸エチル：ヘキサン(1:5) を用いてシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
生成物を含有する画分を濃縮すると、無色オイルとして
表題化合物が得られる。Ｒf ＝0.49〔シリカゲル／酢酸
エチル：ヘキサン(1:2) 〕。
【００９１】d) Ｎ−BOC −４−〔（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ〕ピペリジン 攪拌しながら、8.16 ml (0.09 モル) の３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピランと1.5 g (0.006モル) の（トルエン−
４−スルホン酸）ピリジニウムを、塩化メチレン 300 m
l 中の12.08 g (0.06 モル) のＮ−BOC −４−ヒドロキ
シピペリジン（EP 0 278 621を参照のこと）の溶液に添
加する。反応混合物を室温で2.5 時間攪拌し、次いで２
×50 ml のブライン：水 (1:1)混合物で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、無色オイル
の形で表題化合物が得られる。Ｒ f ＝0.58〔シリカゲル
／酢酸エチル：ヘキサン(2:1) 〕。これは０℃において
結晶形に徐々に凝固する。
【００９２】実施例２：シス−２−メチル−４−アミノ
オキシピペリジン硫酸塩 攪拌しながら、濃塩酸 2 ml および水 3 ml 中の0.69 g
(0.00197 モル) の２−（シス−Ｎ−BOC −２−メチル
−４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオンの混合物を、還流温度で2.5 時
間加熱し、そして実施例１に記載の如く後処理すると、
250-251 ℃(decomp.) で融解する表題化合物が得られ
る。
【００９３】出発物質は次のようにして調製する。 a) ２−（シス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−ピペリジ
ルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン ベンゼン 10 ml中の0.65 g（0.00247 モル）のトランス
−Ｎ−BOC −２−メチル−４−ヒドロキシピペリジン、
0.403 g (0.00247モル) のＮ−ヒドロキシフタルイミド
および0.648 g (0.00247モル) のトリフェニルホスフィ
ンの混合物を、実施例１に従って、ベンゼン 2 ml 中の
0.434 ml (0.00256 モル) のアゾジカルボン酸ジエチル
（93％）の溶液と反応せしめる。１，２−ヒドラジンジ
カルボン酸ジエチルを除去するために濾過した後、濾液
を減圧下で濃縮し、そして油状残渣を酢酸エチル：ヘキ
サン(1:3) を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、無色樹脂として表題化
合物を得る。Ｒf ＝0.53〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘ
キサン(1:1) 〕。
【００９４】b) トランス−Ｎ−BOC −２−メチル−４
−ヒドロキシピペリジン トランス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−（４−ニトロベ
ンゾイルオキシ）ピペリジン 0.9 g (0.00246 モル) 、
メタノール 12 mlおよびメタノール中の30％ナトリウム
メチラート溶液 0.022 ml (0.000119 モル) の混合物を
室温で15時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物
(1:2および1:1)を用いてシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。蒸発により画分を濃
縮すると、無色オイルの形で表題化合物が得られる。Ｒ
f ＝0.59〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン(1:2)
〕。
【００９５】c) トランス−Ｎ−BOC −２−メチル−４
−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピペリジン 攪拌しながら、トルエン 10 ml中の2 ml (0.012 モル)
のアゾジカルボン酸ジエチル（93％) の溶液を、5 〜10
℃において、トルエン 30 ml中の2.15 g (0.01モル) の
シス−Ｎ−BOC −２−メチル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（実施例１bを参照のこと）、2.0 g (0.012モル) の
４−ニトロ安息香酸および3.15 g (0.012 モル) のトリ
フェニルホスフィンの懸濁液に滴下添加する。反応混合
物を室温で更に15時間攪拌し、次いで濾過して沈澱した
ヒドラジンジカルボン酸ジエチルを除去する。次いで濾
液を減圧下で濃縮し、油状残渣を酢酸エチル：ヘキサン
(1:5) を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する。蒸発により生成物含有画分を
濃縮すると、106-108 ℃で融解する結晶質残渣として表
題化合物が得られる。
【００９６】実施例３：トランス−２−エチル−４−ア
ミノオキシピペリジン二塩酸 0.217 g (0.0005795モル) の２−（トランス−Ｎ−BOC
−２−エチル−４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、3 mlの水および2
mlの濃塩酸の混合物を、実施例１の一般的手順に従って
反応せしめる。エタノールと共に濃縮すると、表題化合
物は結晶形で沈澱する。エタノールから再結晶した後、
生成物は206-207 ℃で融解する。
【００９７】出発物質は次のようにして調製する。 a) ２−（トランス−Ｎ−BOC −２−エチル−４−ピペ
リジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン 攪拌しながら且つ窒素下で、ベンゼン 1 ml 中の0.283
ml (0.001693モル) のアゾジカルボン酸ジエチル（93
％）の溶液を、20〜30℃において、ベンゼン 5 ml 中の
0.37 g (0.001613モル) のシス−Ｎ−BOC −２−エチル
−４−ヒドロキシピペリジン、0.263 g （0.001613モ
ル) のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび0.423 g (0.0
01613 モル）のトリフェニルホスフィンの懸濁液に滴下
添加する。反応混合物を室温で更に15時間攪拌し、次い
で濾過して沈澱した１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジ
エチルを除去し、そして濾液を減圧下で濃縮する。残渣
を酢酸エチル：ヘキサン(1:3) を使ってシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無
色樹脂として表題化合物が得られる。Ｒf ＝0.66〔シリ
カゲル／酢酸エチル：ヘキサン(2:1) 〕。
【００９８】b) シス−Ｎ−BOC −２−エチル−４−ヒ
ドロキシピペリジンおよびトランス−Ｎ−BOC −２−エ
チル−４−ヒドロキシピペリジン 2.5 g （0.00798 モル）のＮ−BOC −２−エチル−４−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕ピペリジ
ン（シス／トランス混合物）、25 ml のメタノールおよ
び3.5 g のカチオン交換体 DowexTM 50 WX8 〔Ｈ+ 型；
50-100メッシュ（50メッシュは約300 μm の粒度に相当
し、そして100 メッシュは約150 μm の粒度に相当す
る）；スルホニル基を含むスチレン／ジビニルベンゼン
ポリマーを基剤としたカチオン交換体；Dow Chemicals
Co., USAの登録商標〕の混合物を室温で15時間攪拌す
る。濾過し、イオン交換体をメタノールで洗浄し、濾液
を真空中で濃縮した後、油状残渣を酢酸エチル：ヘキサ
ン(1:3および1:2)混合物を使ってシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含
む画分を蒸発により濃縮すると、各々オイルとして表題
のシス化合物Ｒf ＝0.17とトランス化合物Ｒf ＝0.12
〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン(1:2) 〕が得られ
る。
【００９９】c) Ｎ−BOC −２−エチル−４−〔（テト
ラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕ピペリジン 実施例１c の一般的手順に従って、エーテル 60 ml中の
8.75 g (0.03モル) のＮ−BOC −４−〔（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ〕ピペリジン（実施例１d を
参照のこと）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメ
チルエチレンジアミン 9.92 ml (0.066 モル) およびシ
クロヘキサン：イソペンタン(92:8)中のsec−ブチルリ
チウムの1.3 モル溶液 27.78 ml (0.0361 モル) および
エーテル50 ml中のヨウ化エチル 2.92 ml (0.03612 モ
ル) の溶液で処理する。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサ
ン(1:6および1:5)を用いてシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると、無色オイルの形
で表題化合物のシス／トランス混合物が得られる。Ｒf
＝0.39〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン(1:3)〕。
【０１００】実施例４：シス−２−エチル−４−アミノ
オキシピペリジン硫酸塩 実施例１の一般的手順に従って、0.85 g (0.00227 モ
ル) の２−（シス−Ｎ−BOC −２−エチル−４−ピペリ
ジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン、6 mlの水および4 mlの濃塩酸の混合物を反応
させる。実施例１に記載の如く表題化合物の粗樹脂状二
塩酸塩を234-235 ℃(decomp.) で融解する結晶性硫酸塩
に変換する。
【０１０１】出発物質は次のようにして調製する。 a) ２−（シス−Ｎ−BOC −２−エチル−４−ピペリジ
ルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン 実施例３a の一般的手順に従って、ベンゼン 10 ml中の
0.74 g (0.003227モル) のトランス−Ｎ−BOC −２−エ
チル−４−ヒドロキシピペリジン（実施例３bを参照の
こと）、0.526 g (0.003227 モル) のＮ−ヒドロキシフ
タルイミドおよび0.846 g (0.003227 モル) のトリフェ
ニルホスフィンの懸濁液を、ベンゼン 2ml 中の0.566 m
l (0.003385モル) のアゾジカルボン酸ジエチル(93 ％)
の溶液と反応せしめると、無色樹脂として表題化合物
が得られる。Ｒf ＝0.60〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘ
キサン(2:1) 〕。
【０１０２】実施例５：２ｔ，６ｔ−ジメチル−４ｒ−
アミノオキシピペリジン二塩酸塩 実施例１の一般的手順に従って、2.0 g (0.00534モル)
の２−〔Ｎ−BOC −（２ｔ，６ｔ−ジメチル）−４ｒ−
ピペリジルオキシ〕−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン、10 ml の水および8.5 mlの濃塩酸の
混合物を反応させる。表題化合物の粗二塩酸塩をメタノ
ール／エーテルからの再結晶により精製する。m.p. 211
℃(decomp.) 。
【０１０３】出発物質は次のようにして調製する。 a) ２−〔Ｎ−BOC −（２ｔ，６ｔ−ジメチル）−４ｒ
−ピペリジルオキシ〕−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン 実施例３a の一般的手順に従って、ベンゼン 50 ml中の
6.0 g (0.02616モル)のＮ−BOC −２ｃ，６ｃ−ジメチ
ル−４ｒ−ヒドロキシピペリジン、4.27 g (0.02616 モ
ル) のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび6.86 g (0.02
616 モル) のトリフェニルホスフィンの懸濁液を、ベン
ゼン 15 ml中の4.6 ml (0.0275モル) のアゾジカルボン
酸ジエチル(93 ％) の溶液と反応せしめる。粗生成物
を、酢酸エチル：ヘキサン（1:4 および1:2 ）混合物を
用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、結晶形に徐々に凝固する無色樹脂と
して表題化合物が得られる。m.p. 107-109℃。
【０１０４】b) Ｎ−BOC −２ｃ，６ｃ−ジメチル−４
ｒ−ヒドロキシピペリジン 3.6 g (0.02786 g) の２ｃ，６ｃ−ジメチル−４ｒ−ヒ
ドロキシピペリジン〔J. Org. Chem. 15, 337-342 (195
0)および Beilstein, 21, EIII/IV, 112を参照のこ
と〕、6.7 g (0.03069モル) のジ−tert−ブチルジカー
ボネートおよび40 ml の塩化メチレンの混合物を、還流
させながら24時間加熱し、次いで20℃で65時間置いてお
く。第二部分の6.7 g (0.03069モル) のジ−tert−ブチ
ルジカーボネートを反応混合物に添加し、再度還流させ
ながら24時間加熱する。次いで反応液を減圧蒸発により
濃縮し、その油状残渣を酢酸エチル：ヘキサン（1:4 お
よび1:1 ）混合物を用いたシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分
を蒸発により濃縮すると、無色オイルとして表題化合物
が得られる。Ｒf ＝0.32〔シリカゲル／酢酸エチル：ヘ
キサン(1:1) 〕。
【０１０５】実施例６：カプセル 0.25 gの活性化合物、例えば実施例１〜５の化合物のう
ちの１つを含有するカプセルを次のようにして調製する
ことができる。組成 （5000カプセルについて） 活性化合物 1250 g タルク 180 g コーンスターチ 120 g ステアリン酸マグネシウム 80 g ラクトース 20 g 粉末物質を0.6 mmの網目の大きさの篩に通し、混合す
る。カプセル充填機において該混合物の0.33 gずつをゼ
ラチンカプセルに充填する。
【０１０６】実施例７：オルニチンデカルボキシラーゼ
に対する阻害作用 上述したSeely およびPeggの方法に従って、下記のIC50
値（阻害剤を含まない対照と比較した時、酵素活性が50
％になる各阻害剤の濃度）が得られた。 実施例の化合物 IC50 (μM) １ 0.21 ２ 2.6 ３ 2.7 ４ 6.1 ５ 0.89
【０１０７】実施例８：腫瘍細胞の増殖の阻害 本発明の阻害剤の抗増殖活性は、上述したようにヒトT2
4 膀胱癌細胞の増殖に対する阻害作用を示すことによっ
て実証される。下記のIC50値（ウエルあたりの細胞の数
が阻害剤を含まない対照培養物中の細胞数のわずか50％
である活性化合物の濃度）が得られた。 実施例の化合物 IC50 (μM) １ 30.8
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/46 9165−4Ｃ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔上式中、Ｒ1 が式Ｉａの基： −（ＣＨ2 ）n −Ｏ−ＮＨ2 （Ｉａ） （ここでｎは０または１である）でありそしてＲ2 が水
    素であるか、またはＲ1が水素でありそしてＲ2 が式Ｉ
    ｂの基： −（ＣＨ2 ）p −Ｏ−ＮＨ2 （Ｉｂ） （ここでｐは１または２である）であり、Ｒは中心のピ
    ペリジン環系の炭素原子に結合しているが式ＩａのＲ1
    とまたは式ＩｂのＲ2 と同じ炭素原子には結合しないＣ
    1 −Ｃ2 アルキルであり、そしてｍは１または２であ
    る〕により表される化合物、またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが中心のピペリジン環系の窒素ヘテロ
    原子に直接結合している環炭素原子にのみ結合してお
    り、そしてその他の記号は請求項１において定義した通
    りである請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその
    塩。
  3. 【請求項３】 式II： 【化２】 （上式中、ＲはＣ1 −Ｃ2 アルキルである）により表さ
    れる請求項１に記載の化合物、または医薬上許容される
    その塩。
  4. 【請求項４】 式III ： 【化３】 （上式中、置換基Ｒは各々互いに独立にＣ1 −Ｃ2 アル
    キルである）により表される請求項１に記載の化合物、
    または医薬上許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 トランス−２−メチル−４−アミノオキ
    シピペリジン、シス−２−メチル−４−アミノオキシピ
    ペリジン、トランス−２−エチル−４−アミノオキシピ
    ペリジン、シス−２−エチル−４−アミノオキシピペリ
    ジンおよび２ｔ，６ｔ−ジメチル−４ｒ−アミノオキシ
    ピペリジンから成る群から選ばれた請求項１に記載の式
    Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 トランス−２−メチル−４−アミノオキ
    シピペリジンという名称を有する請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物、または医薬上許容されるその塩。
  7. 【請求項７】 医薬上許容される担体と一緒に、請求項
    １〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または少な
    くとも１つの塩形成性基を有するそのような化合物の医
    薬上許容される塩を含んで成る医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式
    Ｉの化合物またはその塩を少なくとも１つの医薬上活性
    な担体と混合することを含んで成る、医薬組成物の調製
    方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方
    法であって、(a) 少なくとも１つのアミノ基が保護され
    ている式Ｉの化合物からアミノ保護基を除去し；または
    (b) 式Ｖの化合物： 【化４】 〔上式中、Ｒ1 ''が式Ｖａの基： −（ＣＨ2 ）n −Ｗ1 （Ｖａ） （ここでＷ1 は脱離基でありそしてｎは０または１であ
    る）でありそしてＲ2 ''が水素であるか、またはＲ1 ''
    が水素でありそしてＲ2 ''が式Ｖｂの基： −（ＣＨ2 ）p −Ｗ2 （Ｖｂ） （ここでＷ2 は脱離基でありそしてｐは１または２であ
    る）であるかのいずれかであり、そしてその他の記号は
    式Ｉの化合物について上記に与えた意味を有する〕また
    は塩形成基が存在するとすればその塩を、Ｗ1 またはＷ
    2 のいずれかの置換の下でアミノ保護ヒドロキシルアミ
    ン誘導体と反応せしめ、ここで該反応に関与しないであ
    ろう出発物質中のその他の官能基は保護された形で存在
    し、次いで保護基を除去し；そして、所望であれば、式
    Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換し、異性体の混合
    物を個々の異性体に分離し、そして／または、式Ｉの遊
    離化合物を塩にまたは塩を式Ｉの遊離化合物もしくは別
    の塩に変換することを含んで成る方法。
  10. 【請求項１０】 式IV： 【化５】 〔上式中、Ｒ1 ' が式IVa の基： −（ＣＨ2 ）n −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVa) （ここでｎは０または１である）でありそしてＲ2 ' が
    水素であるか、またはＲ 1 ' が水素でありそしてＲ2 '
    が式IVb の基： −（ＣＨ2 ）p −Ｏ−ＮＸ2 Ｘ3 (IVb) （ここでｐは１または２である）であり、その他の基は
    式Ｉの化合物について定義した通りであり、そして
    Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3 は各々互いに独立にアミノ保護基
    または水素であり、ただし、前記Ｘ1 ，Ｘ2 およびＸ3
    基の少なくとも１つがアミノ保護基であるか、またはＸ
    1 がアミノ保護基もしくは水素でありそしてＸ 2 とよび
    Ｘ3 が一緒になって二価アミノ保護基を形成する〕によ
    り表される化合物、またはその塩。
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