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JP2002518368A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類 - Google Patents

メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類

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JP2002518368A
JP2002518368A JP2000554694A JP2000554694A JP2002518368A JP 2002518368 A JP2002518368 A JP 2002518368A JP 2000554694 A JP2000554694 A JP 2000554694A JP 2000554694 A JP2000554694 A JP 2000554694A JP 2002518368 A JP2002518368 A JP 2002518368A
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JP
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phenyl
trans
methyl
carbonyl
hydroxy
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Application number
JP2000554694A
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English (en)
Inventor
シュエ チウ−バイオ
ピー． デシッコ カール
ハ シィアオハゥア
Original Assignee
デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー filed Critical デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な、式（Ｉ）（式中、環ＢはＯ、Ｎ、ＮＲ2、およびＳ（Ｏ）pから選択された０〜２個の複素原子と、０〜１個のカルボニル基とを有する５〜７員の環系であり、その他の可変物は本明細書中に定義されている）で表される新規な環式ヒドロキサム酸類またはその薬剤学的に許容される塩について記載する。 【化９７】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は概して、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式ヒドロキサ
ム酸類と、これを含有する薬剤組成物と、これを用いる方法とに関する。
【０００２】 （発明の背景） 今やメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、細胞間マトリックスの再吸収へと導く
、プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む結合組織の無制御な分解において重
要であるという一連の証拠がある。これは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
角膜潰瘍、表皮潰瘍、または胃潰瘍；腫瘍の転移または浸潤；歯周疾患、および
骨疾患などの多くの病理状態の特徴である。通常、これらの異化作用酵素は、Ｍ
Ｐと不活性な錯体を形成するアルファ−２−マクログロブリンやＴＩＭＰ（メタ
プロテイナーゼの組織阻害剤）などの特異的な阻害剤の作用を介して、細胞外活
性レベルだけでなく、合成レベルにおいて厳密に調節されている。
【０００３】 変形性関節症および慢性関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨
表面の局部的な侵食により特徴づけられる、関節軟骨の破壊的疾患である。例え
ば、ＯＡ患者の大腿骨頭部由来の関節軟骨では、放射性標識した硫酸塩の取り込
みがコントロールよりも低下していることが見い出されており、ＯＡでの軟骨分
解速度が高まっているに違いないことを示唆している（Ｍａｎｋｉｎ他、Ｊ．Ｂ
ｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．５２Ａ、４２４〜４３４頁、１９７０年）。哺
乳動物細胞中には、４種類のタンパク質分解酵素：セリンプロテイナーゼ、シス
テインプロテイナーゼ、アスパラギン酸プロテイナーゼ、およびメタロプロテイ
ナーゼがある。入手可能な証拠によると、ＯＡおよびＲＡでの関節軟骨の細胞間
マトリックスの分解は、メタロプロテアーゼが原因であることが示唆されている
。コラゲナーゼおよびストロメライシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）の活性がＯ
Ａの軟骨で増加していることが見い出されており、その活性は病変の重篤度と相
関している（Ｍａｎｋｉｎ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２１巻、７６
１〜７６６頁、１９７８年；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．２６巻、６３〜６８頁、１９８３年；および同誌、２７巻、３０５〜３１
２頁、１９８４年）。さらに、プロテオグリカンの特異的な分解産物を与えるア
グリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテイナ
ーゼ酵素活性）が同定されており、ＲＡおよびＯＡの患者で見い出されている（
Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、
１２１４〜２２頁、１９９３年）。
【０００４】 したがってメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊
における鍵を握る酵素として関与してきた。このような疾患の病因論をＭＰ阻害
剤の投与により有益な方法で修正されることを期待することができ、多数の化合
物がこの目的のために示されている（Ｗａｈｌ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．２５巻、１７５〜１８４頁、ＡＰサンディエゴ市、１９９０年を参照の
こと）。
【０００５】 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、２６ｋｄの前駆体から１７ｋｄの活性体へとプロ
セシングされる、細胞関連（ｃｅｌｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）サイトカインで
ある。ＴＮＦは、ヒトおよび動物において、急性感染症およびショックの際に観
察されるものと同様の炎症、発熱、および急性相反応（ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の一次メディエーターであることが示されている。過剰な
ＴＮＦは、死に至らしめることが示されている。今や、ＴＮＦの効力を特異的な
抗体で遮断することは、慢性関節リウマチ（Ｆｅｌｄｍａｎ他、Ｌａｎｃｅｔ、
３４４巻、１１０５頁、１９９４年）、インシュリン非依存性真性糖尿病（Ｌｏ
ｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６巻、１２
１４〜２２頁、１９９３年）、およびクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．他
、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８１巻、３０１頁、１９９０年）など
の、自己免疫性疾患を含む、種々の環境下で有益であり得るという充分な証拠が
ある。
【０００６】 したがって、ＴＮＦの産生を阻害する化合物は、炎症性障害の治療に対して治
療上重要である。以下、ＴＮＦコンバターゼ（ＴＮＦ−Ｃ）として理解するマト
リックスメタロプロテイナーゼまたはメタロプロテイナーゼファミリーが、他の
ＭＰと同様、ＴＮＦを切断して不活性体から活性体にすることができることが近
年示された（Ｇｅａｒｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５５頁、１９９４
年）。本発明では、この変換を阻害し、これにより細胞からの活性ＴＮＦ−ａの
分泌を阻止する、大環状分子について記述する。これらの新規な分子は、敗血症
性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、後虚血性再灌流障害、マラリ
ア、クローン病、炎症性腸疾患、微生物感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全
、線維症疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、悪液質、移植片拒絶反
応、癌、血管形成を伴う疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、ＯＡ、ＲＡ、多
発性硬化症、放射線障害、高酸素性肺胞傷害、歯周疾患、ＨＩＶ、ならびにイン
シュリン非依存性真性糖尿病を含む疾患用の、機構に基づく治療介入手段を提供
するが、これらの疾患に限定されるものではない。
【０００７】 ＴＮＦの過剰産生は、ＭＭＰが仲介する組織分解によっても特徴づけられるい
くつかの疾患状態で認められるため、ＭＭＰおよびＴＮＦ双方の産生を阻害する
化合物は、両方の反応機構が関与する疾患において特に有利であろう。
【０００８】 ＥＰ０，７８０，２８６は式ＡのＭＭＰ阻害剤を記述している。
【０００９】
【化５】
【００１０】 ここで、ＹはＮＨＯＨであることができ、Ｒ1およびＲ2は結合してシクロアルキ
ルまたは複素シクロアルキル基を形成することができ、Ｒ3およびＲ4はＨを含む
種々の基であることができ、Ｒ5は置換アリールであることができる。
【００１１】 ＷＯ９７／２０８２４は、式ＢのＭＭＰ阻害剤を図示している。
【００１２】
【化６】
【００１３】 ここで、環Ｖは６個の原子を含み、ＺはＯまたはＳであり、Ａｒはアリールまた
は複素アリール基である。Ａｒは、好ましくは、任意選択でのパラ置換基または
非置換モノ環式複素アリール基を有するモノ環式アリール基である。
【００１４】 ＥＰ０，８１８，４４２は、式ＣのＭＭＰ阻害剤を例示している：
【００１５】
【化７】
【００１６】 ここで、Ａｒは、任意選択で置換フェニルまたはナフチルであり、Ｚは不存在で
あることができ、ＸおよびＹは種々の置換基であることができる。この種の化合
物は、本発明の一部であるとは認められない。
【００１７】 本発明の化合物は、ＭＭＰの阻害剤として、特にアグリカナーゼおよびＴＮＦ
−Ｃの阻害剤として作用する。これらの新規な分子は、抗炎症化合物および軟骨
保護治療剤として提供される。本発明の分子によるアグリカナーゼ、ＴＮＦ−Ｃ
、およびその他のメタロプロテイナーゼの阻害は、それらが抗炎症であり、これ
らの酵素による軟骨の分解を防止し、それによりＯＡおよびＲＡの疾病状態を軽
減することを示している。
【００１８】 （発明の概要） したがって、本発明の１つの目的は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用
な、メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式ヒドロキサム酸類、または
その薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを提供することである。
【００１９】 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容できる担体と、治療上有効な量の少なく
とも１つの本化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ
とを提供することである。
【００２０】 本発明の別の目的は、治療が必要な宿主に治療上有効な量の少なくとも１つの
本化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを投与する
ことを含む哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法を提供することである。
【００２１】 本発明の別の目的は、治療における使用のための式（Ｉ）の新規な化合物を提
供することである。
【００２２】 本発明の別の目的は、ＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、またはそれらの組み
合わせにより仲介される状態や疾患の治療用の薬剤の製造のための新規な式（Ｉ
）の化合物の使用を提供することである。
【００２３】 これらやその他の目的は、下記の詳細な説明の中で明らかとなるが、下記の式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩またはそのプロドラ
ッグが効果的なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを発見したことにより達成
されたものである。
【００２４】
【化８】
【００２５】 式中のＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は下記で定義する。
【００２６】 （好ましい実施態様の詳細な説明） ［１］したがって、最初の実施態様において、本発明は、新規な式Ｉで表される
化合物
【００２７】
【化９】
【００２８】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。式中、 Ａは、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、
−ＣＯＮＨＯＲ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、−ＮＨＲa、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ
、−ＣＨ2ＳＨ、−ＳＯＮＨＲa、−ＳＮ2Ｈ2Ｒa、−ＰＯ（ＯＨ）2、および−Ｐ
Ｏ（ＯＨ）ＮＨＲaから選択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、Ｏ、Ｎ、ＮＲ2、およびＳ（Ｏ）pから選
択された０〜２個の環複素原子とを有する３〜８員の非芳香環であり、ただし、
環Ｂは合計で０〜１個の環ＳおよびＯ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（
Ｏ）Ｏ、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa ’、ＮＲa ’Ｓ（
Ｏ）p、およびＮＲa ’ＳＯ2ＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在か、Ｃ1 〜 10アルキレン、Ｃ2 〜 10アルケニレン、およびＣ2 〜 10
アルキニレンから選択され； Ｙは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、およびＣ（Ｏ）から選択され； Ｚは、不存在か、０〜５個のＲbで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮ
とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個の
Ｒbで置換された５〜１４員の複素環系から選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（
Ｏ）Ｏ、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa ’、ＮＲa ’Ｓ（
Ｏ）p、およびＮＲa ’ＳＯ2ＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 10アルキレン、Ｃ2 〜 10アルケニレン、およびＣ2 〜 10 アルキニレンから選択され； Ｙaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、およびＣ（Ｏ）から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮとＯ
とＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲc
で置換された５〜１４員の複素環系から選択され； ただし、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−
Ｎ、Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形
成せず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ、Ｃ2 〜 6アルキ
ニレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｎ
Ｒa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
ＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ）（
ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
ＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ
）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r −Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’
）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（
ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
ＲaＲa ’）r ’ＮＲaＳＯ2（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮとＯと
Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲdで
置換された５〜１４員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6ア
ルキニレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ ）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa
’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ 2）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（
ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、０〜３個のＲdで置換され
たナフチル、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子
を含有し、０〜３個のＲdで置換された５〜１０員の複素アリール系から選択さ
れ； あるいは、Ｒ2およびＲ3は結合してＲ3 ’で置換された縮合ベンゾ環を形成し
； Ｒ3 ’は、Ｈ、（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6ア
ルキニレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ ）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa
’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（Ｃ
ＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； あるいは、ＲaおよびＲa ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ
とＯとＳとからなる群から選択された０〜１個の追加の複素原子を含有する５員
または６員の環を形成し； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、およびＣＦ2ＣＦ 3 から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3 〜 10 炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複
素原子を含有する５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3 〜 10 炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複
素原子を含有する５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および
０〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 8アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニルおよび０〜２個の
Ｒbで置換されたビフェニルから選択され； Ｒ6は、各々の場合に、フェニル、ナフチル、Ｃ1 〜 10アルキル−フェニル−Ｃ 1 〜 6 アルキル−、Ｃ3 〜 11シクロアルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−
Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ 2 〜 10 アルコキシカルボニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3
アルキル−、Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ 3 〜 6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカル
ボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル
−、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
［５−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−
イル］メチル、［５−（Ｒa）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン
−イル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オ
ン−イル）メチル、−Ｃ1 〜 10アルキル−ＮＲ7Ｒ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ
）Ｒ9、および−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9から選択され； Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ 1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−
Ｃ1 〜 3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ8は、ＨおよびＣ1 〜 4直鎖アルキルから選択され； Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲfで置換されたＣ1 〜 8アルキル、１〜２個のＲfで置
換されたＣ3 〜 8シクロアルキル、および０〜２個のＲbで置換されたフェニルか
ら選択され； Ｒfは、各々の場合に、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ3 〜 8シクロアルキル、Ｃ1 〜 5アル
コキシ、０〜２個のＲbからで置換されたフェニル選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
−フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である。
【００２９】 ［２］好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩで表される新規な化合物、
【００３０】
【化１０】
【００３１】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。式中、 Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ 5 、−ＣＯＮＨＯＲ6、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ、および−ＣＨ2ＳＨから選
択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
１個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｎ
Ｒa ’Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）p、およびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在であり； Ｙは、不存在であり； Ｚは、不存在か、０〜５個のＲbで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮ
とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個の
Ｒbで置換された５〜６員の複素環系から選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、
ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）p、およびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 4アルキレンから選択され； Ｙaは、不存在か、ＯおよびＮＲa ’から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲcで
置換された５〜１０員の複素環系から選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形成せ
ず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−
Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（
ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲa Ｒa ’）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（Ｃ
ＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑか
ら選択され； Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲdで
置換された５〜１０員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r
−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ
（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r
’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（Ｃ
ＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、０〜３個のＲdで置換され
たナフチル、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子
を含有し、０〜３個のＲdで置換された５〜６員の複素アリール系から選択され
； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； あるいは、ＲaおよびＲa ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ
とＯとＳとからなる群から選択された０〜１個の追加の複素原子を含有する５員
または６員の環を形成し； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、Ｃ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ
とからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有する５〜６員の複素環系
から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、Ｃ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ
とからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有する５〜６員の複素環系
から独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 6アルキル、および０
〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 4アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニル、および０〜２個
のＲbで置換されたビフェニルから選択され； Ｒ6は、各々の場合に、フェニル、ナフチル、Ｃ1 〜 10アルキル−フェニル−Ｃ 1 〜 6 アルキル−、Ｃ3 〜 11シクロアルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−
Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
Ｃ2 〜 10アルコキシカルボニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3 アルキル−、Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキ
ル−、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−
、［５−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン
−イル］メチル、［５−（Ｒa）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オ
ン−イル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−
オン−イル）メチル、−Ｃ1 〜 10アルキル−ＮＲ7Ｒ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ9、および−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9から選択され； Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ 1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ8は、ＨおよびＣ1 〜 4直鎖アルキルから選択され； Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲfで置換されたＣ1 〜 6アルキル、１〜２個のＲfで置
換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、および０〜２個のＲbで置換されたフェニルか
ら選択され； Ｒfは、各々の場合に、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル、Ｃ1 〜 5アル
コキシ、０〜２個のＲbで置換されたフェニルから選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
−フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である。
【００３２】 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩで表される新規な化合
物を提供する。式中、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、および
−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5から選択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
１個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、お
よびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在であり； Ｙは、不存在であり； Ｚは、不存在か、０〜３個のＲbで置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、およびＮ
とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個の
Ｒbで置換された５〜６員の複素アリールから選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、お
よびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 2アルキレンから選択され； Ｙaは、不存在か、ＯおよびＮＲa ’から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲcで
置換された５〜１０員の複素アリールから選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形成せ
ず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ”）rＣ（
Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’ ）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲdで
置換された５〜１０員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、（ＣＨＲa）r ’Ｏ（ＣＨＲa）r−Ｑ’
、（ＣＨＲa）r ’ＮＲa（ＣＨＲa）r−Ｑ’、（ＣＨＲa）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ
ＨＲa）r−Ｑ’、（ＣＨＲa）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲa）r−Ｑ’、および（ＣＨＲa
）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＨＲa）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、およびＮとＯとＳとから
なる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲdで置換され
た５〜６員の複素アリール系から選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、ＮＲaＲa ’、
Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ
（Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、ＣＦ3およびフェニルから独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 4アルキル、および０
〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 4アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニル、および０〜２個
のＲbで置換されたビフェニルから選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
−フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である。
【００３３】 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩＩで表される新
規な化合物を提供する。
【００３４】
【化１１】
【００３５】 式中、 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
１個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲa ’から選択され； Ｚは、不存在か、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、および０〜３個のＲb で置換されたピリジルから選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏであり； Ｘaは、不存在か、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり； Ｙaは、不存在か、Ｏであり； Ｚaは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたフェニル、０〜３個のＲcで置換され
たピリジル、および０〜３個のＲcで置換されたキノリニルから選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
またはＯ−Ｏ基を形成せず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、およびＳ（Ｏ）p （ＣＲaＲa ’）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜１個のＲdで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲdで置換
されたシクロペンチル、０〜１個のＲdで置換されたシクロヘキシル、０〜２個
のＲdで置換されたフェニル、および０〜３個のＲdで置換された複素アリールか
ら選択され、ここで、該複素アリールは、ピリジル、キノリニル、チアゾリル、
フラニル、イミダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、Ｈ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択され； Ｒa ”は、各々の場合、ＨおよびＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択さ
れ； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、ＮＲaＲa ’、
Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ
（Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、ＣＦ3およびフェニルから独立して選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、および３から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、および３から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
−フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換
または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である。
【００３６】 ［５］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＶで表される新規
な化合物を提供する。
【００３７】
【化１２】
【００３８】 ［６］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、以下の群から選択され
ることを特徴とする化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供する： ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カ
ルボニル］シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（２−フェノキシエチル）−１−
ピペリジニル］カルボニル］シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェ
ニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル
］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［４−キノリニルオキシ）メチル
］フェニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメチル）フェニ
ル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチ
ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’［４−［（５−キノリニルオキシ）メチル
］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（６−キノリニルオキシ）メチ
ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−３−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミ
ノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミ
ノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−
３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−１−［（１−フェニルシクロプロ
ピル）カルボニル］−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニ
ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； １７（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−−１−（フェニルスルホニル
）−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−３，４−ピ
ペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−４−［［［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［［［２−フルオロ−４−（
２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシ
アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−４−［［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］アミノ］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−（４−キノリニルオキシ）フェニル］−３，４−ピ
ペリジンジカルボキサミドモノ（； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェノキシ］フェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキ
シ−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−
１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリジンジ
カルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキ
シ−Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ピペリジンジカルボキサミド
； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［（２−メチル−４
−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキ
シアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４
−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−メチル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−プロピル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルメチル４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロペンチルメチル４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−アリル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−プロパルギル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４
−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル
］−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレー
ト； （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４
−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル
］−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレー
ト； ２−メチル−４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［
（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−
３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ２−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ４−キノリニルメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−アセチル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（
２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカ
ルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−フロイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−アミノ−４−チアゾール）アセチル］−
Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）
カルボニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−ベンゾイル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［
（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジ
カルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−メチルスルホニル）ベンゾイル］−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェ
ニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−Ｎ３−ヒドロ
キシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−
３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチルスルホニル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（１−メチル−４−イミダゾール）スルホニル
］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキ
シ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チオフェンスルホニル）−Ｎ３−ヒドロキ
シ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３
，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−Ｎ３−
ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニ
ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル
］−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミノ］カ
ルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート； ｔｒａｎｓ−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メ
チル］フェニル］−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−； ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［［［４−［（２，６−ジクロロ−
４−ピリジニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−４−［（ヒドロ
キシアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート； ｔｒａｎｓ−Ｎ３−［４−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メトキシ
］フェニル］−Ｎ４−ヒドロキシ−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−
； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ２−［４−（４−キノリニルオキシメチル）フェニ
ル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ２−［４−（４−キノリニルオキシメ
チル）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリニルメトキシ
）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
ボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
ボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−シクロプロピルメチル−Ｎ２−［４−（２−メチ
ル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピ
ペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チアゾールメチル）−Ｎ２−［４−（２−
メチル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３
−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
リジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（４−キノリニルオキシメ
チル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボ
キサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
リジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル
−４−キノリニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒド
ロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−フェニルピペリジニル）カルボニル］−
３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−２−［（４−フェニルピペリジニル）カ
ルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メトキシフェニル）
ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
ド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
ルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチルフェニル）ピ
ペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド
； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−メトキシフェニル）
ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
ド；および （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
ルボキサミド。
【００３９】 別の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容される担体と、治療上有効
な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含む、新規な薬剤
組成物を提供する。
【００４０】 別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患を治療または予防する方法であ
って、それを必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬
剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方法を提供する。
【００４１】 別の実施態様において、本発明は、哺乳動物においてＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリ
カナーゼ、またはその組み合わせによって仲介される状態または疾患を治療する
方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ
）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方
法を提供する。
【００４２】 別の実施態様において、本発明は、疾患または状態が、哺乳動物における慢性
関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、充実性腫瘍増殖（ｓ
ｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ）および二次転移による腫瘍浸潤、血管新
生緑内障、多発性硬化症、または乾癬を意味する、状態または疾患を治療する方
法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含む、新規な方法
を提供する。
【００４３】 別の実施態様において、本発明は、疾患または状態が、哺乳動物における発熱
、心血管作用、出血、血液凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒、急性
相反応、急性感染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、またはＨＩ
Ｖ感染症を意味する、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療
を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的
に許容される塩を投与することを含む、新規な方法を提供する。
【００４４】 別の実施態様において、本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の新規
な化合物を提供する。
【００４５】 別の実施態様において、本発明は、ＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、または
それらの組み合わせにより仲介される状態や疾患の治療用の薬剤の製造のための
新規な式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４６】 （定義） 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置
換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離する
ことができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる
光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類および
Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在すること
ができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合物
のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された
異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されてい
ない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての幾
何異性体が意図されている。本発明化合物およびその中で製造される中間体を調
製するのに用いられるすべてのプロセスは、本発明の一部であるとみなす。
【００４７】 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま
たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること
を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換
体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原
子上の２つの水素原子が置き換わる。ケト置換基は、芳香部分には存在しない。
環系（例えば、炭素環式または複素環式）がカルボニル基または二重結合で置換
されていると述べられている場合には、カルボニル基または二重結合は環の一部
（例えば、環内）であることを意図している。
【００４８】 本発明は、本化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図する。
同位体には、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な
具体例であって限定するものではないが、水素の同位体にはトリチウムおよびジ
ュウテリウムが含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が含まれ
る。
【００４９】 ある可変物（例えばＲ6）が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、
それぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。した
がって、例えば、ある基が０〜２個のＲ6で置換されることが示されている場合
、この基は２つまでのＲ6基で任意選択で置換されてよく、それぞれの場合にＲ6 は独立して、Ｒ6の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組
合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
【００５０】 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして
示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある
置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して
結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の
どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、
その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
【００５１】 本明細書中で用いる「アルキル」または「アルキレン」は、特定の炭素原子数
を有する分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることを意図し
ている。Ｃ1 〜 10アルキル（またはアルキレン）には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5 、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルキル基を含むことを意図している。アル
キルの具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、
それらに限定されるものではない。「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ
ゲンで置換された特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖双方の飽和脂肪族
炭化水素基が含まれることが意図されている（例えば、−ＣｖＦｗ、ここで、ｖ
＝１から３であり、ｗ＝１から（２ｖ＋１）である）。ハロアルキルの具体例に
は、トリフロオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペ
ンタクロロエチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルコキシ」は、酸
素架橋を介して結合している指定された数の炭素原子を有する上記で定義したア
ルキル基を表す。Ｃ1 〜 10アルコキシは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、
Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの具体例
には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれ
るが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図する。Ｃ3 〜 7シ
クロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、およびＣ7シクロアルキル基を含むこと
を意図する。「アルケニル」または「アルケニレン」は、エテニルおよびプロペ
ニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖
に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が
含まれることを意図している。Ｃ2 〜 10アルケニル（またはアルケニレン）は、
Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルケニル基を含むこと
を意図する。「アルキニル」または「アルキニレン」は、エチニルおよびプロピ
ニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖
に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の炭素−炭素三重結合が含
まれることを意図している。Ｃ2 〜 10アルキニル（またはアルキニレン）は、Ｃ2 、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルキニル基を含むことを
意図する。
【００５２】 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物
、酢酸塩、および硫酸塩などの小さな負に荷電したイオン種を表すのに使われる
。
【００５３】 本明細書中で使用される「炭素環基」または「炭素環式残基」は、安定な３、
４、５、６、または７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１
、１２、または１３員の二環式もしくは三環式を意味し、そのいずれも飽和、部
分的に不飽和、または芳香族であってよい。このような炭素環基の例には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３
．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシク
ロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、
およびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安
定な５、６、または７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、または１０
員の二環式の複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（
芳香族）であって、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して
選択される１、２、３、または４個の複素原子とからなり、また、上記で定義し
た複素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含む。窒素およびイオウ複
素原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、複素原子または炭素原子
のいずれかにおいてその側基と結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。
本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子また
は窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は任意選択で第４級化さ
れてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これら
の複素原子が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合
計数が１以下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環式系」
または「複素アリール」という用語は、安定な５、６、または７員の単環式もし
くは二環式または７、８、９、または１０員の二環式の複素環式芳香環であって
、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２
、３、または４個の複素原子とからなることを意味している。芳香族複素環中の
ＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すべきである。
【００５５】 複素環基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ
−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ
ヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２
，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニ
ル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イ
ソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキ
ノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モ
ルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル
、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキ
サゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナント
ロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサ
ジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペ
リドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、
ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル
、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノ
リニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリ
ル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２
，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキ
サゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，
４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。例えば上記の複素環基を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる
。
【００５６】 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題、または
合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織
に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま
たは剤形を意味するのに用いられる。
【００５７】 本明細書中で使用される「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をその酸ま
たは塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意味する
。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有
機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性
の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級アン
モニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ
リチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン
酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５８】 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か
ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩は遊離の
酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水または有機溶媒または両者の混合物
中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより調製することが
できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、また
はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「レミ
ントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｐ１４１８、１９８５に見出され、その開示を本明
細書中で参考として援用する。
【００５９】 プロドラッグは薬剤の非常に多くの望ましい性質（例えば、溶解性、バイオア
ベイラビリティ、製造など）を増進することが知られているため、本発明の化合
物はプロドラッグの形態で送達してもよい。したがって、本発明は、請求の範囲
に記載の化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含有する組
成物を包含することを意図するものである。「プロドラッグ」は、そのプロドラ
ッグが哺乳類の対象に投与されたときに、本発明の活性な親薬物を生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）で放出する、共有結合した坦体のいずれをも含むことを意味する。
本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで
切断されて親化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾する
ことによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスル
フヒドリル基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されたとき
にそれが切断してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基
を形成する任意の基と、結合している場合の本発明の化合物が含まれる。プロド
ラッグの例には、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のア
セテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれるが、それらに限定
されるものではない。
【００６０】 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離
、および有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど充分に頑健性のある化合物を
意味する。
【００６１】 「治療上有効な量」とは、宿主において所望のメタロプロテアーゼを阻害する
のに有効な、本発明化合物の量または請求の範囲に記載された化合物の併用の量
を含むことを意図する。本化合物の併用は、相乗的併用であることが好ましい。
例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２
２：２７−５５（１９８４）などで記述されるように、相乗があるのは、本化合
物の効果（この場合、所望する標的の阻害）が併用投与した場合に単一剤として
投与したときの本化合物の付加的な効果よりも大きいときである。一般には、相
乗効果は、化合物の最大ではない濃度のときに最も明確に実証される。相乗は、
個々の成分にと比較して、毒性がより低く、抗ウイルス効果が大きく、またはあ
るその他の有益な併用の効果の観点からのものである。
【００６２】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成分野の技術者にはよく知られているいくつかの方
法で調製することができる。本発明の化合物は、当業者に認められているとおり
、下記の方法を合成有機化学分野の技術者に知られている合成法、またはその変
法と共に用いることによって合成することができる。好ましい方法は下記の方法
を含むが、これらに限定されることはない。本明細書において引用する参照文献
は、その全体を参照として本明細書で援用する。
【００６３】 本明細書の新規化合物は、本項に記載の反応および技術を用いて調製すること
ができる。反応は用いる試薬および物質にとって適当で、達成すべき変換に適し
た溶媒中で実施する。また、下記の合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰
囲気、反応温度、実験の保持時間およびワークワップ法を含む、すべての提示し
た反応条件は、その反応に対する標準的な条件となるよう選択されるものと理解
され、これらは当業者には容易に認識されるものべきものである。分子の様々な
部分にある官能基は、提示される試薬および反応に適合するものでなくてはなら
ないことが、有機合成分野の当業者には理解されよう。反応条件に適合する置換
基へのそのような制限は、当業者にとって容易に理解され、その場合、代替法を
用いなければならない。
【００６４】 スキーム１〜１０で概要した方法を用いて、一連の５員，６員、および７員の
環の複素環基（式Ｉ中のＢ環）を構築することができる。スキーム１で記述した
方法を用いて、式５の（２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２，３−ピロリジンジカルボキシ
レートを調製することができる。ＬＤＡを用いて、Ｃｂｚ−保護したＬ−アスパ
ラギン酸１を臭化アリルでアルキル化し、続いてクロマトグラフィーにより２つ
の生成したジアステレオマーを分離し、所望のｓｙｎ−ジアステレオマー２を生
成する。オゾン分解により、ビニル２をアルデヒド３に変換する。水素化により
閉環し、ピロリジン４を得る。ＮａＢＨ3ＣＮの存在下で酸塩化物、クロロホル
メート、塩化スルホニルまたはアルデヒドを用いて、窒素において誘導化するこ
とにより、ピロリジン誘導体５を生成する。
【００６５】
【化１３】
【００６６】 スキーム２で示した方法を用いて、式９の一連の（４Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−
オキソ−４，５−ピロリジンジカルボキシレートを調製することができる。ＬＤ
Ａを用いてＣｂｚ−保護したＬ−アスパラギン酸１をベンジルブロモアセテート
でアルキル化し、続いてクロマトグラフィーにより２つの生成したジアステレオ
マーを分離することにより、所望のｓｙｎ−ジアステレオマー６を生成する。水
素化によりＣｂｚおよびベンジル基を除去する。ＢＯＰなどのカップリング剤を
用いて環化することにより、γ−ラクタム８を生成する。ハロゲン化アルキルま
たはアルキルスルホネートを用いてアルキル化することにより、２−オキソピロ
リジン誘導体９を得る。
【００６７】
【化１４】
【００６８】 式１２のｔｒａｎｓ−３，４−ピロリジンジカルボキシレートは、パラホルム
アルデヒドおよびグリシンの反応に続いて、ＮａＢＨ3ＣＮの存在下で酸塩化物
、クロロホルメート、塩化スルホニルまたはアルデヒドを用いて、窒素において
誘導することにより生成した中間体と、式１０との、環付加から合成することが
できる。（スキーム３）。
【００６９】
【化１５】
【００７０】 式１６の（２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２，３−ピペリジンジカルボキシレートは、
中間体２から出発して調製することができる（スキーム４）。９−ＢＢＮを用い
てヒドロボレーションすることにより、ビニル基をアルコール１３に変換し、こ
れを酸化してアルデヒド１４を得る。水素化によるＣｂｚの除去の際に、遊離ア
ミンおよびアルデヒド間で還元的アミノ化を行って閉環し、所望のピペリジン１
５を得た。ＮａＢＨ3ＣＮの存在下、酸塩化物、クロロホルメート、塩化スルホ
ニルまたはアルデヒドを用いて、窒素における誘導化により、ピペリジン誘導体
１６を生成する。
【００７１】
【化１６】
【００７２】 式２０の（５Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−オキソ−５，６−ピペリジンジカルボキ
シレートの合成は、スキーム５に示した方法を用いて調製することができる。ア
ルコール中間体１３を酸化して、カルボン酸１７を得る。Ｃｂｚを除去するため
の水素化に続いて、ＢＯＰを用いてカップリングすることにより、δ−ラクタム
１９を生成する。ＮａＨを用いて、ハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネ
ートで窒素においてアルキル化することにより、δ−ラクタム誘導体２０を得る
。
【００７３】
【化１７】
【００７４】 スキーム６で示したように、式３０（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−３，４−ピペリジ
ンジカルボキシレートの合成は、Ｃｂｚ−保護したβ−アラニン２１を用いて出
発する。ＮａＨ／ＴＨＦを用いて、臭化ベンジルによる立体特異的なＮ−ベンジ
ル化を達成することができる。塩化ピバロイルを活性化剤として用いて、酸２２
をキラルな副基（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇｒｏｕｐ）（Ｒ）−４−フェニルメチ
ル−２−オキサゾリジノン（ＨＸ）とカップリングする。ＬＤＡを用い、２３を
ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化して、一置換体のスクシネート
２４を生成する。ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ2を用いてキラルな該副基を除去し、２当量の
ＬＤＡを用いて得られた酸を臭化アリルでアルキル化し、二置換体のスクシネー
ト２６を得る。ヨードメタン／ＤＢＵを用いて該カルボン酸をメチルエステル２
７に変換し、オゾン分解によりビニルをアルデヒド２８に変換する。水素化によ
り閉環してピペリジン２９を得て、ＮａＢＨ3ＣＮの存在下、酸塩化物、クロロ
ホルメート、塩化スルホニル、またはアルデヒドでピペリジン２９を誘導し、３
０を得る。
【００７５】
【化１８】
【００７６】 式３４の（４Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−オキソ−４，５−ピペリジンジカルボキ
シレートは、中間体２８から調製することができる（スキーム７）。２８中のア
ルデヒドを酸化して、カルボン酸３１を得る。水素化により、ＣｂｚおよびＮ−
ベンジル基を取り除く。ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて環化を行い、δ−
ラクタムをハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネートで誘導して３４を得
る。
【００７７】
【化１９】
【００７８】 式３８の（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−３，４−ホモピペリジンジカルボキシレート
は、中間体２７から出発して調製することができる。９−ＢＢＮを用いてハイド
ロボレーションすることにより、ビニルをアルコール３５に変換し、これを酸化
して、アルデヒド３６を得る。水素化によりホモピペリジン３７を生成し、Ｎａ
ＢＨ3ＣＮの存在下、酸塩化物、クロロホルメート、塩化スルホニル、またはア
ルデヒドでホモピペリジン３７を誘導化し、３８を得る。
【００７９】
【化２０】
【００８０】 式４２の（５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−オキソ−５，６−ホモピペリジンジカル
ボキシレートの合成はアルコール中間体３５を用いて出発し、これを酸化して、
カルボン酸３９を得る。水素化に続き、ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて環
化することにより、ε−カプロラクタム４１を生成し、これをハロゲン化アルキ
ルまたはアルキルスルホネートで誘導し、４２を得る。
【００８１】
【化２１】
【００８２】 式４７の（６Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−オキソ−３，４−ベンゾ−６，７−ホモ
ピペリジンジカルボキシレートの合成は、スキーム１０で概要したように調製す
る。ＬＤＡを用いてベンジル２−ブロモメチルベンゾエート４３で１をアルキル
化し、続いてクロマトグラフィーを行って生成した２つのジアステレオマーを分
離し、アスパラギン酸誘導体４４を得る。水素化に続いて、ＢＯＰなどのカップ
リング剤を用いた環化により、ラクタム４６を生成し、これをハロゲン化アルキ
ルまたはアルキルスルホネートで誘導し、４７を得る。
【００８３】
【化２２】
【００８４】 あるいは、Ｒ7がベンジルであり、かつＲ3がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂ
ｚ）である式３０の化合物は、スキーム１１で概要した方法を用いて調製するこ
とができる。ベンジルエステル４８を用い、高い温度において、カルボン酸２６
を臭化ベンジル／Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦに変換する。オゾン分解によりビニルをアル
デヒド４９に変換する。水素化により、ピペリジン環５０を生成する。このアミ
ノをＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（ＣｂｚＯＳｕ）を用
いてＣｂｚで保護し、臭化ベンジル／Ｋ2ＣＯ3／ＤＭＦを用い、高い温度におい
てこのカルボン酸をベンジルエステルに変換し、３０を得る。
【００８５】
【化２３】
【００８６】 あるいは、Ｒ7が９−フロオレニルメチルであり、かつＲ3が９−フロオレニル
メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である式３０の化合物は、スキーム１２で示し
た方法を用いて調製することができる。ピペリジン５０をＦｍｏｃＯＳｕと反応
させて、Ｆｍｏｃ−保護した中間体５２を得る。４−ジメチルアミノピリジンの
存在下、ＤＣＣを用いて、カルボン酸５２と９−フロオレニルメタノールとをカ
ップリングすることにより、化合物３０を生成する。
【００８７】
【化２４】
【００８８】 スキーム１３〜１５で概要した方法を用いて、式Ｉ中の一連のＲ1基を調製す
ることができる。式５８の４−（アリールオキシアルキル）アニリン誘導体は、
４−（ヒドロキシアルキル）アニリン５３から出発して調製する（スキーム１３
）。アミノをＢｏｃで保護し、５４を得る。５４のアルコールを、スルホネート
５５に変換する。５５をアリールまたは複素アリールアルコール５６で置換して
、エーテル中間体５７を得て、これを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、５８
を得る。
【００８９】
【化２５】
【００９０】 スキーム１４で記述した方法を用いて、式６２の４−（アラルキルオキシ）ア
ニリンを調製することができる。４−アミノフェノールとジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−ジカルボネートとの反応から調製した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノフェノール５９と、ハロゲン化アラルキルまたはアラルキルスルホネート６０
との反応により、エーテル６１を生成する。酢酸／水中の亜鉛または鉄を用いて
ニトロ基を還元することにより、アニリン誘導体６２を得る。
【００９１】
【化２６】
【００９２】 スキーム１５で示した方法を用いて、式６５のジフェニルエーテルを調製する
ことができる。塩基として炭酸セシウムを用い、１−フルオロ−４−ニトロベン
ゼンまたはその誘導体６３と、アリールまたは複素アリールアルコール５６との
反応により、ジフェニルエーテル６４を生成する。酢酸／水中の亜鉛での処理に
より、ニトロを還元し、アミン６５とする。
【００９３】
【化２７】
【００９４】 スキーム１６〜１９で概要した方法を用いて、式５、９、１２、１６、２０、
３０、３４、３８、４２、４７、または６６のＢ環と、式５８、６２、または６
５のＲ1基とを結合し、続いてカルボン酸をヒドロキサム酸に変換することによ
り、式６８、７２および７６の一連のヒドロキサメート化合物を調製することが
できる。ｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸またはｔｒａｎｓ−
１，２−シクロヘキサンジカルボン酸をアニリン誘導体５８、６２または６５と
縮合し、続いてＢＯＰなどのカップリング剤を用いてカルボン酸をヒドロキシル
アミン塩酸塩とカップリンクグすることにより、式６８のヒドロキサメートを調
製することができる（スキーム１６）。
【００９５】
【化２８】
【００９６】 式７２のヒドロキサメートの合成は、スキーム１７に示されている。Ｒ7がメ
チル、エチル、ベンジルまたは９−フロオレニルメチルであり、かつＲ8がｔｅ
ｒｔ−ブチルである、式５、９、１２、１６、２０、３０、３４、３８、４２ま
たは４７のＢ環を、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルを除去する
。得られたカルボン酸を、ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて式５８、６２ま
たは６５のアニリン誘導体と縮合し、所望のアミド７０を得る。水酸化ナトリウ
ムを用いてメチルエステルをけん化し、得られたカルボン酸７１をヒドロキサム
酸７２に変換する。
【００９７】
【化２９】
【００９８】 スキーム１８で示した方法を用いて、式７６のヒドロキサメートを調製する。
Ｒ7がメチルまたはエチルであり、かつＲ8がｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルで
ある、式５、９、１２、１６、２０、３０、３４、３８、４２または４７のＢ環
をけん化して、カルボン酸７３を得る。ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて、
７３と、式５８、６２または６５のアニリン誘導体とをカップリングすることに
より、アミド７４を生成する。ＴＦＡを用いてｔｅｒｔ−ブチル基を取り除くか
、水素化を用いてベンジル基を取り除き、続いてＢＯＰを用いてヒドロキシルア
ミン塩酸塩とカップリングすることにより、最終生成物７６を得る。
【００９９】
【化３０】
【０１００】 あるいは、スキーム１９で記述された方法を用いて、化合物７２を調製するこ
とができる。Ｒ7がベンジルまたは９−フロオレニルメチルであり、かつＲ3がベ
ンジルオキシカルボニルまたは９−フロオレニルメトキシカルボニルであるアミ
ド中間体７０を水素化するか、ＤＭＦ中のピペリジンで処理し、７７を得る。Ｎ
ａＢＨ3ＣＮの存在下で、７７と、酸塩化物、クロロホルメート、またはアルデ
ヒドとを反応させることにより７８を生成し、ＢＯＰを用いてヒドロキシルアミ
ン塩酸塩とカップリングすることにより７８をヒドロキサム酸７２に変換する。
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】 あるいは、スキーム２０〜２１に記述した方法を用いて、環構造が２，３−二
置換ピロリジンまたはピペリジンである、式８３および８６のＢ環を調製するこ
とができる。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７９を臭化ベン
ジルでアルキル化し、ｔｒｉｓ−ベンジル化アスパラギン酸誘導体８０を得た。
ＬｉＨＭＤＳを用いて８０を臭化アリルでアリル化することにより、２つのジア
ステレオマーの混合物としてアリル化誘導体８１を得て、これをオゾン分解した
。アルデヒドのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、２つのジアス
テレオマーを分離した。ｓｙｎ−ジアステレオマー８２の水素化により、ピロリ
ジン誘導体８３を生成した。
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】 ９−ＢＢＮを用いて、８１のオレフィン官能基をアルコールに変換した。次い
で、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、このアルコールの２つのジアステ
レオマーを分離した。ピリジニウムジクロロメートなどの酸化剤を用いてｓｙｎ
−ジアステレオマー８４を酸化してアルデヒド８５を得て、これを水素化して、
ピペリジン誘導体８６を得た。
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】 ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて、式８３または８６のＢ環を式５８、６
２または６５のＲ1残基と結合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用い、８
７をアルデヒドと還元的アミノ化し、Ｎ−アルキル化誘導体８８を生成した。酸
を用いてｔｅｒｔ−ブチルを除去し、続いて、クロロギ酸プロピルなどのカップ
リング剤を用いてヒドロキシルアミン塩酸塩とカップリングすることにより、ヒ
ドロキサム酸９０を生成した。
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】 スキーム２３〜２５に記述した方法を用いて、式Ｉ中の別のタイプのＲ1を調
製することができる。４−ヒドロキシピペリジンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカ
ルボネートとの反応によりから調製したＮ−Ｂｏｃ保護した４−ヒドロキシピペ
リジン９１を、アリールハロゲン化メチルまたはアリールメチルスルホネート９
２でアルキル化することにより、エーテル誘導体９３を得た。酸を用いてＢｏｃ
基を脱保護することにより、非保護のピペリジン誘導体９４生成した。
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】 ４−ヒドロキシメチルピペリジンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートと
の反応から調製したＮ−Ｂｏｃ保護した４−ヒドロキシメチルピペリジン９５を
スルホネートまたはハロゲン化物９６に変換した。スルホネートまたはハロゲン
化物をフェノールまたはその誘導体、あるいはキノリノールまたはその誘導体で
置換することにより、エーテル誘導体９７を生成し、これを酸で処理し、非保護
のピペリジン誘導体９８を得た。
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】 スキーム２５で示されているように、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を触媒として用いて、
４−ブロモピリジンとボロン酸９９とをカップリングし、続いて水素化すること
により、別のタイプのピペリジン誘導体１０１を調製した。
【０１１３】
【化３７】
【０１１４】 スキーム２６〜２７に記述した方法を用いて、式１０４および１０７の一連の
ヒドロキサム酸を調製することができる。ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて
、式６９のＢ環と式９４、９８または１０１のＲ1残基とをカップリングするこ
とにより、カルボキサミド誘導体１０２を生成した。エステルのけん化により酸
１０３を生成し、クロロギ酸ｎ−プロピルなどのカップリング剤を用いて、酸１
０３とヒドロキシルアミン塩酸塩とをカップリングすることによりヒドロキサム
酸１０４に変換した。
【０１１５】
【化３８】
【０１１６】 ＢＯＰなどのカップリング剤を用いて式７３のＢ環を式９４、９８または１０
１のＲ1残基とカップリングすることにより、カルボキサミド１０５を生成し、
これをＴＦＡなどの酸で処理するか水素化して、Ｒ8基を除去した。イソブチル
クロロホルメートなどのカップリング剤を用いてカルボン酸１０６をヒドロキシ
ルアミン塩酸塩とカップリングすることにより、ヒドロキサム酸１０７を生成し
た。
【０１１７】
【化３９】
【０１１８】 あるいは、スキーム２８で記述する方法を用いて、Ｂ環が２，３−二置換ピロ
リジンまたはピペリジンである式１１１のヒドロキサム酸を調製することができ
る。式８３または８６のＢ環を式９４、９８または１０１のＲ1残基とカップリ
ングすることにより、カルボキサミド誘導体１０８を生成した。シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムの存在下、アルデヒドを用いてピロリジンまたはピペリジン窒素
おける還元的アミノ化により、Ｎ−アルキル誘導体１０９を生成し、これを酸で
処理してｔｅｒｔ−ブチル基を除去した。前述の方法により、カルボン酸１１０
をヒドロキサム酸１１１に変換した。
【０１１９】
【化４０】
【０１２０】 式Ｉの化合物の一方のジアステレオマーは、他方のものと比べてすぐれた活性
を示すことができる。したがって、下記の立体化学も本発明の一部とみなす。
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】 必要があるときは、ラセミ混合物の分離をキラルカラムを用いたＨＰＬＣによ
り、またはＳｔｅｖｅｎ Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９５，２６０
２−２６０５に記載のカンホニッククロリド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ ｃｌｏｒｉ
ｄｅ）などの分割剤を用いた分割により達成することができる。式Ｉのキラル化
合物は、キラル触媒またはキラルリガンドを用いて直接合成することもできる（
例えば、Ａｎｄｒｅｗ Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ
．１９９５，３６，８９３７−８９４０）。
【０１２３】 本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明を通して明らかとなるが
、これらは本発明の例示のために示しており、本発明を限定するものではない。
【０１２４】 （実施例） 実施例において用いられる略語は下記のとおりに定義される。「１×」は１回
、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量、「ｇ
」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「1Ｈ」はプロ
トン、「ｈ」は時間、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘ
ルツ、「ＭＳ」は質量分析、「ｒｔ」は室温、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分析、「
ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィ、「ｖ／ｖ」は容積対容積比、ＢＯＰはベンゾ
トリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェートである。「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者には
よく知られている立体化学の指定である。
【０１２５】 （実施例１） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カ
ルボニル］シクロペンタンカルボキサミド （１ａ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，２−シク
ロペンタンジカルボン酸（９５０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペリ
ジン（３２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９３０ｍｇ、２．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を３．５時間室温で攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液をクエ
ン酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。１０％メタノー
ル／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望
のカルボン酸（４１０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝３０２。
【０１２６】 （１ｂ） ＢＯＰ（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中のカルボン酸１ａ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃
縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。逆相Ｈ
ＰＬＣでの精製により、所望のヒドロキサム酸（１０７ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１７。
【０１２７】 （実施例２） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロペンタンカルボキサミド （２ａ） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のイソニペコチン酸エチル（１５．７２ｇ
、１００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（２１．８２ｇ、１０
０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏ
ｌ）の溶液を室温で一晩攪拌し、この溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶か
し、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、所望のＢｏｃ−保護
した生成物（２２．４３ｇ、８７％）を生成した。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝２５８。
【０１２８】 （２ｂ） エタノール（１００ｍＬ）中のエチルエステル２ａ（２２．４３ｇ
、８７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（５．９４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を濃縮により取り除き、残渣を酢
酸エチルに溶かした。溶液を１０％クエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラ
ムでの精製により、所望のアルコール（１４．１２ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（
ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１６。
【０１２９】 （２ｃ） 氷浴中で冷却した塩化メチレン（２０ｍＬ）中のアルコール２ｂ（
４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トルエンスルホニルクロリド（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、混合物を８時間攪拌した。溶媒を濃縮より取り除いた。酢酸エチル
の添加後、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。４０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望のス
ルホネート（４．３ｇ、５８％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝
３６９．８。
【０１３０】 （２ｄ） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスルホネート２ｃ（０．８ｇ、２．１６ｍ
ｍｏｌ）、ｐ−クレゾール（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２．５時間加熱した。室温
まで冷却後、酢酸エチルを加え、この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）、濃縮した。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、所望のピペリジン誘導体（０．５４ｇ、８２％）を生成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０６．１。
【０１３１】 （２ｅ） ピペリジン誘導体２ｄ（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、９０分間攪拌した後、溶液を濃縮
し、固体を得た。この固体を、エーテル３回で洗浄し、乾燥した（０．３３ｇ、
７８％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０６．１。
【０１３２】 （２ｆ） （１ａ）と同様の方法を用いて、脱保護したピペリジン誘導体２ｅ
とｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸とのカップリングにより、
所望のカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４６。
【０１３３】 （２ｇ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、カルボン酸２ｆをヒドロキサム酸
に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１。
【０１３４】 （実施例３） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（２−フェノキシエチル）−１−
ピペリジニル］カルボニル］シクロペンタンカルボキサミド （３ａ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペリジン（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（６．７４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカ
ルボネート（８．４４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間
攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、所望のＢｏｃ−保護したアルコール（８．２ｇ、９２
．５５％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３０。
【０１３５】 （３ｂ） ＴＨＦ（８ｍＬ）中のアルコール３ａ（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）
、フェノール（０．４１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１
．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）
の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
てシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望のフェニルエーテル（１ｇ、７５
％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝３２８。
【０１３６】 （３ｃ） フェニルエーテル３ｂ（８００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ
ＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、攪拌後３０分間、溶液を濃縮し、所
望のピペリジン誘導体を塩として（６６０ｍｇ、１００％）生成した。ＭＳ（Ｎ
Ｈ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０６。
【０１３７】 （３ｄ） （１ａ）と同様の方法を用いて、ピペリジン誘導体３ｃをｔｒａｎ
ｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸とカップリングすることにより、所望
のカルボン酸を生成した。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４６。
【０１３８】 （３ｅ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、カルボン酸３ｄをヒドロキサム酸
に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１．１。
【０１３９】 （実施例４） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド （４ａ） （１ａ）と同様の方法を用いて、４−ベンジルオキシアニリン塩酸
塩をｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸とカップリングすること
により、所望のモノカルボキシレート生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ
）-＝３３８。
【０１４０】 （４ｂ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、モノカルボキシレート４ａをヒド
ロキサム酸に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋ＴＦＡ−１）-＝４６６．９。
【０１４１】 （実施例５） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェ
ニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （５ａ） ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩化４−ピコリル塩酸塩（１．６４ｇ、１
０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。室
温に冷却し、酢酸エチルの添加後、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮した。５％メタノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムでの
精製により、所望のニトロフェニルエーテル（２．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３１。
【０１４２】 （５ｂ） ニトロフェニルエーテル５ａ（０．４２ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）
を、酢酸および水（５：１）の混合溶媒に溶かし、この溶液を氷浴中で冷却した
。これに亜鉛（１ｇ）を加え、混合物を１．５時間室温で攪拌した。酢酸エチル
の添加後、溶液を炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８より高く調整した。有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、所望のアミン（０
．３２ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０１。
【０１４３】 （５ｃ） （１ａ）と同様の方法を用いて、４−ピコリルオキシアニリン５ｂ
をｔｒａｎｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸とカップリングして、所望
のモノカルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４１。
【０１４４】 （５ｄ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、モノカルボン酸５ｃをヒドロキサ
ム酸に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６。
【０１４５】 （実施例６） ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル
］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド （６ａ） モノカルボン酸４ａ（２．３９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした。室温で
３時間攪拌後、溶液を濃縮し、所望のメチルエステル（２．４ｇ、１００％）を
得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５４。
【０１４６】 （６ｂ） エステル６ａ（２．３７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、パラジウム−炭
素を触媒として用いて、大気圧において、メタノール（２０ｍＬ）中で２時間水
素化した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮し、所望のフェノール生成物（
１．９３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４。
【０１４７】 （６ｃ） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のフェノール６ｂ（０．３ｇ、１．１４ｍｍ
ｏｌ）、３，５−ジクロロベンジルクロリド（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１
時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルの添加後、溶液を食塩水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカ
ゲルカラムでの精製により、所望のエステル（０．２７ｇ、５６％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝４１９．９。
【０１４８】 （６ｄ） エステル６ｃ（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＬｉＯ
Ｈ（１．７ｍＬ）を用いて、メタノール（２０ｍＬ）中で２．５時間加水分解し
た。この溶液を濃縮した。酢酸エチルの添加後、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に
酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し
、所望の酸生成物（０．２３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ
）-＝４０５．７。
【０１４９】 （６ｅ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、酸６ｄをヒドロキサム酸に変換し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝４２２．８。
【０１５０】 （実施例７） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［４−キノリニルオキシ）メチル
］フェニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （７ａ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−アミノベンジルア
ルコール（１２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
５．２３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート
（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した
。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでの精製に
より、所望のＢｏｃ−保護した生成物（２１．６４ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（
ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）+＝２４１。
【０１５１】 （７ｂ） 氷浴中で冷却した塩化メチレン（２０ｍＬ）中のアルコール７ａ（
１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４６４ｍＬ、６ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加え。混合物を、０℃で２時間、次いで室温で３０分間攪拌し、
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水、ＮａＨＣＯ3および食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
により、所望のスルホネート（０．８ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０２。
【０１５２】 （７ｃ） ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のスルホネート７ｂ（９．３７ｇ、３１．１
３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（４．５２ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）お
よび炭酸カリウム（１７．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で５時間加熱
しながら攪拌した。不溶性の物質を濾過して取り除き、溶液を濃縮した。残渣を
酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した
。５％メタノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、
所望のアニリン誘導体（８．４ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝３５１。
【０１５３】 （７ｄ） Ｂｏｃ−保護したアニリン７ｃ（８．４３ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメ
タノール（１５ｍＬ）に溶かし、これにジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣ
ｌを加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。得られた固体をエーテルで
洗浄し、所望のアニリン（７．５ｇ、９６％）を塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５１．１。
【０１５４】 （７ｅ） （１ａ）と同様の方法を用いて、アニリン塩７ｄをｔｒａｎｓ−１
，２−シクロペンタンジカルボン酸とカップリングすることにより、モノカルボ
ン酸生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９１。
【０１５５】 （７ｆ） （１ｂ）と同様の方法を用いて、モノカルボン酸をヒドロキサム酸
に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６。
【０１５６】 （実施例８） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメチル）フェニ
ル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例４と同様の方法を用い、４−ピコリルアニリンおよびｔｒ
ａｎｓ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸から出発して調製した。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０。
【０１５７】 （実施例９） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド 本化合物は、実施例４と同様の方法を用い、４−ベンジルオキシアニリン塩酸
塩およびｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸から出発して調製し
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ）-＝４８０．９。
【０１５８】 （実施例１０） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチ
ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例７と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝４２０．０。
【０１５９】 （実施例１１） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’［４−［（５−キノリニルオキシ）メチル
］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例７と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝４２０．０ （実施例１２） ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（６−キノリニルオキシ）メチ
ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例７と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝４２０．０。
【０１６０】 （実施例１３） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［（ヒドロキシアミノ）カルボ
ニル］−３−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミノ
］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （１３ａ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（４００ｍＬ）中のベンジルオキシカル
ボニル−ｂ−アラニン（２５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１．５
ｇ、４４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で３０分間攪拌後、ＴＨＦ（５０
ｍＬ）中の臭化ベンジル（５３．６ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混
合物を室温で週末にわたって攪拌し、濃縮した。水を加え、溶液をエーテル２回
で抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出
した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。４
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムで精製し、続いて酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化することにより、Ｎ−ベンジル生成物（２５ｇ、７１
％）を結晶として得た。
【０１６１】 （１３ｂ） −３０℃まで冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカルボン酸１３
ａ（２８．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６３．４
４ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（１１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ
）をゆっくり加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した。ＬｉＣｌ（３．８５
ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサ
ゾリジノン（１６．１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌
し、濃縮した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリ
カゲルカラムで精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより
、オキサゾリジノン誘導体（２５ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：
（Ｍ＋Ｈ）+＝４７３。
【０１６２】 （１３ｃ） −７８℃に冷却したＴＨＦ（７ｍＬ）中のジイソプロピルアミン
（１．９５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム
（５．８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で３０分間攪拌し
、−７８℃に冷却後、−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオキサゾリジノン誘導
体１３ｂ（６．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を−７８℃で
１時間攪拌した。これに−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルブロモア
セテート（２．７２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。攪拌を０℃で３時
間続けた。溶液を室温で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を１０％ク
エン酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより、アルキル化生
成物（４．１６ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝６０９
．５。
【０１６３】 （１３ｄ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（１２５ｍＬ）／水（７２ｍＬ）中のア
ルキル化物質１３ｃ（１６．４４ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（１
２．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、水（２０ｍＬ）中の水
素化リチウム（１．７６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で９
０分間攪拌し、硫酸ナトリウムを加えた。ＴＨＦを濃縮により取り除いた。溶液
を水（１５０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。水層を１０％クエン酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濃縮した。３％メタノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカ
ラムでの精製により、カルボン酸（７．７８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：（Ｍ−Ｈ）-＝４２６．３。
【０１６４】 （１３ｅ） −７８℃に冷却したＴＨＦ（１８ｍＬ）中ののジイソプロピルア
ミン（４．６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム（１２．８ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し
、−７８℃に再び冷却した後、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカルボン酸１
３ｄ（５．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を−７８℃で９０分
間攪拌し、臭化アリル（１．４５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０
℃で５時間攪拌し、激しく攪拌しながら、酢酸エチルを含有する冷０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗製の生成物を
さらに精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝４９０
．３。
【０１６５】 （１３ｆ） ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の酸１３ｅ（６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、
ヨードメタン（４ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９３ｇ、
２８．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間加熱しながら攪拌した。ＤＭＦを
高真空下で濃縮により取り除いた。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
してシリカゲルカラムでの精製により、メチルエステル（２．６９ｇ、４０％）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝５０４．３。
【０１６６】 （１３ｇ） エステル１３ｆ（１．６９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−７８℃に冷却した。この中へ、Ｏ2を１０
分間バブリングし、続いてＯ3をバブリングした。溶液は１０分後に青色に変化
し、１５分間さらにバブリングを続けた。青色が消えるまで、窒素を混合物中に
バブリングした。トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え
、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。６０％酢酸エチル
で溶出してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、アルデヒド（１．
４１ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝５０６．４。
【０１６７】 （１３ｈ） アルデヒド１３ｇ（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、パラジウム
−炭素を触媒として用いて、メタノール中、大気圧で１時間、水素化した。５ｍ
Ｌ１Ｎ ＨＣｌの存在下、５０ｐｓｉで一晩、水素化を続けた。触媒を濾過によ
り取り除き、溶液を濃縮し、ピペリジン誘導体（０．７２ｇ、１００％）を得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４４。
【０１６８】 （１３ｉ） クロロホルム（２０ｍＬ）中のピペリジン誘導体１３ｈ（０．７
ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．
５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。これにイソブチルクロロホルメ
ート（０．５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。クロ
ロホルムを濃縮により取り除き、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を重炭
酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カルバメ
ート（０．８３ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４４。
【０１６９】 （１３ｊ） メタノール（２ｍＬ）中のカルバメート１３ｉ（３４ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で
一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液をクエン酸、食塩水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濃縮し、酸（３２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ−Ｈ）-＝３２８．２。
【０１７０】 （１３ｋ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸１３ｊ（３２ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）および（７ｄ）で調製したアニリン誘導体（５７ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイ
ソプロピルエチルアミン（８８mＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で２時間攪拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、アミド（１６ｍｇ、
２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６２．３。
【０１７１】 （１３ｌ） アミド１３ｋ（１６ｍｇ、２８．４mｍｏｌ）を塩化メチレン（
２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。室温で１時間攪拌後、
溶液を濃縮し、酸（１５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ） + ＝５０６．３。
【０１７２】 （１３ｍ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸１３ｌ（１５ｍｇ、２
８．４mｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、１２０mｍｏｌ）
の溶液に、ＢＯＰ（１６ｍｇ、３６mｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエ
チルアミン（０．１ｍＬ、５００mｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪
拌した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、ヒドロキサム酸（５ｍｇ、３３％）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．３。
【０１７３】 （実施例１４） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボ
ニル］−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミノ
］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （１４ａ） カルバメート１３ｉ（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を５０％
ＴＦＡ／塩化メチレン（８ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。室温で２時間攪拌後、
溶液を濃縮し、酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８８．１。
【０１７４】 （１４ｂ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸１４ａ（３０１ｍｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）および（７ｄ）で調製したアニリン誘導体（３８８ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて
ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、
室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水、ＮａＨＣＯ3、クエン
酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。５％メタノール／
塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、アミド（１７０ｍｇ
、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝５１８．２。
【０１７５】 （１４ｃ） アミド１４ｂ（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（
１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時
間攪拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、続いて１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え
た。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。塩化メチレン中
の１０％メタノールで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、酸（７０ｍｇ
、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０６．３。
【０１７６】 （１４ｄ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸１４ｃ（７０ｍｇ、０
．１３８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時
間攪拌した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、ヒドロキサム酸（４１ｍｇ、５６％
）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２１．３。
【０１７７】 （実施例１５） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−
３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例１４と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝５１９．３。
【０１７８】 （実施例１６） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−１−［（１−フェニルシクロプロ
ピル）カルボニル］−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニ
ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例１４と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝５６５．３。
【０１７９】 （実施例１７） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−−１−（フェニルスルホニル）−
Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例１４と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝５６１．４。
【０１８０】 （実施例１８） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−４−［［［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボキシレート （１８ａ） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロベンゼン（２．７８ｇ、２０
ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエチル）ベンゼン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱しな
がら攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーによ
り、エーテル生成物（２．０５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（
Ｍ＋ＮＨ3＋Ｈ）+＝２６１。 （１８ｂ） エーテル化合物１８ａ（２．０３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて、大気圧下で１時間
水素化し、アニリン生成物（１．８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝２１４．２。 （１８ｃ） （１４ｂ）、（１４ｃ）および（１４ｄ）と同様の方法を用い、
アニリン化合物１８ｂとカルボン酸１４ａとのカップリングに続いて、エステル
からヒドロキサム酸への変換により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝４８４．３。
【０１８１】 （実施例１９） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［［［２−フルオロ−４−（
２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシ
アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート 本化合物は、実施例１８と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝５０２．３。
【０１８２】 （実施例２０） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
ボニル］−４−［［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］アミノ］カルボ
ニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （２０ａ） ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（
２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン（１．９ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）および炭酸セシウム（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で加熱し
ながら２時間攪拌した。室温に冷却後、不溶性の物質を濾過して取り除き、溶液
を水に注いだ。沈殿物を濾過し、水およびエーテルですすぎ、所望のエーテル（
２．２ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１７。
【０１８３】 （２０ｂ） エーテル化合物２０ａ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、続いて亜鉛（１．
２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、６０℃
で２時間加熱した。不溶性の物質を濾過して取り除き、溶液を濃縮した。５％メ
タノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、アニリン
誘導体（０．７６ｇ、５４％）を二塩化物として得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：
（Ｍ＋Ｈ）+＝１８７。
【０１８４】 （２０ｃ） （１４ｂ）、（１４ｃ）および（１４ｄ）と同様の方法を用い、
アニリン化合物２０ｂとカルボン酸１４ａとのカップリングに続いて、エステル
からヒドロキサム酸への変換により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝４５７．３。
【０１８５】 （実施例２１） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−（４−キノリニルオキシ）フェニル］−３，４−ピ
ペリジンジカルボキサミドモノ（トリフルオロ酢酸塩） 本化合物は、実施例２０と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝５０５．３。
【０１８６】 （実施例２２） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェノキシｙ］フェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロ
キシ−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （２２ａ） ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（
１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノール（
２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混
合物を１１０℃で加熱しながら２時間攪拌した。不溶性の物質を濾過して取り除
き、酢酸エチルを加えた。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮
した。固体をヘキサンで中和し、所望のエーテル生成物（２．２７ｇ、６５％）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５２。
【０１８７】 （２２ｂ） エーテル化合物２２ａ（２．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を触媒として用いて、この
溶液を大気圧で２時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮し、所
望のアニリン誘導体（２．１９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝３３６．２。
【０１８８】 （２２ｃ） ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカルボン酸１３ｅ（７．０ｇ、１４．９
ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（４．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱しながら２時間攪拌し
た。不溶性の物質を濾過して取り除き、ＤＭＦを高真空下で取り除いた。残渣を
酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。１５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、ベンジル
エステル（６ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５８．４
。
【０１８９】 （２２ｄ） エステル２２ｃ（４．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（７５ｍＬ）に溶かし、溶液を−７８℃まで冷却した。この中にＯ2を１０分間
バブリングして、続いてＯ3をバブリングした。溶液は１０分後に青色に変化し
、１５分間さらにバブリングを続けた。青色が消えるまで、窒素を混合物中にバ
ブリングした。トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機層を分
離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２０％酢酸エチルで
溶出してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、アルデヒド（３．０
ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６０。
【０１９０】 （２２ｅ） アルデヒド２２ｄ（３．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をパラジウム
−炭素を用いて触媒として、大気圧、メタノール（５０ｍＬ）中で、１時間水素
化した。５ｍＬ酢酸の存在下、５０ｐｓｉで一晩水素化を続けた。触媒を濾過に
より取り除き、溶液を濃縮し、所望のピペリジン誘導体（１．６ｇ、１００％）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３０。
【０１９１】 （２２ｆ） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン誘導体２２ｅ（１．５４ｇ、
５．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイ
ミド（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３
．２５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、２時間濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液をクエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濃縮した。７％メタノール／クロロホルムで溶出してクロマトグラ
フィーにより、Ｃｂｚ−保護した生成物（１．９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝３８６．２。
【０１９２】 （２２ｇ） Ｃｂｚ−保護した化合物２２ｆ（１．９４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ
）、臭化ベンジル（２．２８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．
６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱しながら２時間攪拌した。不
溶性の物質を濾過して取り除き、溶液を高真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
に溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。１５％酢
酸エチル／ヘキサンベンジルで溶出して、シリカゲルカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより、エステル（１．２５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５４．３。
【０１９３】 （２２ｈ） ベンジルエステル２２ｇ（１．２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（７ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。溶液を１時間攪拌
し、濃縮し、カルボン酸（１．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝３９８．３。
【０１９４】 （２２ｉ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸２２ｈ（２０
０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体２２ｂ（１８４ｍｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイ
ソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水、クエン酸および食塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、アミド（３４０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝６９０．３。
【０１９５】 （２２ｊ） アミド２２ｉ（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（
１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を触媒として用いて、
大気圧で１時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮し、所望のピ
ペリジンカルボン酸（１５２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４７７．２。
【０１９６】 （２２ｋ） メタノール（５ｍＬ）中のピペリジンカルボン酸２２ｊ（１３９
ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリメチルアセトアルデヒド（３０ｍｇ、０．３５
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてチタ
ン（ＩＶ）イソプロポキシド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（
２ｍＬ）を加えた。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
１０％メタノール／塩化メチレンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、
第３級アミン（５５ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５
４７．２。
【０１９７】 （２２ｌ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の第３級アミン２２ｋ（５
５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソ
プロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時
間攪拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、ヒドロキサム酸（１８ｍｇ
、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６２．３。
【０１９８】 （実施例２３） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２２と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝４９５．１。
【０１９９】 （実施例２４） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−
１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリジンジ
カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２２と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝４６０．６。
【０２００】 （実施例２５） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキ
シ−Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ピペリジンジカルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２２と同様の方法を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（
Ｍ＋Ｈ）+＝４２６．３。
【０２０１】 （実施例２６） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［（２−メチル−４
−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキ
シアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （２６ａ） 室温のメタノール（１１００ｍＬ）および水（５５０ｍＬ）中の
キナルジン（７５ｇ、０．５２３ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２８ｍＬ、０．５２
３ｍｏｌ）を加え、続いて硫酸鉄（ＩＩ）７水和物を加えた。窒素を溶液中に２
０分間バブリングし、硫酸アンモニウム（１７７ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を、窒素下、水浴中（２０℃）で４時間攪拌し、１０％水酸化
ナトリウム（ｐＨ＝９〜１０）でクエンチした。メタノールを真空下で濃縮によ
り取り除き、得られた水溶液を酢酸エチル３回で抽出した。有機層を合わせ、シ
リカゲルを通して濾過し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃
縮した。酢酸エチルからの結晶化により、２−メチル−４−ヒドロキシメチルキ
ノリン（２４．６ｇ、２７％）を固体として得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ
＋Ｈ）+＝１７４。
【０２０２】 （２６ｂ） 氷浴中で冷却したクロロホルム（３００ｍＬ）中の２６ａ（２４
．６ｇ、０．１４２ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４１．４ｍＬ、０．５６
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、２−メチル−４−ク
ロロメチルキノリン（３２．４ｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（Ｎ
Ｈ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９２。
【０２０３】 （２６ｃ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−アミノフェノー
ル（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネ
ート（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミ
ン（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃
縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）、濃縮した。５％メタノール／４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリ
カゲルカラムでの精製により、４−Ｂｏｃ−アミノフェノール（２０．１ｇ、９
６％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋ＮＨ3＋Ｈ）＝２２７。
【０２０４】 （２６ｄ） ＤＭＳＯ中の２６ｂ（１１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２６ｃ（１
０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）および
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を６０
℃で攪拌３時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、溶液を食塩水で３
回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。３％メタノール／塩化メチレンで
溶出してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、４−（２−メチル−
４−キノリルメチルオキシ）アニリン（１０ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６５．３。
【０２０５】 （２６ｅ） アニリン誘導体２６ｄをメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、ジオ
キサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を機械的に６時間攪拌し
た。反応中にビス−ＨＣｌ塩として溶液から沈殿した生成物を濾過により回収し
、エーテル（１０ｇ、１００％）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝
３３８．２。
【０２０６】 （２６ｆ） 氷浴中で冷却した水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の
２２ｅ（２．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液にジアリルピロカルボネート（１．
４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０℃で３時間攪拌後、溶液を濃縮し、ＴＨＦを除いた。酢酸エ
チルを加え、続いて５％クエン酸を加えた。２層を分離し、有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてシ
リカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、カルボン酸（１．４２ｇ、５９
％）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２．２。
【０２０７】 （２６ｇ） ベンゼン（１０ｍＬ）中の２６ｆ（１．４２ｇ、４．５ｍｍｏｌ
）、臭化アリル（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３８ｇ、９
ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱しながら攪拌した。不溶性の物質を濾過
して取り除き、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによ
り、アリルエステル（１．１ｇ、６８％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝３５４．２。
【０２０８】 （２６ｈ） アリルエステル２６ｇ（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン（６ｍＬ）およびＴＦＡ（９ｍＬ）に溶かし、混合物を３時間攪拌し、濃縮
し、カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８．２。
【０２０９】 （２６ｉ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（８ｍＬ）中の２６ｈ（０．９９ｇ、３
．１ｍｍｏｌ）および２６ｅ（０．８１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ
（１．３７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし
、この溶液を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフィーにより、所望の生成物（１．６ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：
（Ｍ＋Ｈ）+＝５４４．３。
【０２１０】 （２６ｊ） ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６ｉ（１．６ｇ、３．２ｍｏｌ）、モ
ルホリン（２．３７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（９２ｍｇ
、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱しながら、２時間攪拌した。反応
中に沈殿した生成物を冷却後、反応物を濾過し、ＴＨＦですすいだ（１．２ｇ、
９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２０．３。
【０２１１】 （２６ｋ） ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ
）中の２６ｊ（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカ
ルボネート（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣでの精製により、
Ｂｏｃ誘導体をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．
４。
【０２１２】 （２６ｌ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の２６ｋ（４０ｍｇ、０．
０６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．５ｍｏｌ）およ
びＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（４４ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ
（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３。
【０２１３】 （実施例２７） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４
−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩 ５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）で３０分間化合物２６を処理し、表題化
合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５．３。
【０２１４】 （実施例２８） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−メチル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４９３．３。
【０２１５】 （実施例２９） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−プロピル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５２１．４。
【０２１６】 （実施例３０） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルメチル４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５３３．４。
【０２１７】 （実施例３１） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロペンチルメチル４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５４７．４。
【０２１８】 （実施例３２） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−アリル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５１９．３。
【０２１９】 （実施例３３） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−プロパルギル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５１７．３。
【０２２０】 （実施例３４） テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−
［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］
−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
トリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）＋＝５６３．４。
【０２２１】 （実施例３５ （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４
−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル
］−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレー
トトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５４９．４。
【０２２２】 （実施例３６） ２−メチル−４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（
２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３
−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリ
フルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５９０．５。
【０２２３】 （実施例３７） ２−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５７６．５。
【０２２４】 （実施例３８） ４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５７６．５。
【０２２５】 （実施例３９） ４−キノリニルメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレートトリフルオロ酢
酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝６２０．５。
【０２２６】 （実施例４０） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−アセチル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（
２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカ
ルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４７７．３。
【０２２７】 （実施例４１） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−フロイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５２９．４。
【０２２８】 （実施例４２） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−アミノ−４−チアゾール）アセチル］−
Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５７５．５。
【０２２９】 （実施例４３） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５４０．４。
【０２３０】 （実施例４４） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）
カルボニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニ
ル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ
酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５８８．９。
【０２３１】 （実施例４５） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５４０．４。
【０２３２】 （実施例４６） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５９０．５。
【０２３３】 （実施例４７） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５９０．５。
【０２３４】 （実施例４８） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−ベンゾイル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［
（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジ
カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５３９．４。
【０２３５】 （実施例４９） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−メチルスルホニル）ベンゾイル］−Ｎ３
−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェ
ニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝６１７．５。
【０２３６】 （実施例５０） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５７３．９。
【０２３７】 （実施例５１） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５６４．４。
【０２３８】 （実施例５２） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５６９．４。
【０２３９】 （実施例５３） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５６９．４。
【０２４０】 （実施例５４） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−Ｎ３−ヒドロ
キシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−
３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５５７．４。
【０２４１】 （実施例５５） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチルスルホニル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
ジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５１３．３。
【０２４２】 （実施例５６） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（１−メチル−４−イミダゾール）スルホニル
］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキ
シ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５７９．４。
【０２４３】 （実施例５７） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チオフェンスルホニル）−Ｎ３−ヒドロキ
シ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３
，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５８１．４。
【０２４４】 （実施例５８） （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−Ｎ３−
ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニ
ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例２６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５３４．４。
【０２４５】 （実施例５９） ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］
−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミノ］カル
ボニル］−１−ピロリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （５９ａ） １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス（ｕｎｄｅｃ）
−７−エン（５．５５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、室温のベンゼン（７５ｍＬ）
中のフマル酸モノエチルエステル（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および臭化ベ
ンジル（７．７１ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合物を一晩
攪拌し、次いで、酢酸エチルで２００ｍＬに希釈し、水（２ｘ）、１０％クエン
酸、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ）、および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、
真空下で溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフして、ジエステル（６．３１ｇ
、７８％）を透明な液体として得た。1ＨＮＭＲ、（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
、ｄ：７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、
４．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ
）。
【０２４６】 （５９ｂ） グリシン（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒ
ド（１．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、次いで、数回に分けて還流トル
エン（１５０ｍＬ）中のジエステル５９ａ（２．３４ｇ、１００ｍｍｏｌ）に２
時間にわたって加えた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し
、次いで、真空下で溶媒を蒸発し、ピロリジン（２．６４ｇ、９５％）を褐色の
粘ちょうなオイルとして得て、これをさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）
：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【０２４７】 （５９ｃ） ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（２．４６ｇ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）を、室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のピロリジン５９ｂ（２．６０ｇ、９．
３８ｍｍｏｌ）の溶液に１回で加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、エーテルで
２００ｍＬに希釈し、次いで、水（２ｘ）、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3
（２ｘ）、および食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下
で取り除いた。酢酸エチル／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィー
により残渣を精製し、Ｂｏｃ−保護したピロリジン（１．８３ｇ、５２％）を透
明で粘ちょうなオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝４００。
【０２４８】 （５９ｄ） エタノール（４０ｍＬ）をＢｏｃ−保護したピロリジン５９ｃ（
１．８３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）に
、窒素下で注意深く加えた。３−ウェイストップコックを介して水素バルーンを
取り付け、反応中にわたって雰囲気を取り除き、水素で置換した（３ｘ）。１時
間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真
空下で取り除き、カルボン酸（１．４０ｇ、１００％）を透明で粘ちょうなオイ
ルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝２８６。
【０２４９】 （５９ｅ） ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）
を、室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸５９ｄ（８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および７ｄ（９０ｍｇ、０
．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下
で蒸発した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、次いで、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ3（２ｘ）、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、フラッシ
ュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／酢
酸エチルへ）により精製し、５９ｅ（１１１ｍｇ、７５％）をワックス状の固体
として得た。
【０２５０】 （５９ｆ） 水（１ｍＬ）中の水素化リチウム（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ
）を、室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５９ｅ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の
溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で取り除いた。残
渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２ｘ、廃棄）で洗浄し、次いで、水
溶液をｐＨ＝３になるまで１０％クエン酸で酸性化した。溶液を酢酸エチル（３
ｘ）で抽出し、次いで、有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥した。溶媒を真空下で取り除き、５９ｆ（５１ｍｇ、４９％）を得て、これを
さらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９２。
【０２５１】 （５９ｇ） ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、０．１．０４ｍｍｏ
ｌ）を、室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５９ｆ（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ
）、ＢＯＰ試薬（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸
塩（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を一晩攪拌
し、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例５９（
２７ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝５
０５。
【０２５２】 （実施例６０） ｔｒａｎｓ−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メ
チル］フェニル］−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−トリフルオロ酢
酸塩 トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、室温、窒素下で、ジクロロメタン（１．
５ｍＬ）に懸濁させた実施例５９（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に加える。
混合物を１時間攪拌し、次いで、溶媒を真空下で取り除いた。残留ＴＦＡをクロ
ロホルム（５ｍＬ、４ｘ）とともに真空下での蒸発により取り除き、残渣を水（
３ｍＬ）に溶かし、次いで凍結乾燥して、実施例６０（１００％）を白色粉末と
して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０７。
【０２５３】 （実施例６１） ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［［［４−［（２，６−ジクロロ−
４−ピリジニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−４−［（ヒドロ
キシアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレートトリフルオロ酢酸
塩 （６１ａ） ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）
を、０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５９ｄ（１．３９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、
ＢＯＰ試薬（２．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（０
．７９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め
、次いで一晩攪拌し、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ
）に溶かし、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ）、および食塩水で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
、６１ａ（１．２９ｇ、７０％）を粘ちょうなオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０１。
【０２５４】 （６１ｂ） 炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中の６１ａ（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２，６−ジク
ロロ−４−ブロモメチルピリジン（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に１回
で加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエン
チした。水（５ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。抽出物を
合わせ、水（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、次いで、溶媒を真空下で取り除いた。フラッシュクロマトグラフィー（２
５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、６１ｂ（６２ｍｇ、３
９％）をワックス状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）+＝５６
０。
【０２５５】 （６１ｃ） ５９ｆの方法にしたがい、中間体６１ｃを得て（４４ｍｇ、７５
％）、これをさらに精製せずに用いた。
【０２５６】 （６１ｄ） ５９ｇの方法にしたがい、実施例６１を白色固体として調製した
（３０ｍｇ６６％）ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-＝５２５。
【０２５７】 （実施例６２） ｔｒａｎｓ−Ｎ３−［４−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メトキシ
］フェニル］−Ｎ４−ヒドロキシ−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−
トリフルオロ酢酸塩 本化合物は実施例６０の方法にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝４２７。
【０２５８】 （実施例６３） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ2−［４−（４−キノリニルオキシメチル）フェニル
］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸
塩 （６３ａ） ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＬ−アス
パラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、臭化ベンジル（７９ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（
５５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に５０℃で一晩攪拌し、室
温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル３回で抽出した
。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。酢酸エ
チル（１０％）／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでの精製により、トリ−
ベンジル化生成物（６０ｇ、９９％）を粘ちょうなオイルとして得た。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０。
【０２５９】 （６３ｂ） −７８℃において冷却したＴＨＦ（５００ｍＬ）中のトリ−ベン
ジル化化合物６３ａ（３０ｇ、６５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７２ｍ
Ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を加えた。混合物
を−７８℃で１時間攪拌し、臭化アリル（６．７８ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を
加えた。温度を−１０℃まで上昇し、攪拌を−１０℃で３時間続けた。反応物を
、１０％クエン酸溶液でクエンチし、続いて食塩水で希釈した。混合物を酢酸エ
チル３回で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、濃縮した。酢酸エチル（２０％）／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでの
クロマトグラフィーにより、アリル化生成物（２２ｇ、６７％）を粘ちょうなオ
イルとして生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５００．１。
【０２６０】 （６３ｃ） 氷浴中で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアリル化生成物６３ｂ
（２１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（１６８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）
の０．５Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴中で冷却した。これ
に、水中の酢酸ナトリウム（６９ｇ）の溶液を加え、続いて３３％Ｈ2Ｏ2（６８
．５ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチル３回で抽
出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
粗製の生成物は２つの異性体（ｓｙｎおよびａｎｔｉ、比１：１）の混合物であ
り、酢酸エチル（３０％）／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでのクロマト
グラフィーにより分離した。先に移動した異性体は、所望のシン異性体（９．７
ｇ、４４％）としての特徴を有していた。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１
８．１。
【０２６１】 （６３ｄ） 氷浴中で冷却した塩化メチレン（１００ｍＬ）中のアルコール６
３ｃ（９．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０
．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、シリカゲルを
通して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を食塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。酢酸エチル（４０％）／ヘキサンで溶出して
シリカゲルカラムでの精製により、アルデヒド（５．６ｇ、６０％）を粘ちょう
なオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５１６．３。
【０２６２】 （６３ｅ） Ｐａｒｒボトル中の、メタノール（１００ｍＬ）中のアルデヒド
６３ｄ（５．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム−炭素（１．
０ｇ）を触媒として用いて、４０ｐｓｉの圧力下で５時間水素化した。触媒を濾
過して取り除き、溶液を濃縮し、粗製の結晶化生成物（２．３ｇ）を得て、これ
をさらに精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３０
．１。
【０２６３】 （６３ｆ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の６３ｅ（１１２ｍｇ、０
．４９ｍｍｏｌ）および７ｄ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯ
Ｐ（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン
（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した
。逆相ＨＰＬＣを用いた精製により、所望の生成物（１００ｍｇ、４７％）をＴ
ＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６２．４。
【０２６４】 （６３ｇ） 塩化メチレン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の６３ｆ（２
５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、カルボン
酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６．２。
【０２６５】 （６３ｈ） −３０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の６３ｇ（２５ｍｇ、０
．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、
続いてクロロギ酸プロピル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃と
−３０℃との間で２０分間攪拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．
３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を−２０℃と−５℃との間で３０分間続け、溶液を
濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いた精製により、所望のヒドロキサメート６３（１
２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２１．２。
【０２６６】 （実施例６４） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ2−［４−（４−キノリニルオキシメ
チル）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩 （６４ａ） ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６３ｆ（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
、パラホルムアルデヒド（１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（
２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で一晩攪拌した。不溶性の物質を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。逆相ＨＰ
ＬＣを用いた精製により、Ｎ−メチル誘導体（１６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６．３。
【０２６７】 （６４ｂ） ６３ｇおよび６３ｈの方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６４ａの脱保護に続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより、
表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５．２。
【０２６８】 （実施例６５） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ2−［４−（２−メチル−４−キノリニルメトキシ
）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミドトリフ
ルオロ酢酸塩 （６５ａ） ６３ｆの方法を用いて、６３ｅと２６ｅとのカップリングにより
、アニリド生成物６５ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６．３。
【０２６９】 （６５ｂ） ６３ｇおよび６３ｈの方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６５ａをヒドロキサメート６５へ変換することにより、表題化合物を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５．３。
【０２７０】 （実施例６６） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ2−［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
ボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （６６ａ） ６４ａの方法を用いて、中間体６５ａをＮ−メチル化し、１−メ
チルピペリジン誘導体６６ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３．
３。
【０２７１】 （６６ｂ） ６３ｇおよび６３ｈの方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６６ａをヒドロキサメート６６に変換することにより、表題化合物を得た。ＭＳ
（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４９．４。
【０２７２】 （実施例６７） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−Ｎ2−［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
ボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例６６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４６３．３。
【０２７３】 （実施例６８） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−シクロプロピルメチル−Ｎ2−［４−（２−メチ
ル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピ
ペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例６６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４８９．３。
【０２７４】 （実施例６９） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チアゾールメチル）−Ｎ2−［４−（２−
メチル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３
−ピペリジンジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例６６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝５３２．２。
【０２７５】 （実施例７０） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルメチルオキシ）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
リジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 （７０ａ） 氷浴中で冷却した塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２６ａ（５ｇ、
２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を加
え、続いてメタンスルホニルクロリド（３．６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間攪拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ溶液に溶かし、
この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。５％メタノール
／塩化メチレンを溶出液として用いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー
により、メシレート７０ａ（５．１ｇ、７１％）を粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５２．２。
【０２７６】 （７０ｂ） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（１０．１
ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２１．８ｇ、
１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を
氷浴中で２時間攪拌し、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ溶液に溶
かし、この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、
Ｂｏｃ−保護したピペリジン誘導体７０ｂ（１４．９ｇ、７４％）を粘ちょうな
オイルとして得た。ＭＳ（ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２．１。
【０２７７】 （７０ｃ） 氷浴中で冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７０ｂ（２．０１ｇ、
１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、続
いて７０ａ（２．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。５時間攪拌後、溶媒を真
空下で取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃ溶液に溶かし、食塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をエーテルで中和し、生成物（１．４ｇ、４０
％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５７．２。
【０２７８】 （７０ｄ） 中間体７０ｃ（０．３３ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）をジオキサン
（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶かした。１時間攪拌後、溶液を濃縮し、脱保
護した生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５７．３。
【０２７９】 （７０ｅ） ６４の方法を用いて、７０ｃと６３ｅとをカップリングし、続い
てＮ−メチル化し、ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４をヒドロキサメートに変換す
ることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４１．４
。
【０２８０】 （実施例７１） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（４−キノリニルオキシメ
チル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボ
キサミドトリフルオロ酢酸塩 （７１ａ） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル（１
５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２１．
８ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混
合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、こ
の溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、Ｂｏｃ
保護した生成物（２２．４ｇ、８７％）を粘ちょうなオイルとして得た。ＭＳ（
ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５８。
【０２８１】 （７１ｂ） ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の７１ａ
（２２．４ｇ、８７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５．９４ｇ、１
５６ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を真
空下で取り除き、残渣をクエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでのクロ
マトグラフィーにより、アルコール生成物（１４．１ｇ、７５％）をオイルとし
て得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１６。
【０２８２】 （７１ｃ） 氷浴中で冷却した塩化メチレン（２０ｍＬ）中の７１ｂ（６．２
ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５．５ｍＬ、５０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いてトルエンスルホニルクロリド（７．０８ｇ、３７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。一晩攪拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃに溶
かし、この溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより
、スルホネート（１０．８ｇ、９１％）を粘ちょうなオイルとして得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６．２。
【０２８３】 （７１ｄ） ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７１ｃ（３６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−
キノリノール（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。ＨＰＬＣでの精製により、生
成物（２６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３
４３．２。
【０２８４】 （７１ｅ） 中間体７１ｄ（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（
２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。２時間攪拌
後、溶液を濃縮し、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ） + ＝２４３．３。
【０２８５】 （７１ｆ） ６４の方法を用いて、７１ｅを６３ｅとカップリングし、続いて
Ｎ−メチル化し、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヒドロキサメートに変換すること
により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２７．２。
【０２８６】 （実施例７２） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
ニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
リジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例７１と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４４１．４。
【０２８７】 （実施例７３） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル−
４−キノリニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロ
キシ）ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物は、実施例７１と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ
）+＝４９５．４。
【０２８８】 （実施例７４） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−フェニルピペリジニル）カルボニル］−
３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 実施例６３の方法を用いて、４−フェニルピペリジンと６３ｅとのカップリン
グに続いて、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヒドロキサメートへ変換することによ
り、実施例７４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２．２。
【０２８９】 （実施例７５） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−２−［（４−フェニルピペリジニル）カ
ルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミドトリフルオロ酢
酸塩 実施例６４の方法を用いて、４−フェニルピペリジンを６３ｅとカップリング
し、続いてＮ−エチル化し、そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルをヒドロキサメー
トに変換することにより、実施例７５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝
３６０．２。
【０２９０】 （実施例７６） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メトキシフェニル）
ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
ドトリフルオロ酢酸塩 （７６ａ） ＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−メトキシベンゼ
ンボロン酸（ｂｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、４−ブロ
モピリジン塩酸塩（１．４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７３ｇ
、１７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）
の混合物を１００℃で加熱しながら２時間攪拌した。室温に冷却後、不溶性の物
質を濾過して取り除いた。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲル
カラムでの精製により、７６ａ（１ｇ、８２％）を粘ちょうなオイルとして得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８６．４。
【０２９１】 （７６ｂ） 中間体７６ａ（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ
）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、続いてＰｔＯ2（０．２ｇ）を加えた。
混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶液を濃縮し
、７６ｂ（１．０７、９９％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝１９２．４。
【０２９２】 （７６ｃ） 実施例６４の方法を用いて、７６ｂを６３ｅとカップリングし、
続いてＮ−メチル化し、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヒドロキサメートに変換す
ることにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６．２
。
【０２９３】 （実施例７７） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
ルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 実施例７７は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝４１４．４。
【０２９４】 （実施例７８） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチルフェニル）ピ
ペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸塩 実施例７８は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝３６０．２。
【０２９５】 （実施例７９） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−メトキシフェニル）
ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
ドトリフルオロ酢酸塩 実施例７９は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝３７６．２。
【０２９６】 （実施例８０） （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
ルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 実施例８０は、実施例７６と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋
Ｈ）+＝４１４．４。
【０２９７】
【化４２】
【０２９８】
【表１】
【０２９９】
【表２】
【０３００】
【表３】
【０３０１】
【表４】
【０３０２】 次の表には本発明の代表例が含まれている。各表の各エントリーは、表の最初
における各式と組み合わされることを意図している。例えば、表２では、実施例
１は式Ａ１−Ｘ７の各々と組み合わされることを意図している。
【０３０３】
【化４３】
【０３０４】
【化４４】
【０３０５】
【化４５】
【０３０６】
【化４６】
【０３０７】
【化４７】
【０３０８】
【化４８】
【０３０９】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ シクロプロピル １６ シクロペンチル １７ シクロヘキシル １８ ベンジル １９ ４−フルオロベンジル ２０ ４−クロロベンジル ２１ ２−ピコリル ２２ ３−ピコリル ２３ ４−ピコリル ２４ ２−ピリジニル ２５ ４−ピリジニル ２６ メチルオキシカルボニル ２７ エチルオキシカルボニル ２８ プロピルオキシカルボニル ２９ ブチルオキシカルボニル ３０ ペンチルオキシカルボニル ３１ ヘキシルオキシカルボニル ３２ イソプロピルオキシカルボニル ３３ イソブチルオキシカルボニル ３４ ３−メチルブチルオキシカルボニル ３５ シクロプロパンメチルオキシカルボニル ３６ シクロペンタンメチルオキシカルボニル ３７ シクロヘキサンメチルオキシカルボニル ３８ ベンジルオキシカルボニル ３９ ２−ピコリルオキシカルボニル ４０ ３−ピコリルオキシカルボニル ４１ ４−ピコリルオキシカルボニル ４２ ２−チアゾリルメチルオキシカルボニル ４３ メタンスルホニル ４４ エタンスルホニル ４５ プロパンスルホニル ４６ ブタンスルホニル ４７ ベンゼンスルホニル ４８ ｐ−トルエンスルホニル ４９ ｏ−トルエンスルホニル ５０ ｍ−トルエンスルホニル ５１ ｐ−メトキシベンゼンスルホニル ５２ ２−チオフェンスルホニル ５３ ３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホニル ５４ ２，５−ジメチル−４−チアゾールスルホニル ５５ アセチル ５６ プロピオニル ５７ ブチリル ５８ バレリル ５９ ｔ−ブチルアセチル ６０ シクロプロピルアセチル ６１ シクロペンチルアセチル ６２ シクロヘキシルアセチル ６３ フェニルアセチル ６４ ２−ピリジルアセチル ６５ ３−ピリジルアセチル ６６ ４−ピリジルアセチル ６７ a,a−ジメチルフェニルアセチル ６８ １−フェニル−１−シクロプロパンカルボニル ６９ ベンゾイル ７０ ２−ピリジンカルボニル ７１ ２−キノリンカルボニル ７２ ３−キノリンカルボニル ７３ ４−キノリンカルボニル ７４ ２−チアゾールカルボニル ７５ ２−フロイル ７６ ２−イミダゾールカルボニル
【０３１０】
【化４９】
【０３１１】
【化５０】
【０３１２】
【化５１】
【０３１３】
【化５２】
【０３１４】
【化５３】
【０３１５】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３１６】
【化５４】
【０３１７】
【化５５】
【０３１８】
【化５６】
【０３１９】
【化５７】
【０３２０】
【化５８】
【０３２１】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３２２】
【化５９】
【０３２３】
【化６０】
【０３２４】
【化６１】
【０３２５】
【化６２】
【０３２６】
【化６３】
【０３２７】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３２８】
【化６４】
【０３２９】
【化６５】
【０３３０】
【化６６】
【０３３１】
【化６７】
【０３３２】
【化６８】
【０３３３】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３３４】
【化６９】
【０３３５】
【化７０】
【０３３６】
【化７１】
【０３３７】
【化７２】
【０３３８】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３３９】
【化７３】
【０３４０】
【化７４】
【０３４１】
【化７５】
【０３４２】
【化７６】
【０３４３】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３４４】
【化７７】
【０３４５】
【化７８】
【０３４６】
【化７９】
【０３４７】
【化８０】
【０３４８】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３４９】
【化８１】
【０３５０】
【化８２】
【０３５１】
【化８３】
【０３５２】
【化８４】
【０３５３】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３５４】
【化８５】
【０３５５】
【化８６】
【０３５６】
【化８７】
【０３５７】
【化８８】
【０３５８】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３５９】
【化８９】
【０３６０】
【化９０】
【０３６１】
【化９１】
【０３６２】
【化９２】
【０３６３】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３６４】
【化９３】
【０３６５】
【化９４】
【０３６６】
【化９５】
【０３６７】
【化９６】
【０３６８】実施例番号 Ｒa １ メチル ２ エチル ３ プロピル ４ ブチル ５ ペンチル ６ ヘキシル ７ イソプロピル ８ イソブチル ９ ３−メチルブチル １０ ４−メチルペンチル １１ ネオペンチル １２ シクロプロパンメチル １３ シクロペンタンメチル １４ シクロヘキサンメチル １５ ｔ−ブチルエチル １６ シクロプロパンエチル １７ ベンジル １８ ２−メチルベンジル １９ ３−メチルベンジル ２０ ４−メチルベンジル ２１ ２−フルオロベンジル ２２ ３−フルオロベンジル ２３ ４−フルオロベンジル ２４ ２−クロロベンジル ２５ ３−クロロベンジル ２６ ４−クロロベンジル ２７ ２−ピコリル ２８ ３−ピコリル ２９ ４−ピコリル ３０ ２−チアゾールメチル ３１ ２−チオフェンメチル ３２ ２−フルフリル ３３ フェネチル
【０３６９】 （有用性） 式（Ｉ）の化合物は、マトリクスメタロプロテイナーゼおよび／またはアグリ
カナーゼおよび／またはおよびＴＮＦの阻害活性を有するものと期待される。本
発明化合物のＭＭＰ阻害活性は、ＭＭＰ活性のアッセイ、例えば、ＭＭＰ活性の
阻害剤をアッセイするための後述のアッセイを用いて実証する。本発明の化合物
は、例えば後述する生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）アッセイを用いて実証されるよう
に、生体内で生物学的利用能があると期待される。式（Ｉ）の化合物は、例えば
後述する急性軟骨分解の動物モデルを用いて実証されるように、生体内で軟骨の
分解を抑制／阻害する能力を有していると期待される。
【０３７０】 さらに本発明により提供される化合物は、潜在的な（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）薬
剤のＭＰ阻害能力の測定における標準および試薬として有用であろう。これらは
、本発明の化合物を含有する市販キットで提供されよう。
【０３７１】 メタロプロテイナーゼは、腫瘍の転移へと導く、癌細胞の循環系への浸潤とそ
れに続く他の組織への透過とを可能とする基底膜の分解にも関与している（Ｓｔ
ｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉ
ｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９巻、２８９〜３０３頁、１９９０年）。本発明の化合物
は、この転移面での阻害により、浸潤性腫瘍の予防および治療に有用であろう。
【０３７２】 本発明の化合物は、骨粗鬆症患者で起こるマトリックスメタプロテナーゼが仲
介する軟骨および骨の分解に関連するオステオペニアの予防および治療に対する
有用性をも有している。
【０３７３】 ＴＮＦおよび／またはアグリカナーゼおよび／またはＭＰの産生または作用を
阻害する化合物は、種々の炎症性、感染性、免疫性、または悪性の疾患の治療お
よび予防に潜在的に有用である。これらには、炎症、発熱、心血管作用、出血、
血液凝固、急性相反応、急性感染症、敗血症性ショック、血行動態性ショック、
敗血症症候群、後虚血性再潅流傷害、マラリア、クローン病、微生物感染症、髄
膜炎、乾癬、歯周炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維症疾患、悪液質、食欲不振
、移植片拒絶反応、癌、角膜潰瘍、二次転移による腫瘍浸潤、自己免疫性疾患、
皮膚炎症性疾患、多発性変形性関節症、多発性慢性関節リウマチ、多発性硬化症
、放射線障害、ＨＩＶ、および高酸素性肺胞傷害が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【０３７４】 本発明のある化合物は、例えばマウスでのＴＮＦ誘導に関するアッセイを用い
て、リポ多糖類で刺激したマウスでＴＮＦの産生を阻害することや、後述するヒ
ト全血でＴＮＦの産生を阻害することが示される。
【０３７５】 本発明のある化合物は、後述するアグリカナーゼアッセイにより測定されるよ
うに、軟骨分解での鍵となる酵素であるアグリカナーゼを阻害することが示され
ている。
【０３７６】 本明細書中で用いる「μｇ」はマイクログラムを表し、「ｍｇ」はミリグラム
を表し、「ｇ」はグラムを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｍＬ」
はミリリットルを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｎＭ」はナノモルを表し、
「μＭ」はマイクロモルを表し、「ｍＭ」はミリモルを表し、「Ｍ」はモルを表
し、そして「ｎｍ」はナノメートルを表す。「Ｓｉｇｍａ」は、ミズーリ州セン
トルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．社を表す。
【０３７７】 化合物は、所望のＭＭＰの阻害に対して約１０ｍＭより小さいＩＣ50値または
Ｋｉ値であるならば、活性であると見なす。好ましい本発明化合物は、１μＭ以
下のＫｉ値またはＩＣ50値を有する。より好ましい本発明化合物は、０．１μＭ
以下のＫｉ値またはＩＣ50値を有する。さらにより好ましい本発明化合物は、０
．０１μＭ以下のＫｉ値またはＩＣ50値を有する。さらにより好ましい本発明化
合物は、０．００１μＭ以下のＫｉ値またはＩＣ50値を有する。
【０３７８】 （アグリカナーゼ酵素アッセイ） 潜在的なアグリカナーゼ阻害剤を検出するために、新規な酵素アッセイを開発
した。このアッセイでは、刺激したウシの鼻の軟骨（ＢＮＣ）または関連する軟
骨源の培地で蓄積した活性アグリカナーゼと、基質として精製した軟骨アグリカ
ン（ａｇｇｒｅｃａｎ）モノマーまたはそのフラグメントとを用いる。
【０３７９】 基質濃度、アグリカナーゼの量、インキュベーション時間、およびウエスタン
分析用にローディングする産物の量を、推定されるアグリカナーゼ阻害剤のスク
リーニングにおいて、本アッセイの使用に最適なものとした。インターロイキン
−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、または他の刺激物質で
軟骨薄片を刺激することにより、アグリカナーゼを生成する。マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、刺激後に不活性な酵素前駆体の形で軟骨から分
泌されるが、活性酵素はマトリックス内に存在している。我々は、細胞外アグリ
カンマトリックスの枯渇後に、活性ＭＭＰが培地中に放出されたことを示した（
Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ，Ｍ．Ｄ．他、Ｔｒａｎｓ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ
．２０巻、３４１頁、１９９５年）。したがって、培地にＢＮＣアグリカナーゼ
を蓄積するために、まず培地を２日毎に取り替えながら５００ｎｇ／ｍｌのヒト
組換えＩＬ−βで６日間刺激することにより、軟骨から内因性アグリカンを枯渇
させる。次いで、培地中に可溶な活性アグリカナーゼを蓄積させるために、培地
を取り替えずにさらに８日間軟骨を刺激する。アグリカナーゼの蓄積中に培地に
放出される他のマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減らすために、刺激の
際にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９の生合成を阻害す
る試薬を含有させておく。次いで、アグリカナーゼ活性を含むこのＢＮＣ調整培
地を、アッセイ用のアグリカナーゼ供給源として用いる。モノクローナル抗体Ｂ
Ｃ−３（Ｈｕｇｈｅｓ，ＣＥ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、３０６巻：７９９〜８０
４頁、１９９５年）を用い、ウエスタン分析によってアグリカンコアタンパク質
内にあるＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４結合の開裂によってのみ専ら産生されるア
グリカンフラグメントの産生をモニタすることにより、アグリカナーゼ酵素活性
を検出する。この抗体は、アグリカナーゼによる開裂で生成される、Ｎ−末端に
３７４ＡＲＧＳＶＩＬを有するアグリカンフラグメントを認識する。ＢＣ−３抗
体は、Ｎ−末端にあるときにのみこの新しいエピトープを認識し、アグリカンフ
ラグメント内またはアグリカンタンパク質コア内に内部的に存在するときには認
識しない。ＩＬ−１に反応して軟骨により産生されるその他のプロテアーゼは、
Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４アグリカナーゼ部位でアグリカンを開裂しない。し
たがって、アグリカナーゼによる開裂で産生される産物だけが検出される。この
アッセイを用いた動力学的研究では、アグリカナーゼのＫmは１．５＋／−０．
３５μＭであった。
【０３８０】 アグリカナーゼの阻害を評価するために、ＤＭＳＯ、水、またはその他の溶媒
中の１０ｍＭのストックとして本化合物を調整し、水中で適切な濃度に希釈する
。アグリカナーゼ含有培地５０μｌおよび２ｍｇ／ｍｌのアグリカン基質５０μ
ｌに薬物（５０μｌ）を加えて、最終的な体積を０．４ＭのＮａＣｌおよび４０
ｍＭのＣａＣｌ2を含有する０．２Ｍのトリス（ｐＨ７．６）中で２００μｌと
する。アッセイを３７℃で４時間行い、２０ｍＭのＥＤＴＡとともにクエンチし
、そしてアグリカナーゼにより生成される産物を分析する。薬物なしの酵素およ
び基質を含有する試料をポシティブコントロールとして含めることとし、基質非
存在下でインキュベートした酵素をバックグラウンドの測度として用いる。
【０３８１】 グリコサミノグリカンの側鎖をアグリカンから取り除くことは、ＢＣ−３抗体
がコアタンパク質上のＡＲＧＳＶＩＬエピトープを認識するために必要である。
したがって、Ｇｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位での開裂により生成するアグリカ
ンフラグメントの分析では、５０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび０．１Ｍのトリス
／ＨＣｌ（ｐＨ６．５）を含有するバッファー中で、３７℃で２時間コンドロイ
チナーゼＡＢＣ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）を、次いで３７℃で２時間ケ
ラタナーゼ（０．１単位／１０μｇ ＧＡＧ）およびケラタナーゼＩＩ（０．０
０２単位／１０μｇ ＧＡＧ）を用いて、プロテオグリカンおよびプロテオグリ
カンフラグメントを酵素的に脱グリコシル化する。消化後、試料中のアグリカン
を５体積のアセトンで沈殿させ、２．５％のベータメルカプトエタノールを含有
するトリスグリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｎｏｖｅｘ社）３０μｌ中に再
懸濁する。試料をローディングし、次いで減圧条件下で４〜１２％勾配ゲルを用
いてＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースにトランスファーし、
そして抗体ＢＣ−３の１：５００希釈液で免疫配置（ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｔｅ
ｄ）する。続いて、この膜をヤギ・抗−マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ二
次抗体の１：５０００希釈液とともにインキュベートし、最適な比色となるよう
に適当な基質とともにアグリカンの異化生成物を１０〜３０分間インキュベート
することにより可視化した。スキャンニングデンシトメトリーと、化合物の非存
在と存在下とで産生した産物の量を比較することにより測定したアグリカナーゼ
の阻害とにより、ブロットを定量する。
【０３８２】 （ＰＢＭＣアッセイ） ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を白血球除去法により健常なドナー血から得
て、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度分離により単離した。ＰＢＭＣを、９６ウェ
ルのポリスチレンプレート中において、２×１０6細胞／ｍｌで、血清のない０
．５ｍｌのＲＰＭＩ１６４０に懸濁させた。細胞を化合物とともに１０分間予め
インキュベートし、次いでＬＰＳ（リポポリサッカライド、ネズミチフス菌（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ））１オｇ／ｍｌで刺激してＴＮ
Ｆ産生を誘導する。３７℃、９５％空気、５％ＣＯ2環境中、５時間インキュベ
ーションした後、培養上清を取り除き、標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡにより
ＴＮＦ産生について検査した。
【０３８３】 （ＴＮＦヒト全血アッセイ） 健全な提供者から血液を採り、ヘパリン１４３ＵＳＰ単位／１０ｍｌを含有し
たチューブに入れる。血液２２５μｌを無菌のポリプロピレンチューブに直接入
れる。化合物の最終濃度が５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、
０．１μＭ、および０．０１μＭとなるように、化合物をＤＭＳＯ／無血清培地
中で希釈し、血液試料に加える。最終的なＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えない
。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを加える前に、化合物を１５分間事前にインキュベ
ートする。空気中５％のＣＯ2の雰囲気で５時間、プレートをインキュベートす
る。５時間の終了時に、無血清培地７５０μｌを各チューブに加え、試料を１２
００ＲＰＭで１０分間回転させる。上澄みを上表部から採取して取り除き、標準
的なサンドイッチ式ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−アルファの産生に対してアッセイ
を行う。ＤＭＳＯで処理した培養物と比較してＴＮＦ−アルファの産生を５０％
阻害する化合物の能力は、ＩＣ50値により与えられる。
【０３８４】 （マウスでのＴＮＦ誘導） 時間ゼロにおいて、腹腔内注射または経口投与のいずれかで試験化合物をマウ
スに投与する。化合物の投与後すぐに、マウスにＤ−ガラクトサミン２０ｍｇお
よびリポ多糖類１０μｇを腹腔内注射する。１時間後に動物を麻酔して、心臓穿
刺により採血する。マウスＴＮＦに特異的なＥＬＩＳＡによりＴＮＦレベルにつ
いて血漿を評価する。本発明の代表的な化合物をマウスに投与すると、上記アッ
セイで、１時間後に用量に依存して血漿ＴＮＦレベルが抑制される結果となる。
【０３８５】 （ＭＭＰカウンタースクリーン） 組換えＭＭＰ−１、３および９の酵素活性は、２５℃で蛍光アッセイにより測
定した（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｄ．；Ｇｉａｎｎａ
ｒａｓ，Ｊ．およびＤｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，１９４７−１９５２）。アッセイでの酵素
最終濃度は、酵素および試験する阻害剤の力価に依存して、０．０５ｎＭと１０
ｎＭとの間とした。許容されるペプチド基質ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2は、すべてのアッセイにおいて最終濃
度１０μＭで存在した。阻害剤存在下また非存在下での初速度は、生成物のプロ
グレス曲線の直線部分の傾きとして測定した。ＩＣ50値は、各酵素の分別速度に
依存した阻害剤濃度をプロットすることにより測定し、標準的な等温式に対して
非線形最小二乗法によりデータをフィッティングした（Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．
Ａ．Ｅｎｚｙｍｅｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔ
ｏ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｄａｔａ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐｐ１８７−２
２３）。本明細書で研究されたすべてのヒドロキサム酸は、関連するヒドロキサ
ム酸と複合体を形成するＭＭＰ−３の結晶学的研究によって前に述べた通り、活
性部位であるＺｎ原子と結合して、酵素の競合阻害剤として作用すると想定され
る（Ｒｏｃｋｗｅｌｌ，Ａ．；Ｍｅｌｄｅｎ，Ｍ．；Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｒ．Ａ
．；Ｈａｒｄｍａｎ，Ｋ．；Ｄｅｃｉｃｃｏ，Ｃ．Ｐ．およびＤｅＧｒａｄｏ，
Ｗ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，１０３３７−１０３
３８）。競合阻害であるとの想定に基づいて、ＩＣ50値をＫｉ値に変換した。
【０３８６】 上記アッセイで試験した化合物は、それらが１０ｍＭ以下のＫｉ値を示す場合
に、活性であると見なす。好ましい本発明化合物は、１μＭ以下のＫｉ値を有す
る。より好ましい本発明化合物は、０．１μＭ以下のＫｉ値を有する。さらによ
り好ましい本発明化合物は、０．０１μＭ以下のＫｉ値を有する。さらにより好
ましい本発明化合物は、０．００１μＭ以下のＫｉ値を有する。
【０３８７】 上記方法論を用いて、多くの本発明化合物が１０ｍＭ以下のＫｉ値を示すこと
が見出され、それにより本発明化合物の有用性が確認された。
【０３８８】 （用量および製剤化） 本発明の化合物は、その投与の技術分野で知られた薬剤学的に許容可能な剤形
を用いて、経口投与することができる。活性成分を、乾燥散剤、顆粒剤、錠剤、
もしくはカプセル剤などの固形剤形で、またはシロップ剤もしくは水性懸濁剤な
どの水剤剤形で、供給することができる。活性成分は単独で投与することができ
るが、一般的には薬剤学的担体ともに投与する。医薬剤形に関する貴重な論文に
は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）がある。
【０３８９】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性または持続
性の製剤化を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、
シロップ剤、および乳剤などの経口用の剤形で投与することができる。同様に、
該本発明の化合物を、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋
肉内の形態で投与することでき、これらはすべて用いられている、薬剤学の当業
者に周知の投与形態である。有効な量だが毒性のない量の所望する化合物を、抗
炎症剤および抗関節炎治療薬として用いることができる。
【０３９０】 本発明の化合物は、哺乳動物の体内で活性試薬とその試薬の作用部位とを接触
させるいずれの方法でも投与することができる。それらは、薬剤と組み合わせた
使用に利用可能な慣用的手段のいずれによって投与してもよく、個々の薬剤とし
て投与してもよいしあるいは薬剤との併用して投与してもよい。それらは、単独
で投与することができるが、一般的には選択した投与経路および標準的な薬剤学
的慣習に基づいて選んだ薬剤学的担体とともに投与する。
【０３９１】 本発明化合物の薬用量の投薬計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は当然に、特定の薬剤の
薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レシピエントの種、年齢、性別、健
康状態、医学的状態、および体重；症状の性質と程度；併用する治療の種類；治
療の頻度；ならびに投与経路、患者の腎臓と肝臓の機能、および所望する効果な
どの既知の要因に依存して変動する。通常の技量を有する医師または獣医師なら
、状態の進行を防ぎ、阻止し、または食い止めるのに必要な薬剤の有効量を容易
に決定し処方することができる。
【０３９２】 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指定した効果に用いる
場合、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの間の範囲とし、好
ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約０．０１ｍｇから１００ｍｇの間の範囲
とし、最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇに対し約１．０ｍｇから２０ｍｇの
間の範囲とする。これにより、体重約７０ｋｇの健全な成人男性の場合、１日あ
たり７０ｍｇから１４００ｍｇの用量となる。静脈内のとき、最も好ましい用量
は、一定速度の注入中に１分間あたり体重１ｋｇに対し約１ｍｇから約１０ｍｇ
である。利点として、本発明の化合物を、１日１服で投与してもよいし、あるい
は１日の全用量を、１日に２回、３回、または４回と分けた用量で投与してもよ
い。
【０３９３】 本発明の化合物は、適切な鼻腔内用賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）の局所使用に
より、または当業者に周知の経皮皮膚貼付剤の形態を用いて、鼻腔内形態で投与
することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するのに、用量投与は
当然に、薬用量の投薬計画全体を通して、断続的であるよりもむしろ継続的であ
ることがよい。
【０３９４】 本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載されている化合物は、活性成
分となるものであり、通常は、意図する投与の形態すなわち経口用の錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などのために適当に選択されかつ従来
の薬剤学的慣行に適合した、適当な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本
明細書中で担体物質と総称する）と混合して投与される。
【０３９５】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、および
ソルビトールなどの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不活性担体と併
用することができ、液剤の形態での経口投与では、経口薬剤成分を、エタノール
、グリセロール、および水などの、経口用の毒性のない薬剤学的に許容可能な不
活性担体と併用することができる。さらに、所望するときまたは必要なときには
、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をも該混合物中に含めることが
できる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−
ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムもしくはトラガカ
ントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが含ま
れる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが含まれるが、これら
には限られない。
【０３９６】 本発明の化合物は、小さな一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞、および多重層小胞
などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソー
ムは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの
種々のリン脂質から形成することができる。
【０３９７】 本発明の化合物は、標的となり得る薬剤担体として、可溶なポリマーと組み合
わせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロ
キシエチルアスパルトアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）フェノール、またはパ
ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれていて
もよい。さらに、本発明の化合物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と
ポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ
シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア
ノアシレート、および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルブロック共重合体
などの、薬物の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマー類と組み合わせても
よい。
【０３９８】 投与に適した剤形（医薬化合物）には、用量単位あたり約１ミリグラムから約
１００ミリグラムの活性成分を含有することができる。これらの薬剤組成物中に
、活性成分は、通常、組成物総重量に対し約０．５〜９５質量％の量で存在する
。活性成分は、カプセル剤、錠剤、および散剤などの固形剤形で、またはエリキ
シル剤、シロップ剤、および懸濁剤などの液状剤形で、経口投与することができ
る。滅菌した液状剤形で、非経口的に投与することもできる。
【０３９９】 ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導
体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などの粉末状の担体とを含
む。類似する希釈剤を、圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプ
セル剤双方とも、数時間にわたり薬物の連続的放出を与える徐放性製品として製
造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、大気から錠剤を保獲するた
めに、糖衣またはフィルムコーティングすることも可能であり、あるいは胃腸管
で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることもできる。経口投与用の液
状剤形は、患者が受け入れやすくするために、着色剤および香味剤を含むことが
できる。
【０４００】 一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコ−ス）水溶液、関連
のある糖液剤、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類な
どのグリコール類が、非経口液剤用の適当な担体である。非経口投与用の液剤は
、水に可溶な活性成分の塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質を含む
のが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸
などの抗酸化剤は、単独であってもまたは併用しても、適当な安定化剤である。
クエン酸とその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口用液
剤は、塩化べンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、および
クロロブタノールなどの保存剤を含むこともできる。
【０４０１】 適当な薬剤学的担体は、当技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社のレミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている。
【０４０２】 本発明化合物の投与に有用な薬剤剤形は、以下のように例示することができる
。
【０４０３】 （カプセル剤） 用量単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１００ミリグラム、および
ステアリン酸マグネシウム１０ミリグラムとなるように、慣用的な手順により、
カプセル剤を調製する。
【０４０４】 標準的なツーピース硬ゼラチンカプセル各々に、粉末状の活性成分１００ミリ
グラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステ
アリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル
剤を調製することができる。
【０４０５】 シロップ剤 質量％ 活性成分 １０ 液糖 ５０ ソルビトール ２０ グリセリン ５ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量
【０４０６】 蒸留水を加えることにより、最終的な体積を１００％とする。
【０４０７】 水性懸濁剤 質量％ 活性成分 １０ サッカリンナトリウム ０．０１ Ｋｅｒｔｏｌ（登録商標） ０．２ （食品用銘柄キサンタンガム） 液糖 ５ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量
【０４０８】 活性成分および残りの製剤成分を加える前に、キサンタンガムをゆっくり蒸留
水に加える。最終的な懸濁剤をホモジナイザーに通して最終製品を洗練する。
【０４０９】 再懸濁可能な散剤 質量％ 活性成分 ５０．０ ラクトース ３５．０ 砂糖 １０．０ アラビアゴム ４．７ カルボキシルメチルセルロースナトリウム ０．３
【０４１０】 各成分を微粉砕し、次いで一緒にして均一に混合する。あるいは、散剤を懸濁
剤として調製し、次いで噴霧乾燥することができる。
【０４１１】 半固形ゲル 質量％ 活性成分 １０ サッカリンナトリウム ０．０２ ゼラチン ２ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量
【０４１２】 ゼラチンは、温水中で調製する。細粉化した活性成分をゼラチン溶液中に懸濁
し、次いで残りの成分を混合する。この懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却
して、ゲルを形成する。
【０４１３】 半固形パスタ剤 質量％ 活性成分 １０ Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）（カラゲニンガム） １ サッカリンナトリウム ０．０１ ゼラチン ２ 香味剤、着色剤、および防腐剤 必用量 水 必用量
【０４１４】 Ｇｅｌｃａｒｉｎ（登録商標）を熱水（約８０℃）に溶かし、次いで細粉末の
活性成分をこの溶液中に懸濁する。この懸濁液がまだ暖かいうちにサッカリンナ
トリウムおよび残りの製剤成分をこれに加える。懸濁剤を均質化し、次いで適当
な容器に充填する。
【０４１５】 乳化可能なパスタ剤 質量％ 活性成分 ３０ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０および ６ Ｓｐａｎ（登録商標）８０ Ｋｅｒｔｏｌ（登録商標） ０．５ 鉱油 ６３．５
【０４１６】 すべての成分を注意深く一緒に混ぜ合わせて均質なパスタ剤を製造する。
【０４１７】 （軟ゼラチンカプセル剤） 大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油と活性成分との混合物を調
製し、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分１００ミリグラムを含
有する軟ゼラチンカプセル剤を形成することができる。次いで、カプセル剤を洗
浄し、乾燥する。
【０４１８】 （錠剤） 慣用的な手順により、用量単位が活性成分５００ミリグラム、ラクトース１５
０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム１
０ミリグラムとなるように、錠剤を調製することができる。
【０４１９】 慣用的な手順により、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸
化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セ
ルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８．
８ミリグラムとなるように、錠剤を調製することもできる。適切なコーティング
を施して、口当たりをよくしたり、吸収を遅らせることができる。
【０４２０】 （注射剤） １０体積％のプロピレングリコールおよび水中で、１．５質量％の活性成分を
攪拌することにより、注射による投与に適した非経口用組成物を調製することが
できる。その溶液を、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌する。
【０４２１】 （懸濁剤） 各々５ｍＬに細粉化した活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロ
−スナトリウム２００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビト
ール溶液１．０ｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、およびバニリン０．０２５ミリグラムが含ま
れるように、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。
【０４２２】 本発明の化合物は、別の治療薬、特に非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と
併用して投与してもよい。上述のように、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を
、分離してあるいは単一の用量単位での物理的な併用物として、任意の剤形で、
種々の投与経路により、投与することができる。
【０４２３】 式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と一緒に、単一の用量単位（すなわち、１つ
のカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などの中で一緒に組み合わせたもの）で
、製剤化することができる。式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を、単一の用量
単位で一緒に製剤化しない場合には、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を本質
的には同時に投与してもよいし、あるいはいずれの順序で投与してもよい。例え
ば、式（Ｉ）の化合物を最初に投与し、続いて別の治療薬を投与してもよい。同
時に投与しないとき、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の投与は、約１時間未
満の間隔で行うのが好ましく、約５〜３０分未満の間隔で行うのがより好ましい
。
【０４２４】 本発明の化合物の投与経路は、経口が好ましい。本発明の化合物および別の治
療薬は双方とも、同一の経路（すなわち、例えば、双方とも経口で）で投与する
のが好ましいが、所望するならば、異なる経路により、異なる剤形で投与しても
よい（すなわち、例えば併用製品のうちの１つの成分を経口投与してもよく、他
の成分を静脈内投与してもよい）。
【０４２５】 単独であるいは別の治療薬と併用して投与するときの式（Ｉ）化合物の用量は
、前述したように、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与の様式と経路；レ
シピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質と程度；併用治療の種類
；治療の頻度；および所望の効果などの種々の要因によって変化することができ
る。特に単一の用量単位として供与するとき、併用される活性成分間の化学的相
互作用の可能性が存在する。この理由ゆえに、式（Ｉ）の化合物および別の治療
薬を単一の用量単位において併用する場合、複数の活性成分を単一の用量単位で
併用するが活性成分間の物理的接触を最小限にする（すなわち、減じる）ように
、それらを製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい
。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の
接触を最小限することができるだけではなく、これらの成分の１つが胃で放出さ
れずに腸で放出されるように、胃腸管においてこれらの成分の１つの放出を制御
することもできる。胃腸管全体において徐放性を発揮し、さらに併用される活性
成分間の物理的接触を最小化するのに役立つ徐放物質で活性成分の１つをコーテ
ィングすることができる。さらに、この成分の放出が腸だけで起こるように、徐
放性成分をさらに腸溶コーティングすることもできる。さらに別のアプローチに
は、活性成分をさらに分離させるために、ある成分を徐放性ポリマーおよび／ま
たは腸で放出されるポリマーでコーティングし、別の成分も低粘度のヒドロキシ
プロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当該技術分野で既
知のその他の適切な物質でコーティングした、併用製品の製剤化も含まれるであ
ろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する別の障壁を形成
するのに役立つ。
【０４２６】 本発明の併用製品の成分間の接触を最小化するための前記ならびに他の方法は
、単一の剤形で投与するか、あるいは別々の形態で投与するが同一の方法により
同時に投与するかにかわらず、本開示に基づき、当業者に容易に明らかになろう
。
【０４２７】 治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物を含有する１つまた
は複数の医薬キットを含む、変形性関節症または慢性関節リウマチなどの治療ま
たは予防において有用な医薬キットも、本発明に含まれる。当業者には容易に明
らかになるであろうが、このキットには、所望ならば、１つまたは複数の薬剤学
的に許容可能な担体や別の容器などの種々の慣用的な医薬キット成分がさらに含
まれていてもよい。投与される成分の量、投与の指針、および／または成分を混
合するための指針を表示した使用説明書を、挿入物としてまたはラベルとしての
いずれでも、該キットに含めることができる。
【０４２８】 本開示では、詳述した物質および条件は、本発明の実施において重要であると
理解すべきだが、詳述していない物質および条件は、それらが本発明の利益を達
成するのを妨げない限り、除外されるものではないと理解すべきである。
【０４２９】 本発明は、特定の実施態様に関して記述したが、これらの実施態様の詳細は、
限定するものとして解釈すべきものではない。本発明の真意および範囲から逸脱
せずに、種々の等価、変更、および修飾がなされてもよく、そのような等価な実
施態様は本発明の一部であると理解するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 ４Ｃ２０６ 31/4709 31/4709 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/02 7/02 7/04 7/04 9/02 9/02 9/04 9/04 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 33/06 33/06 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 211/22 211/22 211/60 211/60 211/76 211/76 213/30 213/30 213/61 213/61 213/65 213/65 215/20 215/20 215/22 215/22 401/12 401/12 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 シィアオハゥア ハ アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン オールド フリント サーク ル 12 Ｆターム(参考） 4C031 DA04 EA17 4C054 AA02 CC02 CC04 DD01 DD13 DD23 DD38 EE01 FF05 FF08 FF38 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 CA02 CA03 CA39 CA42 CB04 CB10 DA01 4C063 AA01 AA03 BB07 BB08 CC10 CC12 CC14 CC19 CC62 CC75 CC92 DD03 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC31 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA54 ZA67 ZA69 ZA89 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC37 ZC55 ZC61 4C206 AA01 AA03 GA06 GA31 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA54 ZA67 ZA69 ZA89 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC37 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB22 AB24 AB27 AB28 AB29

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで表される化合物 【化１】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩であって、式中、 Ａは、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、
    −ＣＯＮＨＯＲ5、−ＣＯＮＨＯＲ6、−ＮＨＲa、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ
    、−ＣＨ2ＳＨ、−ＳＯＮＨＲa、−ＳＮ2Ｈ2Ｒa、−ＰＯ（ＯＨ）2、および−Ｐ
    Ｏ（ＯＨ）ＮＨＲaから選択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、Ｏ、Ｎ、ＮＲ2、およびＳ（Ｏ）pから選
    択された０〜２個の環複素原子とを有する３〜８員の非芳香環であり、ただし、
    環Ｂは合計で０〜１個の環ＳおよびＯ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（
    Ｏ）Ｏ、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa ’、ＮＲa ’Ｓ（
    Ｏ）p、およびＮＲa ’ＳＯ2ＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在か、Ｃ1 〜 10アルキレン、Ｃ2 〜 10アルケニレン、およびＣ2 〜 10
    アルキニレンから選択され； Ｙは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、およびＣ（Ｏ）から選択され； Ｚは、不存在か、０〜５個のＲbで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮ
    とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個の
    Ｒbで置換された５〜１４員の複素環系から選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa ’、ＮＲa ’Ｃ（
    Ｏ）Ｏ、ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、Ｓ（Ｏ）pＮＲa ’、ＮＲa ’Ｓ（
    Ｏ）p、およびＮＲa ’ＳＯ2ＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 10アルキレン、Ｃ2 〜 10アルケニレン、およびＣ2 〜 10 アルキニレンから選択され； Ｙaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、およびＣ（Ｏ）から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮとＯ
    とＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲc
    で置換された５〜１４員の複素環系から選択され； ただし、Ｕ、Ｙ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−
    Ｎ、Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形
    成せず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ、Ｃ2 〜 6アルキ
    ニレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｎ
    Ｒa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
    ＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ）（
    ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
    ＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ
    ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r −Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’
    ）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（
    ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（Ｃ
    ＲaＲa ’）r ’ＮＲaＳＯ2（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3 〜 13炭素環式残基、およびＮとＯと
    Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲdで
    置換された５〜１４員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6ア
    ルキニレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ ）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa
    ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ 2）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（
    ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、０〜３個のＲdで置換され
    たナフチル、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子
    を含有し、０〜３個のＲdで置換された５〜１０員の複素アリール系から選択さ
    れ； あるいは、Ｒ2およびＲ3は結合してＲ3 ’で置換された縮合ベンゾ環を形成し
    ； Ｒ3 ’は、Ｈ、（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、Ｃ2 〜 6アルケニレン−Ｑ’、Ｃ2 〜 6ア
    ルキニレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＨ2）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲaＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’ ）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa
    ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（Ｃ
    ＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
    して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； あるいは、ＲaおよびＲa ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ
    とＯとＳとからなる群から選択された０〜１個の追加の複素原子を含有する５員
    または６員の環を形成し； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
    て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
    ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
    、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、およびＣＦ2ＣＦ 3 から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
    ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
    、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3 〜 10 炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複
    素原子を含有する５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、−
    ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’
    、ＲaＮＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、ＲaＮＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ
    ）2ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、ＯＳ（Ｏ） 2 ＮＲaＲa ’、ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒa ”、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、Ｃ3 〜 10 炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複
    素原子を含有する５〜１４員の複素環系から独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および
    ０〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 8アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニルおよび０〜２個の
    Ｒbで置換されたビフェニルから選択され； Ｒ6は、各々の場合に、フェニル、ナフチル、Ｃ1 〜 10アルキル−フェニル−Ｃ 1 〜 6 アルキル−、Ｃ3 〜 11シクロアルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−
    Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ 2 〜 10 アルコキシカルボニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3
    アルキル−、Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ 3 〜 6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカル
    ボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル
    −、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
    ［５−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン−
    イル］メチル、［５−（Ｒa）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン
    −イル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オ
    ン−イル）メチル、−Ｃ1 〜 10アルキル−ＮＲ7Ｒ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ
    ）Ｒ9、および−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9から選択され； Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ 1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−
    Ｃ1 〜 3アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ8は、ＨおよびＣ1 〜 4直鎖アルキルから選択され； Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲfで置換されたＣ1 〜 8アルキル、１〜２個のＲfで置
    換されたＣ3 〜 8シクロアルキル、および０〜２個のＲbで置換されたフェニルか
    ら選択され； Ｒfは、各々の場合に、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ3 〜 8シクロアルキル、Ｃ1 〜 5アル
    コキシ、０〜２個のＲbからで置換されたフェニル選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
    −フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
    で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
    または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である ことを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 式ＩＩで表される請求項１に記載の化合物、 【化２】 またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩であって、式中、 Ａは、ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ 5 、−ＣＯＮＨＯＲ6、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5、−ＳＨ、および−ＣＨ2ＳＨから選
    択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
    の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
    １個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｎ
    Ｒa ’Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）p、およびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在であり； Ｙは、不存在であり； Ｚは、不存在か、０〜５個のＲbで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮ
    とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個の
    Ｒbで置換された５〜６員の複素環系から選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、
    ＮＲa ’Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）p、およびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 4アルキレンから選択され； Ｙaは、不存在か、ＯおよびＮＲa ’から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜５個のＲcで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
    Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲcで
    置換された５〜１０員の複素環系から選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
    Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形成せ
    ず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−
    Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（
    ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲa Ｒa ’）rＣ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（Ｃ
    ＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑか
    ら選択され； Ｑは、Ｈ、０〜５個のＲdで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
    Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜５個のＲdで
    置換された５〜１０員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｏ（ＣＲaＲa ’）r
    −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r ’Ｃ
    （Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r −Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、（ＣＲaＲa ’）r
    ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ’、および（ＣＲaＲa ’）r ’ＳＯ2ＮＲa（Ｃ
    ＲaＲa ’）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、０〜３個のＲdで置換され
    たナフチル、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子
    を含有し、０〜３個のＲdで置換された５〜６員の複素アリール系から選択され
    ； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
    して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； あるいは、ＲaおよびＲa ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ
    とＯとＳとからなる群から選択された０〜１個の追加の複素原子を含有する５員
    または６員の環を形成し； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
    て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
    、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
    ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
    、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
    ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、Ｃ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ
    とからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有する５〜６員の複素環系
    から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＣＮ
    、ＮＲaＲa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2
    ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲa ”、ＣＦ3、Ｃ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ
    とからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有する５〜６員の複素環系
    から独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 6アルキル、および０
    〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 4アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニル、および０〜２個
    のＲbで置換されたビフェニルから選択され； Ｒ6は、各々の場合に、フェニル、ナフチル、Ｃ1 〜 10アルキル−フェニル−Ｃ 1 〜 6 アルキル−、Ｃ3 〜 11シクロアルキル、Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−
    Ｃ1 〜 3アルキル−、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
    Ｃ2 〜 10アルコキシカルボニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3 アルキル−、Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、
    Ｃ3 〜 6シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカ
    ルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−、フェニルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキ
    ル−、Ｃ1 〜 6アルコキシ−Ｃ1 〜 6アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1 〜 3アルキル−
    、［５−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オン
    −イル］メチル、［５−（Ｒa）−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−オ
    ン−イル］メチル、（５−アリール−１，３−ジオキサ−シクロペンテン−２−
    オン−イル）メチル、−Ｃ1 〜 10アルキル−ＮＲ7Ｒ7a、−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ9、および−ＣＨ（Ｒ8）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ9から選択され； Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ7aは、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ2 〜 6アルケニル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル−Ｃ 1 〜 3 アルキル−、およびフェニル−Ｃ1 〜 6アルキル−から選択され； Ｒ8は、ＨおよびＣ1 〜 4直鎖アルキルから選択され； Ｒ9は、Ｈ、１〜２個のＲfで置換されたＣ1 〜 6アルキル、１〜２個のＲfで置
    換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、および０〜２個のＲbで置換されたフェニルか
    ら選択され； Ｒfは、各々の場合に、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ3 〜 6シクロアルキル、Ｃ1 〜 5アル
    コキシ、０〜２個のＲbで置換されたフェニルから選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
    −フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
    で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
    または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である ことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物であって、式中、 Ａは、−ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ5、および
    −Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ5から選択され； 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
    の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
    １個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、お
    よびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘは、不存在であり； Ｙは、不存在であり； Ｚは、不存在か、０〜３個のＲbで置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、およびＮ
    とＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個の
    Ｒbで置換された５〜６員の複素アリールから選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏ、ＮＲa ’、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa ’、Ｓ（Ｏ）p、お
    よびＳ（Ｏ）pＮＲa ’から選択され； Ｘaは、不存在か、Ｃ1 〜 2アルキレンから選択され； Ｙaは、不存在か、ＯおよびＮＲa ’から選択され； Ｚaは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたＣ5 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
    Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲcで
    置換された５〜１０員の複素アリールから選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
    Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）p−Ｏ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）pまたはＳ（Ｏ）p−Ｓ（Ｏ）p基を形成せ
    ず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’） r −Ｑ、（ＣＲaＲa ’）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、（ＣＲaＲa ”）rＣ（
    Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、および（ＣＲaＲa ’）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＲaＲa ’ ）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたＣ3 〜 6炭素環式残基、およびＮとＯと
    Ｓとからなる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲdで
    置換された５〜１０員の複素アリール系から選択され； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ’、（ＣＨＲa）r ’Ｏ（ＣＨＲa）r−Ｑ’
    、（ＣＨＲa）r ’ＮＲa（ＣＨＲa）r−Ｑ’、（ＣＨＲa）r ’Ｃ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ
    ＨＲa）r−Ｑ’、（ＣＨＲa）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲa）r−Ｑ’、および（ＣＨＲa
    ）r ’Ｓ（Ｏ）p（ＣＨＲa）r−Ｑ’から選択され； Ｑ’は、Ｈ、０〜３個のＲdで置換されたフェニル、およびＮとＯとＳとから
    なる群から選択された１〜４個の複素原子を含有し、０〜３個のＲdで置換され
    た５〜６員の複素アリール系から選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立
    して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルから独立して選択され； Ｒa ”は、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、フェニルおよびベンジルから独立し
    て選択され； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、ＮＲaＲa ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ
    （Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
    Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
    Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、ＣＦ3およびフェニルから独立して選択され； Ｒ5は、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたＣ1 〜 4アルキル、および０
    〜２個のＲeで置換されたＣ1 〜 4アルキルから選択され； Ｒeは、各々の場合に、０〜２個のＲbで置換されたフェニル、および０〜２個
    のＲbで置換されたビフェニルから選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、３、および４から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、３、および４から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
    −フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
    で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであるとき、Ｒ1は置換
    または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である ことを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 式ＩＩＩで表される請求項３記載の化合物であって、 【化３】 式中、 環Ｂは、０〜１個のカルボニル基と、ＯおよびＮＲ2から選択された０〜２個
    の環複素原子とを有する５〜７員の非芳香環であり、ただし、環Ｂは合計で０〜
    １個の環Ｏ原子を含有し； Ｒ1は、−Ｕ−Ｚ−Ｕa−Ｘa−Ｙa−Ｚaであり； Ｕは、不存在か、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲa ’から選択され； Ｚは、不存在か、０〜３個のＲbで置換されたフェニル、および０〜３個のＲb で置換されたピリジルから選択され； Ｕaは、不存在か、Ｏであり； Ｘaは、不存在か、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり； Ｙaは、不存在か、Ｏであり； Ｚaは、Ｈ、０〜３個のＲcで置換されたフェニル、０〜３個のＲcで置換され
    たピリジル、および０〜３個のＲcで置換されたキノリニルから選択され； ただし、Ｕ、Ｚ、Ｕa、Ｙa、およびＺaは結合してＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ、
    またはＯ−Ｏ基を形成せず； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1 〜 6アルキレン−Ｑ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、Ｃ（Ｏ）
    Ｏ（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa（ＣＲaＲa ’）r−Ｑ、およびＳ（Ｏ）p （ＣＲaＲa ’）r−Ｑから選択され； Ｑは、Ｈ、０〜１個のＲdで置換されたシクロプロピル、０〜１個のＲdで置換
    されたシクロペンチル、０〜１個のＲdで置換されたシクロヘキシル、０〜２個
    のＲdで置換されたフェニル、および０〜３個のＲdで置換された複素アリールか
    ら選択され、ここで、該複素アリールは、ピリジル、キノリニル、チアゾリル、
    フラニル、イミダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択され； Ｒaは、各々の場合、Ｈ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択され； Ｒa ’は、各々の場合、Ｈ、ＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択され； Ｒa ”は、各々の場合、ＨおよびＣＨ3、およびＣＨ2ＣＨ3から独立して選択さ
    れ； Ｒbは、各々の場合、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、＝Ｏ、ＮＲaＲa ’、
    Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ
    （Ｏ）pＲa ”、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒcは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
    Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、およびＣＦ3から独立して選択され； Ｒdは、各々の場合、Ｃ1 〜 6アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＮＲa
    Ｒa ’、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲa ’、Ｓ（Ｏ）pＲ a ” 、ＣＦ3およびフェニルから独立して選択され； ｐは、各々の場合に、０、１、および２から選択され； ｒは、各々の場合に、０、１、２、および３から選択され； ｒ’は、各々の場合に、１、２、および３から選択され； ただし、ＣＨ−Ａに隣接する環Ｂ中の部分は、置換または非置換のＮ−ＳＯ2
    −フェニル−Ｏ−ＡｒおよびＮ−ＳＯ2−フェニル−Ｓ−Ａｒ以外であり、ここ
    で、Ａｒはアリールまたは複素アリールであり； ただし、環Ｂがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである場合、Ｒ1は置換
    または非置換のフェニル−Ｓ（Ｏ）p−基以外である ことを特徴とする化合物。
  5. 【請求項５】 式ＩＶで表されることを特徴とする請求項４記載の化合物。 【化４】
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物であって、以下の群から選択されるこ
    とを特徴とする化合物またはその薬剤学的に許容される塩： ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カ
    ルボニル］シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−［（４−メチルフェノキシ）メチ
    ル］−１−ピペリジニル］カルボニル｝シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［［４−（２−フェノキシエチル）−１−
    ピペリジニル］カルボニル］シクロペンタンカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
    −１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメトキシ）フェ
    ニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル
    ］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［４−キノリニルオキシ）メチル
    ］フェニル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（４−ピリジニルメチル）フェニ
    ル］−１，２−シクロペンタンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］
    −１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチ
    ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’［４−［（５−キノリニルオキシ）メチル
    ］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［４−［（６−キノリニルオキシ）メチ
    ル］フェニル］−１，２−シクロヘキサンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−３−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミ
    ノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミ
    ノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
    −ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−
    ３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−１−［（１−フェニルシクロプロ
    ピル）カルボニル］−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニ
    ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； １７（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−−１−（フェニルスルホニル
    ）−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］−３，４−ピ
    ペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−４−［［［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボ
    ニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル４−［［［２−フルオロ−４−（
    ２−フェニルエトキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシ
    アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−メチルプロピル３−［（ヒドロキシアミノ）カル
    ボニル］−４−［［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］アミノ］カルボ
    ニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−Ｎ３
    −ヒドロキシ−Ｎ４−［４−（４−キノリニルオキシ）フェニル］−３，４−ピ
    ペリジンジカルボキサミドモノ（； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
    フェノキシ］フェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキ
    シ−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニ
    ル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリ
    ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ４−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−
    １−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキシ−３，４−ピペリジンジ
    カルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ３−ヒドロキ
    シ−Ｎ４−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ピペリジンジカルボキサミド
    ； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−［［［４−［（２−メチル−４
    −キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキ
    シアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４
    −キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−メチル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
    ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
    カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−プロピル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
    ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
    ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルメチル４−［［［４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
    ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−シクロペンチルメチル４−［［［４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
    ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−アリル４−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニ
    ル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシアミノ）
    カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−プロパルギル４−［［［４−［（２−メチル−４−キ
    ノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒドロキシア
    ミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４
    −［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル
    ］−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレー
    ト； （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４
    −［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル
    ］−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレー
    ト； ２−メチル−４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［
    （２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−
    ３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ２−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
    ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ４−チアゾールメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
    ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； ４−キノリニルメチル（３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−４−［［［４−［（２−メチル
    −４−キノリニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−３−［（ヒド
    ロキシアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−アセチル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（
    ２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカ
    ルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−フロイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
    ４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
    ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−アミノ−４−チアゾール）アセチル］−
    Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］
    フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
    ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
    −３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）
    カルボニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニ
    ル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−ピリジニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
    ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
    −３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
    ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
    −３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（２−キノリニル）カルボニル］−Ｎ３−ヒド
    ロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］
    −３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−ベンゾイル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［
    （２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリジンジ
    カルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（４−メチルスルホニル）ベンゾイル］−Ｎ３
    −ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェ
    ニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
    Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
    −ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ−
    Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４
    −ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
    −Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
    ４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ３−ヒドロキシ
    −Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，
    ４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−Ｎ３−ヒドロ
    キシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−
    ３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチルスルホニル−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［
    ４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３，４−ピペリ
    ジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［（１−メチル−４−イミダゾール）スルホニル
    ］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキ
    シ］フェニル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チオフェンスルホニル）−Ｎ３−ヒドロキ
    シ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−３
    ，４−ピペリジンジカルボキサミド； （３Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−Ｎ３−
    ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニ
    ル］−３，４−ピペリジンジカルボキサミド； ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル
    ］−４−［［［４−［（４−キノリニルオキシ）メチル］フェニル］アミノ］カ
    ルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート； ｔｒａｎｓ−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−［４−［（４−キノリニルオキシ）メ
    チル］フェニル］−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−； ｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル３−［［［４−［（２，６−ジクロロ−
    ４−ピリジニル）メトキシ］フェニル］アミノ］カルボニル］−４−［（ヒドロ
    キシアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート； ｔｒａｎｓ−Ｎ３−［４−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メトキシ
    ］フェニル］−Ｎ４−ヒドロキシ−３，４−ピロリジンジカルボキサミドビス−
    ； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ２−［４−（４−キノリニルオキシメチル）フェニ
    ル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ２−［４−（４−キノリニルオキシメ
    チル）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリニルメトキシ
    ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリ
    ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
    ボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−Ｎ２−［４−（２−メチル−４−キノリ
    ニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピペリジンジカル
    ボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−シクロプロピルメチル−Ｎ２−［４−（２−メチ
    ル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３−ピ
    ペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−（２−チアゾールメチル）−Ｎ２−［４−（２−
    メチル−４−キノリニルメチルオキシ）フェニル］−Ｎ３−ヒドロキシ−２，３
    −ピペリジンジカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
    ニルメチルオキシ）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
    リジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（４−キノリニルオキシメ
    チル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボ
    キサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチル−４−キノリ
    ニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペ
    リジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル
    −４−キノリニルオキシメチル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒド
    ロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−［（４−フェニルピペリジニル）カルボニル］−
    ３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−エチル−２−［（４−フェニルピペリジニル）カ
    ルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メトキシフェニル）
    ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
    ド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−トリフルオロメチル
    フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
    ルボキサミド； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（２−メチルフェニル）ピ
    ペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミド
    ； （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−メトキシフェニル）
    ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカルボキサミ
    ド；および （２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−メチル−２−［［４−（３−トリフルオロメチル
    フェニル）ピペリジニル］カルボニル］−３−（Ｎ−ヒドロキシ）ピペリジンカ
    ルボキサミド。
  7. 【請求項７】 薬剤学的に許容される担体と、治療上有効な量の請求項１、
    ２、３、４、５、または６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に
    許容される塩を含むことを特徴とする薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 炎症性疾患を治療または予防する方法であって、それを必要
    とする患者に治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか
    一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含むこ
    とを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 哺乳動物においてＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、または
    その組み合わせによって仲介される状態または疾患を治療する方法であって、そ
    のような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１、２、３、４、
    ５、または６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩
    を投与することを含むことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 疾患または状態が、哺乳動物における慢性関節リウマチ、
    変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、充実性腫瘍増殖および二次転移によ
    る腫瘍浸潤、血管新生緑内障、多発性硬化症、または乾癬を意味する、状態また
    は疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上
    有効な量の請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含むことを特徴とする方法
    。
  11. 【請求項１１】 疾患または状態が、哺乳動物における発熱、心血管作用、
    出血、血液凝固、カヘキシー、食欲不振、アルコール中毒、急性相反応、急性感
    染症、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、またはＨＩＶ感染症を意味
    する、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺
    乳動物に治療上有効な量の請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか一項
    に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を投与することを含むことを
    特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 治療における使用のための請求項１、２、３、４、５、ま
    たは６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ＭＭＰ、ＴＮＦ、アグリカナーゼ、またはそれらの組み合
    わせにより仲介される状態や疾患の治療用の薬剤の製造のための請求項１、２、
    ３、４、５、または６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容
    される塩の使用。
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