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JPH0676395B2 - 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物

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Publication number
JPH0676395B2
JPH0676395B2 JP2403922A JP40392290A JPH0676395B2 JP H0676395 B2 JPH0676395 B2 JP H0676395B2 JP 2403922 A JP2403922 A JP 2403922A JP 40392290 A JP40392290 A JP 40392290A JP H0676395 B2 JPH0676395 B2 JP H0676395B2
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JP
Japan
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formula
group
carbon atoms
compound
naphthyl
Prior art date
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Application number
JP2403922A
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JPH03291275A (ja
Inventor
ラビエル ジルベール
ロウビー ミシェル
コルパエール フランシス
Original Assignee
アディール エ コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アディール エ コンパニー filed Critical アディール エ コンパニー
Publication of JPH03291275A publication Critical patent/JPH03291275A/ja
Publication of JPH0676395B2 publication Critical patent/JPH0676395B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は、新規の（１−ナフチル）ピペラ
ジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組
成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】神経弛緩性または抗精神病性の性質を持
ついくつかの（１−ナフチル）−４−アルキルピペラジ
ン誘導体が米国特許第４，８３１，０３１号ならびにヨ
ーロッパ特許出願発行番号第２８１，３０９および同第
２７９，５９８号に記載されている。抗攻撃活性を持つ
１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル）−４−アリールピペラジン誘
導体は米国特許第４，３３５，１２６号に記載されてい
る。５−ＨＴ1A受体レベルの拮抗筋活性を持つアリール
ピペラジン誘導体はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８
９），３２，１９２１−１９２６頁およびＤｒｕｇ Ｄ
ｅｖ．Ｒｅｓ．，（１９８９），１６，３３５−３４３
頁に記載してある。また（１−ナフチル）ピペラジンが
セロトニン受体のリガンドであることも知られている
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，（１９８８），８，５９−８１参照）。
【０００３】
【発明の説明】本発明の化合物は、その新規な構造およ
びその薬理学的性質によって文献に記載されているほか
の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体から区別される。
【０００４】
【作用】心臓血管レベルで、本発明の化合物は、動脈の
血圧および心搏度数を低下させる。この作用は交感神経
性の緊張力に関する中枢抑制の結果として生じ、その５
−ＨＴ1A働筋の性質と結び付けられる。中枢神経系レベ
ルで、本発明の化合物は、５−ＨＴ1A働筋または拮抗筋
性を証明した。それゆえにそれらは偏頭痛、抑欝症、不
安症、精神分裂病、ストレスおよび疼痛の治療に有用で
あり得る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】特に、本発明の主題は一
般式（Ｉ）
【化１０】
【０００６】式中、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒは水
素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、ヒドロキシル基または炭素原子数１〜６のアルコキ
シ基を表わし、
【０００７】Ｒ1は式Ａ1
【化１１】
【０００８】（式中、Ｒ2は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、場合によ
っては１個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素原子
数１〜６の１個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭
素原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で
置換されるフェニル基、炭素原子数１〜６の−ｏ−アル
キル基、３−ピリジル基、２−ピロール基、キノリル
基、１−イソキノリル基、２−チエニル基または３−イ
ンドリル基を表わす）の基：
【０００９】式Ａ2
【化１２】
【００１０】（式中、Ｒ3は炭素原子１〜６のアルキル
基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または、場合
によっては１個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素
原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルキル基でまた
は炭素原子数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ
基で置換されるフェニル基を表わす）の基：
【００１１】式Ａ3
【化１３】 −ＮＨＣＯＮＨＲ4 （Ａ3）
【００１２】（式中、Ｒ4は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基または場合によっては１個またはそれ以上のハロゲ
ン原子でまたは炭素原子数１〜６のアルキルもしくはア
ルコキシ基で置換されるフェニル基を表わす）の基：
【００１３】式Ａ4
【化１４】
【００１４】（しかしながら、ｎが４であるとき、Ｒは
水素原子を表わさないという条件で）のフタルイミド
基：
【００１５】式Ａ5
【化１５】
【００１６】のｏ−スルホ安息香酸イミド基：
【００１７】または式Ａ6
【化１６】
【００１８】（式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相違
していてよく、おのおの水素原子、ハロゲン原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基または炭素原子数１〜６のア
ルコキシ基を表わす）の基：
【００１９】または式Ａ7
【化１７】
【００２０】（式中、Ｒ5はカルバモイル基、シアノ
基、カルボキシ基または炭素原子数１〜６のアルコキシ
カルボニル基を表わす）の基：
【００２１】または式Ａ8
【化１８】
【００２２】の基を表わす）
【００２３】の（１−ナフチル）ピペリジン誘導体、そ
の立体異性体およびその薬学的に許容し得る無機酸また
は有機酸の付加塩である。
【００２４】本発明の主題はまた一般式Ｉの化合物を製
造する方法であり、その方法の中で出発材料として、
【００２５】ａ／一般式ＩＩ
【化１９】
【００２６】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、
【００２７】の化合物か：
【００２８】それは、式ＩＩＩ
【化２０】 Ｈａｌ（ＣＨ2）ｎ-1ＣＮ （ＩＩＩ）
【００２９】式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｎ
は式１と同じ意味を有する。
【００３０】の化合物と、有機溶媒中で、室温で、アル
カリ金属塩の存在において、縮合させられて
【００３１】式ＩＶ
【化２１】
【００３２】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００３３】の化合物を得、これは水素化アルミニウム
またはほかの同等の化学的試薬によって
【００３４】式Ｖ
【化２２】
【００３５】式中、Ｒとｎは式Ｉと同じ意味を有する、
【００３６】の化合物に転換され、それは
【００３７】等モル量の式ＶＩA
【化２３】 ＣｌＣＯＲ2 （ＶＩA） または 式ＶＩB
【化２４】 ＣｌＳＯ2Ｒ3 （ＶＩB）
【００３８】式中、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同じ意味を有
する、
【００３９】化合物と反応させられ、それぞれ、Ｒ1が
式Ａ1の基を表わす式Ｉの化合物およびＲ1が式Ａ2の基
を表わす式Ｉの化合物を得、
【００４０】もしそうすることを望むならば、Ｒ2が−
ｏ−アルキル基を表わす式Ｉの化合物は、
【００４１】式ＶＩＩ
【化２５】 Ｒ4ＮＨ2 （ＶＩＩ）
【００４２】式中、Ｒ4一般式Ｉと同じ意味を有する、
【００４３】の化合物と反応させられて、Ｒ1が式Ａ3の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または
【００４４】過剰の式ＶＩＩＩ
【化２６】
【００４５】式中、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を
有する、
【００４６】の化合物と反応させられて、Ｒ1が式Ａ6の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または
【００４７】式ＩＸA
【化２７】
【００４８】または式ＩＸB
【化２８】
【００４９】式中、Ｈａｌは式ＩＩＩと同じ意味を有
し、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を有する、
【００５０】の化合物と縮合させられて、それぞれ、Ｒ
1が式中Ａ4の基または式Ａ5の基である式Ｉの化合物を
生成するか、
【００５１】または、式Ｘ
【化２９】 Ｈａｌ（ＣＨ2）ｎＯＨ （Ｘ）
【００５２】式中、ｎは式Ｉと同じ意味を有し、Ｈａｌ
の意味は式ＩＩＩに対して与えられたものと同一のまま
である、
【００５３】のアルコールと縮合させられて、式ＸＩ
【化３０】
【００５４】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００５５】の化合物を生成し、それは塩化チオニルま
たは別の同等の化学的試薬の作用を受けて
【００５６】式ＸＩＩ
【化３１】
【００５７】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００５８】の化合物を生成し、 それは、アセト酢酸エチルと縮合させられて
【００５９】式ＸＩＩＩ
【化３２】
【００６０】式中、ｎおよびＲは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００６１】の化合物を生成し、それは
【００６２】式ＸＩＶ
【化３３】
【００６３】式中、Ｒ5は式Ｉと同じ意味を有する、
【００６４】の４−アミノイミダゾールの縮合させら
れ、Ｒ1が式Ａ7の基を表わす式Ｉの化合物を生成する
か、または
【００６５】式ＸＶ
【化３４】
【００６６】の化合物と縮合させられて、Ｒ1が式Ａ8の
基を表わす式Ｉの化合物を生成する、ｂ／または、
【００６７】式ＸＶＩ
【化３５】
【００６８】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、
【００６９】の化合物、それは、Ｃ．Ｇ．ＫＲＵＳＥお
よびＪ．Ｊ．ＴＲＯＳＴ（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓｔｒ
ａｖａｕｘ ｃｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅｓ Ｐａｙｓ‐Ｂａ
ｓ，１０７，３０３〜３０９頁、１９８８参照）によっ
て記述された技術に従ってテトラヒドロフランのような
無水の溶媒中のカルボニルジイミダゾールを使用してあ
らかじめ還流させられて、
【００７０】式ＸＶＩＩ
【化３６】
【００７１】のＮ−ベンジルイミノジ酢酸と縮合させら
れて
【００７２】式ＸＶＩＩＩ
【化３７】
【００７３】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、
【００７４】２，６−ピペラジンジオンを生じ、 そのものは触媒としてパラジウムで処理された木炭の存
在において接触水素化が行われ、
【００７５】式ＸＩＸ
【化３８】
【００７６】式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、
【００７７】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それは、
【００７８】式ＩＩＩ
【化３９】 Ｈａｌ−（ＣＨ2）ｎ-1−ＣＮ （ＩＩＩ）
【００７９】式中、Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を
有する、
【００８０】のニトリルと縮合させられて
【００８１】式ＸＸ
【化４０】
【００８２】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００８３】２，６−ピペラジンジオンを生じ、それは
Ｈ．Ｃ．ＢＲＯＷＮ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７
巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）によって記
述された技術に従ってボラン／ジメチルスルフィド錯体
の存在において還元され、
【００８４】式Ｖ
【化４１】
【００８５】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【００８６】のピペラジンを生じ、それは、
【００８７】等モル量の式ＶＩA
【化４２】 ＣｌＣＯＲ2 （ＸＩA） または式ＶＩB
【化４３】 ＣｌＳＯ2Ｒ3 （ＶＩB）
【００８８】式中、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同じ意味を有
する、
【００８９】の化合物と反応させられて、それぞれ、Ｒ
1が式Ａ1の基を表わす式Ｉの化合物およびＲ1が式Ａ2の
基を表わす式Ｉの化合物を得、
【００９０】もしそうすることを望むならば、Ｒ2が−
ｏ−アルキル基を表わす式Ｉの化合物は
【００９１】式ＶＩＩ
【化４４】 Ｒ4ＮＨ2 （ＶＩＩ）
【００９２】式中、Ｒ4は式Ｉと同じ意味を有する、
【００９３】の化合物と反応させられて、Ｒ1が式Ａ3の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、 または
【００９４】過剰の式ＶＩＩＩ
【化４５】
【００９５】式中、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉと同じ意味を
有する、
【００９６】の化合物と反応させられて、Ｒ1が式Ａ6の
基を表わす式Ｉの化合物を生成するか、または
【００９７】式Ｘ
【化４６】 Ｈａｌ（ＣＨ2）ｎＯＨ （Ｘ）
【００９８】式中、Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を
有する、
【００９９】のアルコールと縮合させられて
【０１００】式ＸＸＩ
【化４７】
【０１０１】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【０１０２】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それは塩化チオニルまたは別の同等の化学的試薬の化用
を受けて
【０１０３】式ＸＸＩＩ
【化４８】
【０１０４】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【０１０５】の２，６−ピペラジンジオンを生じ、 それはＨ．Ｃ．ＢＲＯＷＮ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４７巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）
によって記述された技術に従ってボラン／ジメチルスル
フィド錯体の存在において還元され、
【０１０６】式ＸＩＩ
【化４９】
【０１０７】式中、Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【０１０８】のピペラジンを生じ、それは
【０１０９】式ＸＸＩＩＩA、ＸＸＩＩＩBまたはＸＶ
【化５０】
【０１１０】の化合物と縮合させられて、それぞれ、Ｒ
1が基Ａ4、Ａ5またはＡ8である式Ｉの化合物を生じ、 または、アセト酢酸エチルと縮合させられて
【０１１１】式ＸＩＩＩ
【化５１】
【０１１２】式中、ｎおよびＲは式Ｉと同じ意味を有す
る、
【０１１３】の化合物を生成し、それは
【０１１４】式ＸＩＶ
【化５２】
【０１１５】式中、Ｒ5は式Ｉと同じ意味を有する、
【０１１６】の４−アミノイミダゾールと縮合させられ
てＲ1が式Ａ7の基を表わす式Ｉの化合物を生じる
【０１１７】が使用され、式Ｉの化合物はそれから、も
しそうされることを望むならば、薬学的に許容し得る有
機酸または無機酸で塩化されて対応する付加塩を生成す
る。
【０１１８】式ＩＩの化合物はＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，
（１９７５）、４０巻、１６１２頁に記載されている方
法によって得られる。１−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ピペラジンの調製も知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，（１９８９）、３２巻、８号、１９２１頁参
照）。
【０１１９】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応
は、室温で、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウムの存在において行われる。式ＩＶの化合物は室温で
有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で式Ｖの
化合物に転換される。同じ作業条件はまた式Ｖの化合物
と式ＶＩAまたはＶＩBの化合物との反応にも使用され
る。反応はトリエチルアミンの存在で行われ、式Ｖの化
合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応もそうである。
【０１２０】式ＶＩＩの化合物とＲ2が−ｏ−アルキル
基を表わす式Ｉの化合物との反応はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９４９）、１７３２〜１７３８頁に記載されて
いる。
【０１２１】一般式Ｉの化合物との付加塩の調製のため
の薬学的に許容し得る酸の中に、塩酸、リン酸、フマル
酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石
酸、マレイン酸、マンデル酸およびメタンスルホン酸な
どの名を挙げることができる。
【０１２２】本発明の化合物は大変有利な薬理学的性質
を持っている。心臓血管レベルで、本発明の化合物はラ
ットと犬の動脈の血圧および心摶度数を低下させる。こ
の作用は交換神経性の緊張力の中枢抑制の結果生じる。
実際、薬理学的試験は、犬における本発明の化合物の静
脈内投与によってもたらされる圧力の低下は腎臓の交感
神経の電気的活動度の強い減少を伴うことを示した。
【０１２３】交感神経性の緊張力のこの中枢の減少は、
顔面後方の神経細胞の集合体（ｒｅｔｒｏｆａｃｉａｌ
ｎｕｃｌｅｕｓ）のレベルの中枢の５−ＨＴ1A受体の
活性化の結果として生じる（Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，（１９８９）、１６０巻、３８５
〜２９４頁参照）。薬理学的試験はまた、本発明の化合
物はその５−ＨＴ1A受体働筋活性による抗高血圧性の性
質を持つ対照化合物、ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎのおおよそ
３倍活性的であることを示した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９
８８）、１４９巻、２１３〜２２３頁参照）。さらに、
本発明の化合物は腎臓レベルで有益な活性を有する
（Ｔ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，（１９８０）、１０巻、４６９〜
４７１頁参照）。
【０１２４】結合性試験は、本発明の化合物が中枢神経
系レベルで働筋または拮抗筋活性について、５−ＨＴ1A
受体の非常に効力があるリガンドとしても作用すること
を確認した。
【０１２５】それゆえ本発明の化合物は、ストレス（Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ．，（１９８９）、２５巻、５
号、４７１〜４７６頁参照）、片頭痛（Ｔ．Ｉ．Ｐ．
Ｓ．，（１９８９）、１０巻、２００〜２０４頁参
照）、不安症、抑欝症、精神分裂症および疼痛（Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，
（１９８９）、６４巻、３〜５頁、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，（１９８８）、１３巻、５号、４
２９〜４３７頁、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．，
（１９８８）、７４巻、１９５〜１９８頁参照）の治療
に応用を見出した。
【０１２６】５−ＨＴ1A受体レベルで活性な化合物はま
た、栄養および性的行動を変えることもできる（Ｊｏｕ
ｒ．ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９
８８）、８巻、５９〜８１頁参照）。
【０１２７】本発明はまた、１種またはそれ以上の不活
性で適切な賦形剤と組合わせて、一般式Ｉの少なくとも
１種の化合物、または薬学的に共用できる無機酸または
有機酸を使用したその塩の１種を活性成分として含有す
る薬剤組成物を包含する。
【０１２８】それによって得られる薬剤組成物は、たと
えば、錠剤、糖衣丸、硬質ゼラチンカプセル、坐薬、注
射できる溶液または口で服用される溶液のようなさまざ
まな形で好都合に提供される。
【０１２９】適量は患者の年令と体重、状態の性質およ
び激烈さおよび投与経路によっても広く変化させること
ができる。一般的に言って、１回の用量は０．０５〜１
０ｍｇの範囲にあり、ヒトの治療に使用できる１日当り
の用量は０．０５〜２０ｍｇである。好ましい投与経路
は経口または非経口的経路である。
【０１３０】以下の例は、限定を暗示することなく、本
発明を説明するために示すものである。
【０１３１】融点はマイクロ−コフラー（ｍｉｃｒｏ−
ｋｏｆｌｅｒ）技法によって測定した。
【０１３２】一般式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴（
1Ｈ ＮＭＲ）または13Ｃ炭素核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭ
Ｒ）スペクトルは、ケース次第で、２００および４００
ＭＨｚで記録し、表Ｉに示す。
【０１３３】例１ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）４−４〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 段階Ａ １−アミノ−６−メトキシナフタレン塩酸塩 １９．５ｇの１−アミノ−６−ヒドロキシナフタレンを
少量づつナトリウムのメタノール塩の溶液（８０ｍｌの
メタノール中の２．８２ｇの金属ナトリウム）に加え
た。媒質を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で
蒸発させた。得られた残留物を７００ｍｌのアセトンに
溶解し、温度を６０℃以下に保持しながら９．２７ｇの
硫酸ジメチルを滴下して加えた。添加が完了してから、
媒質を室温で１２時間撹拌した。生成した沈殿を濾別
し、濾液を活性炭で処理し、溶媒を真空下で蒸発させ
た。そうして得た油を溶離液としてクロロメタンを使用
して１ｋｇの７０〜２３０メッシュのシリカ上でクロマ
トグラフィーによって精製した。 収率：５５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
３．９ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；４．１ｐｐｍ，１Ｈ変換可
能；６．６ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．０−７．３ｐｐ
ｍ，ｍ，３Ｈ；７．０５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；７．６５ｐ
ｐｍ，ｍ，ｄ，１Ｈ．
【０１３４】 段階Ｂ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩 １５０ｍｌのクロロベンゼン中の、前述の段階で得た
４．１ｇの化合物と４．７ｇのＮ，Ｎ−ビス（クロロエ
チル）アミン塩酸塩の混合物を２４時間還流させた。沈
澱物を濾別し、エーテルで洗浄し、エタノール中で再結
晶させて予期する生成物を生じた。 収率：７０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ6）：３．１−３．５ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ；３．９ｐｐ
ｍ，ｓ，３Ｈ；６．７０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐ
ｐｍ，ｍ，１Ｈ；７．５０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８−
７．５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ．
【０１３５】 段階Ｃ 〔４−（６−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ア
セトニトリル ２５０ｍｌのアセトン中の、段階Ｂで得た５．８ｇの化
合物と６．４ｇの炭酸カリウムの混合物を出発ピペラジ
ンが完全に消失するまで〔これはＴＬＣＣ溶離剤：ジク
ロメタン／アセトン９５：５Ｖ／Ｖ〕によって観察され
る〕室温で撹拌した。次いで媒質を濾過し、溶媒を真空
下に蒸発させた。生成物は最小量のエーテル中で結晶化
する。 収率：７０％ 元素分析：
【０１３６】 段階Ｄ １−（６−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジン２５ｍｌのテトラヒドロフラン中
に、段階Ｃで得た４．２ｇの化合物を含有する溶液を、
窒素雰囲気のもとに撹拌しながら、２５ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１．１ｇの水素化アルミニウムリチウム
の懸濁液に室温で滴下して加えた。添加完了後撹拌を２
０分間保持し、次いで塩化アンモニウムを飽和させた、
必要量の水で加水分解した。生成した沈殿を濾別し、テ
トラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空のもとに濃縮し
て油を生じた。 収率：７４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
３．１−３．６ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．１−４．０ｐｐ
ｍ，ｍ＋ｍ，４＋４Ｈ；３．８５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；
７．０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐｐｍ，ｄｄ，１
Ｈ；７．２−７．４ｐｐｍ，ｔ＋ｄ，１＋１Ｈ；７．６
ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．９５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ．
【０１３７】 段階Ｅ ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８ｇの４−フル
オロベンゾイル塩化物を、室温で撹拌しながら、２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１．７ｇのトリエチルアミ
ンと段階Ｄで得た３ｇの化合物の溶液に加えた。２時間
接触後、反応媒質を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、
得た生成物をエーテル中で結晶化した。 収率：７６％ 融点：１８０℃
【０１３８】３．１ｇのその塩基を３００ｍｌのエタノ
ールに溶解し、必要量の６Ｎのメタノール性塩酸を滴下
して加えた。塩酸塩が沈殿した。 融点：≧２６０℃
【０１３９】 例２ １−（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
（４−フルオロベンジルアミノ）エチル〕ピペリジン塩
酸塩 ４０ｍｌのジクロロメタン中の、塩基の形の、例１の
０．８５ｇの化合物の溶液を窒素雰囲気のもとで−２０
℃に冷却した。それからジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の１モル溶液１０ｍｌを温度を−２０℃に保持しなが
ら滴下して加えた。添加が完了してから、媒質を室温ま
でゆっくり加熱し、２ｍｌのアンモニア溶液で加水分解
する前にこの温度で１時間撹拌した。沈降が起きた後に
分離された有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を２０ｍｌのエタノ
ールに溶解し、６Ｎのエタノール性塩酸０．４ｍｌを加
えることによって塩酸塩を沈殿させた。 収率：７２％ 融点：２１６℃
【０１４０】 例３ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペリジン塩酸
塩 段階Ａ 〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ア
セトニトリル この化合物を例１、段階Ｃに記述した方法により（７−
メトキシ−７−ナフチル）ピペリジンから得た。 収率：７４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
２．９ｐｐｍ，ｔ，４Ｈ；３．２ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；
３．６５ｐｐｍ，ｓ，２Ｈ；３．９５ｐｐｍ，ｓ，３
Ｈ；７．０−７．３５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．５ｐｐ
ｍ，ｍ，２Ｈ；７．７ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ．
【０１４１】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジンこの化合物を例１、段階Ｄに記述
した方法によって、〔４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ピペラジノ〕アセトニトリルから得た。 収率：９７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒：ＤＭＳＯ−
ｄ6）：３．１−３．５５ｐｐｍ，ｍ，１０Ｈ；３．７
５ｐｐｍ，ｄ，２Ｈ；３．９５ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；７．
０−７．４ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．４ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ；８．６ｐｐｍ，１Ｈ交換可能；１１．５ｐｐｍ，１
Ｈ交換可能．
【０１４２】 段階Ｃ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイル）アミノエチル〕ピペリジン塩酸
塩を例１，段階Ｅに記述した方法により前述の段階の化
合物から得た。 収率：４０％ 融点：２２１℃
【０１４３】 例４ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−｛２−〔ビ
ス（４−フルオロベンゾイル）アミン〕エチル｝ピペラ
ジン塩酸塩 この化合物を得るために、塩基の形の例３の化合物の結
晶化の間に生じるエーテル相を濃縮し、溶離剤としてジ
クロロメタンとアセトン（９５：５Ｖ／Ｖ）の混合物を
使用して７０〜２３０メッシュのシリカ２０ｇ上にクロ
マトグラフ分析した。 収率：２０％ それからその塩基をイソプロピルエーテルに溶解し、ジ
エチルエーテル中の塩酸の溶液を使用して塩酸塩に転換
させた。 融点：２３４℃
【０１４４】 例５ １−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン
塩酸塩 この化合物を例２に記述した方法によって、例３の化合
物から調製した。 収率：８０％ 融点：２３０℃
【０１４５】 例６ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−トシ
ルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、クロ
ロホルム中の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４
−（２−アミノエチル）ピペラジンと塩化トシルの溶液
から調製した。 収率：４４％ 融点：２７７℃
【０１４６】 例７ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（エトキシ
カルボニルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸塩 この化合物を前述の例に示したように、クロロホルム中
の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ア
ミノエチル）ピペラジンとクロロギ酸エチルから調製し
た。 収率：５５％ 融点：２０８℃
【０１４７】 例８ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ニコ
チノイルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、１−
（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノエ
チル（ピペラジンと塩化ニコチノイルから調製した。 収率：７０％ 融点：２０４℃
【０１４８】 例９ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔４−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−１−ブチル〕ピペラジ
ン塩酸塩 段階Ａ ４−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕ブチロニトリル この化合物を例１、段階Ｃに記述した方法により、４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジンと４−ブロ
モブチロニトリルから調製した。 収率：９８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
１．８５ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２．５ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；
２．６ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；２．５−２．９ｐｐｍ，ｍ，
４Ｈ；３．１ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．９ｐｐｍ，ｓ，３
Ｈ；７．１０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．１５ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；７．２５ｐｐｍ，ｔ，１Ｈ；７．５ｐｐｍ，ｄ，
１Ｈ；７．５５ｐｐｍ，ｓ，１Ｈ；７７ｐｐｍ，ｄ，１
Ｈ．
【０１４９】 段階Ｂ ４−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−（４−アミ
ノ−１−ブチル）ピペラジン この化合物を例１、段階Ｄに記述した方法により前述の
段階に記述した化合物から調製した。 収率：８０％
【０１５０】 段階Ｃ 予期する化合物を１−（７−メトキシ−１−ナフチル）
−４−（４−アミノ−１−ブチル）ピペラジンと４−フ
ルオロベンゾイル塩化物から調製した。 収率：６０％ 融点：２２４℃
【０１５１】 例１０ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝
−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階Ａ ２−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕エタノール塩酸塩 ７５ｍｌのアセトニトリル中の５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジン、３．４ｇの２−ヨードエタ
ノールと５．５ｇの炭酸カリウムの混合物を２４時間還
流させた。それから媒質を濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物を溶離剤としてジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア溶液の混合物（９５：４．５：０．５Ｖ／
Ｖ）を使用して７０〜２３０メッシュのシリカ１５０ｇ
上でクロマトグラフ法によって精製した。生成物を含有
する画分を蒸発させて残留物を２０ｍｌのエタノールに
溶解した次いで６Ｎエタノール塩酸２．１ｍｌを滴下し
て加えた。エーテルを使用して沈殿後予想される塩酸塩
を得た。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ6）：３．１−３．８ｐｐｍ，ｍ＋ｍ，２Ｈ＋８Ｈ；
３．８−４．０ｐｐｍ，ｓ＋ｍ，３Ｈ＋２Ｈ；７．１−
７．２５ｐｐｍ，ｄｄ＋ｄ，１Ｈ＋１Ｈ；７．３ｐｐ
ｍ，ｔ，１Ｈ；７．４ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．６ｐｐ
ｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；１０．７−
１１．１ｐｐｍ，交換可能な錯体．
【０１５２】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−クロ
ロエチル）ピペラジン３．６ｇの塩化チオニルを１００
ｍｌのクロロホルム中に前述の段階で得た化合物を３．
５ｇ含有する懸濁液中に滴下して加えた。添加が完了し
てから、媒質を１時間３０分還流加熱した。次いで沈殿
を濾別し、加熱状態でアセトンで洗浄した。 収率：６８％ 融点：１７６℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−
ｄ6）：３．１−３．８ｐｐｍ，ｍ，１０Ｈ；３．９ｐ
ｐｍ，ｓ，３Ｈ；４．１５ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；７．０−
７．４ｐｐｍ，ｄ＋ｔ＋ｄｄ＋ｄ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ＋
１Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ；７．８５ｐｐｍ，ｄ，
２Ｈ；１１．３−１１．７ｐｐｍ，交換可能な錯体．
【０１５３】 段階Ｃ エチル２−アセチル−４−〔４−（７−メトキシ−１−
ナフチル）ピペラジノ〕ブチレート塩酸塩 ０．１８２モルのアセト酢酸エチルを０℃で８００ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に０．１８２モルの水素化ナト
リウムを含有する懸濁液に加えた。反応媒質を２０℃に
１時間保持し、次いで０．１８２モルのヨー化ナトリウ
ムを加えた。混合物を０℃まで冷却し、前述の段階で得
た化合物を０．１８２モル加えた。混合物を１２時間還
流させ、次いで真空下に濃縮した。残留物を水に溶かし
ジクロロメタンで抽出した。得られた油状物を７０〜２
３０メッシュのシリカのカラム上で、ジクロロメタンと
アセトンの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を使用して溶離し
ながら、クロマトグラフ法で精製した。
【０１５４】得られたエチル２−アセチル−４−〔４−
（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕ブチレー
トを次いでエーテルで希釈し、必要量のエーテル性塩酸
を添加後その塩酸塩が沈殿した。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
１．３ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；２．２５−２．６ｐｐｍ，ｍ
＋ｓ，２Ｈ＋３Ｈ；３．０−４．１ｐｐｍ，ｓ＋ｍ＋ｍ
＋ｍ，３Ｈ＋４Ｈ＋６Ｈ＋１Ｈ；４．２ｐｐｍ，ｑ，２
Ｈ；７．１−７．３５ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ；７．４ｐｐ
ｍ，ｓ，１Ｈ；７．６ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．８ｐｐ
ｍ，ｄ，１Ｈ；１２．３−１３．３ｐｐｍ，１Ｈ交換可
能．
【０１５５】 段階Ｄ ０．０１モルの４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾ
ール塩酸塩、前述の段階で調製した０．０１１モルのエ
ステルおよび１０．５ｇのリン酸を混合した。 混合物を８０℃に３０分間もたらした。
【０１５６】混合物を氷で加水分解し、濃水酸化ナトリ
ウムで中和し８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−
｛２−〔４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジ
ノ〕エチル｝−２−メチルイミダゾ〔１．５−ａ〕ピリ
ミジンの沈殿を得た。それから生成物をメタノール性塩
酸で塩化した。 収率：４２％ 融点：２２０℃
【０１５７】 例１１ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−
｛２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階Ａ ２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エタノール塩
酸塩 この化合物を例１０、段階Ａに記述した方法により２−
ヨードエタノールと（１−ナフチル）ピペラジンから調
製した。 収率：８５％
【０１５８】 段階Ｂ １−（１−ナフチル）−４−（２−クロロエチル）ピペ
ラジン この化合物を前述の段階で得た生成物から、例１０、段
階Ｂに記述した方法により調製した。 収率：５０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
２．６−３．０ｐｐｍ，ｔ＋ｍ，２Ｈ＋４Ｈ；３．１ｐ
ｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．７ｐｐｍ，ｔ，２Ｈ；７．１ｐｐ
ｍ，ｄｄ，１Ｈ：７．６−７．３ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；
８．２ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ；８．４ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ．
【０１５９】 段階Ｃ エチル２−アセチル−４−〔４−（１−ナフチル）ピペ
ラジノ〕ブチレート塩酸塩 この化合物を例１０、段階Ｃに記述した方法によって、
アセト酢酸エチルと１−（１−ナフチル）−４−（２−
クロロエチル）ピペラジンから調製した。 収率：４０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：
１．３ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ；２．０−２．３ｐｐｍ，ｍ，
２Ｈ；２．３ｐｐｍ，ｓ，３Ｈ；２．４５ｐｐｍ，ｔ，
２Ｈ；；２．６５ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；３．１ｐｐｍ，
ｍ，４Ｈ；３．６ｐｐｍ，ｔ，１Ｈ；４．２ｐｐｍ，
ｑ，２Ｈ；７．０５ｐｐｍ，ｄｄ，１Ｈ；７．３−７．
６ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；７．８ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ，８．１
５ｐｐｍ，ｍ，１Ｈ．
【０１６０】 段階Ｄ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−
｛２−〔４−（１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル｝イ
ミダゾール〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩を例１０、
段階Ｄに記述した方法によって前述の段階で得たエステ
ルと４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾールから調
製した。 融点：＞２６０℃
【０１６１】 例１２ １−（−７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−フ
タルイミドエチル）ピペラジン塩酸塩 １００ｍｌのアセトン中の１．５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジンと１．５ｇの（２−ブロモエ
チル）フタルイミドの混合物を１．６ｇの炭酸カリウム
の存在において還流させた。混合物を２４時間撹拌し
た。混合物を冷却し、濃縮した。得られた油状物をエー
テル中でひき砕いた。必要量のエーテル性塩酸を加え予
期する塩酸塩を得た。 収率：６３％ 融点：２５２℃
【０１６２】 例１３ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（２
−チエノイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸塩 この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法によって、１
−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノ
エチル）ピペラジンと２−チオフェンカルボニル塩化物
から調製した。 収率：８１％ 融点：２３７℃
【０１６３】 例１４ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 段階Ａ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−ベンジル−
２，６−ピペラジンジオン １２６ミリモル（２．２等量）のカルボニルジイミダゾ
ールを２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に５８ミ
リモル（１当量）のＮ−ベンジルイミノジ酢酸を含有す
る懸濁液に加えた。混合物をＣＯ2の発生が終るまで還
流させた。それから４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
中に５８ミリモル（１当量）の１−アミノ−７−メトキ
シナフタレンを含有する溶液を上記の混合物に加えた。
その結果生じた混合物を２０時間還流させ、溶媒を蒸発
させ、得た残留物を３００ｍｌの無水エタノールで溶か
した。生成した沈殿を濾別し、次いで２００ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃
縮した。それからイソプロピルエーテルに溶かし続いて
濾過した後予期する生成物を得た。 収率：８２％ 融点：１７８℃
【０１６４】 段階Ｂ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２，６−ピペラ
ジンジオン 木炭上の１ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ）の存在におい
て、５００ｍｌのメタノール中で撹拌されている、前述
の段階で得た生成物を４３ミリモル含有する懸濁液を、
常圧、室温で３時間３０分水素添加した。触媒を除去す
るための濾過および溶媒の蒸発後、予期する生成物を得
た。 収率：９７％ 融点：２３２℃
【０１６５】 段階Ｃ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（シアノメ
チル）−２，６−ピペラジンジオン 前述の段階で得た１１ミリモルの生成物を、６０ｍｌの
無水アセトン／無水ジメチルホルムアミド（５０：５
０）混合物中で１７ミリモルのブロモアセトニトリルお
よび１３ミリモルのトリエチルアミンと共に室温で撹拌
した。２００ｍｌの水で加水分解後、沈殿を濾別後に予
期した生成物を得た。 収率：６４％ 融点：２０４℃
【０１６６】 段階Ｄ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミ
ノエチル）ピペラジンボラン／ジメチルスルフィドの２
Ｍ溶液（４当量）１３ｍｌを６０℃の無水テトラヒドロ
フラン７０ｍｌ中に前述の段階で得た生成物を６．５ミ
リモル（１当量）含有する溶液にゆっくり加えた。ジメ
チルスルフィド／テトラヒドロフラン混合物を留去しな
がら混合物を４５分間還流させた。反応体積はこの蒸留
の間じゅうテトラヒドロフランを添加することによって
一定に維持した。６Ｎの塩酸溶液１３．４ｍｌを使用し
て室温で加水分解後、混合物を３０分間還流させた。 ２Ｎの水酸化ナトリウム５４ｍｌを添加後、１００ｍｌ
のジクロロメタンで３回抽出し続いて溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９０：１
０：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって予期する生成物を得た。 収率：５０％
【０１６７】 段階Ｅ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 予期する生成物を例３の段階Ｃに記述したようにして得
た。
【０１６８】 例１５ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ブチ
リルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を塩化ブチリルで置き換え
て、予期する生成物を得た。 収率：９１％ 融点：１９０℃ 微量元素分析結果：
【０１６９】 例１６ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−シク
ロプロピルカルボニルアミノエチル）ピペラジン塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロ塩化物を塩化シクロプロピルカルボニルで置き
換えて、予期する生成物を得た。 融点：２０４℃ 微量元素分析結果：
【０１７０】 例１７ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
−フルオロフェニルスルホアミド）エチル〕ピペラジン
塩酸塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を４−フルオロベンゼンスル
ホニルクロリドで置き換えて、予期する生成物を得た。 収率：７９％ 融点：２２９℃ 微量元素分析結果：
【０１７１】 例１８ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（３
−インドリルカルボキサミド）エチル〕ピペラジン塩酸
塩 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階の４−フ
ルオロベンゾイル塩化物を３−インドールカルボニルク
ロリドで置き換えて、予期する生成物を得た。 収率：６７％ 融点：２４２℃ 微量元素分析結果：
【０１７２】 例１９ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（８
−アザ−７，９−ジオキソスピロ〔４．５〕デシ−８−
ル）エチル〕ピペラジン塩酸塩 段階ＡとＢは例１０に記述したものと同一である。
【０１７３】 段階Ｃ １０ｍｌのジメチルホルムアミド中に０．４９ｇの８−
アザ−９，９−ジオキソスピロ〔４．５〕デカンを含有
する溶液を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中に６０％
水素換ナトリウムを０．１３ｇ含有する懸濁液中にゆっ
くり加えた。
【０１７４】混合物を３０分間７０℃にもたらした。冷
却後、前述の段階で得た生成物を１ｇ含有する溶液を混
合物に加え、その結果生じる混合物を１２時間還流させ
た。
【０１７５】蒸発、溶離溶媒としてジクロロメタン／ア
セトン（９０：１０）混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィーによる精製およびエーテル性塩酸中での
塩酸塩の沈殿後に予期する生成物を得た。 収率：６０％ 融点：２１６℃ 微量元素分析結果：
【０１７６】
【表１】
【０１７７】
【表２】
【０１７８】
【表３】
【０１７９】
【表４】
【０１８０】
【表５】
【０１８１】
【表６】
【０１８２】
【表７】
【０１８３】 薬理学的研究 例２０ 本発明の化合物の抗高血圧性活性の評価 雑種の犬（雄および雌）をフェノバルビタール（静脈内
に３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔にかけ、次いで人工呼吸（鳥
印ＶＩＩ呼吸器械）にかけた。動脈の血圧を大腿の動脈
を経て腹部大動脈中に置いたカテーテルによって測定し
た。このカテーテルを記録計に連結した圧力セル（Ｓｔ
ａｔｈａｍレジスト Ｒ23Ｄ6）に接続した。心摶度数
をＧｏｕｌｄ Ｂｉｏｔａｃｈレジストによって測定し
た。
【０１８４】交感神経の活動度を銀電極によって腎臓の
神経から記録した。増幅された信号をオシロスコープ
（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ ５１１５TM）で目に見えるよう
にし、次いでＧｏｕｌｄ積分器によってμＶで測定し
た。試験する化合物を静脈内に投与した。研究結果を表
２に示す。
【表８】
【０１８５】表に示した結果は、本発明の結果がラセミ
形または（＋）異性体の形の対照製品ｆｌｅｓｉｎｏｘ
ａｎのおおよそ３〜１０倍影響力があることを証明す
る。この異性体はｆｌｅｓｉｎｏｘａｎのより活性的な
異性体である。
【０１８６】交感神経の活動度に関して、１０μｇ／ｋ
ｇの投与量の静脈内投与後例３の化合物で得た結果を図
１に示す。
【０１８７】 例２１ ５−ＨＴ1A受体に対する親和力の評価 試験のために、断頭したＷｉｓｔａｒ種のラットから得
た海馬組織を使用した。その動物は実験の４８時間前に
殺し、分離した組織を−８６℃で貯蔵した。膜の調製の
ために、組織をそれから組織１容積に対して５０ｍＭの
トリス−塩酸緩衝溶液（２５℃でＮＨ4Ｃｌを使用して
ｐＨを７．７に調整）を使用して、おおよそ０℃の温度
で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎレジスト ホモジナイザーを使用
して均質化し、次いで全体を遠心分離した（３５，００
０ｇ×４℃で２０分）。そうして得たペレットを１００
容積のインキュベーション緩衝液に懸濁した（６０ｍＭ
トリス、１０μＭパルジリン、４ｍＭＣａＣｌ2および
０．１％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸；５ＮＨＣｌで７．
７にｐＨ調整）。試験する化合物もまたインキュベーシ
ョン緩衝液に希釈し、次いで１２×７５ｍｍのガラス管
中へ、試験する化合物の溶液１００μｌと濃度０．４ｎ
Ｍ（比放射能＝２０５Ｃｉ／ミリモル）の〔3Ｈ〕−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの溶液１００μｌを加えて試験溶液を
調製した。非特殊結合が５−ヒドロキシトリプタミンの
１０μＭ溶液によって定量され、全結合の５〜１０％に
対応する。
【０１８８】その管を３７℃で３０分間インキュベート
し、次いで溶液をＧＦ／Ｂガラスフィルターによって濾
過し、０．１％のポリエチレンイミン（Ｗｈａｔｍａｎ
レジスト）で処理した。フィルターを５ｍｌのインキュ
ベーション緩衝液で２回すすぎ、次いで小瓶の中に置
き、そこへ４．５ｍｌの“Ｐｉｃｏｆｌｕｏシンチレー
ション流体”レジスト（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えた。放
射能を外部標準を使用して決定した。
【０１８９】Ｃｈｅｕｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式
【数１】−ｌｏｇ（ＩＣ50／〔1+〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ〕／Ｋｄ）．を使用してｐＫｉ値を決定した。
【０１９０】本発明の化合物は５−ＨＴ1A部位に対して
大きな親和力を有する。本発明の化合物のｐＫｉ値は
９．０１ナノモル／１の桁数のものである。
【０１９１】 薬剤調合 例２２ １ｍｇ用量の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４
−〔２−（４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピ
ペラジン塩酸塩〔Ｍ．Ｎ．Ｆ．Ｂ．Ａ．Ｅ．Ｐ．〕を含
有する硬質ゼラチンカプセル Ｍ．Ｎ．Ｆ．Ｂ．Ａ．Ｅ．Ｐ． …… １ｍｇ トウモロコシデンプン ……１５ｍｇ ラクトース ……２５ｍｇ タルク …… ５ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】交感神経活性を示すオシロスコープ波形図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 31/505 ＡＡＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/48 213/82 333/38 487/04 １４４ 7019−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ、 【化１】 （式中、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアル
    キル基、ヒドロキシル基または炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基を表わし、 Ｒ1は式Ａ1 【化２】 （式中、 Ｒ22は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜
    ７のシクロアルキル基、場合によっては１個またはそれ
    以上のハロゲン原子で、炭素原子数１〜６の１個または
    それ以上のアルキル基でまたは炭素原子数１〜６の１個
    またはそれ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル
    基、炭素原子数１〜６の−ｏ−アルキル基、３−ピリジ
    ル基、２−ピロール基、キノリル基、１−イソキノリル
    基、２−チエニル基または３−インドリル基を表わす）
    の基： 式Ａ2 【化３】 （式中、Ｒ3は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原
    子数３〜７のシクロアルキル基または、場合によっては
    １個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素原子数１〜
    ６の１個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭素原子
    数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で置換さ
    れるフェニル基を表わす）の基： 式Ａ3 【化４】 −ＮＨＣＯＮＨＲ4 （Ａ3） （式中、Ｒ4は炭素原子数１〜６のアルキル基または場
    合によっては１個またはそれ以上のハロゲン原子でまた
    は炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアルコキシ基で
    置換されるフェニル基を表わす）の基： 式Ａ4 【化５】 （しかしながら、ｎが４であるとき、Ｒは水素原子を表
    わさないという条件で）のフタルイミド基： 式Ａ5 【化６】 のｏ−スルホ安息香酸イミド基： または式Ａ6 【化７】 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相違していてよ
    く、おのおの水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜
    ６のアルキル基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基
    を表わす）の基： または式Ａ7 【化８】 （式中、Ｒ5はカルバモイル基、シアノ基、カルボキシ
    基または炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基を
    表わす）の基： または式Ａ8 【化９】 の基を表わす）の化合物、その立体異性体およびその薬
    学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
    １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（４
    −フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン、お
    よびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸による
    付加塩。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
    １−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
    （４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジ
    ン、およびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸
    による付加塩。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
    １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（２
    −チエノイルアミノ）−エチル〕ピペラジン、およびそ
    の薬学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加
    塩。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の式Ｉに対応する化合物、
    １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ブチ
    リルアミノエチル）ピペリジン、およびその薬学的に許
    容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
  6. 【請求項６】薬学的に許容し得る、無毒性、不活性賦形
    剤またはビヒクルと組合せてまたは混合して、請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含
    有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】０．０５〜１０ｍｇの投与量の活性成分を
    含有する請求項６記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】５−ＨＴ1A受体働筋または拮抗筋を必要と
    する疾患の治療に使用できる、請求項１〜４に記載の少
    なくとも１種類の化合物を活性成分として含有する請求
    項６または７記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】高血圧症の治療に使用できる、請求項１〜
    ４に記載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として
    含有する請求項６または７に記載の薬剤組成物。
JP2403922A 1989-12-20 1990-12-19 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 Expired - Lifetime JPH0676395B2 (ja)

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