JPH0656807A - ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤 - Google Patents
３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤Info
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- JPH0656807A JPH0656807A JP4152087A JP15208792A JPH0656807A JP H0656807 A JPH0656807 A JP H0656807A JP 4152087 A JP4152087 A JP 4152087A JP 15208792 A JP15208792 A JP 15208792A JP H0656807 A JPH0656807 A JP H0656807A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻
害する新規化合物の提供。 【構成】式（Ｉ）の化合物並びに当該化合物を含有する
医薬組成物。 〔式（Ｉ）の環は、たとえば、式IVで表され、該構造式
においてＡ−Ｂは（置換）Ｐｈｅ−ＮＨ−，３−フェニ
ル−２−［（キヌクリジン−３−イル）アミノ］プロピ
オニルアミノ等；ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン〕 【効果】この化合物は、レニン関連高血圧、高アルドス
テロン血症、うっけつ性心不全および緑内障を治療、予
防または管理するのに有効である。
害する新規化合物の提供。 【構成】式（Ｉ）の化合物並びに当該化合物を含有する
医薬組成物。 〔式（Ｉ）の環は、たとえば、式IVで表され、該構造式
においてＡ−Ｂは（置換）Ｐｈｅ−ＮＨ−，３−フェニ
ル−２−［（キヌクリジン−３−イル）アミノ］プロピ
オニルアミノ等；ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン〕 【効果】この化合物は、レニン関連高血圧、高アルドス
テロン血症、うっけつ性心不全および緑内障を治療、予
防または管理するのに有効である。
Description
【０００１】本発明は、天然タンパク質分解酵素レニン
のアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規化合
物Ｉ、活性成分として本発明の新規ペプチド類を含有す
る医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症及びうっ血性心不全の治療、予防又は管理方法、本発
明の新規化合物Ｉを用いる診断方法、並びにそのための
プロセスに関する。その範囲内にはＨＩＶ感染の治療方
法も含む。
のアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規化合
物Ｉ、活性成分として本発明の新規ペプチド類を含有す
る医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症及びうっ血性心不全の治療、予防又は管理方法、本発
明の新規化合物Ｉを用いる診断方法、並びにそのための
プロセスに関する。その範囲内にはＨＩＶ感染の治療方
法も含む。
【０００２】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から産生から
分泌されるエンドペプチダーゼ（分子量約 40,000)であ
って、天然血漿糖タンパク質アンギオテンシノーゲンを
１０，１１−ペプチド結合において特異的に、即ちスケ
ッグスら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン，１９５７年，第１０６巻，第４３９頁（Skeg
gs et al, J. Exper, Med., １９５７，１０６，４３
９）で記載されるようにウマ基質の場合 Leu１０と Leu
１１の間で又はテュークスベリーら，サーキュレーショ
ン，第５９巻，第６０巻，補巻第II号，第１３２号，１
９７９年１０月（Tewksbury et al., Circulation,５
９，６０，Supp. II：１３２，Oct.１９７９）で記載さ
れるようにヒトレニン基質の場合 Leu１０とVal １１の
間で開裂する。レニンはそのタンパク質基質のアンギオ
テンシノーゲンを開裂して血行力学上不活性なデカペプ
チドのアンギオテンシンＩを生じ、しかる後これは肺
臓、腎臓又は他の組織においてアンギオテンシン変換酵
素により強力な昇圧性オクタペプチドのアンギオテンシ
ンIIに変換される。次いでアンギオテンシンIIは細動脈
の収縮を起こし、しかも副腎からナトリウム貯留ホルモ
ンアルドステロンの放出を促進して結果的に細胞外液容
量の上昇を起こすと考えられる。このため、レニン−ア
ンギオテンシン系は正常な心血管ホメオスタシス及び一
部の形の血圧上昇（高血圧）に関して重要な役割を果た
す。
分泌されるエンドペプチダーゼ（分子量約 40,000)であ
って、天然血漿糖タンパク質アンギオテンシノーゲンを
１０，１１−ペプチド結合において特異的に、即ちスケ
ッグスら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン，１９５７年，第１０６巻，第４３９頁（Skeg
gs et al, J. Exper, Med., １９５７，１０６，４３
９）で記載されるようにウマ基質の場合 Leu１０と Leu
１１の間で又はテュークスベリーら，サーキュレーショ
ン，第５９巻，第６０巻，補巻第II号，第１３２号，１
９７９年１０月（Tewksbury et al., Circulation,５
９，６０，Supp. II：１３２，Oct.１９７９）で記載さ
れるようにヒトレニン基質の場合 Leu１０とVal １１の
間で開裂する。レニンはそのタンパク質基質のアンギオ
テンシノーゲンを開裂して血行力学上不活性なデカペプ
チドのアンギオテンシンＩを生じ、しかる後これは肺
臓、腎臓又は他の組織においてアンギオテンシン変換酵
素により強力な昇圧性オクタペプチドのアンギオテンシ
ンIIに変換される。次いでアンギオテンシンIIは細動脈
の収縮を起こし、しかも副腎からナトリウム貯留ホルモ
ンアルドステロンの放出を促進して結果的に細胞外液容
量の上昇を起こすと考えられる。このため、レニン−ア
ンギオテンシン系は正常な心血管ホメオスタシス及び一
部の形の血圧上昇（高血圧）に関して重要な役割を果た
す。
【０００３】アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤はレ
ニン−アンギオテンシン系の調節に役立つことがわかっ
ていた。その結果、アンギオテンシンII産生、即ち基質
に対するレニンの作用を究極的に調節する限定的酵素ス
テップの特異的阻害剤も有効な研究手段並びに高血圧及
びうっ血性心不全の治療に関する治療剤として探究され
てきた。
ニン−アンギオテンシン系の調節に役立つことがわかっ
ていた。その結果、アンギオテンシンII産生、即ち基質
に対するレニンの作用を究極的に調節する限定的酵素ス
テップの特異的阻害剤も有効な研究手段並びに高血圧及
びうっ血性心不全の治療に関する治療剤として探究され
てきた。
【０００４】本発明の化合物もＨＩＶプロテアーゼに対
して阻害活性を示し、このためヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）による感染の予防及びエイズのような結果的
病的症状の治療に関して有用である。エイズの治療又は
ＨＩＶ感染の予防とは、格別限定されないがＨＩＶ感染
の様々な症状発現、即ちエイズ、徴候性及び無徴候性Ａ
ＲＣ（エイズ関連合併症）並びに単なるＨＩＶ接触の処
置を含めて定義される。例えば、本発明の化合物は例え
ば輸血、偶発的針刺による疑わしい過去の接触又は手術
時における患者血液との接触の後にＨＩＶ感染を防止す
る上で有用である。
して阻害活性を示し、このためヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）による感染の予防及びエイズのような結果的
病的症状の治療に関して有用である。エイズの治療又は
ＨＩＶ感染の予防とは、格別限定されないがＨＩＶ感染
の様々な症状発現、即ちエイズ、徴候性及び無徴候性Ａ
ＲＣ（エイズ関連合併症）並びに単なるＨＩＶ接触の処
置を含めて定義される。例えば、本発明の化合物は例え
ば輸血、偶発的針刺による疑わしい過去の接触又は手術
時における患者血液との接触の後にＨＩＶ感染を防止す
る上で有用である。
【０００５】いくつかの環状レニン阻害剤のデザインが
文献で報告された。一般に、報告された研究の目的は、
基質及び阻害剤のコンホメーションをそれらがレニンと
結合するよう決定するのに役立てるため環状構造で強い
られるコンホメーション拘束を用いることであった。こ
れらの文献はいずれもこのタイプの阻害剤に関して可能
な利点を記載しておらず、あるいはそれらの非環状対照
物以上のこれら環状阻害剤の利点について主張又は確認
していない。
文献で報告された。一般に、報告された研究の目的は、
基質及び阻害剤のコンホメーションをそれらがレニンと
結合するよう決定するのに役立てるため環状構造で強い
られるコンホメーション拘束を用いることであった。こ
れらの文献はいずれもこのタイプの阻害剤に関して可能
な利点を記載しておらず、あるいはそれらの非環状対照
物以上のこれら環状阻害剤の利点について主張又は確認
していない。
【０００６】初期の環状阻害剤デザインでは結合基質で
生じると思われるPro-Phe β−ターンを包み込む１８員
又は２０員環を用いており、非環状アナログの場合に匹
敵する中程度の効力の阻害剤を開発した〔Ｃ．Ｌ．ナカ
イエ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．ジュリアーノ，
Ｊ．Ｌ．ペスキュエロ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ，“ペプ
チド、構造及び機能”、第８回米国ペプチドシンポジウ
ムの議事録、Ｖ．Ｊ．ルビー及びＤ．Ｈ．リッチ編集、
ピアス・ケミカル社，ロックフォード，イリノイ州，１
９８３年，第５９５頁（C. L. Nakaie, M. C. F. Olive
ira, L. Juliano,J. L. Pesquera and A. C. M. Paiva
in Peptides, Structure and Function, Proceedings o
f the Eighth Americon Peptide Symposium, V. J. Hru
by and D.H. Rich, Eds., Pierce Chemical Co., Rockf
ord, IL,１９８３，ｐ．５９５）；Ｃ．Ｒ．ナカイエ，
Ｊ．Ｌ．ペスキュエロ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．
ジュリアーノ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ、“ペプチド、構
造及び機能”、第９回米国ペプチドシンポジウムの議事
録、Ｃ．Ｍ．デバー（C. M. Dever), Ｖ．Ｊ．ルビー及
びＫ．Ｄ．コップル（K. D. Kopple) 編集、ピアス・ケ
ミカル社，ロックフォード，イリノイ州，１９８５年，
第７５５頁〕。
生じると思われるPro-Phe β−ターンを包み込む１８員
又は２０員環を用いており、非環状アナログの場合に匹
敵する中程度の効力の阻害剤を開発した〔Ｃ．Ｌ．ナカ
イエ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．ジュリアーノ，
Ｊ．Ｌ．ペスキュエロ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ，“ペプ
チド、構造及び機能”、第８回米国ペプチドシンポジウ
ムの議事録、Ｖ．Ｊ．ルビー及びＤ．Ｈ．リッチ編集、
ピアス・ケミカル社，ロックフォード，イリノイ州，１
９８３年，第５９５頁（C. L. Nakaie, M. C. F. Olive
ira, L. Juliano,J. L. Pesquera and A. C. M. Paiva
in Peptides, Structure and Function, Proceedings o
f the Eighth Americon Peptide Symposium, V. J. Hru
by and D.H. Rich, Eds., Pierce Chemical Co., Rockf
ord, IL,１９８３，ｐ．５９５）；Ｃ．Ｒ．ナカイエ，
Ｊ．Ｌ．ペスキュエロ，Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ，Ｌ．
ジュリアーノ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバ、“ペプチド、構
造及び機能”、第９回米国ペプチドシンポジウムの議事
録、Ｃ．Ｍ．デバー（C. M. Dever), Ｖ．Ｊ．ルビー及
びＫ．Ｄ．コップル（K. D. Kopple) 編集、ピアス・ケ
ミカル社，ロックフォード，イリノイ州，１９８５年，
第７５５頁〕。
【０００７】システイン側鎖対（P2-P2'及びP4-P2'対）
は、P1-P1' Phe-Phe配列、スタチン又は還元ペプチド同
配体に基づく高分子量環状阻害剤構造中で結合されてい
た。基質の開裂しやすい結合に代わってPhe-Phe 配列を
有する環状阻害剤のみが非環状アナログに匹敵する効力
を示す〔Ｔ．Ｋ．ソーヤー（T. K. Sawyer) 、Ｄ．Ｔ．
パルス（D. T. Pals) 、Ｃ．Ｗ．スミス（C. W. Smit
h)、Ｈ．Ｓ．サネイ（H.S. Saneii) 、Ｄ．Ｅ．エップ
ス（D. E. Epps),Ｄ．Ｊ．ドゥチャンプ（D. J.Ducham
p)、Ｊ．Ｂ．ヘスター（J. B. Hester) 、Ｒ．Ｅ．テン
ブリンク(R. E. TenBrink), Ｄ．Ｊ．ステイプルズ（D.
J. Staples), Ａ．Ｅ．デボウクス(A. E.deVaux),
Ｊ．Ａ．アフホルター（J. A. Affholter), Ｇ．Ｆ．ス
カラ（G. F.Skala), Ｗ．Ｍ．カチ（W. M. Kati),Ｊ．
Ａ．ローソン（J. A. Lawson),Ｍ．Ｒ．シュエッテ（M.
R. Schuette),Ｂ．Ｖ．カムダー（B. V. Kamdar) 及び
Ｄ．Ｅ．エマート（D. E. Emmert),“ペプチド，構造及
び機能”、第９回米国ペプチドシイポジウムの議事
録”、Ｃ．Ｍ．デバー，Ｖ．Ｊ．ルビー及びＫ．Ｄ．コ
ップル編集、ピアス・ケミカル社，ロックフォード，イ
リノイ州，１９８５年，第７２９頁〕。
は、P1-P1' Phe-Phe配列、スタチン又は還元ペプチド同
配体に基づく高分子量環状阻害剤構造中で結合されてい
た。基質の開裂しやすい結合に代わってPhe-Phe 配列を
有する環状阻害剤のみが非環状アナログに匹敵する効力
を示す〔Ｔ．Ｋ．ソーヤー（T. K. Sawyer) 、Ｄ．Ｔ．
パルス（D. T. Pals) 、Ｃ．Ｗ．スミス（C. W. Smit
h)、Ｈ．Ｓ．サネイ（H.S. Saneii) 、Ｄ．Ｅ．エップ
ス（D. E. Epps),Ｄ．Ｊ．ドゥチャンプ（D. J.Ducham
p)、Ｊ．Ｂ．ヘスター（J. B. Hester) 、Ｒ．Ｅ．テン
ブリンク(R. E. TenBrink), Ｄ．Ｊ．ステイプルズ（D.
J. Staples), Ａ．Ｅ．デボウクス(A. E.deVaux),
Ｊ．Ａ．アフホルター（J. A. Affholter), Ｇ．Ｆ．ス
カラ（G. F.Skala), Ｗ．Ｍ．カチ（W. M. Kati),Ｊ．
Ａ．ローソン（J. A. Lawson),Ｍ．Ｒ．シュエッテ（M.
R. Schuette),Ｂ．Ｖ．カムダー（B. V. Kamdar) 及び
Ｄ．Ｅ．エマート（D. E. Emmert),“ペプチド，構造及
び機能”、第９回米国ペプチドシイポジウムの議事
録”、Ｃ．Ｍ．デバー，Ｖ．Ｊ．ルビー及びＫ．Ｄ．コ
ップル編集、ピアス・ケミカル社，ロックフォード，イ
リノイ州，１９８５年，第７２９頁〕。
【０００８】ボガー（Boger)らにより研究された２種の
環状阻害剤デザインではP2からカルボキシ末端に向けて
組立てられたジスルフィドを取入れており、これらは非
環状アナログの場合に匹敵する効力を有していた。P5及
びP2ホモシステイン側鎖を連結して得られるアミノ末端
環状ジスルフィド阻害剤はPro-Phe β−ターンを包み込
む。P5−P2サイクルに関して最適の環サイズは１６員環
阻害剤でみられ、P5又はP2のいずれか（又は双方）にお
けるシステインでの他の３種のジスルフィドサイクルは
実質上低い効力であった〔Ｊ．ボガー，アスパラギン酸
プロテイナーゼ及びそれらの阻害剤、Ｖ．コストカ編
集、ワルター・デ・グリター，ベルソン，１９８５年，
第４０１頁（J. Boger in Aspartic Proteinases and T
heir Inhibitors, V. Kostka, Ed, Walter de Gruyter,
Berlin,１９８５，ｐ．４０１）；J Boger,第３回ＳＣ
Ｉ−ＲＳＣ医薬化学シンポジウムの議事録（Proceeding
s ofthe Third SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposiu
m) ；王立化学協会の特別出版No. ５５，Ｒ．Ｗ．ラン
バート編集，バーリントンハウス，ロンドンＷ１ＶＯＢ
Ｎ，１９８６年，第２７１頁（Special Publication N
o. ５５ of the Royal Society of Chemistry, R. W. L
ambert, Ed., Burlington House, London W1VOBN, １９
８６，ｐ．２７１）〕。米国特許第 4,477,440号及び第
4,477,441号明細書も参照せよ。
環状阻害剤デザインではP2からカルボキシ末端に向けて
組立てられたジスルフィドを取入れており、これらは非
環状アナログの場合に匹敵する効力を有していた。P5及
びP2ホモシステイン側鎖を連結して得られるアミノ末端
環状ジスルフィド阻害剤はPro-Phe β−ターンを包み込
む。P5−P2サイクルに関して最適の環サイズは１６員環
阻害剤でみられ、P5又はP2のいずれか（又は双方）にお
けるシステインでの他の３種のジスルフィドサイクルは
実質上低い効力であった〔Ｊ．ボガー，アスパラギン酸
プロテイナーゼ及びそれらの阻害剤、Ｖ．コストカ編
集、ワルター・デ・グリター，ベルソン，１９８５年，
第４０１頁（J. Boger in Aspartic Proteinases and T
heir Inhibitors, V. Kostka, Ed, Walter de Gruyter,
Berlin,１９８５，ｐ．４０１）；J Boger,第３回ＳＣ
Ｉ−ＲＳＣ医薬化学シンポジウムの議事録（Proceeding
s ofthe Third SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposiu
m) ；王立化学協会の特別出版No. ５５，Ｒ．Ｗ．ラン
バート編集，バーリントンハウス，ロンドンＷ１ＶＯＢ
Ｎ，１９８６年，第２７１頁（Special Publication N
o. ５５ of the Royal Society of Chemistry, R. W. L
ambert, Ed., Burlington House, London W1VOBN, １９
８６，ｐ．２７１）〕。米国特許第 4,477,440号及び第
4,477,441号明細書も参照せよ。
【０００９】“還元ペプチド”阻害剤のP1側鎖がP2にお
けるアラニンのα−窒素原子と環化している一連のレニ
ン阻害剤が報告されたが〔Ｈ．シャム，Ｇ．ボリス，
Ｈ．Ｈ．ステイン，Ｓ．Ｗ．フェシク，Ｐ．Ａ．マーコ
ット，Ｊ．Ｊ．プラットナー，Ｃ．Ａ．レンペル及び
Ｊ．グリーア，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー，第３１巻，第２８４頁，１９８８年（H. Sha
m, G. Bolis, H. H. Stein, S. W. Fesik, P. A. Marco
tte, J. J. Plattner, C. A. Rempel and J. Greer, J.
Med. Chem.,３１，２８４（１９８８））〕、但しこれ
らは中程度の効力を有するだけである。
けるアラニンのα−窒素原子と環化している一連のレニ
ン阻害剤が報告されたが〔Ｈ．シャム，Ｇ．ボリス，
Ｈ．Ｈ．ステイン，Ｓ．Ｗ．フェシク，Ｐ．Ａ．マーコ
ット，Ｊ．Ｊ．プラットナー，Ｃ．Ａ．レンペル及び
Ｊ．グリーア，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー，第３１巻，第２８４頁，１９８８年（H. Sha
m, G. Bolis, H. H. Stein, S. W. Fesik, P. A. Marco
tte, J. J. Plattner, C. A. Rempel and J. Greer, J.
Med. Chem.,３１，２８４（１９８８））〕、但しこれ
らは中程度の効力を有するだけである。
【００１０】前記ケースの一部において前記レニン阻害
剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示された環状レ
ニン阻害剤の場合と同様であるが、本ケースの阻害剤は
構造的に異なり、他の環状レニン阻害剤と違って低分子
量であってヒトレニンに対して高いインビトロ効力を示
し、経口的に活性である。
剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示された環状レ
ニン阻害剤の場合と同様であるが、本ケースの阻害剤は
構造的に異なり、他の環状レニン阻害剤と違って低分子
量であってヒトレニンに対して高いインビトロ効力を示
し、経口的に活性である。
【００１１】本発明によれば、下記式Ｉの新規化合物が
提供される：
提供される：
【化１４】 上記式中：Ａは水素、 Het 〔上記においてHet は少なくとも１で２以内の窒素原子
（場合により四級化又はＮ−オキシド形）を含む飽和又
は不飽和５−７員単環又は７−１０員二環である、上記
においてHet は場合によりベンゾ縮合されていてもよ
い、上記においてHet はＯ又はＳからなるリストの中か
ら選択される更に１つの環原子をスルフィド、スルホキ
シド又はスルホン形で場合により含んでいてもよい。上
記においてHet は -OH、C1−C4アルキル、-CF3、-CN 、
C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシ -C1−C4アルコキ
シ、ハロ、-NH2、モノ又はジ（C1−C4アルキル）アミ
ノ、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、 -CONR2aR2b 、-SO3
H 、C1−C4アルキル-CO-、アリール〔アリールは非置換
又は一、二もしくは三置換フェニル又はナフチルである
が、ここでその置換基はC1−C8アルキル、アミノ、フェ
ニル−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルアミ
ノ、アミノ−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキ
ルアミノ−C1−C4アルキル、グアニジル、グアニジル−
C1−C4アルキル、-0H 、C1−C4アルコキシ、 -CONR2aR
2b 、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-CF3、ハロ、C1-C4
アルキル-CO-、C1-C4 アルキル-CONH-、トリ（C1-C4
アルキル）Ｎ+Ｘ- （Ｘ- はクロリド、ブロミド、硝
酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢酸
イオンのような単一の負電荷イオンからなる群より選択
される対イオンである）からなる群より各々独立して選
択される〕及び一又は二置換C1−C4アルキル（置換基は
-CO2H、-CO2-C1-C5アルキル、C1−C5アルキル-CONH-、
-OH 、-SO3H 、C1-C4 アルキル-SO2- 、C1-C4 アルキル
-SO-、-SO2NHCO-C1-C4アルキル、C1-C5 アルキル-OCONH
- 及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立し
て選択される）からなる群より各々独立して選択される
１又は２のHet 置換基で場合により置換されていてもよ
い。上記において一方又は双方のＮがHet において四級
化されている場合、各窒素原子は−C1−C4アルキル、-C
F3、アリール及び一又は二置換C1−C4アルキルからなる
群より選択される前記Het 置換基で四級化されていても
よく、その際対応する対イオンは前記と同義のＸ- であ
る、上記においてHet は前記Het 置換基の代わりにＮ原
子と四級スピロ環を形成する -(CH2)q - （ｑは３〜６
である）及び -(CH2)2O(CH2)2-からなる群より選択され
るHet 置換基を有していてもよく、対イオンは前記と同
義のＸ- である、上記においてHet は前記の中から選択
される１つのHet 置換基とC1−C2アルキル置換基（例え
ば、Ａは３，３，５，５−テトラメチル−４−ベンジル
ピペリジン−４−イル）及びHet −C1−C4アルキル（He
t は任意置換のない前記と同義であり、アルキルはヒド
ロキシル、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-SO3H 及び前
記と同義のアリールからなる群より各々独立して選択さ
れる１又は２の置換基で場合により置換されている）か
らなる群より選択される４以内のHet 置換基との双方で
置換されていてもよい〕、アリール（アリールは前記と
同義である）、 R2CO- 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1−C4
アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C4アルキ
ル、-SO3H 、アリール又はアリール-CO-（アリールは前
記と同義である）、Het 又は Het-CO-（Het は前記と同
義である）、 R2aO-、 R2aOCO-、 R2aR2b N-、 R2aR2b
NCO-、 R2aR2b NCONH-、 R2aR2b NSO2- 、(R2aO)(R2bO)
PO- 、 R2CS-、 R2CSO- 、 R2CSO2-、 R2CCONH- 、 R2C
OCONH-及び -N(R17R18R19)+ X - からなる群より選択さ
れる（R2a 及び R2bは各々独立して水素、C1−C4アルキ
ル、前記と同義のアリール又は前記と同義のHet であ
り、 R2CはC1−C4アルキル、前記と同義のアリール又は
前記と同義のHet であり、R19 はC1−C4アルキルであ
り、R17 及びR18 は各々独立して前記と同義のアリー
ル、前記と同義のHet 又は、前記と同義のアリール、前
記と同義のHet 、-OH 、-NH2、-NH-C1-C4アルキル、-N
(C1-C4アルキル)2、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-SO3
H 、-CO-NH-SO2-C1-C4アルキル及び -CO-NH-SO2-アリー
ルからなる群より選択される置換基で場合により置換さ
れたC1−C4アルキルであり、Ｘ- は前記と同義であ
る）〕、R2−（R2は前記と同義である）、R2OCO-（R2は
前記と同義である）、R2SO2-（R2は前記と同義であ
る）、アリール -CO- （アリールは前記と同義であ
る）、Het-CO- （Het は前記と同義である） R2a R2b NCO-(R2a及びR2b は前記と同義である）、R
2e(CH2)rN(R2a)-CO-〔ここにおいて、r、R2aは前記と同
義であり、R2eはHet-CO（ここにおいてHetは前記と同義
である）か、またはHet-SO2-である〕、 R2a R2b NSO2-(R2a 及びR2b は前記と同義である）又は C1−C4アルキル-(OCH2CH2) x OCO- （ｘは１〜３であ
る）である； Ｂは -CH2-CH〔(CH2)rR3〕CON(R11)- -N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕CO-N(R11)-、-O-CH〔(CH2) r
R3〕CO-N(R11)-、-N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕-CO-O-、-O-
CH 〔(CH2) r R3〕CO-O- 又は-N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕
CH(OH)CH2- （上記においてｒは０〜２であり、A1は水素又はC1−C4
アルキルであり、R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C7シ
クロアルキル、前記と同義のアリール、前記と同義のHe
t 又は４−（モルホリン−４−イル）エトキシフェニル
であり、R11 は水素又はC1−C4アルキルである）であ
る；一方、Ａ及びＢは一緒になって G-CH2CH 〔(CH2) r R3〕-Q-N(R11)-、G-CH2CH 〔(CH2)
r R3〕-CO-O-、Het-S(O)m CH〔(CH2) r R3〕CON(R11)- 〔上記においてｒ、R3、R11 及びHet は前記と同義であ
り、Ｑは -CO- 又は-SO2- である）、R2d CON(R11)- 、
R2d OCON(R11)-、R2d COO-、 R2dSO2N(R11)-(R2dは前記
と同義のHet 、前記と同義のアリール又は各々前記と同
義のHet 、Het-O-、アリールもしくはアリール-O- で置
換されたC1-C4 アルキルもしくはC2−C4アルケニルであ
る）、
（場合により四級化又はＮ−オキシド形）を含む飽和又
は不飽和５−７員単環又は７−１０員二環である、上記
においてHet は場合によりベンゾ縮合されていてもよ
い、上記においてHet はＯ又はＳからなるリストの中か
ら選択される更に１つの環原子をスルフィド、スルホキ
シド又はスルホン形で場合により含んでいてもよい。上
記においてHet は -OH、C1−C4アルキル、-CF3、-CN 、
C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシ -C1−C4アルコキ
シ、ハロ、-NH2、モノ又はジ（C1−C4アルキル）アミ
ノ、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、 -CONR2aR2b 、-SO3
H 、C1−C4アルキル-CO-、アリール〔アリールは非置換
又は一、二もしくは三置換フェニル又はナフチルである
が、ここでその置換基はC1−C8アルキル、アミノ、フェ
ニル−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルアミ
ノ、アミノ−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキ
ルアミノ−C1−C4アルキル、グアニジル、グアニジル−
C1−C4アルキル、-0H 、C1−C4アルコキシ、 -CONR2aR
2b 、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-CF3、ハロ、C1-C4
アルキル-CO-、C1-C4 アルキル-CONH-、トリ（C1-C4
アルキル）Ｎ+Ｘ- （Ｘ- はクロリド、ブロミド、硝
酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢酸
イオンのような単一の負電荷イオンからなる群より選択
される対イオンである）からなる群より各々独立して選
択される〕及び一又は二置換C1−C4アルキル（置換基は
-CO2H、-CO2-C1-C5アルキル、C1−C5アルキル-CONH-、
-OH 、-SO3H 、C1-C4 アルキル-SO2- 、C1-C4 アルキル
-SO-、-SO2NHCO-C1-C4アルキル、C1-C5 アルキル-OCONH
- 及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立し
て選択される）からなる群より各々独立して選択される
１又は２のHet 置換基で場合により置換されていてもよ
い。上記において一方又は双方のＮがHet において四級
化されている場合、各窒素原子は−C1−C4アルキル、-C
F3、アリール及び一又は二置換C1−C4アルキルからなる
群より選択される前記Het 置換基で四級化されていても
よく、その際対応する対イオンは前記と同義のＸ- であ
る、上記においてHet は前記Het 置換基の代わりにＮ原
子と四級スピロ環を形成する -(CH2)q - （ｑは３〜６
である）及び -(CH2)2O(CH2)2-からなる群より選択され
るHet 置換基を有していてもよく、対イオンは前記と同
義のＸ- である、上記においてHet は前記の中から選択
される１つのHet 置換基とC1−C2アルキル置換基（例え
ば、Ａは３，３，５，５−テトラメチル−４−ベンジル
ピペリジン−４−イル）及びHet −C1−C4アルキル（He
t は任意置換のない前記と同義であり、アルキルはヒド
ロキシル、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-SO3H 及び前
記と同義のアリールからなる群より各々独立して選択さ
れる１又は２の置換基で場合により置換されている）か
らなる群より選択される４以内のHet 置換基との双方で
置換されていてもよい〕、アリール（アリールは前記と
同義である）、 R2CO- 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1−C4
アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C4アルキ
ル、-SO3H 、アリール又はアリール-CO-（アリールは前
記と同義である）、Het 又は Het-CO-（Het は前記と同
義である）、 R2aO-、 R2aOCO-、 R2aR2b N-、 R2aR2b
NCO-、 R2aR2b NCONH-、 R2aR2b NSO2- 、(R2aO)(R2bO)
PO- 、 R2CS-、 R2CSO- 、 R2CSO2-、 R2CCONH- 、 R2C
OCONH-及び -N(R17R18R19)+ X - からなる群より選択さ
れる（R2a 及び R2bは各々独立して水素、C1−C4アルキ
ル、前記と同義のアリール又は前記と同義のHet であ
り、 R2CはC1−C4アルキル、前記と同義のアリール又は
前記と同義のHet であり、R19 はC1−C4アルキルであ
り、R17 及びR18 は各々独立して前記と同義のアリー
ル、前記と同義のHet 又は、前記と同義のアリール、前
記と同義のHet 、-OH 、-NH2、-NH-C1-C4アルキル、-N
(C1-C4アルキル)2、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-SO3
H 、-CO-NH-SO2-C1-C4アルキル及び -CO-NH-SO2-アリー
ルからなる群より選択される置換基で場合により置換さ
れたC1−C4アルキルであり、Ｘ- は前記と同義であ
る）〕、R2−（R2は前記と同義である）、R2OCO-（R2は
前記と同義である）、R2SO2-（R2は前記と同義であ
る）、アリール -CO- （アリールは前記と同義であ
る）、Het-CO- （Het は前記と同義である） R2a R2b NCO-(R2a及びR2b は前記と同義である）、R
2e(CH2)rN(R2a)-CO-〔ここにおいて、r、R2aは前記と同
義であり、R2eはHet-CO（ここにおいてHetは前記と同義
である）か、またはHet-SO2-である〕、 R2a R2b NSO2-(R2a 及びR2b は前記と同義である）又は C1−C4アルキル-(OCH2CH2) x OCO- （ｘは１〜３であ
る）である； Ｂは -CH2-CH〔(CH2)rR3〕CON(R11)- -N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕CO-N(R11)-、-O-CH〔(CH2) r
R3〕CO-N(R11)-、-N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕-CO-O-、-O-
CH 〔(CH2) r R3〕CO-O- 又は-N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕
CH(OH)CH2- （上記においてｒは０〜２であり、A1は水素又はC1−C4
アルキルであり、R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C7シ
クロアルキル、前記と同義のアリール、前記と同義のHe
t 又は４−（モルホリン−４−イル）エトキシフェニル
であり、R11 は水素又はC1−C4アルキルである）であ
る；一方、Ａ及びＢは一緒になって G-CH2CH 〔(CH2) r R3〕-Q-N(R11)-、G-CH2CH 〔(CH2)
r R3〕-CO-O-、Het-S(O)m CH〔(CH2) r R3〕CON(R11)- 〔上記においてｒ、R3、R11 及びHet は前記と同義であ
り、Ｑは -CO- 又は-SO2- である）、R2d CON(R11)- 、
R2d OCON(R11)-、R2d COO-、 R2dSO2N(R11)-(R2dは前記
と同義のHet 、前記と同義のアリール又は各々前記と同
義のHet 、Het-O-、アリールもしくはアリール-O- で置
換されたC1-C4 アルキルもしくはC2−C4アルケニルであ
る）、
【化１５】 （上記式中ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、R
25 はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC1−C4
アルキルアミノ、-OH 、C1−C4アルコキシ、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-CONR2a R2b 、-CF3、ハロ、-NHCOO
-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)COO-C1-C4アルキ
ル、-NHCO-C1-C4 アルキル又は -N(C1-C4 アルキル)CO-
C1-C4 アルキルであり、R3及びｒは前記と同義であり、
R24 は水素、C1−C4アルキル又は A-N(H)-（Ａは各々独
立して前記と同義のＡの定義から選択される）である〕
である〕；ＧはR20-S(O)m - （ｍは０〜２であり、R20
はC3−C7シクロアルキル、前記と同義のアリール、前記
と同義のHet 又はC1−C4アルコキシ、-OH 、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-NH2、-NH(C1−C4アルキル) 、-N(C
1-C4アルキル)2及び（C1−C4アルキル)COO- からなる群
より選択される１もしくは２の置換基で場合により置換
されたC1−C4アルキルである）、R17R18NSO2-(R17 及び
R18 は前記と同義である）、R2e(CH2)r-N(R2a)-SO2〔こ
こにおいて、R2aおよびR2eは前記と同義である）またR
2e（CH2)r-N(R2a）-CO-(ここにおいて、ｒ、R2aおよびR
2eは前記と同義である）；R20C０-(R20 は前記と同義で
ある）、R20OCO-(R20 は前記と同義である） 又は -CH(OH)CH2Het（Het は前記と同義である）であ
る；Ａ及びＢは一緒になって -J-CH〔(CH2) r -R3 〕-K
- であってもよく、ここで Ｋは-CH2- -CH(OH)- -CO- -NH- −Ｏ− −Ｓ− -SO- -SO2- -NO- -P(O)O- であり、ＪはR26-CO-(CH2)d （ｄは０〜４であ
り、R26 は -OH、 -O-C1−C6アルキル -NR18R18 、Het
である）、R27-SO2(R27 は−C1−C4アルキル、アリー
ル、Het である）、R28 （R28 はアリール、Het 又はア
リール、Het 、 -CO2H、-CO2-C1-C4アルキル、-SO2-C1-
C4アルキル、-SO2Ar、-SO2Het で場合により置換された
C1−C4アルキルである）、R28-NH-CO-（R28 は前記と同
義である）である；R1はC1−C4アルキル、前記と同義の
アリール、非置換、二もしくは三置換C3−C7−シクロア
ルキル（置換基はC1−C4アルキル、トリフルオロメチ
ル、-OH 、C1−C4アルコキシ又はハロからなる群より選
択される）又はＮ、ＯもしくはＳからなる群より選択さ
れる１もしくは２のヘテロ環を含み場合により１もしく
は２の置換基（置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ハロ、-NH2又は -OHからなる群より選択される）
で置換された５もしくは６員環飽和ヘテロ環である；R
15 はC1−C4アルキル、前記と同義のアリール、イミダ
ゾール−４−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾー
ル−５−イルである；ｔは１〜４である；R16 は水素又
は場合によりC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、
前記と同義のアリール、前記と同義のHet 、-OH 、-SO3
H 、-CO2H 、CO2-C1-C4 アルキル、-CO-Het 、-NR
17R18、-NHR18、-N(R17R18R19) + Ｘ- （Ｘ- 、R17 、R
18 及びR19 は前記と同義である）、 -S(O)m -R21（ｍ
は前記と同義であり、R21 はHet 、アリール又はアリー
ル、Het 、-NH2、-OH 、-NH-C1-C4 アルキル及び -N(C1
-C4 アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換
されたC1-C4 アルキルである）、-SO2NH2 、-SO2NR17R
18(R17 及びR18 は前記と同義である）、-SO2NHR18(R
18 は前記と同義である）及び -CH2(OCH2CH2)x -O-C1-C
4アルキル（ｘは前記と同義である）からなる群より選
択される置換基で置換されたC1−C4アルキルである；Ｙ
は-OCO- 、-CH2CO- 又は -CH2CH(OH)-である（Ｙ置換基
は左から右に時計回りで式Ｉに挿入される）；ＷはＯ又
は NR23 （R23 は−Ｈ又はC1−C4アルキルである）であ
る；Ｚは -NH2 、-OH 、-OPO3H2 、-OCOR22 、-OCO-OR
22 （R22 は、Ph、-SO3H、-CO2H 、-PO3H2、-NH2、-NH
(C1-C4 アルキル) 、-N(C1-C4アルキル)2、-N(C1-C4ア
ルキル)3 + X - （Ｘ- は前記と同義である）で場合によ
り置換されたC1−C6アルキル又は５−インダニルであ
る）、-OCHR22a-OCOR22b（R22a及びR22bはC1−C4アルキ
ルである）、
25 はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC1−C4
アルキルアミノ、-OH 、C1−C4アルコキシ、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-CONR2a R2b 、-CF3、ハロ、-NHCOO
-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)COO-C1-C4アルキ
ル、-NHCO-C1-C4 アルキル又は -N(C1-C4 アルキル)CO-
C1-C4 アルキルであり、R3及びｒは前記と同義であり、
R24 は水素、C1−C4アルキル又は A-N(H)-（Ａは各々独
立して前記と同義のＡの定義から選択される）である〕
である〕；ＧはR20-S(O)m - （ｍは０〜２であり、R20
はC3−C7シクロアルキル、前記と同義のアリール、前記
と同義のHet 又はC1−C4アルコキシ、-OH 、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-NH2、-NH(C1−C4アルキル) 、-N(C
1-C4アルキル)2及び（C1−C4アルキル)COO- からなる群
より選択される１もしくは２の置換基で場合により置換
されたC1−C4アルキルである）、R17R18NSO2-(R17 及び
R18 は前記と同義である）、R2e(CH2)r-N(R2a)-SO2〔こ
こにおいて、R2aおよびR2eは前記と同義である）またR
2e（CH2)r-N(R2a）-CO-(ここにおいて、ｒ、R2aおよびR
2eは前記と同義である）；R20C０-(R20 は前記と同義で
ある）、R20OCO-(R20 は前記と同義である） 又は -CH(OH)CH2Het（Het は前記と同義である）であ
る；Ａ及びＢは一緒になって -J-CH〔(CH2) r -R3 〕-K
- であってもよく、ここで Ｋは-CH2- -CH(OH)- -CO- -NH- −Ｏ− −Ｓ− -SO- -SO2- -NO- -P(O)O- であり、ＪはR26-CO-(CH2)d （ｄは０〜４であ
り、R26 は -OH、 -O-C1−C6アルキル -NR18R18 、Het
である）、R27-SO2(R27 は−C1−C4アルキル、アリー
ル、Het である）、R28 （R28 はアリール、Het 又はア
リール、Het 、 -CO2H、-CO2-C1-C4アルキル、-SO2-C1-
C4アルキル、-SO2Ar、-SO2Het で場合により置換された
C1−C4アルキルである）、R28-NH-CO-（R28 は前記と同
義である）である；R1はC1−C4アルキル、前記と同義の
アリール、非置換、二もしくは三置換C3−C7−シクロア
ルキル（置換基はC1−C4アルキル、トリフルオロメチ
ル、-OH 、C1−C4アルコキシ又はハロからなる群より選
択される）又はＮ、ＯもしくはＳからなる群より選択さ
れる１もしくは２のヘテロ環を含み場合により１もしく
は２の置換基（置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ハロ、-NH2又は -OHからなる群より選択される）
で置換された５もしくは６員環飽和ヘテロ環である；R
15 はC1−C4アルキル、前記と同義のアリール、イミダ
ゾール−４−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾー
ル−５−イルである；ｔは１〜４である；R16 は水素又
は場合によりC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、
前記と同義のアリール、前記と同義のHet 、-OH 、-SO3
H 、-CO2H 、CO2-C1-C4 アルキル、-CO-Het 、-NR
17R18、-NHR18、-N(R17R18R19) + Ｘ- （Ｘ- 、R17 、R
18 及びR19 は前記と同義である）、 -S(O)m -R21（ｍ
は前記と同義であり、R21 はHet 、アリール又はアリー
ル、Het 、-NH2、-OH 、-NH-C1-C4 アルキル及び -N(C1
-C4 アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換
されたC1-C4 アルキルである）、-SO2NH2 、-SO2NR17R
18(R17 及びR18 は前記と同義である）、-SO2NHR18(R
18 は前記と同義である）及び -CH2(OCH2CH2)x -O-C1-C
4アルキル（ｘは前記と同義である）からなる群より選
択される置換基で置換されたC1−C4アルキルである；Ｙ
は-OCO- 、-CH2CO- 又は -CH2CH(OH)-である（Ｙ置換基
は左から右に時計回りで式Ｉに挿入される）；ＷはＯ又
は NR23 （R23 は−Ｈ又はC1−C4アルキルである）であ
る；Ｚは -NH2 、-OH 、-OPO3H2 、-OCOR22 、-OCO-OR
22 （R22 は、Ph、-SO3H、-CO2H 、-PO3H2、-NH2、-NH
(C1-C4 アルキル) 、-N(C1-C4アルキル)2、-N(C1-C4ア
ルキル)3 + X - （Ｘ- は前記と同義である）で場合によ
り置換されたC1−C6アルキル又は５−インダニルであ
る）、-OCHR22a-OCOR22b（R22a及びR22bはC1−C4アルキ
ルである）、
【化１６】 -O-CO-CH2O-(CH2CH2O) x -C1-C4- アルキル又は -O-CO-
O(CH2CH2O) x-C1-C4- アルキル（ｘは前記と同義であ
る） である；並びにＤは不存在、-CH2O-又は -CH2S- であ
る。
O(CH2CH2O) x-C1-C4- アルキル（ｘは前記と同義であ
る） である；並びにＤは不存在、-CH2O-又は -CH2S- であ
る。
【００１２】窒素がヘテロ原子であるヘテロ環置換基が
好ましく、これらの中では単一の窒素原子を含むものが
好ましい。完全に飽和されたヘテロ環置換基も好まし
い。このためピペリジンが好ましいヘテロ環置換基であ
る。他の好ましいヘテロ環置換基はピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニル
である。
好ましく、これらの中では単一の窒素原子を含むものが
好ましい。完全に飽和されたヘテロ環置換基も好まし
い。このためピペリジンが好ましいヘテロ環置換基であ
る。他の好ましいヘテロ環置換基はピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニル
である。
【００１３】“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードを意味する。
ブロモ及びヨードを意味する。
【００１４】Ａ、Ｂ、R1、R11 、R15 、R16 、R23 、Ｚ
及びｒに関する置換基の中で好ましい基は下記のように
考えられる。好ましいA1は−Ｈ又は -CH3 である。好ま
しいＡは以下である： Boc- 、EtOC- 、i-PrSO2-、 CH3
(OCH2CH2)3OCO-、
及びｒに関する置換基の中で好ましい基は下記のように
考えられる。好ましいA1は−Ｈ又は -CH3 である。好ま
しいＡは以下である： Boc- 、EtOC- 、i-PrSO2-、 CH3
(OCH2CH2)3OCO-、
【化１７】
【化１８】
【００１５】好ましいＢは以下である：
【化１９】
【化２０】
【００１６】一緒になった好ましいＡ及びＢは以下であ
る：
る：
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【００１７】好ましいR15 は−Ｈ、-CH3、i-Pr及びn-Pr
である。好ましいR16 は−Ｈ、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、イソプロピル、
である。好ましいR16 は−Ｈ、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、イソプロピル、
【化２６】 である。
【００１８】好ましいR23 は水素又はメチルであり、好
ましいｒは１であり、好ましいＺは以下である：-OH 、
-OCOCH2CH2CO2H,-OCOCH2N(C1-C4- アルキル)2,-OCO-CH2
NH2,-OCOCH2CH2NH2,-OCO(C1-C4- アルキル),-NH2,-OCOC
H(n-Bu)NH2,-OCOCH(i-Pr)NH2,-OCOO(CH2CH2O)3CH3,-OPO
3H2 及び-OCOCH2CH2PO3H2 である。
ましいｒは１であり、好ましいＺは以下である：-OH 、
-OCOCH2CH2CO2H,-OCOCH2N(C1-C4- アルキル)2,-OCO-CH2
NH2,-OCOCH2CH2NH2,-OCO(C1-C4- アルキル),-NH2,-OCOC
H(n-Bu)NH2,-OCOCH(i-Pr)NH2,-OCOO(CH2CH2O)3CH3,-OPO
3H2 及び-OCOCH2CH2PO3H2 である。
【００１９】本発明の化合物に関して好ましい環系とし
ては以下がある：
ては以下がある：
【化２７】 上記式中Ａ、Ｂ、R15 、R16 、R23 、Ｚ及びｒは前記と
同義である。
同義である。
【００２０】本発明の好ましい化合物としては下記表Ｉ
〜Ｘの化合物がある：
〜Ｘの化合物がある：
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【００２１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００２２】
【表１６】
【表１７】
【００２３】
【表１８】
【表１９】
【００２４】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【００２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【００２６】
【表３０】
【００２７】
【表３１】
【００２８】
【表３２】
【表３３】
【００２９】
【表３４】
【００３０】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【００３１】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【００３２】本明細書で用いられる略号は下記意味を有
する； 略号 アミノ酸／残基 ノル ACHPA ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ）−ヒドロ キシ酪酸 ホモ Phe ２（Ｓ）−アミノ−４−フェニル酪酸 (p-MeO)Phe Ｌ−ｐ−メトキシフェニルアラニン Phe Ｌ−フェニルアラニン Ser Ｌ−セリン Thr Ｌ−トレオニン Nal Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン Tyr Ｌ−チロシン 保護基 BOC(Boc) ｔ−ブチルオキシカルボニル CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ） DNP ２，４−ジニトロフェニル IPOC イソプロポキシカルボニル Bn ベンジル MOM メトキシメチル 活性基 HBT(HOBt) １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 HOSu Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 DCCI(DCC) ジシクロヘキシルカルボジイミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド EDC １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸 試 薬 (BOC)2O ジ−ｔ−ブチルジカーボネート DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMAP ４−（ジメチルアミノ）ピリジン TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 LAH 水素化リチウムアルミニウム LDA ジイソプロピルアミドリチウム MCPBA ３−クロロ過安息香酸 MMM Ｎ−メチルモルホリン PPTS ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム TBAF テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド TsOH ｐ−トルエンスルホン酸 DCHA ジシクロヘキシルアミン 溶 媒 HOAc(AcOH) 酢酸 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et2O エーテル MeOH メタノール THF テトラヒドロフラン Hex ヘキサン
する； 略号 アミノ酸／残基 ノル ACHPA ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ）−ヒドロ キシ酪酸 ホモ Phe ２（Ｓ）−アミノ−４−フェニル酪酸 (p-MeO)Phe Ｌ−ｐ−メトキシフェニルアラニン Phe Ｌ−フェニルアラニン Ser Ｌ−セリン Thr Ｌ−トレオニン Nal Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン Tyr Ｌ−チロシン 保護基 BOC(Boc) ｔ−ブチルオキシカルボニル CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ） DNP ２，４−ジニトロフェニル IPOC イソプロポキシカルボニル Bn ベンジル MOM メトキシメチル 活性基 HBT(HOBt) １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 HOSu Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 DCCI(DCC) ジシクロヘキシルカルボジイミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド EDC １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸 試 薬 (BOC)2O ジ−ｔ−ブチルジカーボネート DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム DIPEA ジイソプロピルエチルアミン DMAP ４−（ジメチルアミノ）ピリジン TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 LAH 水素化リチウムアルミニウム LDA ジイソプロピルアミドリチウム MCPBA ３−クロロ過安息香酸 MMM Ｎ−メチルモルホリン PPTS ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム TBAF テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド TsOH ｐ−トルエンスルホン酸 DCHA ジシクロヘキシルアミン 溶 媒 HOAc(AcOH) 酢酸 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et2O エーテル MeOH メタノール THF テトラヒドロフラン Hex ヘキサン
【００３３】明らかなように、本発明の独特な面及び本
質的特徴はある環状要素の取入れであって、それにより
レニン阻害剤として高い経口吸収性を付与している。
質的特徴はある環状要素の取入れであって、それにより
レニン阻害剤として高い経口吸収性を付与している。
【００３４】式Ｉの化合物は、酸又は塩基機能がある場
合無機又は有機酸及び塩基から得られる塩の形で用いる
ことができる。このような酸付加塩としては以下があ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩（palmoate) 、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。塩基塩
としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナト
リウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム及びヌグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン並びにアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩
がある。更に、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライ
ド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリ
ド、ブロミド及びヨージド；ジアルキル硫酸、例えばジ
メチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸；長鎖ハ
ライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステ
アリルクロリド、ブロミド及びヨージド；アラルキルハ
ライド、例えばベンジル及びフェネチルブロミドその他
のような物質で四級化してもよい。それによって、水又
は油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
合無機又は有機酸及び塩基から得られる塩の形で用いる
ことができる。このような酸付加塩としては以下があ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩（palmoate) 、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。塩基塩
としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナト
リウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム及びヌグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン並びにアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩
がある。更に、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライ
ド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリ
ド、ブロミド及びヨージド；ジアルキル硫酸、例えばジ
メチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸；長鎖ハ
ライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステ
アリルクロリド、ブロミド及びヨージド；アラルキルハ
ライド、例えばベンジル及びフェネチルブロミドその他
のような物質で四級化してもよい。それによって、水又
は油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
【００３５】本発明の新規化合物は天然タンパク質分解
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害
し、レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、緑内障
及びうっ血性心不全を治療する上で優れた活性度を有し
ている。
酵素レニンのアンギオテンシノーゲン開裂作用を阻害
し、レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、緑内障
及びうっ血性心不全を治療する上で優れた活性度を有し
ている。
【００３６】本発明の化合物は高血圧を治療する上で有
用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理
にも有益である。これらの化合物は二次高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高アルドステロン血症、一次
及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿症ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患、
末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管高血
圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、及び血管障
害、例えば片頭痛、レイノー病、管腔過形成の管理、並
びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するた
めにも有用であると期待される。これらの及び類似の疾
患に関する本発明の化合物の適用も当業者にとって明ら
かであろう。本発明の化合物は高眼内圧を治療しかつ網
膜血流を高める上でも有用である。
用である。それらは急性及び慢性うっ血性心不全の管理
にも有益である。これらの化合物は二次高アルドステロ
ン血症、一次及び二次肺性高アルドステロン血症、一次
及び二次肺性高血圧、腎不全、例えば糖尿症ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、一次腎疾患、
末期腎疾患、腎移植療法等のタンパク尿、腎血管高血
圧、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、及び血管障
害、例えば片頭痛、レイノー病、管腔過形成の管理、並
びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するた
めにも有用であると期待される。これらの及び類似の疾
患に関する本発明の化合物の適用も当業者にとって明ら
かであろう。本発明の化合物は高眼内圧を治療しかつ網
膜血流を高める上でも有用である。
【００３７】これらの目的のため、本発明の化合物は慣
用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方として非経口、
吸入スプレー、経口又は経直腸投与することができる。
ここで用いられる非経口という用語には、注入技術の皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
用的な無毒性の薬学上許容されるキャリア、アジュバン
ト及びビヒクルを含有した投薬単位処方として非経口、
吸入スプレー、経口又は経直腸投与することができる。
ここで用いられる非経口という用語には、注入技術の皮
下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む。マウス、
ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
【００３８】医薬組成物は例えば無菌注射用水性又は油
性懸濁液のような無菌注射製剤の形であってもよい。こ
の懸濁液は公知技術に従い適切な分散又は保湿剤及び懸
濁化剤を用いて処方される。無菌注射製剤も例えば１，
３−ブタンジオール中の溶液のような無毒性の非経口上
許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液
であってよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒
としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が
ある。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として常
用される。この目的のためには、合成モノ又はジグリセ
リドを含めていかなる低刺激性の固定油であっても使用
可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射
剤の製造に有用である。
性懸濁液のような無菌注射製剤の形であってもよい。こ
の懸濁液は公知技術に従い適切な分散又は保湿剤及び懸
濁化剤を用いて処方される。無菌注射製剤も例えば１，
３−ブタンジオール中の溶液のような無毒性の非経口上
許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液
であってよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒
としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が
ある。加えて、無菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として常
用される。この目的のためには、合成モノ又はジグリセ
リドを含めていかなる低刺激性の固定油であっても使用
可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射
剤の製造に有用である。
【００３９】本発明の阻害剤は、薬物の経直腸投与のた
め坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で
固体だが但し直腸温度で液体であってこのため直腸内で
溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を
混合することにより製造できる。このような物質はカカ
オ脂及びポリエチレングリコールである。
め坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は常温で
固体だが但し直腸温度で液体であってこのため直腸内で
溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を
混合することにより製造できる。このような物質はカカ
オ脂及びポリエチレングリコールである。
【００４０】２〜３５ｇ／日程度の投薬レベルが前記症
状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血圧及び
高アルドステロン血症は本化合物３０mg〜0.５ｇ／kg体
重／日の投与で有効に治療される。
状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血圧及び
高アルドステロン血症は本化合物３０mg〜0.５ｇ／kg体
重／日の投与で有効に治療される。
【００４１】キャリア物質と組合されて単一用量となる
活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式
に応じて変動する。
活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方式
に応じて変動する。
【００４２】しかしながら、いずれか特定の患者に関す
る具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、
年令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投
与経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾
患の重篤度を含めた様々なファクターに依存している。
る具体的用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、
年令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投
与経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾
患の重篤度を含めた様々なファクターに依存している。
【００４３】このため本発明によれば、薬学的キャリア
及び治療上有効量の化合物Ｉを含んだレニン関連高血圧
及び高アルドステロン血症治療用医薬組成物が更に提出
される。
及び治療上有効量の化合物Ｉを含んだレニン関連高血圧
及び高アルドステロン血症治療用医薬組成物が更に提出
される。
【００４４】本発明のレニン阻害化合物は、具体的患者
における高血圧又は高アルドステロン血症の原因又は関
与ファクターとしてレニンの重要性を確認する目的で診
断方法にも用いてよい。この目的のため、本発明の新規
阻害剤は0.１〜１０mg／kg体重の単一用量で投与され
る。
における高血圧又は高アルドステロン血症の原因又は関
与ファクターとしてレニンの重要性を確認する目的で診
断方法にも用いてよい。この目的のため、本発明の新規
阻害剤は0.１〜１０mg／kg体重の単一用量で投与され
る。
【００４５】インビボ及びインビトロの方法は双方とも
用いてよい。インビボ方法において、本発明の新規化合
物は患者に好ましくは静脈内注射で投与されるが、非経
口投与も降圧用量レベルでかつ単一用量として適し、血
圧の一過性低下がおきる。この血圧降下はもし生じるの
であれば正常以上の血漿レニンレベルを示す。
用いてよい。インビボ方法において、本発明の新規化合
物は患者に好ましくは静脈内注射で投与されるが、非経
口投与も降圧用量レベルでかつ単一用量として適し、血
圧の一過性低下がおきる。この血圧降下はもし生じるの
であれば正常以上の血漿レニンレベルを示す。
【００４６】使用可能なインビトロ方法では体液、好ま
しくは血漿を本発明の新規化合物と共にインキュベート
し、タンパク質除去後に腎摘出ペントリニウム処置ラッ
トで産生されるアンギオテンシンIIの量を測定する。も
う１つのインビトロ方法では血漿又は他の体液を本発明
の新規化合物と混合し、その混合物を試験動物に注射す
る。添加及び非添加ペプチドの昇圧応答に関する差異か
血漿のレニン含量の測定値である。
しくは血漿を本発明の新規化合物と共にインキュベート
し、タンパク質除去後に腎摘出ペントリニウム処置ラッ
トで産生されるアンギオテンシンIIの量を測定する。も
う１つのインビトロ方法では血漿又は他の体液を本発明
の新規化合物と混合し、その混合物を試験動物に注射す
る。添加及び非添加ペプチドの昇圧応答に関する差異か
血漿のレニン含量の測定値である。
【００４７】下記方法が式Ｉのレニン阻害剤のインビト
ロ評価に用いられた：式Ｉの阻害剤に関するヒト血漿レ
ニンＩＣ50値は、Ｊ．ボガー，Ｌ．Ｓ．ペイン（L. S.
Payne), Ｄ．Ｓ．パーロー（D. S. Perlow),Ｎ．Ｓ．ロ
ーア（N. S. Lohr),Ｍ．ポー（M. Poe),Ｅ．Ｈ．ブレイ
ン（E. H. Blaine),Ｅ．Ｈ．エルム（E. H. Elm), Ｔ．
Ｗ．ショーン（T. W. Schorn),Ｂ．Ｉ．ラモント（B.
I. Lamont),Ｔ．Ｙ．リン（T. Y. Lin), Ｍ．カワイ，
Ｄ．Ｈ．リッチ及びＤ．Ｆ．ベバー，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第２８巻，第１７７９
頁，千九百八十五年で記載された操作に従いpH7.４で測
定された。
ロ評価に用いられた：式Ｉの阻害剤に関するヒト血漿レ
ニンＩＣ50値は、Ｊ．ボガー，Ｌ．Ｓ．ペイン（L. S.
Payne), Ｄ．Ｓ．パーロー（D. S. Perlow),Ｎ．Ｓ．ロ
ーア（N. S. Lohr),Ｍ．ポー（M. Poe),Ｅ．Ｈ．ブレイ
ン（E. H. Blaine),Ｅ．Ｈ．エルム（E. H. Elm), Ｔ．
Ｗ．ショーン（T. W. Schorn),Ｂ．Ｉ．ラモント（B.
I. Lamont),Ｔ．Ｙ．リン（T. Y. Lin), Ｍ．カワイ，
Ｄ．Ｈ．リッチ及びＤ．Ｆ．ベバー，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第２８巻，第１７７９
頁，千九百八十五年で記載された操作に従いpH7.４で測
定された。
【００４８】下記方法が式Ｉのレニン阻害剤のインビボ
評価に用いられた：有意識ナトリウム欠乏アカゲザルに
おけるレニン阻害剤の静脈内評価：体重2.６〜4.５kgの
雄性及び雌性アカゲザルに平均動脈圧（ＭＡＰ１）及び
心拍数（ＨＲ）の直接モニタリングのため長期動脈及び
静脈カテーテル並びに血管アクセス口を外科的に設けた
動物は低ナトリウム食（1.２mmol Na ／日）＋果実で１
週間維持され、実験前夜2.５mg／kgのＬＡＳＩＸ（フロ
セミド）で筋肉内投与された。動物は実験期間中水を自
由に摂取させてイスに静かに座るように訓練された。阻
害剤はビヒクルとして水中0.５％酢酸−５％デキストロ
ース（0.４ml／kg）を用いてボーラス注射により投与さ
れ、ＭＡＰ及びＨＲが測定された。血液サンプルは降圧
応答の最下点から開始して異なる時間間隔で採取した。
ＰＲＡは前記のように測定された。実験中における動物
の応答性は標準阻害剤ＳＣＲＩＰ(Iva-His-Pro-Phe-His
-Sta-Leu-Phe-NH2, IC50＝3.７nM）で確認された。最大
応答の５０％まで血圧を低下させるために必要な標準阻
害剤のｉ．ｖ．用量が調べられた（ED50＝0.０３９μmo
l ／kg）。阻害剤はそれらのＩＣ50値をＳＣＲＩＰの場
合と比較して求められた用量で試験された。各阻害剤に
関して予定されるＥＤ50用量は下記式を用いて計算され
た：ＥＤ50（試験阻害剤、μmol ／kg）＝ＥＤ50（ＳＣ
ＲＩＰ）×〔ＩＣ50（試験阻害剤）／ＩＣ50（ＳＣＲＩ
Ｐ）〕（ここで、ＩＣ50値はヒト血漿レニンに対して決
定された）。ｉ．ｖ．投与後における内在サルレニンの
初期完全阻害を保証するため、予定ＥＤ50用量の数倍が
各阻害剤に関して選択された。サルＰＲＡの阻害率、Ｍ
ＡＰ及びＨＲの変化が計算され、時間に対してプロット
された。データポイントは２回以上のサル実験の平均で
ある。
評価に用いられた：有意識ナトリウム欠乏アカゲザルに
おけるレニン阻害剤の静脈内評価：体重2.６〜4.５kgの
雄性及び雌性アカゲザルに平均動脈圧（ＭＡＰ１）及び
心拍数（ＨＲ）の直接モニタリングのため長期動脈及び
静脈カテーテル並びに血管アクセス口を外科的に設けた
動物は低ナトリウム食（1.２mmol Na ／日）＋果実で１
週間維持され、実験前夜2.５mg／kgのＬＡＳＩＸ（フロ
セミド）で筋肉内投与された。動物は実験期間中水を自
由に摂取させてイスに静かに座るように訓練された。阻
害剤はビヒクルとして水中0.５％酢酸−５％デキストロ
ース（0.４ml／kg）を用いてボーラス注射により投与さ
れ、ＭＡＰ及びＨＲが測定された。血液サンプルは降圧
応答の最下点から開始して異なる時間間隔で採取した。
ＰＲＡは前記のように測定された。実験中における動物
の応答性は標準阻害剤ＳＣＲＩＰ(Iva-His-Pro-Phe-His
-Sta-Leu-Phe-NH2, IC50＝3.７nM）で確認された。最大
応答の５０％まで血圧を低下させるために必要な標準阻
害剤のｉ．ｖ．用量が調べられた（ED50＝0.０３９μmo
l ／kg）。阻害剤はそれらのＩＣ50値をＳＣＲＩＰの場
合と比較して求められた用量で試験された。各阻害剤に
関して予定されるＥＤ50用量は下記式を用いて計算され
た：ＥＤ50（試験阻害剤、μmol ／kg）＝ＥＤ50（ＳＣ
ＲＩＰ）×〔ＩＣ50（試験阻害剤）／ＩＣ50（ＳＣＲＩ
Ｐ）〕（ここで、ＩＣ50値はヒト血漿レニンに対して決
定された）。ｉ．ｖ．投与後における内在サルレニンの
初期完全阻害を保証するため、予定ＥＤ50用量の数倍が
各阻害剤に関して選択された。サルＰＲＡの阻害率、Ｍ
ＡＰ及びＨＲの変化が計算され、時間に対してプロット
された。データポイントは２回以上のサル実験の平均で
ある。
【００４９】有意識ナトリウム欠乏アカゲザルのレニン
阻害剤経口投与に関するプロトコール：いずれかの性の
アカゲザルが前記のように化合物の経口投与のため外科
的に処置され、ナトリウム欠乏化された。動物に阻害剤
の経口投与用のため鼻胃給餌チューブを装着した。阻害
剤は0.１Ｍクエン酸中の溶液（2.５ml／kg）として経口
投与され、ＭＡＰ及びＨＲが経時的に測定された。血漿
サンプルが６時間以内の異なる時間間隔で採取され、血
漿レニン活性（ＰＲＡ）（ngAI／ml／hr) がＲＩＡ法
〔トラベノール・ゲネテック（Travenol genetech)〕の
ＲＩＡキットを用いて測定された。動物ＰＲＡの阻害剤
並びにＭＡＰ及びＨＲのピーク変化が計算された。すべ
てのデータポイントは２〜５回サル実験の平均である。
阻害剤経口投与に関するプロトコール：いずれかの性の
アカゲザルが前記のように化合物の経口投与のため外科
的に処置され、ナトリウム欠乏化された。動物に阻害剤
の経口投与用のため鼻胃給餌チューブを装着した。阻害
剤は0.１Ｍクエン酸中の溶液（2.５ml／kg）として経口
投与され、ＭＡＰ及びＨＲが経時的に測定された。血漿
サンプルが６時間以内の異なる時間間隔で採取され、血
漿レニン活性（ＰＲＡ）（ngAI／ml／hr) がＲＩＡ法
〔トラベノール・ゲネテック（Travenol genetech)〕の
ＲＩＡキットを用いて測定された。動物ＰＲＡの阻害剤
並びにＭＡＰ及びＨＲのピーク変化が計算された。すべ
てのデータポイントは２〜５回サル実験の平均である。
【００５０】本発明の化合物は以下の反応式および実験
手順にしたがって調製される。実施例Ａ 中間体の作用 式Ｉの大環状インヒビターを調製するのに有用な以下の
カルボン酸類は次の参考文献に記載された方法によって
作成される：
手順にしたがって調製される。実施例Ａ 中間体の作用 式Ｉの大環状インヒビターを調製するのに有用な以下の
カルボン酸類は次の参考文献に記載された方法によって
作成される：
【化２８】 飯塚ら、J. Med. Chem.,３１ ７０４（１９８８）
【化２９】 P. Buhlmayerら、J. Med. Chem.,３１ １８３９（１９
８８）
８８）
【化３０】 D. J. Kempf ら、「レニン阻害剤に組む込むための硬い
複素環を有するフェニルアラニン代替物のデザインおよ
び合成」第１１回米国ペプチド合成シンポジウム講演要
旨、カリフォルニア大学 Salk 研究所サンディエゴ１９
８９年６月９−１４日（ＥＳＣＯＭサイエンティフィッ
ク出版、ＢＶライデン オランダ）。
複素環を有するフェニルアラニン代替物のデザインおよ
び合成」第１１回米国ペプチド合成シンポジウム講演要
旨、カリフォルニア大学 Salk 研究所サンディエゴ１９
８９年６月９−１４日（ＥＳＣＯＭサイエンティフィッ
ク出版、ＢＶライデン オランダ）。
【化３１】 B. De ら、欧州特許出願No. ＥＰＯ 0365992公開１９９
０年５月２日
０年５月２日
【化３２】 B. De ら、欧州特許出願No. ＥＰＯ 0365992公開１９９
０年５月２日
０年５月２日
【化３３】 S. Thaisrivongs ら、J. Med. Chem.,３１ １３７１
（１９８８）
（１９８８）
【化３４】 J.M.Hambyら、欧州特許出願No.380805 A1 公開１９９
０年８月８日
０年８月８日
【化３５】 S.H.Rosenbergら、欧州特許出願No.410260 A2 公開１
９９１年１月３０日
９９１年１月３０日
【化３６】 K.Hemmiら、米国特許第4921855号（１９９０年５月１
日）
日）
【化３７】
【００５１】（４Ｓ、５Ｓ）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル
−５−ビニルオキサロリジン（２） （３Ｓ、Ｒ、４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−ペン
テン（１、Ｃ−３におけるＳ／Ｒ混合物（６：１）、
S. H. Rosenberg, J. J. Plattner, J. R. Luly欧州特
許出願No. 230 266 （１９８７）の方法により調製）３
4.６ｇ（１２２mmol，1.０当量）とｐ−トルエンスルホ
ン酸1.１６ｇ（6.１０mmol，0.０５当量）を５３０mlの
ジクロロメタンに溶解した液を−７８℃に冷却し、ジメ
トキシプロパン６3.５ｇ（７5.０ml，６1.０mmol，５当
量）を加えた。反応混合液は−２２℃で一晩撹拌し、ト
リエチルアミン1.２３ｇ（1.７０ml，１2.２mmol，0.１
当量）を加えて反応を停止させた。各２５０mlの飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液
を用いて反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
して４３ｇの油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラ
フィ（ウォーターズ社、Prep５００，４％酢酸エチル／
ヘキシル）で精製して２5.９ｇの標題化合物がオイルと
して得られた（収率６６％、３００MHz 1H NMRによるジ
アステレオマーとしての純度＞９７％）。 Ｒf 0.２５（５％酢酸エチル／ヘキサン）1H NMR(300 M
Hz, CDCl3)δ 5.95(ddd, 1H, J=7.1, 10.3, 17.1 Hz),
5.33(d, 1H, J=17.1 Hz), 5.23(d. 1H, J=10.3Hz), 4.2
6(dd, 1H, J=3.5, 7.1 Hz), 3.81(br s, 1H), 1.98-0.8
5(m, 19H), 1.47(s, 9H) ； MS(FAB) 378 (M+1+マトリ
ックス( ジチオスレイトール）-Boc). C19H33NO3 の元素分析値 計算値 Ｃ，70.55 ； Ｈ，10.28 ； Ｎ，4.33 実測値 Ｃ，70.45 ； Ｈ， 9.99 ； Ｎ，4.29
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル
−５−ビニルオキサロリジン（２） （３Ｓ、Ｒ、４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−ペン
テン（１、Ｃ−３におけるＳ／Ｒ混合物（６：１）、
S. H. Rosenberg, J. J. Plattner, J. R. Luly欧州特
許出願No. 230 266 （１９８７）の方法により調製）３
4.６ｇ（１２２mmol，1.０当量）とｐ−トルエンスルホ
ン酸1.１６ｇ（6.１０mmol，0.０５当量）を５３０mlの
ジクロロメタンに溶解した液を−７８℃に冷却し、ジメ
トキシプロパン６3.５ｇ（７5.０ml，６1.０mmol，５当
量）を加えた。反応混合液は−２２℃で一晩撹拌し、ト
リエチルアミン1.２３ｇ（1.７０ml，１2.２mmol，0.１
当量）を加えて反応を停止させた。各２５０mlの飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液
を用いて反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
して４３ｇの油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラ
フィ（ウォーターズ社、Prep５００，４％酢酸エチル／
ヘキシル）で精製して２5.９ｇの標題化合物がオイルと
して得られた（収率６６％、３００MHz 1H NMRによるジ
アステレオマーとしての純度＞９７％）。 Ｒf 0.２５（５％酢酸エチル／ヘキサン）1H NMR(300 M
Hz, CDCl3)δ 5.95(ddd, 1H, J=7.1, 10.3, 17.1 Hz),
5.33(d, 1H, J=17.1 Hz), 5.23(d. 1H, J=10.3Hz), 4.2
6(dd, 1H, J=3.5, 7.1 Hz), 3.81(br s, 1H), 1.98-0.8
5(m, 19H), 1.47(s, 9H) ； MS(FAB) 378 (M+1+マトリ
ックス( ジチオスレイトール）-Boc). C19H33NO3 の元素分析値 計算値 Ｃ，70.55 ； Ｈ，10.28 ； Ｎ，4.33 実測値 Ｃ，70.45 ； Ｈ， 9.99 ； Ｎ，4.29
【００５２】（４Ｓ、５Ｓ）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル
オキサロリジン−５−カルボン酸（norACHPA, 3) （４Ｓ、５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル−５−ビニル
オキサロリジン（２）２5.９ｇ（８０mmol，1.０当量）
を１５００mlのアセトンに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウ
ム１０2.８ｇ（４８０mmol，６当量）と５０％二酸化ル
テニウム−カーボン1.０７ｇ（4.０１mmol，0.０５当
量）を１５００mlの水に溶解した液を４回に分けて室温
で加えた。最後の分を加えたのち反応の完了をＴＬＣで
確認して、余剰の試薬は１４mlのイソプロピルアルコー
ルを加えて除いた。反応混合液はセライトを通して濾過
し、濃縮した。水溶性の残渣は２Ｌの１：１ １Ｎ重硫
酸ナトリウム水溶液−１Ｎ二硫化ナトリウム水溶液で希
釈した後、７５０mlのジクロロメタンで４回抽出した。
有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
で脱色した。濃縮して２5.９ｇのかすかに緑色がかった
固体が得られた（収率９５％）。分析用のサンプルは酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶したものを用いた。 Ｒf 0.０３（１５％ MeOH ／CH2Cl2) ；1 H NMR(300 MHz, CDCl3)D 4.38(s, 1H, 4.35(br, s, 1
H), 1.93(br d, J=12Hz), 1.80-0.85(m, 12H), 1.66(s,
3H), 1.58(s, 3H), 1.48(s, 9H)； MS(FAB) 342(M+1),
286, 242. C18H31NO5 の元素分析値 計算値 Ｃ，63.32 ； Ｈ，9.15； Ｎ，4.10 実測値 Ｃ，63.38 ； Ｈ，9.25； Ｎ，4.04
ボニル−４−シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル
オキサロリジン−５−カルボン酸（norACHPA, 3) （４Ｓ、５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル−４−
シクロヘキシルメチル−２、２−ジメチル−５−ビニル
オキサロリジン（２）２5.９ｇ（８０mmol，1.０当量）
を１５００mlのアセトンに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウ
ム１０2.８ｇ（４８０mmol，６当量）と５０％二酸化ル
テニウム−カーボン1.０７ｇ（4.０１mmol，0.０５当
量）を１５００mlの水に溶解した液を４回に分けて室温
で加えた。最後の分を加えたのち反応の完了をＴＬＣで
確認して、余剰の試薬は１４mlのイソプロピルアルコー
ルを加えて除いた。反応混合液はセライトを通して濾過
し、濃縮した。水溶性の残渣は２Ｌの１：１ １Ｎ重硫
酸ナトリウム水溶液−１Ｎ二硫化ナトリウム水溶液で希
釈した後、７５０mlのジクロロメタンで４回抽出した。
有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
で脱色した。濃縮して２5.９ｇのかすかに緑色がかった
固体が得られた（収率９５％）。分析用のサンプルは酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶したものを用いた。 Ｒf 0.０３（１５％ MeOH ／CH2Cl2) ；1 H NMR(300 MHz, CDCl3)D 4.38(s, 1H, 4.35(br, s, 1
H), 1.93(br d, J=12Hz), 1.80-0.85(m, 12H), 1.66(s,
3H), 1.58(s, 3H), 1.48(s, 9H)； MS(FAB) 342(M+1),
286, 242. C18H31NO5 の元素分析値 計算値 Ｃ，63.32 ； Ｈ，9.15； Ｎ，4.10 実測値 Ｃ，63.38 ； Ｈ，9.25； Ｎ，4.04
【００５３】Ｎα−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）−Phe −ｔ−ブチルエステル塩酸塩(4) ３−キヌクリジン9.００ｇ（５6.２５mmol）およびPhe
−Ｏ−ｔ−Bu4.１５ｇ（１8.７５mmol）のメタノール溶
液（５０ml）に、シアノボロヒドリドナトリウム（2.９
５ｇ，４6.９mmol）をメタノール１３mlに溶解した液を
１２時間かけて加えた。さらに８時間撹拌した後5.７８
ｇ（５0.０mmol）のピリジン塩酸塩を加え１時間半撹拌
した後濾過して塩化ナトリウムを除いた。濾液を濃縮し
て得られる泡状物質を１５mlのメタノールと５０mlの酢
酸エチルで処理しすると副産物の３−ヒドロキシキヌク
リジン塩酸塩のスラリーが得られる（７４％過剰）。こ
れを濾過して除き濾液を濃縮して得られる油状物質を１
０mlのメタノールを用いて５×２００cmのＬＨ−２０の
カラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物画分は6.
５４ｇのジアステレオマーの混合物として得られ、この
比が５５：４５であることがＨＰＬＣで確認された。
ル）−Phe −ｔ−ブチルエステル塩酸塩(4) ３−キヌクリジン9.００ｇ（５6.２５mmol）およびPhe
−Ｏ−ｔ−Bu4.１５ｇ（１8.７５mmol）のメタノール溶
液（５０ml）に、シアノボロヒドリドナトリウム（2.９
５ｇ，４6.９mmol）をメタノール１３mlに溶解した液を
１２時間かけて加えた。さらに８時間撹拌した後5.７８
ｇ（５0.０mmol）のピリジン塩酸塩を加え１時間半撹拌
した後濾過して塩化ナトリウムを除いた。濾液を濃縮し
て得られる泡状物質を１５mlのメタノールと５０mlの酢
酸エチルで処理しすると副産物の３−ヒドロキシキヌク
リジン塩酸塩のスラリーが得られる（７４％過剰）。こ
れを濾過して除き濾液を濃縮して得られる油状物質を１
０mlのメタノールを用いて５×２００cmのＬＨ−２０の
カラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物画分は6.
５４ｇのジアステレオマーの混合物として得られ、この
比が５５：４５であることがＨＰＬＣで確認された。
【００５４】Ｎα−（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
−Phe −ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４Ｓ) 異性体混合物（実施例１）7.０ｇを２５mlの水に溶解
し、2.６２ｇの炭酸水素ナトリウムで処理してpH9.０と
した。透明な溶液を凍結乾燥し、結晶状の残渣を５０ml
のアセトニトリルで抽出した。溶媒を留去し２５mlのエ
ーテルで処理して得られる結晶を濾過して集めエーテル
で洗って乾燥した。収量2.４９ｇ（６５％）で得られた
異性体は、Ｘ線結晶構造解析によりＳ、Ｓ−ジアステレ
オマー塩酸塩であることが確認された。
−Phe −ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４Ｓ) 異性体混合物（実施例１）7.０ｇを２５mlの水に溶解
し、2.６２ｇの炭酸水素ナトリウムで処理してpH9.０と
した。透明な溶液を凍結乾燥し、結晶状の残渣を５０ml
のアセトニトリルで抽出した。溶媒を留去し２５mlのエ
ーテルで処理して得られる結晶を濾過して集めエーテル
で洗って乾燥した。収量2.４９ｇ（６５％）で得られた
異性体は、Ｘ線結晶構造解析によりＳ、Ｓ−ジアステレ
オマー塩酸塩であることが確認された。
【００５５】Ｎα−（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
−Phe ・２ HCl（５Ｓ） 1.９１ｇの４Ｓを３mlの濃塩酸に溶解し、３時間放置
し、ついで不定型固まりにまで濃縮した。過剰の HClを
除くために固まりを１０mlの水に再溶解し、濃縮して1.
９８ｇの二塩酸塩を得た。
−Phe ・２ HCl（５Ｓ） 1.９１ｇの４Ｓを３mlの濃塩酸に溶解し、３時間放置
し、ついで不定型固まりにまで濃縮した。過剰の HClを
除くために固まりを１０mlの水に再溶解し、濃縮して1.
９８ｇの二塩酸塩を得た。
【００５６】〔Ｎα−（Ｎ−メチルキヌクリジン−３
（Ｓ）−イル）−Phe −Ｏ−ｔ−Bu〕±・Ｉ= （６Ｓ） ２mlのメタノールに４Ｓを溶解した液を３１０μl のヨ
ウ化メチル（5.０mmol）と６8.３mgのナトリウムメチラ
ート（1.２６mmol）で処理した。室温で２時間置いた
後、反応混液を濃縮し、４mlのメタノールを用いて2.５
×２１０cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで溶
出した。生成物の画分は３６６mgの生成物を含み、ＮＭ
Ｒスペクトルは所定の構造に一致した。
（Ｓ）−イル）−Phe −Ｏ−ｔ−Bu〕±・Ｉ= （６Ｓ） ２mlのメタノールに４Ｓを溶解した液を３１０μl のヨ
ウ化メチル（5.０mmol）と６8.３mgのナトリウムメチラ
ート（1.２６mmol）で処理した。室温で２時間置いた
後、反応混液を濃縮し、４mlのメタノールを用いて2.５
×２１０cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで溶
出した。生成物の画分は３６６mgの生成物を含み、ＮＭ
Ｒスペクトルは所定の構造に一致した。
【００５７】Ｎα−（Ｎ−メチルキヌクリジン−３
（Ｓ）−イル）−フェニルアラニン±Cl = ・ HCl） １mlの水と２mlの濃塩酸に３６６mg（７７５μM ）の６
Ｓを溶解し、２時間熟成させた後、反応混液を濃縮し、
２mlのメタノールを用いて2.５×２１０cmのＬＨ２０の
カラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物の画分は
２５４mgの生成物を含み、ＮＭＲスペクトルおよびマス
スペクトルのデータは構造と一致した。
（Ｓ）−イル）−フェニルアラニン±Cl = ・ HCl） １mlの水と２mlの濃塩酸に３６６mg（７７５μM ）の６
Ｓを溶解し、２時間熟成させた後、反応混液を濃縮し、
２mlのメタノールを用いて2.５×２１０cmのＬＨ２０の
カラムにかけ、メタノールで溶出した。生成物の画分は
２５４mgの生成物を含み、ＮＭＲスペクトルおよびマス
スペクトルのデータは構造と一致した。
【００５８】Ｎα−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）NaI-OCH3・HCl （８） 2.２０ｇ（8.２８mmol）の３−（１−ナフチル）−Ala-
OCH3・HCl と4.０２ｇ（２５mmol）の３−キヌクリジン
塩酸塩を３０mlのメタノールに溶解し、１１時間をかけ
て1.２０ｇ（２0.７mmol）のシアノボロヒドリドナトリ
ウムを7.５mlのメタノールに溶解した液で処理した。添
加終了後反応混液を４日間撹拌しついで2.４２ｇ（２0.
９mmol）のピリジン塩酸塩を加えてさらに３時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、残
渣を１０mlのメタノールとともに撹拌し不溶の塩化ナト
リウムを濾過で除き、５mlのメタノールで洗浄した。ロ
液を６０mlの酢酸エチルで処理し、溶液に３−ＲＳ−キ
ヌクリジノール塩酸塩を結晶核として加えて副産物のア
ルコールを濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮して
油状物質を得た。５０mlの酢酸エチル、５０mlのアセト
ニトリルおよび２mlのメタノールの混液から結晶化させ
ることによりふたたび副産物を除いた。濾液は真空下で
濃縮し、5.３６ｇの不定形型物質が得られた。これを５
mlのメタノールに溶解し５×２００cmのＬＨ２０のカラ
ムにかけ、メタノールで溶出した。生成物を含む画分を
合して濃縮し、4.４ｇの生成物を得た。
ル）NaI-OCH3・HCl （８） 2.２０ｇ（8.２８mmol）の３−（１−ナフチル）−Ala-
OCH3・HCl と4.０２ｇ（２５mmol）の３−キヌクリジン
塩酸塩を３０mlのメタノールに溶解し、１１時間をかけ
て1.２０ｇ（２0.７mmol）のシアノボロヒドリドナトリ
ウムを7.５mlのメタノールに溶解した液で処理した。添
加終了後反応混液を４日間撹拌しついで2.４２ｇ（２0.
９mmol）のピリジン塩酸塩を加えてさらに３時間撹拌し
た。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し、残
渣を１０mlのメタノールとともに撹拌し不溶の塩化ナト
リウムを濾過で除き、５mlのメタノールで洗浄した。ロ
液を６０mlの酢酸エチルで処理し、溶液に３−ＲＳ−キ
ヌクリジノール塩酸塩を結晶核として加えて副産物のア
ルコールを濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮して
油状物質を得た。５０mlの酢酸エチル、５０mlのアセト
ニトリルおよび２mlのメタノールの混液から結晶化させ
ることによりふたたび副産物を除いた。濾液は真空下で
濃縮し、5.３６ｇの不定形型物質が得られた。これを５
mlのメタノールに溶解し５×２００cmのＬＨ２０のカラ
ムにかけ、メタノールで溶出した。生成物を含む画分を
合して濃縮し、4.４ｇの生成物を得た。
【００５９】Ｎα−（キヌクリジン−３（Ｓ）−イル）
NaI-OMe ・HCl （８Ｓ） アセトニトリルとエーテルの混液を結晶化に用いて、上
記の異性体混合物（８）から４４０mgの３（Ｓ）ジアス
テレオマーが得られた。
NaI-OMe ・HCl （８Ｓ） アセトニトリルとエーテルの混液を結晶化に用いて、上
記の異性体混合物（８）から４４０mgの３（Ｓ）ジアス
テレオマーが得られた。
【００６０】Ｎα−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イ
ル）NaI-OH二塩酸塩（９） Ｎ−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イル）NaI-OCH3・ H
Cl（８）（0.５ｇ）を６Ｎ１０mlの HClに溶解し、４時
間還流した後室温で一晩撹拌した。混液を真空下で乾固
し、残渣を真空デシケーター中 NaOH とP2O5上で乾燥し
て、所望の標品を泡状物質として得た（0.５５ｇ）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)：δ 1.9-2.2(m,31H), 2.45(m,
2H), 3.16-3,95(m, 7H), 4.2-4,5(m, 3H), 7.35-7,7
(m, 4H), 7.88(dd, 2H) 8.3(d, 1H), MS(FAB) ： m／e
325(MH+ ).
ル）NaI-OH二塩酸塩（９） Ｎ−（キヌクリジン−３（ＲＳ）−イル）NaI-OCH3・ H
Cl（８）（0.５ｇ）を６Ｎ１０mlの HClに溶解し、４時
間還流した後室温で一晩撹拌した。混液を真空下で乾固
し、残渣を真空デシケーター中 NaOH とP2O5上で乾燥し
て、所望の標品を泡状物質として得た（0.５５ｇ）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)：δ 1.9-2.2(m,31H), 2.45(m,
2H), 3.16-3,95(m, 7H), 4.2-4,5(m, 3H), 7.35-7,7
(m, 4H), 7.88(dd, 2H) 8.3(d, 1H), MS(FAB) ： m／e
325(MH+ ).
【００６１】Ｎα−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ヘリジン−４−イル）−PHe −Ｏ−ｔ−Ｂｕ（９） １1.５５ｇ（６0.２mmol）の２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−オン塩酸塩と4.４４ｇ（２０mmo
l）のPhe −Ｏ−ｔ−Ｂｕを４０mlのメタノールに溶解
し、3.１９ｇ（５0.８mmol）のシアノボロヒドリドを６
mlのメタノールに溶解した液を８時間かけて加えた。一
晩撹拌した後、8.２１ｇ（７1.０mmol）のピリジン塩酸
塩を２０mlのメタノールに溶解した液を加え、撹拌を１
時間半続けた。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃
縮して油状物質を得た。副産物の２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−３−オール（６9.５％過剰）は４
０mlの酢酸エチルと４０mlのアセトニトリルを加えるこ
とにより結晶化させ濾過により除いた。濾液は濃縮して
不定形の固まりを得、これを１０mlのメタノールに溶解
して５×２００cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。生成物を含む画分を合して溶媒を留去
し、１０mlのアセトニトリルから結晶化させて5.３４ｇ
（６1.５％）の生成物を得、指定の構造に合致すること
がＮＭＲとマススペクトルから確認された。
ヘリジン−４−イル）−PHe −Ｏ−ｔ−Ｂｕ（９） １1.５５ｇ（６0.２mmol）の２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−オン塩酸塩と4.４４ｇ（２０mmo
l）のPhe −Ｏ−ｔ−Ｂｕを４０mlのメタノールに溶解
し、3.１９ｇ（５0.８mmol）のシアノボロヒドリドを６
mlのメタノールに溶解した液を８時間かけて加えた。一
晩撹拌した後、8.２１ｇ（７1.０mmol）のピリジン塩酸
塩を２０mlのメタノールに溶解した液を加え、撹拌を１
時間半続けた。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃
縮して油状物質を得た。副産物の２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−３−オール（６9.５％過剰）は４
０mlの酢酸エチルと４０mlのアセトニトリルを加えるこ
とにより結晶化させ濾過により除いた。濾液は濃縮して
不定形の固まりを得、これを１０mlのメタノールに溶解
して５×２００cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノー
ルで溶出した。生成物を含む画分を合して溶媒を留去
し、１０mlのアセトニトリルから結晶化させて5.３４ｇ
（６1.５％）の生成物を得、指定の構造に合致すること
がＮＭＲとマススペクトルから確認された。
【００６２】Ｎα−（１−エチルピペリジン−３（Ｒ
Ｓ）−イル）Phe −Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１０） 8.１８ｇ（５0.０mmol）の１−エチル−３−ピペリドン
HClと5.１５ｇ（２0.０mM）のPhe −Ｏ−ｔ−Ｂｕと1.
６４ｇ（１9.３mM）の酢酸ナトリウムを２５０mlのメタ
ノールに溶解し、1.８８ｇ（３0.０mmol）のシアノボロ
ヒドリドナトリウムを１０mlのメタノールに溶解した液
で１４時間かけて処理した。一晩撹拌した後、3.４７ｇ
（３0.０mmol）のピリジン塩酸塩を加え、撹拌を２時間
続けた。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して
油状物質を得た。これを１６mlのメタノールに溶解して
５×２００cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分は4.０１ｇ（６7.２％）の
ジアステレオマー混合物を含み、指定の構造に合致する
ことがＮＭＲとマススペクトルから確認された。
Ｓ）−イル）Phe −Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１０） 8.１８ｇ（５0.０mmol）の１−エチル−３−ピペリドン
HClと5.１５ｇ（２0.０mM）のPhe −Ｏ−ｔ−Ｂｕと1.
６４ｇ（１9.３mM）の酢酸ナトリウムを２５０mlのメタ
ノールに溶解し、1.８８ｇ（３0.０mmol）のシアノボロ
ヒドリドナトリウムを１０mlのメタノールに溶解した液
で１４時間かけて処理した。一晩撹拌した後、3.４７ｇ
（３0.０mmol）のピリジン塩酸塩を加え、撹拌を２時間
続けた。塩化ナトリウムを濾過で除き、濾液を濃縮して
油状物質を得た。これを１６mlのメタノールに溶解して
５×２００cmのＬＨ２０のカラムにかけ、メタノールで
溶出した。生成物を含む画分は4.０１ｇ（６7.２％）の
ジアステレオマー混合物を含み、指定の構造に合致する
ことがＮＭＲとマススペクトルから確認された。
【００６３】メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオネート（１１） フェニルアラニン（１6.５ｇ，0.１モル）の２Ｎ濃硫酸
溶液を０℃で撹拌しながら、３０分かけて亜硝酸ナトリ
ウム（１0.５ｇ，1.５当量）を少しずつ加え、さらに一
晩撹拌した。水層をエーテル（２５０ml×５）で抽出
し、エーテル層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた
フェニル乳酸（１当量）をメタノール（１５当量）に０
℃で溶解し、混液を室温で一晩撹拌した。真空下で揮発
性物を除去し、油状物質をクロマトグラフィ（ヘキサン
中２０−２５％酢酸エチル）で精製することによりメチ
ル２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（１
１）が得られた。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.33-7.196(m, 5H), 4.45
1(dd, 1H), 3.764(s, 3H), 3.1225(dd, 4.45 Hz, 13.95
Hz, 1H), 2.9575(dd, 7 Hz, 14 Hz, 1H), 2.787(br s,
1H).
ロピオネート（１１） フェニルアラニン（１6.５ｇ，0.１モル）の２Ｎ濃硫酸
溶液を０℃で撹拌しながら、３０分かけて亜硝酸ナトリ
ウム（１0.５ｇ，1.５当量）を少しずつ加え、さらに一
晩撹拌した。水層をエーテル（２５０ml×５）で抽出
し、エーテル層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた
フェニル乳酸（１当量）をメタノール（１５当量）に０
℃で溶解し、混液を室温で一晩撹拌した。真空下で揮発
性物を除去し、油状物質をクロマトグラフィ（ヘキサン
中２０−２５％酢酸エチル）で精製することによりメチ
ル２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（１
１）が得られた。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.33-7.196(m, 5H), 4.45
1(dd, 1H), 3.764(s, 3H), 3.1225(dd, 4.45 Hz, 13.95
Hz, 1H), 2.9575(dd, 7 Hz, 14 Hz, 1H), 2.787(br s,
1H).
【００６４】メチル ２−メタンスルホニルオキシ−３
−フェニルプロピオネート（１２） メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
（１１）のジクロロメタン溶液をトリフェニルアミン
（1.１当量）およびメタンスルホニルクロリド（1.１当
量）により０℃で処理した。反応が終了した後、混液を
ジクロロメタン／エーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチ
ル）により精製してメチル２−メタンスルホニルオキシ
−３−フェニル−プロピオネートを得た（1.６ｇ，９３
％）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.358-7.233(m, 5H), 5.1
73(dd, 4.26 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.793(s, 3H), 3.301(d
d, 4.23 Hz, 14.38 Hz, 1H), 3,1295(dd, 8.8 Hz, 14.3
Hz, 1H), 2.766(s, 3H).
−フェニルプロピオネート（１２） メチル ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
（１１）のジクロロメタン溶液をトリフェニルアミン
（1.１当量）およびメタンスルホニルクロリド（1.１当
量）により０℃で処理した。反応が終了した後、混液を
ジクロロメタン／エーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチ
ル）により精製してメチル２−メタンスルホニルオキシ
−３−フェニル−プロピオネートを得た（1.６ｇ，９３
％）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.358-7.233(m, 5H), 5.1
73(dd, 4.26 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.793(s, 3H), 3.301(d
d, 4.23 Hz, 14.38 Hz, 1H), 3,1295(dd, 8.8 Hz, 14.3
Hz, 1H), 2.766(s, 3H).
【００６５】３アセチルチオキヌクリジン（１３） トリフェニルホスフィン（４２ｇ，１６０mmol，２当
量）のＴＨＦ溶液（３００ml）に０℃でジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（３２ml，１６２mmol）を加
え、淡黄色の固体を生成させた。黄色の反応混液に、３
−キヌクリジノール（１0.２ｇ，８0.２mmol）のＴＨＦ
溶液（３００ml）を滴下し、一晩撹拌した。真空下でＴ
ＨＦを除去し、残渣をエーテル（５００ml）に溶解し、
１０％ HClで抽出した（１５０ml×４）．水性酸性層は
エーテル／酢酸エチル（７５ml／２５ml）で逆抽出し、
炭酸水素ナトリウムを少しずつ注意深く加えてpH７にま
で中和した。水層は１０NNaOH を数滴加えてpH９−１０
にアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出（２００ml×
５）し、抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。溶出液にクロロホルム中５％メタノールを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィによる生成により、３−アセ
チルチオキヌクリジンが得られた（１0.５ｇ，７１
％）。1 H (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.725-3.63(m, 1H), 3.427
(dd, 10.23 Hz, 13.7 Hz), 2.9-2.75(dd, 4H), 2,678(d
d, 5.7 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.326(s, 3H), 1.9-1.82(m,
1H), 1.81-1.675(m, 3H), 1.53-1.4(m, 1H).
量）のＴＨＦ溶液（３００ml）に０℃でジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（３２ml，１６２mmol）を加
え、淡黄色の固体を生成させた。黄色の反応混液に、３
−キヌクリジノール（１0.２ｇ，８0.２mmol）のＴＨＦ
溶液（３００ml）を滴下し、一晩撹拌した。真空下でＴ
ＨＦを除去し、残渣をエーテル（５００ml）に溶解し、
１０％ HClで抽出した（１５０ml×４）．水性酸性層は
エーテル／酢酸エチル（７５ml／２５ml）で逆抽出し、
炭酸水素ナトリウムを少しずつ注意深く加えてpH７にま
で中和した。水層は１０NNaOH を数滴加えてpH９−１０
にアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出（２００ml×
５）し、抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し
た。溶出液にクロロホルム中５％メタノールを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィによる生成により、３−アセ
チルチオキヌクリジンが得られた（１0.５ｇ，７１
％）。1 H (300 MHz, CDCl3) ：δ 3.725-3.63(m, 1H), 3.427
(dd, 10.23 Hz, 13.7 Hz), 2.9-2.75(dd, 4H), 2,678(d
d, 5.7 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.326(s, 3H), 1.9-1.82(m,
1H), 1.81-1.675(m, 3H), 1.53-1.4(m, 1H).
【００６６】３−メルカプトキヌクリジン（１４） アセチルチオキヌクリジンをメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理した。加水分解が完了した後溶媒を真空
下で除去して３−メルカプトキヌクリジンが得られ、こ
れをさらに精製することなく次の工程に用いた。
トキシドで処理した。加水分解が完了した後溶媒を真空
下で除去して３−メルカプトキヌクリジンが得られ、こ
れをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６７】２−（キヌクリジン−３−イル）チオ−３
−フェニルプロピオン酸（１５） ３−メルカプトキヌクリジンのＤＭＦ溶液を撹拌しなが
ら０℃において水素化ナトリウム（１当量）を加え、混
液を３０分撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオネート（１当量）のＤＭＦ
またはＴＨＦ溶液を反応混液に０℃で加え撹拌した。反
応の完了後、メタノールを滴下して反応を停止させた。
揮発性物を真空下で除去し、残渣はフラッシュクロマト
グラフィで精製してメチルエステルを得、これをメタノ
ール中で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液でケン化して２
−（キヌクリジン−３−イル）−チオ−３−フェニルプ
ロピオン酸を得た。
−フェニルプロピオン酸（１５） ３−メルカプトキヌクリジンのＤＭＦ溶液を撹拌しなが
ら０℃において水素化ナトリウム（１当量）を加え、混
液を３０分撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオネート（１当量）のＤＭＦ
またはＴＨＦ溶液を反応混液に０℃で加え撹拌した。反
応の完了後、メタノールを滴下して反応を停止させた。
揮発性物を真空下で除去し、残渣はフラッシュクロマト
グラフィで精製してメチルエステルを得、これをメタノ
ール中で水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液でケン化して２
−（キヌクリジン−３−イル）−チオ−３−フェニルプ
ロピオン酸を得た。
【００６８】２−（キヌクリジン−３−イル）オキシ−
３−フェニルプロピオン酸（１６） 水素化カリウム（１当量）のＴＨＦ中スラリーに０℃で
３−キヌクリジノール（１当量）を加え、混液を１５分
撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオキシ−３−
フェニルプロピオネート（１当量）のＴＨＦ溶液を反応
混液に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応はメタ
ノールを徐々に加えて反応を停止させ、混液を濃縮して
残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルを水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｎ、 NaOH ）で処理すると、２−（キヌクリ
ジン−３−イル）オキシ−３−フェニルプロピオン酸が
得られた。メチル ２−ベンジルアクリレート（１７） メチル ２−ベンジルアクリレートは J. Harley-Mason
らの方法（テトラヘドロン、 36,1063（１９８０）によ
り調製される。
３−フェニルプロピオン酸（１６） 水素化カリウム（１当量）のＴＨＦ中スラリーに０℃で
３−キヌクリジノール（１当量）を加え、混液を１５分
撹拌した。メチル−２−メタンスルホニルオキシ−３−
フェニルプロピオネート（１当量）のＴＨＦ溶液を反応
混液に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応はメタ
ノールを徐々に加えて反応を停止させ、混液を濃縮して
残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチルエ
ステルを得た。このメチルエステルを水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｎ、 NaOH ）で処理すると、２−（キヌクリ
ジン−３−イル）オキシ−３−フェニルプロピオン酸が
得られた。メチル ２−ベンジルアクリレート（１７） メチル ２−ベンジルアクリレートは J. Harley-Mason
らの方法（テトラヘドロン、 36,1063（１９８０）によ
り調製される。
【００６９】メチル ２−（キヌクリジン−３−イル）
チオメチル−３−フェニルプロピオネート（１８） ３−アセチルキヌクリジンはメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理することにより加水分解されて３−メル
カプトキヌクリジンを与える。メタノール中３−メルカ
プトキヌクリジンのナトリウム塩に０℃でメチルベンジ
ルアクリレートを加え、混液を数時間撹拌した。反応の
完了後メタノールを除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィにかけて標題化合物を得た。
チオメチル−３−フェニルプロピオネート（１８） ３−アセチルキヌクリジンはメタノール中ナトリウムメ
トキシドで処理することにより加水分解されて３−メル
カプトキヌクリジンを与える。メタノール中３−メルカ
プトキヌクリジンのナトリウム塩に０℃でメチルベンジ
ルアクリレートを加え、混液を数時間撹拌した。反応の
完了後メタノールを除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィにかけて標題化合物を得た。
【００７０】２−（キヌクリジン−３−イル）スルホニ
ルメチル−３−フェニルプロピオン酸（１９） メチル ２−（キヌクリジン−３−イル）チオメチル−
３−フェニルプロピオネートをCH2Cl2中２当量のｍ−ク
ロロペルオキシベンゾイン酸で処理した。反応混液は濾
過してｍ−クロロベンゾイン酸を除き、濾液を濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、６
０℃で２４時間６ NHCl −HOAc（１：１）を作用させる
ことにより標題化合物を得た。
ルメチル−３−フェニルプロピオン酸（１９） メチル ２−（キヌクリジン−３−イル）チオメチル−
３−フェニルプロピオネートをCH2Cl2中２当量のｍ−ク
ロロペルオキシベンゾイン酸で処理した。反応混液は濾
過してｍ−クロロベンゾイン酸を除き、濾液を濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、６
０℃で２４時間６ NHCl −HOAc（１：１）を作用させる
ことにより標題化合物を得た。
【００７１】実施例Ｂ 式Ｉを有する大環状レニン阻害
剤の調製（式中 W＝-NH-, Z＝-OH, Y＝-OCO-) 反応式２、３、５および６は式Ｉを有する大環状レニン
阻害剤の調製（式中 W＝-NH-, Z＝-OH, Y＝-OCO-)を図
示するものである。ここでは Boc-Nor-ACHPAアセトニド
（３）は、カルボキシル基が保護された水酸基酸（任意
に置換されていても良い）とエステルを形成する。この
水酸基酸はラクトンあるいはエポキシド前駈体から調製
されたものである（下記の一般的エステル化法を参
照）。次いでカルボキシル基保護基は除去され、生じた
カルボン酸はCbz-セリン ｔ−ブチルエステル（あるい
はCbz-アロスレオニンｔ−ブチルエステル）とエステル
化される。Nor-ACHPA から保護基のBoc およびアセトニ
ド基を除いた後、下記の一般的手法（方法Ａ、Ｂ、Ｃ）
の一つを用いて大環化が行なわれる。大環化の別のルー
トが反応式４に示してある。そこにおいては Boc-Nor-A
CHPAアセトニドと、カルボキシル基がベンジルエステル
として保護された水酸基酸（任意に置換されていてもよ
い）とのカップリングは前述の様に行なわれるが、続い
て Bocおよびアセトニド基が Nor-ACHPAから除去され、
生じたアミノ誘導体を Boc−セリンあるいはＯ−ベンジ
ル Boc−セリンとカップリングさせるものである。ベン
ジルエステル（Ｏ−ベンジル Boc−セリンを用いた場合
はベンジルエーテル）の水素添加分解による除去により
大環化前駈体が得られ、これがＥＤＣおよびＤＭＡＰを
用いて環状化される。
剤の調製（式中 W＝-NH-, Z＝-OH, Y＝-OCO-) 反応式２、３、５および６は式Ｉを有する大環状レニン
阻害剤の調製（式中 W＝-NH-, Z＝-OH, Y＝-OCO-)を図
示するものである。ここでは Boc-Nor-ACHPAアセトニド
（３）は、カルボキシル基が保護された水酸基酸（任意
に置換されていても良い）とエステルを形成する。この
水酸基酸はラクトンあるいはエポキシド前駈体から調製
されたものである（下記の一般的エステル化法を参
照）。次いでカルボキシル基保護基は除去され、生じた
カルボン酸はCbz-セリン ｔ−ブチルエステル（あるい
はCbz-アロスレオニンｔ−ブチルエステル）とエステル
化される。Nor-ACHPA から保護基のBoc およびアセトニ
ド基を除いた後、下記の一般的手法（方法Ａ、Ｂ、Ｃ）
の一つを用いて大環化が行なわれる。大環化の別のルー
トが反応式４に示してある。そこにおいては Boc-Nor-A
CHPAアセトニドと、カルボキシル基がベンジルエステル
として保護された水酸基酸（任意に置換されていてもよ
い）とのカップリングは前述の様に行なわれるが、続い
て Bocおよびアセトニド基が Nor-ACHPAから除去され、
生じたアミノ誘導体を Boc−セリンあるいはＯ−ベンジ
ル Boc−セリンとカップリングさせるものである。ベン
ジルエステル（Ｏ−ベンジル Boc−セリンを用いた場合
はベンジルエーテル）の水素添加分解による除去により
大環化前駈体が得られ、これがＥＤＣおよびＤＭＡＰを
用いて環状化される。
【００７２】大環状化の後にCbz あるいは Boc保護基が
大環から除去され、生じたアミノ誘導体がカルボン酸に
よりアシル化され（下記方法Ｄ、Ｅ、およびＦ）、ある
いは酸塩化物あるいはスルホン酸塩化物により常法にし
たがってアシル化される。Nor-ACHPA アセトニドのエス
テル化に用いられる、保護基のついた水酸基酸の（任意
の）置換基中に官能基が存在する場合（式ＩのR16 置換
基）、続く合成工程において保護が必要であることは当
業者には明らかであろう。その場合、上述の一般的合成
経路に記述されたように他のアミン、カルボキシル基の
保護に用いられる保護基である Boc，Cbz,ｔ−ブチルエ
ステルと両立するような保護基が選択される。アルコー
ル類にはｔ−ブチルジメチルシリル基、アミンにはトリ
メチルシリルエチルオキシカルボニル基、カルボン酸に
はトリメチルシリルエチルエステルがその例である。
大環から除去され、生じたアミノ誘導体がカルボン酸に
よりアシル化され（下記方法Ｄ、Ｅ、およびＦ）、ある
いは酸塩化物あるいはスルホン酸塩化物により常法にし
たがってアシル化される。Nor-ACHPA アセトニドのエス
テル化に用いられる、保護基のついた水酸基酸の（任意
の）置換基中に官能基が存在する場合（式ＩのR16 置換
基）、続く合成工程において保護が必要であることは当
業者には明らかであろう。その場合、上述の一般的合成
経路に記述されたように他のアミン、カルボキシル基の
保護に用いられる保護基である Boc，Cbz,ｔ−ブチルエ
ステルと両立するような保護基が選択される。アルコー
ル類にはｔ−ブチルジメチルシリル基、アミンにはトリ
メチルシリルエチルオキシカルボニル基、カルボン酸に
はトリメチルシリルエチルエステルがその例である。
【００７３】ＥＤＣ／ＤＭＡＰを用いるエステル化の一
般的手順 適切な酸およびアルコール（0.９５−1.２当量）のジク
ロロメタン溶液（0.１−0.３３Ｍ）を０℃まで冷却し
て、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、0.０５−0.１
当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、1.５−３当量）を加
えた。反応の完了がＴＬＣで確認されるまで混液を０℃
で２−１６時間撹拌した。溶液は１Ｎ重硫酸ナトリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカアゲルクロマトグラフィによ
り精製して所望のエステルを良い収率で得た。
般的手順 適切な酸およびアルコール（0.９５−1.２当量）のジク
ロロメタン溶液（0.１−0.３３Ｍ）を０℃まで冷却し
て、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、0.０５−0.１
当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、1.５−３当量）を加
えた。反応の完了がＴＬＣで確認されるまで混液を０℃
で２−１６時間撹拌した。溶液は１Ｎ重硫酸ナトリウム
水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。シリカアゲルクロマトグラフィによ
り精製して所望のエステルを良い収率で得た。
【００７４】大環状化の一般的手順、方法Ａ：大環状化
合物前駆体をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：
１）で室温で、反応の完了がＴＬＣ分析で判定されるま
で（４〜６時間）、脱保護した。溶液を濃縮し、そして
微量の酸をテトラヒドロフラン及びトルエンで共沸除去
した。オイル分を真空中P2O5／KOH で数時間乾燥し、そ
してテトラヒドロフランに溶かして0.００１Ｍ液とし
た。溶液を０℃に冷却し、そしてＮ−メチルモルフォリ
ン（1.１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
t、4.０当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、4.０
当量）で処理した。混合物を室温まで温め、合計５〜６
日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、水、飽和重炭酸ナ
トリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び／又
は Sephadex ＬＨ−２０ゲル・クロマトグラフィーで精
製して大環状化合物とした。
合物前駆体をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：
１）で室温で、反応の完了がＴＬＣ分析で判定されるま
で（４〜６時間）、脱保護した。溶液を濃縮し、そして
微量の酸をテトラヒドロフラン及びトルエンで共沸除去
した。オイル分を真空中P2O5／KOH で数時間乾燥し、そ
してテトラヒドロフランに溶かして0.００１Ｍ液とし
た。溶液を０℃に冷却し、そしてＮ−メチルモルフォリ
ン（1.１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
t、4.０当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、4.０
当量）で処理した。混合物を室温まで温め、合計５〜６
日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、水、飽和重炭酸ナ
トリウム及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮した。シリカゲル及び／又
は Sephadex ＬＨ−２０ゲル・クロマトグラフィーで精
製して大環状化合物とした。
【００７５】大環状化の一般的手順、方法Ｂ：脱保護を
上記のように実施した。脱保護したものをジメチルフォ
ルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し0.００２Ｍ液とした。溶
液を０℃に冷却し、ジフェニルフォスフォリルアジド
（2.０当量）及びトリエチルアミン（2.２当量）で処理
した。反応混合物０℃で数時間、7.５℃で３日間そして
室温で１６時間撹拌し、ＤＭＦを真空で除去した。分離
及び精製は大環状化方法Ａ記載に従って行なった。
上記のように実施した。脱保護したものをジメチルフォ
ルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し0.００２Ｍ液とした。溶
液を０℃に冷却し、ジフェニルフォスフォリルアジド
（2.０当量）及びトリエチルアミン（2.２当量）で処理
した。反応混合物０℃で数時間、7.５℃で３日間そして
室温で１６時間撹拌し、ＤＭＦを真空で除去した。分離
及び精製は大環状化方法Ａ記載に従って行なった。
【００７６】大環状化の一般的手順、方法Ｃ：ジクロロ
メタン中ＴＦＡによる脱保護を上記のように実施した。
脱保護したもののＴＨＦ溶液（５ml中0.３８mmol）、0.
０７６Ｍ）をＥＤＣ（２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ、３当量）及びＤＭＡＰ・ HCl
（２当量）のクロロフォルム（２５ml）の沸騰溶液中に
添加した。添加後、反応液を５００mlの酢酸エチルに入
れ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。フラッシュカラ
ム・クロマトグラフィー又はシリカゲルＭＰＬＣで精製
して大環状化方法Ａ及びＢより高収率で大環状化合物を
得た。
メタン中ＴＦＡによる脱保護を上記のように実施した。
脱保護したもののＴＨＦ溶液（５ml中0.３８mmol）、0.
０７６Ｍ）をＥＤＣ（２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ、３当量）及びＤＭＡＰ・ HCl
（２当量）のクロロフォルム（２５ml）の沸騰溶液中に
添加した。添加後、反応液を５００mlの酢酸エチルに入
れ、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。フラッシュカラ
ム・クロマトグラフィー又はシリカゲルＭＰＬＣで精製
して大環状化方法Ａ及びＢより高収率で大環状化合物を
得た。
【００７７】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｄ：大環状化合物の指定溶媒溶液を、脱保
護の完了がＴＬＣ分析で判定されるまで、水素１気圧下
数時間１０％Ｐｄ／Ｃと撹拌した。混合液をセライトを
通して濾過し、濃縮した。オイル分を別途指示がなけれ
ばジクロロメタン（0.０５〜0.２Ｍ）に溶解し、０℃に
冷却し、そして適当な酸（1.１〜３当量）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（HOBt、2.０当量）及び１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣ、2.０当量）で処理した。溶液を室温ま
で徐々に温めながら一晩撹拌しそして酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして濃縮した。シリカゲル及び／又は Sephadex
ＬＨ−２０ゲル・クロマトグラフィーで精製してアシル
化大環状化合物とした。
的手順、方法Ｄ：大環状化合物の指定溶媒溶液を、脱保
護の完了がＴＬＣ分析で判定されるまで、水素１気圧下
数時間１０％Ｐｄ／Ｃと撹拌した。混合液をセライトを
通して濾過し、濃縮した。オイル分を別途指示がなけれ
ばジクロロメタン（0.０５〜0.２Ｍ）に溶解し、０℃に
冷却し、そして適当な酸（1.１〜３当量）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（HOBt、2.０当量）及び１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣ、2.０当量）で処理した。溶液を室温ま
で徐々に温めながら一晩撹拌しそして酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして濃縮した。シリカゲル及び／又は Sephadex
ＬＨ−２０ゲル・クロマトグラフィーで精製してアシル
化大環状化合物とした。
【００７８】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｅ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／硫
化メチル（４：１）溶液を室温で６〜８時間又は一晩撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をメタノール及
びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2O5／KO
H で数時間乾燥し、そしてジクロロメタンまたは指定溶
媒に懸濁した。トリエチルアミン（1.１当量）を加え
て、オイル分を溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして
適当な酸、HOBt及びＥＤＣで処理した。分離及び精製は
脱保護及びアシル化方法Ａ記載に従って行なった。
的手順、方法Ｅ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／硫
化メチル（４：１）溶液を室温で６〜８時間又は一晩撹
拌した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をメタノール及
びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2O5／KO
H で数時間乾燥し、そしてジクロロメタンまたは指定溶
媒に懸濁した。トリエチルアミン（1.１当量）を加え
て、オイル分を溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして
適当な酸、HOBt及びＥＤＣで処理した。分離及び精製は
脱保護及びアシル化方法Ａ記載に従って行なった。
【００７９】大環状化合物の脱保護及びアシル化の一般
的手順、方法Ｆ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／ジ
クロロメタン（１：１）溶液を室温で0.５〜１時間撹拌
した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をテトラヒドロフ
ラン及びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2
O5／KOH で数時間乾燥した。ジクロロメタン（0.０５〜
0.２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、適当な酸、Ｎ−メチ
ルモルフォリン、HOBt及びＥＤＣで処理した。溶液を室
温まで徐々に温めながら一晩撹拌しそして酢酸エチルで
希釈した。混合液を直接シリカ・ゲルカラムに掛けるか
又は水性処理を以下のように行なった。溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして濃縮した。シリカゲル及び／又は Sephadex ＬＨ
−２０ゲル・クロマトグラフィーで精製してアシル化大
環状化合物とした。
的手順、方法Ｆ：大環状化合物のトリフルオロ酢酸／ジ
クロロメタン（１：１）溶液を室温で0.５〜１時間撹拌
した。溶液を濃縮し、そして微量の酸をテトラヒドロフ
ラン及びトルエンで共沸除去した。オイル分を真空中P2
O5／KOH で数時間乾燥した。ジクロロメタン（0.０５〜
0.２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、適当な酸、Ｎ−メチ
ルモルフォリン、HOBt及びＥＤＣで処理した。溶液を室
温まで徐々に温めながら一晩撹拌しそして酢酸エチルで
希釈した。混合液を直接シリカ・ゲルカラムに掛けるか
又は水性処理を以下のように行なった。溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして濃縮した。シリカゲル及び／又は Sephadex ＬＨ
−２０ゲル・クロマトグラフィーで精製してアシル化大
環状化合物とした。
【００８０】
【化３８】
【００８１】５−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム（２
１） ８００mg（8.０mmol）のｄ−バレロラクトンを８ml（8.
０mmol、1.０当量）の１Ｎ苛性ソーダ液に懸濁し、一晩
６５℃に温めた。透明の溶液を冷却し、そして濃縮し
た。トルエンを加え、生成した懸濁液を濃縮して白色固
体を得た。ＩＲ（ヌジョール法）１５５０cm-1。
１） ８００mg（8.０mmol）のｄ−バレロラクトンを８ml（8.
０mmol、1.０当量）の１Ｎ苛性ソーダ液に懸濁し、一晩
６５℃に温めた。透明の溶液を冷却し、そして濃縮し
た。トルエンを加え、生成した懸濁液を濃縮して白色固
体を得た。ＩＲ（ヌジョール法）１５５０cm-1。
【００８２】５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステ
ル（２２） ３mlのアセトン中の５６９mg（4.０６mmol）の５−ヒド
ロキシペンタン酸ナトリウム（２１）懸濁液に1.３９mg
（0.９７ml、8.１１mmol、2.０当量）のベンジルブロマ
イドと６５mg（0.２０３mmol、0.０５当量）のテトラブ
チルアンモニウムブロマイドを加えた。混合液を２４時
間４５℃に温め、冷却し、濃縮した。残渣を２００mlの
酢酸エチルに溶解し、５０mlずつの１Ｎ重硫酸ナトリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。1.４９
ｇの淡黄色油状物を得た。ＭＰＬＣ（Lobar C-column,
４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６４１mgの
標記化合物を油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl
3)：δ 7.38-7.26(m, 5H), 5.12(s, 2 H), 3.64(t,2H,
J=6.3Hz), 2.41(t, 2H, J=7.2Hz), 1.80-1.71(m, 2H),
1.64-1.54(m, 3H).
ル（２２） ３mlのアセトン中の５６９mg（4.０６mmol）の５−ヒド
ロキシペンタン酸ナトリウム（２１）懸濁液に1.３９mg
（0.９７ml、8.１１mmol、2.０当量）のベンジルブロマ
イドと６５mg（0.２０３mmol、0.０５当量）のテトラブ
チルアンモニウムブロマイドを加えた。混合液を２４時
間４５℃に温め、冷却し、濃縮した。残渣を２００mlの
酢酸エチルに溶解し、５０mlずつの１Ｎ重硫酸ナトリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。1.４９
ｇの淡黄色油状物を得た。ＭＰＬＣ（Lobar C-column,
４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、６４１mgの
標記化合物を油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl
3)：δ 7.38-7.26(m, 5H), 5.12(s, 2 H), 3.64(t,2H,
J=6.3Hz), 2.41(t, 2H, J=7.2Hz), 1.80-1.71(m, 2H),
1.64-1.54(m, 3H).
【００８３】ベンジルエステル２３ BOC-NorACHPAアセトニド３（３０２mg、0.８８４mmol，
1.０当量）を２０８mg（0.９９８mmol、1.０当量）の５
−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（２２）と、
２５４mg（1.３３mmol、1.５当量）のＥＤＣ及び１１mg
（0.０８８mmol、0.１当量）のＤＭＡＰを使用して４ml
のジクロロエタン中で４時間、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化の一般的手順に従って、カップリングした。ＭＰＬ
Ｃ（Lobar B-column，１５％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、４６７mg（９９％）の標記化合物を油状物と
して得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.37-7.26(m,
5H), 5.11(s, 2H), 4.32(s, 1H), 4.3-4.2(br s, 1H),
4.16(br m, 2H), 2.40(brt, J=7.0Hz, 2H), 1.90(br d,
J=11.3Hz, 1H), 1.83-0.85(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.
59(s, 1.5H), 1.56(s, 1.5H), 1.47(s, 9H)； MS(FAB)5
32(M+1), 432. 元素分析（C30H45NO7 として) 計算値 Ｃ： 67.77； Ｈ： 8.53 ； Ｎ： 2.63 測定値 Ｃ： 67.79； Ｈ： 8.78 ； Ｎ： 2.59 。
1.０当量）を２０８mg（0.９９８mmol、1.０当量）の５
−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（２２）と、
２５４mg（1.３３mmol、1.５当量）のＥＤＣ及び１１mg
（0.０８８mmol、0.１当量）のＤＭＡＰを使用して４ml
のジクロロエタン中で４時間、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化の一般的手順に従って、カップリングした。ＭＰＬ
Ｃ（Lobar B-column，１５％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して、４６７mg（９９％）の標記化合物を油状物と
して得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.37-7.26(m,
5H), 5.11(s, 2H), 4.32(s, 1H), 4.3-4.2(br s, 1H),
4.16(br m, 2H), 2.40(brt, J=7.0Hz, 2H), 1.90(br d,
J=11.3Hz, 1H), 1.83-0.85(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.
59(s, 1.5H), 1.56(s, 1.5H), 1.47(s, 9H)； MS(FAB)5
32(M+1), 432. 元素分析（C30H45NO7 として) 計算値 Ｃ： 67.77； Ｈ： 8.53 ； Ｎ： 2.63 測定値 Ｃ： 67.79； Ｈ： 8.78 ； Ｎ： 2.59 。
【００８４】アシルセリン誘導体２４ ３５１mg（0.６６０mmol）のベンジルエステル２３の酢
酸エチル溶液を１０％パラジウム・カーボンと水素雰囲
気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通して濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlのジクロロ
エタンに溶かし、０℃に冷却し、２１４mg（0.７２６mm
ol、1.１当量）のＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−セリン−
tert−ブチルエステル、１９０mg（0.９９０mmol、1.５
当量）のＥＤＣ及び8.０mg（0.６６mmol、0.１当量）の
ＤＭＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順
に従って、処理した。ＭＰＬＣ（Lobar B-column, ２５
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６９mg（７８
％）の標記化合物を油状物として得た。Ｒｆ0.３２（２
５％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz, CDC
l3)：δ 7.37-7.24(m, 5H), 5.56-5.54(d, J=6.8Hz, 1
H), 5.12(s, 2H), 4.53-4.44(m, 2H), 4.43-4.20(m, 3
H), 4.20-4.08(m, 2H), 2.36-2.28(m, 2H), 1.88(brd,
J=11.7Hz, 1H), 1.86-1.38(m, 10H), 1.60(s, 3H), 1.5
9(s, 3H), 1.47(s,9H), 1.45(s, 9H), 1.38-1.12(m, 4
H), 1.07-0.85(m, 2H)； MS(FAB) 719 (M+1), 619, 56
3. 元素分析（C38H58N2O11 として) 計算値 Ｃ： 63.49； Ｈ： 8.13 ； Ｎ： 3.90 測定値 Ｃ： 63.32； Ｈ： 8.37 ； Ｎ： 3.91 。
酸エチル溶液を１０％パラジウム・カーボンと水素雰囲
気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通して濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlのジクロロ
エタンに溶かし、０℃に冷却し、２１４mg（0.７２６mm
ol、1.１当量）のＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−セリン−
tert−ブチルエステル、１９０mg（0.９９０mmol、1.５
当量）のＥＤＣ及び8.０mg（0.６６mmol、0.１当量）の
ＤＭＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順
に従って、処理した。ＭＰＬＣ（Lobar B-column, ２５
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３６９mg（７８
％）の標記化合物を油状物として得た。Ｒｆ0.３２（２
５％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz, CDC
l3)：δ 7.37-7.24(m, 5H), 5.56-5.54(d, J=6.8Hz, 1
H), 5.12(s, 2H), 4.53-4.44(m, 2H), 4.43-4.20(m, 3
H), 4.20-4.08(m, 2H), 2.36-2.28(m, 2H), 1.88(brd,
J=11.7Hz, 1H), 1.86-1.38(m, 10H), 1.60(s, 3H), 1.5
9(s, 3H), 1.47(s,9H), 1.45(s, 9H), 1.38-1.12(m, 4
H), 1.07-0.85(m, 2H)； MS(FAB) 719 (M+1), 619, 56
3. 元素分析（C38H58N2O11 として) 計算値 Ｃ： 63.49； Ｈ： 8.13 ； Ｎ： 3.90 測定値 Ｃ： 63.32； Ｈ： 8.37 ； Ｎ： 3.91 。
【００８５】大環状化合物２５ ３４９mg（0.４８５mmol）のアシルセリン誘導体２４の
大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従って行なっ
た。フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、１１４mg（４６％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２
４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz,
CD3OD)：δ 7.36(m, 5H), 5.13(d, J=12.7Hz, 1H), 5.0
8(d, J=12.7Hz, 1H), 4.46-4.42(m, 2H), 4.35-4.27(m,
2H), 4.23(d, J=2.5Hz, 1H), 4.13-4.08(overlapping
d's, 2H), 2.38-2.36(br m, 2H), 1.87-1.60(m, 9H),
1.47(brt, J=7.0Hz, 2H), 1.41-1.13(m, 2H), 1.20(br
t, J=9.5Hz, 2H), 1.03-0.84(m, 2H) ； MS(FAB) 505
(M+1). 元素分析（C26H36N2O8として) 計算値 Ｃ： 61.89； Ｈ： 7.19 ； Ｎ： 5.55 測定値 Ｃ： 61.78； Ｈ： 7.30 ； Ｎ： 5.53 。
大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従って行なっ
た。フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、１１４mg（４６％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２
４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz,
CD3OD)：δ 7.36(m, 5H), 5.13(d, J=12.7Hz, 1H), 5.0
8(d, J=12.7Hz, 1H), 4.46-4.42(m, 2H), 4.35-4.27(m,
2H), 4.23(d, J=2.5Hz, 1H), 4.13-4.08(overlapping
d's, 2H), 2.38-2.36(br m, 2H), 1.87-1.60(m, 9H),
1.47(brt, J=7.0Hz, 2H), 1.41-1.13(m, 2H), 1.20(br
t, J=9.5Hz, 2H), 1.03-0.84(m, 2H) ； MS(FAB) 505
(M+1). 元素分析（C26H36N2O8として) 計算値 Ｃ： 61.89； Ｈ： 7.19 ； Ｎ： 5.55 測定値 Ｃ： 61.78； Ｈ： 7.30 ； Ｎ： 5.53 。
【００８６】大環状化合物２６ ５8.３mg（0.１１６mmol）の化合物２５をメタノール／
酢酸エチル（１：１）の溶液中で脱保護しそして６1.３
mg（0.２３１mmol、2.０当量）の Boc−Phe 、３5.４mg
（0.２３１mmol、2.０当量）のHOBt及び４4.３mg（0.２
３１mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法
Ａ）に従って処理した。フラッシュ・クロマトグラフィ
ー（２０×１５０mmシリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で、ついでＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２０， M
eOH ）で精製し、３3.３mg（４７％）の標記化合物を得
た。Ｒｆ0.１６（７０％酢酸エチル／ヘキサン）；1H N
MR(300 MHz, CD3OD)：δ 7.30-7.18(m, 5H), 4.67(dd,
J=3.9, 7.4Hz, 1H), 4.45-4.23(m, 5H), 4.15-4.04(m,
2H), 3.12(dd, J=4.8, 13.8Hz, 1H), 2.81(dd, J=9.8,
13.8Hz, 1H), 2.46-2.32(m, 2H), 1.88(m, 17H), 1.36
(s, 9H), 1.04-0.87(m, 2H)； MS(FAB) 618 (M+1), 56
2, 518. 元素分析（C32H47N3O9として) 計算値 Ｃ： 62.22； Ｈ： 7.67 ； Ｎ： 6.80 測定値 Ｃ： 61.93； Ｈ： 7.45 ； Ｎ： 6.70 。
酢酸エチル（１：１）の溶液中で脱保護しそして６1.３
mg（0.２３１mmol、2.０当量）の Boc−Phe 、３5.４mg
（0.２３１mmol、2.０当量）のHOBt及び４4.３mg（0.２
３１mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法
Ａ）に従って処理した。フラッシュ・クロマトグラフィ
ー（２０×１５０mmシリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で、ついでＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２０， M
eOH ）で精製し、３3.３mg（４７％）の標記化合物を得
た。Ｒｆ0.１６（７０％酢酸エチル／ヘキサン）；1H N
MR(300 MHz, CD3OD)：δ 7.30-7.18(m, 5H), 4.67(dd,
J=3.9, 7.4Hz, 1H), 4.45-4.23(m, 5H), 4.15-4.04(m,
2H), 3.12(dd, J=4.8, 13.8Hz, 1H), 2.81(dd, J=9.8,
13.8Hz, 1H), 2.46-2.32(m, 2H), 1.88(m, 17H), 1.36
(s, 9H), 1.04-0.87(m, 2H)； MS(FAB) 618 (M+1), 56
2, 518. 元素分析（C32H47N3O9として) 計算値 Ｃ： 62.22； Ｈ： 7.67 ； Ｎ： 6.80 測定値 Ｃ： 61.93； Ｈ： 7.45 ； Ｎ： 6.70 。
【００８７】
【化３９】
【化４０】
【００８８】５−ヒドロキシ−６−（４’−モルフォリ
ノ）ヘキサン酸ベンジルエステル（２８） ２５０mlのエーテル中の２8.４ｇ（１２９mmol）のエポ
キサイド２７及び２2.５ｇ（２2.５ml、２５８mmol、2.
０当量）のモルフォリンの溶液に２０ｇの中性アルミナ
（neutral alumina)を加えた。生成した懸濁液を、ＴＬ
Ｃ分析でエポキサイドが完全に消費されたと判定される
まで、室温で６日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を
１リットルの酢酸エチルで希釈し、５００mlずつの水で
３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮した。３4.６ｇ（８７％）の色油状物を得た。Ｒｆ
0.３２（５％メタノール／ジクロロメタン）；1H NMR(3
00MHz, CDCl3)：δ 7.35-7.26(m, 5H), 5.10(s, 2H),
3.75-3.62(m, 5H), 3.41(s, 1H), 2.66-2.58(m, 2H),
2.44-2.19(m, 6H), 1.89-1.68(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2
H) ； MS(FAB) 308 (M+1).
ノ）ヘキサン酸ベンジルエステル（２８） ２５０mlのエーテル中の２8.４ｇ（１２９mmol）のエポ
キサイド２７及び２2.５ｇ（２2.５ml、２５８mmol、2.
０当量）のモルフォリンの溶液に２０ｇの中性アルミナ
（neutral alumina)を加えた。生成した懸濁液を、ＴＬ
Ｃ分析でエポキサイドが完全に消費されたと判定される
まで、室温で６日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を
１リットルの酢酸エチルで希釈し、５００mlずつの水で
３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮した。３4.６ｇ（８７％）の色油状物を得た。Ｒｆ
0.３２（５％メタノール／ジクロロメタン）；1H NMR(3
00MHz, CDCl3)：δ 7.35-7.26(m, 5H), 5.10(s, 2H),
3.75-3.62(m, 5H), 3.41(s, 1H), 2.66-2.58(m, 2H),
2.44-2.19(m, 6H), 1.89-1.68(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2
H) ； MS(FAB) 308 (M+1).
【００８９】ベンジルエステル２９ BOC-NorACHPA アセトニド３（2.７７ｇ、8.１１mmol、
1.１当量）を2.２６ｇ（7.３７mmol、1.０当量）のアル
コール２８と、2.１２ｇ（１1.１mmol、1.５当量）のＥ
ＤＣ及び４５mg（0.３６９mmol、0.０５当量）のＤＭＡ
Ｐを使用して１４mlのジクロロエタン中で３時間、ＥＤ
Ｃ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順に従って、ただし
酸洗浄を省略して、カップリングした。ＭＰＬＣ（２Lo
bar B-columns,３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、1.６６ｇ（３６％）の徐々に溶離する異性体（Ｒｆ
0.２１（２５％酢酸エチル／ヘキサン））と共に1.６５
ｇ（３６％）の標記化合物を油状物として得た。Ｒｆ0.
２７（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MH
z, CDCl3)：δ 7.42-7.26(m, 5H), 5.20-5.06(m, 3H),
4.37(s, 1H), 4.5-4.2(br m, 1H), 3.65-3.50(br m, 4
H), 2.57(br m, 2H),2.52-2.71(m, 6H), 1.91(br d, J=
10.9, 1H), 1.86-0.85(m, 16H), 1.69(s, 6H), 1.47(s,
9H) ； MS(FAB) 631 (M+1). 元素分析（C35H54N2O8として) 計算値 Ｃ： 66.64； Ｈ： 8.63 ； Ｎ： 4.44 測定値 Ｃ： 66.64； Ｈ： 8.79 ； Ｎ： 4.38 。
1.１当量）を2.２６ｇ（7.３７mmol、1.０当量）のアル
コール２８と、2.１２ｇ（１1.１mmol、1.５当量）のＥ
ＤＣ及び４５mg（0.３６９mmol、0.０５当量）のＤＭＡ
Ｐを使用して１４mlのジクロロエタン中で３時間、ＥＤ
Ｃ／ＤＭＡＰエステル化の一般的手順に従って、ただし
酸洗浄を省略して、カップリングした。ＭＰＬＣ（２Lo
bar B-columns,３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、1.６６ｇ（３６％）の徐々に溶離する異性体（Ｒｆ
0.２１（２５％酢酸エチル／ヘキサン））と共に1.６５
ｇ（３６％）の標記化合物を油状物として得た。Ｒｆ0.
２７（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(300 MH
z, CDCl3)：δ 7.42-7.26(m, 5H), 5.20-5.06(m, 3H),
4.37(s, 1H), 4.5-4.2(br m, 1H), 3.65-3.50(br m, 4
H), 2.57(br m, 2H),2.52-2.71(m, 6H), 1.91(br d, J=
10.9, 1H), 1.86-0.85(m, 16H), 1.69(s, 6H), 1.47(s,
9H) ； MS(FAB) 631 (M+1). 元素分析（C35H54N2O8として) 計算値 Ｃ： 66.64； Ｈ： 8.63 ； Ｎ： 4.44 測定値 Ｃ： 66.64； Ｈ： 8.79 ； Ｎ： 4.38 。
【００９０】アシルセリン誘導体３０ １６５５mg（2.６２mmol）のベンジルエステル２９のテ
トラヒドロフラン溶液を１０％パラジウム・カーボンと
水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通し
て濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を２５mlの
ジクロロエタンに溶かし、０℃に冷却し、７８２mg（2.
６５mmol、1.０１当量）のＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−
セリン−tert−ブチルエステル、７５４mg（3.９３mmo
l、1.５当量）のＥＤＣ及び１6.０mg（0.１３１mmol、
0.０５当量）のＤＭＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル
化の一般的手順に従って、ただし酸洗浄を省略して、処
理した。粗製品をＬＨ−２０（３０×２０００mm，メタ
ノール）を通して濾過し、更にＭＰＬＣ（２ Lobar B-c
olumns, ３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１
７８３mg（８３％）の標記化合物を油状物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.37-7.26(m, 5H), 5.55
(d, J=8.2Hz, 1H), 5.28-5.12(m, 3H), 4.51-4.28(m, 5
H), 3.64-3.58(m, 4H), 2.57(br m, 2H), 2.45-2.27(m,
6H), 1.91(br d, J=11.8Hz, 1H), 1.68(s, 6H), 1.47
(s, 9H), 1.80-0.85(m, 16H)； MS(FAB) 719 (M+1), 61
9, 563. 元素分析（C43H67N13O12として) 計算値 Ｃ： 63.14； Ｈ： 8.26 ； Ｎ： 5.14 測定値 Ｃ： 62.82； Ｈ： 8.08 ； Ｎ： 5.08 。
トラヒドロフラン溶液を１０％パラジウム・カーボンと
水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトを通し
て濾過し、濃縮した。生成した白色結晶固体を２５mlの
ジクロロエタンに溶かし、０℃に冷却し、７８２mg（2.
６５mmol、1.０１当量）のＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−
セリン−tert−ブチルエステル、７５４mg（3.９３mmo
l、1.５当量）のＥＤＣ及び１6.０mg（0.１３１mmol、
0.０５当量）のＤＭＡＰで、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル
化の一般的手順に従って、ただし酸洗浄を省略して、処
理した。粗製品をＬＨ−２０（３０×２０００mm，メタ
ノール）を通して濾過し、更にＭＰＬＣ（２ Lobar B-c
olumns, ３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１
７８３mg（８３％）の標記化合物を油状物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.37-7.26(m, 5H), 5.55
(d, J=8.2Hz, 1H), 5.28-5.12(m, 3H), 4.51-4.28(m, 5
H), 3.64-3.58(m, 4H), 2.57(br m, 2H), 2.45-2.27(m,
6H), 1.91(br d, J=11.8Hz, 1H), 1.68(s, 6H), 1.47
(s, 9H), 1.80-0.85(m, 16H)； MS(FAB) 719 (M+1), 61
9, 563. 元素分析（C43H67N13O12として) 計算値 Ｃ： 63.14； Ｈ： 8.26 ； Ｎ： 5.14 測定値 Ｃ： 62.82； Ｈ： 8.08 ； Ｎ： 5.08 。
【００９１】大環状化合物３１ ３９８mg（0.４８６mmol）のアシルセリン誘導体３０の
大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従って、ただし
酸洗浄を省略して、行なった。粗製品をＬＨ−２０（３
０×２０００mm，メタノール）を通して濾過し、更にフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０mmシリカ
ゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し
て、１０４mg（３５％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.３
３（５％メタノール／ジクロロメタン）；1H NMR(300 M
Hz, CD3OD)：δ 7.35-7.27(m, 5H),5.18-5.11(m, 1H),
5.11(s, 2H), 4.51(ddd, J=2.5, 10Hz, 1H), 4.42(dd,
J=4.6, 9.4Hz, 1H), 4.23(d, J=2.1Hz, 1H), 4.23-4.11
(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 2.73(dd, J=9.2, 13.1Hz,
1H), 2.60-2.51(m, 2H), 2.44-2.33(m, 5H), 1.88-080
(m, 17H) ； MS(FAB) 604 (M+1). 元素分析（C31H45N3O9として) 計算値 Ｃ： 61.68； Ｈ： 7.51 ； Ｎ： 6.96 測定値 Ｃ： 61.63； Ｈ： 7.48 ； Ｎ： 7.04 。
大環状化を上記一般的手順（方法Ａ）に従って、ただし
酸洗浄を省略して、行なった。粗製品をＬＨ−２０（３
０×２０００mm，メタノール）を通して濾過し、更にフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０mmシリカ
ゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し
て、１０４mg（３５％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.３
３（５％メタノール／ジクロロメタン）；1H NMR(300 M
Hz, CD3OD)：δ 7.35-7.27(m, 5H),5.18-5.11(m, 1H),
5.11(s, 2H), 4.51(ddd, J=2.5, 10Hz, 1H), 4.42(dd,
J=4.6, 9.4Hz, 1H), 4.23(d, J=2.1Hz, 1H), 4.23-4.11
(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 2.73(dd, J=9.2, 13.1Hz,
1H), 2.60-2.51(m, 2H), 2.44-2.33(m, 5H), 1.88-080
(m, 17H) ； MS(FAB) 604 (M+1). 元素分析（C31H45N3O9として) 計算値 Ｃ： 61.68； Ｈ： 7.51 ； Ｎ： 6.96 測定値 Ｃ： 61.63； Ｈ： 7.48 ； Ｎ： 7.04 。
【００９２】大環状化合物３２ ２3.３mg（0.０３８６mmol）の化合物３１をテトラヒド
ロフランの溶液中で脱保護しそして２0.５mg（0.０７７
２mmol、2.０当量）の Boc−Phe 、１１８mg（0.０７７
２mmol、2.０当量）のHOBt及び１4.８mg（0.０７７２mm
ol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ｄ）に
従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応液
を直接フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０
mmシリカゲル、１、２、３、４及び５％メタノール／ク
ロロフォルムの各４０mlずつ）に掛け、２3.４mg（８４
％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２９（５％メタノール
／ジクロロメタン）；1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.3
5-7.23(m, 5H), 6.97(br m, 1H), 6.79(br m, 1H), 5.1
0(br m, 1H), 4.95(br m, 1H), 4.68(br m, 1H), 4.45-
4.20(br m, 3H), 4.29(s, 1H), 4.00(dd, J=6.8, 10.7H
z, 1H), 3.65(br s,4H), 3.16-3.00(br m, 2H), 2.68(b
r dd, J=10.7, 12.0Hz, 1H), 2.61-2.24(m,7H), 2.04(b
r s, 1H), 1.40(s, 9H), 1.86-0.82(m, 17H)； MS(FAB)
717 (M+1). 元素分析（C37H56N4O10 として) 計算値 Ｃ： 61.99； Ｈ： 7.87 ； Ｎ： 7.82 測定値 Ｃ： 61.81； Ｈ： 8.00 ； Ｎ： 7.70 。
ロフランの溶液中で脱保護しそして２0.５mg（0.０７７
２mmol、2.０当量）の Boc−Phe 、１１８mg（0.０７７
２mmol、2.０当量）のHOBt及び１4.８mg（0.０７７２mm
ol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ｄ）に
従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応液
を直接フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５０
mmシリカゲル、１、２、３、４及び５％メタノール／ク
ロロフォルムの各４０mlずつ）に掛け、２3.４mg（８４
％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２９（５％メタノール
／ジクロロメタン）；1H NMR(300 MHz, CDCl3)：δ 7.3
5-7.23(m, 5H), 6.97(br m, 1H), 6.79(br m, 1H), 5.1
0(br m, 1H), 4.95(br m, 1H), 4.68(br m, 1H), 4.45-
4.20(br m, 3H), 4.29(s, 1H), 4.00(dd, J=6.8, 10.7H
z, 1H), 3.65(br s,4H), 3.16-3.00(br m, 2H), 2.68(b
r dd, J=10.7, 12.0Hz, 1H), 2.61-2.24(m,7H), 2.04(b
r s, 1H), 1.40(s, 9H), 1.86-0.82(m, 17H)； MS(FAB)
717 (M+1). 元素分析（C37H56N4O10 として) 計算値 Ｃ： 61.99； Ｈ： 7.87 ； Ｎ： 7.82 測定値 Ｃ： 61.81； Ｈ： 8.00 ； Ｎ： 7.70 。
【００９３】大環状化合物３３ ２１２mg（0.３５１mmol）の化合物３１をテトラヒドロ
フラン／メタノール（１：１）の溶液中で脱保護しそし
て２００mg（0.７０２mmol、2.０当量）の（２Ｒ）−３
−tert−ブチルスルフォニル−２−フェニルメチル−プ
ロピオン酸（P.Buhl-mayer他，J. Med. Chem.,３１，１
８３９−４６（１９８８）により合成）、１０８mg（0.
７０２mmol、2.０当量）のHOBt及び１３５mg（0.７０２
mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ｄ）
に従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応
液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５
０mmシリカゲル、2.５及び５％メタノール／ジクロロメ
タンの各１５０mlずつ）に掛け、更にＭＰＬＣ（Lobar
B-column, クロロフォルム中２％メタノール／水酸化ア
ンモニウム（１０：１））で精製して、１８４mg（７１
％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２６（５％メタノール
／ジクロロメタン）；1H NMR(300 MHz, CD3OD/CDCl3)：
δ 7.31-7.19(m, 5H), 5.16(br m, 1H), 4.59(dd, J=4.
2, 9.7Hz, 1H), 4.45(dt, J=1.7, 6.2Hz, 1H), 3.66(br
s, 4H), 3.55(dd J=10.2, 13.3Hz, 1H), 3.31-3.21(m,
1H), 3.05(dd, J=6.8, 13.7Hz, 1H), 2.92(dd, J=2.6,
13.4Hz, 4H), 2.08-2.72(overlapping dd, 2H), 2.59-
2.53(m, 2H), 2.49-2.31(m, 5H), 1.30(s, 9H), 1.88-
0.88(m, 17H) ； MS(FAB) 736 (M+1). 元素分析（C37H57N3O10Sとして) 計算値 Ｃ： 60.39； Ｈ： 7.81 ； Ｎ： 5.71 測定値 Ｃ： 60.42； Ｈ： 7.81 ； Ｎ： 5.56 。
フラン／メタノール（１：１）の溶液中で脱保護しそし
て２００mg（0.７０２mmol、2.０当量）の（２Ｒ）−３
−tert−ブチルスルフォニル−２−フェニルメチル−プ
ロピオン酸（P.Buhl-mayer他，J. Med. Chem.,３１，１
８３９−４６（１９８８）により合成）、１０８mg（0.
７０２mmol、2.０当量）のHOBt及び１３５mg（0.７０２
mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手順（方法Ｄ）
に従って、ただし水性処理を省略して、処理した。反応
液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー（２０×１５
０mmシリカゲル、2.５及び５％メタノール／ジクロロメ
タンの各１５０mlずつ）に掛け、更にＭＰＬＣ（Lobar
B-column, クロロフォルム中２％メタノール／水酸化ア
ンモニウム（１０：１））で精製して、１８４mg（７１
％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２６（５％メタノール
／ジクロロメタン）；1H NMR(300 MHz, CD3OD/CDCl3)：
δ 7.31-7.19(m, 5H), 5.16(br m, 1H), 4.59(dd, J=4.
2, 9.7Hz, 1H), 4.45(dt, J=1.7, 6.2Hz, 1H), 3.66(br
s, 4H), 3.55(dd J=10.2, 13.3Hz, 1H), 3.31-3.21(m,
1H), 3.05(dd, J=6.8, 13.7Hz, 1H), 2.92(dd, J=2.6,
13.4Hz, 4H), 2.08-2.72(overlapping dd, 2H), 2.59-
2.53(m, 2H), 2.49-2.31(m, 5H), 1.30(s, 9H), 1.88-
0.88(m, 17H) ； MS(FAB) 736 (M+1). 元素分析（C37H57N3O10Sとして) 計算値 Ｃ： 60.39； Ｈ： 7.81 ； Ｎ： 5.71 測定値 Ｃ： 60.42； Ｈ： 7.81 ； Ｎ： 5.56 。
【００９４】阻害剤（Inhibitor)３４ ３５０mg（0.５８０mmol）の化合物３１をテトラヒドロ
フラン／メタノール（１：１）の溶液中で一般的手順
（方法Ｄ）に従って脱保護しそして0.１５ml（１４１m
g、1.３９mmol、2.４当量）のＮ−メチルモルフォリ
ン、２２２mg（0.６３８mmol、1.１当量）のＮ−（キヌ
クリジン−３−（Ｓ）−イル）フェニルアラニン、９3.
２mg（0.６０９mmol、1.０５当量）のHOBt及び１８０mg
（0.０８７０mmol，1.５当量）のＤＣＣ（ＥＤＣではな
い）で処理した。溶液を徐々に室温まで温めながら一晩
撹拌し、濃縮した。残渣をを直接フラッシュ・クロマト
グラフィー（２０×１５０mmシリカゲル、クロロフォル
ム対メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）比１
１7.５／7.５のもの１２５ml、１１０／１５のもの１２
５ml、１０2.５／２2.５のもの２５０ml）に掛け、更に
ＭＰＬＣ（Lobar B-column, クロロフォルム対メタノー
ル／水酸化アンモニウム（１０：１）比１６０／7.５）
で精製して、２５５mg（６０％）の標記化合物を得た。
Ｒｆ0.６３（クロロフォルム対メタノール／水酸化アン
モニウム（１０：１）比１０５／２０）；1HNMR(300 MH
z, CD3OD ）：δ 7.33-7.20(m, 5H), 5.14(m, 1H), 4.6
4(dd, J=4.2, 8.7Hz, 1H), 4.49(m dt, J=2, 7Hz, 1H),
4.25(d, J=2.0Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.3, 10.5Hz, 1
H), 4.07(dd, J=8.8, 10.5Hz, 1H), 3.66(br 2, 4H),
3.34(dd,J=3.0, 5.3Hz, 1H), 3.06(dd, J=5.1, 1.3Hz,
1H), 2.89(ddd, J=2.5, 9.5, 13.4Hz, 1H), 2.81-2.52
(m, 10H), 2.44-2.26(m, 5H), 2.14(ddd, J=2.0, 4.3,
13.3Hz, 1H), 1.89-0.85(m, 21H)； MS(FAB) 726 (M+
1).
フラン／メタノール（１：１）の溶液中で一般的手順
（方法Ｄ）に従って脱保護しそして0.１５ml（１４１m
g、1.３９mmol、2.４当量）のＮ−メチルモルフォリ
ン、２２２mg（0.６３８mmol、1.１当量）のＮ−（キヌ
クリジン−３−（Ｓ）−イル）フェニルアラニン、９3.
２mg（0.６０９mmol、1.０５当量）のHOBt及び１８０mg
（0.０８７０mmol，1.５当量）のＤＣＣ（ＥＤＣではな
い）で処理した。溶液を徐々に室温まで温めながら一晩
撹拌し、濃縮した。残渣をを直接フラッシュ・クロマト
グラフィー（２０×１５０mmシリカゲル、クロロフォル
ム対メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）比１
１7.５／7.５のもの１２５ml、１１０／１５のもの１２
５ml、１０2.５／２2.５のもの２５０ml）に掛け、更に
ＭＰＬＣ（Lobar B-column, クロロフォルム対メタノー
ル／水酸化アンモニウム（１０：１）比１６０／7.５）
で精製して、２５５mg（６０％）の標記化合物を得た。
Ｒｆ0.６３（クロロフォルム対メタノール／水酸化アン
モニウム（１０：１）比１０５／２０）；1HNMR(300 MH
z, CD3OD ）：δ 7.33-7.20(m, 5H), 5.14(m, 1H), 4.6
4(dd, J=4.2, 8.7Hz, 1H), 4.49(m dt, J=2, 7Hz, 1H),
4.25(d, J=2.0Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.3, 10.5Hz, 1
H), 4.07(dd, J=8.8, 10.5Hz, 1H), 3.66(br 2, 4H),
3.34(dd,J=3.0, 5.3Hz, 1H), 3.06(dd, J=5.1, 1.3Hz,
1H), 2.89(ddd, J=2.5, 9.5, 13.4Hz, 1H), 2.81-2.52
(m, 10H), 2.44-2.26(m, 5H), 2.14(ddd, J=2.0, 4.3,
13.3Hz, 1H), 1.89-0.85(m, 21H)； MS(FAB) 726 (M+
1).
【００９５】大環状化合物３４ａ ２6.３mg（0.０４３６mmol）の阻害剤３１をＤＭＦ／メ
タノール（１：１）の溶液中で脱保護しそして１7.８mg
（0.０５２３mmol、1.２当量）の（２Ｒ）−３〔（モル
フォリン−４−イル）カルボニル〕−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸（K.Iizuka他，J. Med. Chem.,
３１，７０４−７０６（１９８８）により合成）、１3.
３mg（0.０８７１mmol、2.０当量）のHOBt及び１6.７mg
（0.０８７１mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手
順（方法Ａ）に従って、ただし水性処理を省略して、処
理した。反応液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー
（２０×１５０mmシリカゲル、1.２５％、2.５％、3.７
５％及び５％メタノール／ジクロロメタンの各１００ml
ずつ）に掛けて、精製し、１9.２mg（５７％）の標記化
合物を得た。Ｒｆ0.４３（５％メタノール／ジクロロメ
タン）；1H NMR(300MHz, CD3OD ：δ 8.20(d, J=8.8Hz,
1H), 7.85(d, J=7.4Hz, 1H), 7.57-7.31(m, 4H), 5.16
(br m, 1H), 4.59(dd, J=4.3, 9.8Hz, 1H), 4.45(dt, J
=1.9, 7Hz,1H), 4.24-4.19(m, 2H), 4.10(t, J=10.1Hz,
1H), 3.71-3.17(m, 15H), 2.87-2.70(m, 2H), 2.59-2.
52(m, 2H), 2.45-2.32(m, 6H), 1.91-0.88(m, 17H)；
ＭＳ（ＦＡＢ） ７７８ （Ｍ＋１）．
タノール（１：１）の溶液中で脱保護しそして１7.８mg
（0.０５２３mmol、1.２当量）の（２Ｒ）−３〔（モル
フォリン−４−イル）カルボニル〕−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオン酸（K.Iizuka他，J. Med. Chem.,
３１，７０４−７０６（１９８８）により合成）、１3.
３mg（0.０８７１mmol、2.０当量）のHOBt及び１6.７mg
（0.０８７１mmol、2.０当量）のＥＤＣで上記一般的手
順（方法Ａ）に従って、ただし水性処理を省略して、処
理した。反応液を直接フラッシュ・クロマトグラフィー
（２０×１５０mmシリカゲル、1.２５％、2.５％、3.７
５％及び５％メタノール／ジクロロメタンの各１００ml
ずつ）に掛けて、精製し、１9.２mg（５７％）の標記化
合物を得た。Ｒｆ0.４３（５％メタノール／ジクロロメ
タン）；1H NMR(300MHz, CD3OD ：δ 8.20(d, J=8.8Hz,
1H), 7.85(d, J=7.4Hz, 1H), 7.57-7.31(m, 4H), 5.16
(br m, 1H), 4.59(dd, J=4.3, 9.8Hz, 1H), 4.45(dt, J
=1.9, 7Hz,1H), 4.24-4.19(m, 2H), 4.10(t, J=10.1Hz,
1H), 3.71-3.17(m, 15H), 2.87-2.70(m, 2H), 2.59-2.
52(m, 2H), 2.45-2.32(m, 6H), 1.91-0.88(m, 17H)；
ＭＳ（ＦＡＢ） ７７８ （Ｍ＋１）．
【００９６】
【化４１】
【００９７】セリンエステル３５ １０ｍｌの１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中
７５０mg（1.１９mmol）の２９の溶液を室温で１時間撹
拌した。溶液を濃縮し、酸の極微量をトルエンを用いて
共沸的に除去した。生成油をP2O5／KOH で真空下１時間
乾燥し、次にジクロロメタン１０ml中に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、４８８mg（2.３７８mmol、２当量）の
Boc-Ser（代わりに、Ｎ−Boc −Ｏ−ベンジル−Ser を
この反応での高収率を得るのに使用でき、続いてベンジ
ルエーテルは次の工程でベンジルエステルとして除去さ
れる。）、２４１mg（0.３３ml、2.３８mmol、２当量）
のトリエチルアミン、３６４mg（2.３８mmol、２当量）
のHOBtおよび４５６mg（2.３８mmol、２当量）ＥＤＣで
処理した。溶液を室温に徐々に加温しながら一夜中撹拌
し、次に２００mlの酢酸エチルで希釈し、続いて飽和水
性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの５
０ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）、続
いてＭＰＬＣ（Lobar B カラム、９７：３クロロホルム
〜１０：１メタノール／水酸化アンモニウム）より精製
し、４９４mg（６１％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.３
２（５％メタノール／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.06
(m, 1H), 4.35(dt, J=2.9, 7.0Hz, 1H), 4.15(d, J=3.1
Hz, 1H), 4.06(br t, J=5.2Hz, 1H), 3.78-3.61(m, 6
H), 2.64-2.30(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.90-0.84(m, 17
H) ； MS(FAB) 678 (M+1). C35H55N3O10 ・1/2H2Oに関する分析計算値：C,61.21 ；
H,8.22 ； N,6.12 。 実測値：C,61.56 ； H,8.20 ； N,6.07 。
７５０mg（1.１９mmol）の２９の溶液を室温で１時間撹
拌した。溶液を濃縮し、酸の極微量をトルエンを用いて
共沸的に除去した。生成油をP2O5／KOH で真空下１時間
乾燥し、次にジクロロメタン１０ml中に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、４８８mg（2.３７８mmol、２当量）の
Boc-Ser（代わりに、Ｎ−Boc −Ｏ−ベンジル−Ser を
この反応での高収率を得るのに使用でき、続いてベンジ
ルエーテルは次の工程でベンジルエステルとして除去さ
れる。）、２４１mg（0.３３ml、2.３８mmol、２当量）
のトリエチルアミン、３６４mg（2.３８mmol、２当量）
のHOBtおよび４５６mg（2.３８mmol、２当量）ＥＤＣで
処理した。溶液を室温に徐々に加温しながら一夜中撹拌
し、次に２００mlの酢酸エチルで希釈し、続いて飽和水
性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの５
０ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）、続
いてＭＰＬＣ（Lobar B カラム、９７：３クロロホルム
〜１０：１メタノール／水酸化アンモニウム）より精製
し、４９４mg（６１％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.３
２（５％メタノール／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.06
(m, 1H), 4.35(dt, J=2.9, 7.0Hz, 1H), 4.15(d, J=3.1
Hz, 1H), 4.06(br t, J=5.2Hz, 1H), 3.78-3.61(m, 6
H), 2.64-2.30(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.90-0.84(m, 17
H) ； MS(FAB) 678 (M+1). C35H55N3O10 ・1/2H2Oに関する分析計算値：C,61.21 ；
H,8.22 ； N,6.12 。 実測値：C,61.56 ； H,8.20 ； N,6.07 。
【００９８】大環状化合物３６ 酢酸エチル中２４７mg（0.３６５mmol）のセリンエステ
ル３５の溶液を１０％Pd／C 上で水素１気圧下一夜中撹
拌した。次に懸濁液を濾過し、濃縮した。生成油を５ml
のテトラヒドロフランに溶解し、２５mlクロロホルム中
１４０mg（0.７３０mmol、２当量）ＥＤＣ、４9.０mg
（0.４０１mmol、1.１当量）ＤＭＡＰおよび１１６mg
（0.７３０mmol、2.０当量）ＤＭＡＰヒドロクロリドの
還流溶液に１９時間に渡り滴下して加えた。添加終了
後、溶液を冷却し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、続
いて飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナト
リウムの５０ｍｌ部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２
０×１５０mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロ
メタン）による精製で１５９mg（７６％）の標記化合物
を白色固体として得た。Ｒｆ0.３１（５％メタノール／
ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 5.16(m, 1H), 4.51(m, 1H),
4.32(dd, J=3.3, 9.7Hz, 1H), 4.23(d, J=2.0Hz, 1H),
4.22-4.06(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 2.73(dd, J=9.
0, 13.1Hz, 1H), 2.60-2.55(m, 2H), 2.46-2.35(m, 5
H), 1.91-0.86(m, 17H) ； MS(FAB) 570 (M+1), 514, 4
70. C28H47N3O9・1/2H2Oに関する分析計算値：C,58.11 ；
H,8.36 ； N,7.26 。 実測値：C,58.20 ； H,8.45 ； N,7.16 。
ル３５の溶液を１０％Pd／C 上で水素１気圧下一夜中撹
拌した。次に懸濁液を濾過し、濃縮した。生成油を５ml
のテトラヒドロフランに溶解し、２５mlクロロホルム中
１４０mg（0.７３０mmol、２当量）ＥＤＣ、４9.０mg
（0.４０１mmol、1.１当量）ＤＭＡＰおよび１１６mg
（0.７３０mmol、2.０当量）ＤＭＡＰヒドロクロリドの
還流溶液に１９時間に渡り滴下して加えた。添加終了
後、溶液を冷却し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、続
いて飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナト
リウムの５０ｍｌ部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２
０×１５０mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロ
メタン）による精製で１５９mg（７６％）の標記化合物
を白色固体として得た。Ｒｆ0.３１（５％メタノール／
ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 5.16(m, 1H), 4.51(m, 1H),
4.32(dd, J=3.3, 9.7Hz, 1H), 4.23(d, J=2.0Hz, 1H),
4.22-4.06(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 2.73(dd, J=9.
0, 13.1Hz, 1H), 2.60-2.55(m, 2H), 2.46-2.35(m, 5
H), 1.91-0.86(m, 17H) ； MS(FAB) 570 (M+1), 514, 4
70. C28H47N3O9・1/2H2Oに関する分析計算値：C,58.11 ；
H,8.36 ； N,7.26 。 実測値：C,58.20 ； H,8.45 ； N,7.16 。
【００９９】大環状化合物３４ 阻害剤３６の４５１mg（0.７９１mmol）試料を脱保護
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、0.３８ml（３５２
mg、3.４８mmol、4.４当量）Ｎ−メチルモルホリン、３
０２mg（0.８７０mmol、1.１当量）Ｎ−キヌシリジン−
３（Ｓ）−イル−フェニルアラニン、１２７mg（0.８３
１mmol、1.０５当量）HOBtおよび２４５mg（1.１９mmo
l、1.５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で処理した。処
理と精製を前述したように行い、３６７mg（６４％）の
標記化合物を得た。
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、0.３８ml（３５２
mg、3.４８mmol、4.４当量）Ｎ−メチルモルホリン、３
０２mg（0.８７０mmol、1.１当量）Ｎ−キヌシリジン−
３（Ｓ）−イル−フェニルアラニン、１２７mg（0.８３
１mmol、1.０５当量）HOBtおよび２４５mg（1.１９mmo
l、1.５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で処理した。処
理と精製を前述したように行い、３６７mg（６４％）の
標記化合物を得た。
【０１００】大環状化合物３７ 阻害剤３６の２８６mg（0.５０２mmol）試料を脱保護
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、４０５mg（1.２５
mmol、2.５当量）Ｎ−〔（２−モルホリン−４−イル）
エトキシカルボニル〕−フェニルアラニン、１０２mg
（0.１１ml、1.２５mmol、2.５当量）Ｎ−メチルモルホ
リン、２４１mg（1.２５mmol、2.５当量）ＥＤＣおよび
１９２mg（1.２５mmol、2.５当量）HOBtで処理した。混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、クロロホルム中５％メタノール／ジクロロ
メタン８０ml並びに１０％および２０％１０：１メタノ
ール／水酸化アンモニウム１００ml）に直接かけた。更
に、ＭＰＬＣ（Sephadex ＬＨ−２０、 MeOH および次
にLobar B シリカゲルカラム、クロロホルム中２％１
０：１メタノール／水酸化アンモニウム）による精製
で、２７０mg（７０％）の標記化合物を白色固体として
得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.19(m, 5H), 5.17(br
m, 1H), 4.60(dd, J=4.5, 8.7Hz, 1H), 4.50(t, J=7H
z, 1H), 4.40(dd, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 4.24-4.09(m, 5
H), 3.68(br m, 8H), 3.11(dd, J=5.0, 14 Hz, 1H), 2.
86(dd, J=9.1, 14Hz, 1H), 2.76(dd, J=9.4, 13Hz, 1
H), 2.64-2.32(m, 13H), 1.90-0.86(m, 17H)； MS(FAB)
774 (M+1). C39H59N5O11 ・ 1/2H2Oに関する分析計算値：C,59.83 ；
H,7.72 ； N,8.94 。 実測値：C,59.76 ； H,7.46 ； N,8.90 。
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、４０５mg（1.２５
mmol、2.５当量）Ｎ−〔（２−モルホリン−４−イル）
エトキシカルボニル〕−フェニルアラニン、１０２mg
（0.１１ml、1.２５mmol、2.５当量）Ｎ−メチルモルホ
リン、２４１mg（1.２５mmol、2.５当量）ＥＤＣおよび
１９２mg（1.２５mmol、2.５当量）HOBtで処理した。混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、クロロホルム中５％メタノール／ジクロロ
メタン８０ml並びに１０％および２０％１０：１メタノ
ール／水酸化アンモニウム１００ml）に直接かけた。更
に、ＭＰＬＣ（Sephadex ＬＨ−２０、 MeOH および次
にLobar B シリカゲルカラム、クロロホルム中２％１
０：１メタノール／水酸化アンモニウム）による精製
で、２７０mg（７０％）の標記化合物を白色固体として
得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.19(m, 5H), 5.17(br
m, 1H), 4.60(dd, J=4.5, 8.7Hz, 1H), 4.50(t, J=7H
z, 1H), 4.40(dd, J=5.0, 9.0Hz, 1H), 4.24-4.09(m, 5
H), 3.68(br m, 8H), 3.11(dd, J=5.0, 14 Hz, 1H), 2.
86(dd, J=9.1, 14Hz, 1H), 2.76(dd, J=9.4, 13Hz, 1
H), 2.64-2.32(m, 13H), 1.90-0.86(m, 17H)； MS(FAB)
774 (M+1). C39H59N5O11 ・ 1/2H2Oに関する分析計算値：C,59.83 ；
H,7.72 ； N,8.94 。 実測値：C,59.76 ； H,7.46 ； N,8.90 。
【０１０１】大環状化合物３８ 阻害剤３６の２３７mg（0.４１７mmol）試料を脱保護
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、２２６mg（0.６２
５mmol、1.５当量） Boc-D-Pro-Phe、９2.７mg（0.１０
１ml、0.９２６mmol、2.２当量）Ｎ−メチルモルホリ
ン、１６０ml（0.８３３mmol、2.０当量）ＥＤＣおよび
１２８mg（0.８３３mmol、2.０当量）HOBtで処理した。
水性処理に続いて、化合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（２０×１５０mmシリカゲル、1.２５％〜５％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製し、２６１mg（７
７％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２７（５％メタノー
ル／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.28-7.16(m, 5H), 5.17(br
m, 1H), 4.78(br dd, 1/2H), 4.68(br m, 1/2H), 4.61
(br m, 1H), 4.51(br m, 1H), 4.25(br s, 2H),4.11-4.
07(重複している d's, 2H), 3.67(br m, 4H), 3.44-3.3
4(m, 2H), 3.22(br dd, 1/2H), 3.10(br dd, 1/2H), 2.
88(br m, 1H), 2.75(dd, J=9.1, 13Hz,1H), 2.59-2.54
(m, 2H), 2.45-2.32(m, 5H), 2.04-0.87(m, 30H)； MS
(FAB) 814 (M+1), 714. C42H63N5O11 ・ 1/5H2Oに関する分析計算値：C,61.70 ；
H,7.82 ； N,8.57 。 実測値：C,61.53 ； H,8.04 ； N,8.35 。
し、一般的手順（方法Ｆ）に従って、２２６mg（0.６２
５mmol、1.５当量） Boc-D-Pro-Phe、９2.７mg（0.１０
１ml、0.９２６mmol、2.２当量）Ｎ−メチルモルホリ
ン、１６０ml（0.８３３mmol、2.０当量）ＥＤＣおよび
１２８mg（0.８３３mmol、2.０当量）HOBtで処理した。
水性処理に続いて、化合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（２０×１５０mmシリカゲル、1.２５％〜５％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製し、２６１mg（７
７％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２７（５％メタノー
ル／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.28-7.16(m, 5H), 5.17(br
m, 1H), 4.78(br dd, 1/2H), 4.68(br m, 1/2H), 4.61
(br m, 1H), 4.51(br m, 1H), 4.25(br s, 2H),4.11-4.
07(重複している d's, 2H), 3.67(br m, 4H), 3.44-3.3
4(m, 2H), 3.22(br dd, 1/2H), 3.10(br dd, 1/2H), 2.
88(br m, 1H), 2.75(dd, J=9.1, 13Hz,1H), 2.59-2.54
(m, 2H), 2.45-2.32(m, 5H), 2.04-0.87(m, 30H)； MS
(FAB) 814 (M+1), 714. C42H63N5O11 ・ 1/5H2Oに関する分析計算値：C,61.70 ；
H,7.82 ； N,8.57 。 実測値：C,61.53 ； H,8.04 ； N,8.35 。
【０１０２】
【化４２】
【０１０３】ベンジル４−ヒドロキシブチレート３９ 5.１０ｇ（５9.２mmol）ガンマーブチロラクトンと５９
ml水中2.３７ｇ（５9.２mmol）水酸化ナトリウムの混合
物を７０℃で一夜中加熱した。次に澄んだ溶液を冷却
し、濃縮した。生成した白色固体をトルエンに懸濁し、
濃縮し、水の極微量を除去した。この固体を９５５mg
（2.９６mmol、0.０５当量）テトラブチルアンモニウム
ブロミドおよび１2.２ｇ（8.４６ml、７1.１mmol、1.２
当量）ベンジルブロミドと一緒に６０mlアセトンに懸濁
し、還流で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃
縮した。残渣を７５０ml酢酸エチルと２５０ml１Ｎ水性
重硫酸ナトリウム２５０mlで分配した。有機相を飽和水
性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの２
５０ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。ＭＰＬＣ（Lobar C カラム、４０％酢酸エチル
／ヘキサン）による精製で8.９４ｇ（７８％）の標記化
合物を澄んだ油として得た。Ｒｆ0.２１（４０％酢酸エ
チル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.30-7.27(m, 5H), 5.16(s
2H), 3.67(t, 2H), 2.49(t, 2H), 1.95-1.86(m, 3H).
ml水中2.３７ｇ（５9.２mmol）水酸化ナトリウムの混合
物を７０℃で一夜中加熱した。次に澄んだ溶液を冷却
し、濃縮した。生成した白色固体をトルエンに懸濁し、
濃縮し、水の極微量を除去した。この固体を９５５mg
（2.９６mmol、0.０５当量）テトラブチルアンモニウム
ブロミドおよび１2.２ｇ（8.４６ml、７1.１mmol、1.２
当量）ベンジルブロミドと一緒に６０mlアセトンに懸濁
し、還流で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃
縮した。残渣を７５０ml酢酸エチルと２５０ml１Ｎ水性
重硫酸ナトリウム２５０mlで分配した。有機相を飽和水
性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの２
５０ml部で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。ＭＰＬＣ（Lobar C カラム、４０％酢酸エチル
／ヘキサン）による精製で8.９４ｇ（７８％）の標記化
合物を澄んだ油として得た。Ｒｆ0.２１（４０％酢酸エ
チル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.30-7.27(m, 5H), 5.16(s
2H), 3.67(t, 2H), 2.49(t, 2H), 1.95-1.86(m, 3H).
【０１０４】ベンジルエステル４０ ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化に関する一般的手順に従っ
て、 Boc-NorACHPA アセトニド３（１３７０mg，4.０１
mmol、1.０当量）を１６mlジクロロメタン中１１５０mg
（6.０２mmol、1.５当量）ＥＤＣ及び４９mg（0.４０１
mmol、0.１当量）ＤＭＡＰを使用して９３５mg（4.８２
mmol、1.２当量）ベンジル５−ヒドロキシブチレートと
カップリングした。ＭＰＬＣ（Lobar C カラム、２０％
酢酸エチル／ヘキサン）による精製で１１００mg（９６
％）の標記化合物を油として得た。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.32(m, 5H), 5.12(s,
2H), 4.32-4.18(m, 4H), 2.46(t, J=7.4Hz, 2H), 2.02
（五重線，J=6.8Hz, 2H), 1.89(br d, J=13Hz, 1H), 1.
83-0.94(m, 12H), 1.67(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.60(s,
9H)； MS(FAB) 518 (M+1), 418. C29H43NO7 に関する分析計算値：C,67.29 ； H,8.37 ；
N,2.71 。 実測値：C,67.34 ； H,8.56 ； N,2.70 。
て、 Boc-NorACHPA アセトニド３（１３７０mg，4.０１
mmol、1.０当量）を１６mlジクロロメタン中１１５０mg
（6.０２mmol、1.５当量）ＥＤＣ及び４９mg（0.４０１
mmol、0.１当量）ＤＭＡＰを使用して９３５mg（4.８２
mmol、1.２当量）ベンジル５−ヒドロキシブチレートと
カップリングした。ＭＰＬＣ（Lobar C カラム、２０％
酢酸エチル／ヘキサン）による精製で１１００mg（９６
％）の標記化合物を油として得た。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.32(m, 5H), 5.12(s,
2H), 4.32-4.18(m, 4H), 2.46(t, J=7.4Hz, 2H), 2.02
（五重線，J=6.8Hz, 2H), 1.89(br d, J=13Hz, 1H), 1.
83-0.94(m, 12H), 1.67(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.60(s,
9H)； MS(FAB) 518 (M+1), 418. C29H43NO7 に関する分析計算値：C,67.29 ； H,8.37 ；
N,2.71 。 実測値：C,67.34 ； H,8.56 ； N,2.70 。
【０１０５】アシルセリン誘導体４１ 酢酸エチル中３０３mg（0.５８６mmol）ベンジルエステ
ル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素雰囲気下
一夜中撹拌した。次に混合物をシーライトにより濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlジクロロメ
タンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化に関する一般的手順に従って、１９０mg（0.６４４
mmol、1.１当量）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−セリンte
rt−ブチルエステル、１６８mg（0.８７９mmol、1.５当
量）ＥＤＣ及び7.２mg（0.０５９mmol、0.１当量）ＤＭ
ＡＰで処理した。ＭＰＬＣ（Lobar B カラム、２０％酢
酸エチル／ヘキサン）による精製で４０４mg（９８％）
の標記化合物を油として得た。Ｒｆ0.２６（２０％酢酸
エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.27(m, 5H), 5.55(br
d, J=7.3Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.52-4.18(m, 7H),
2.38(t, J=7.1Hz, 2H), 2.03-0.95(m, 21H), 1.47(s, 9
H), 1.45(s, 9H)； MS(FAB) 705 (M+1), 605, 549. C37H56N2O11 に関する分析計算値：C,63.05 ； H,8.01
； N,3.97 。 実測値：C,62.94 ； H,8.28 ； N,3.95 。
ル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素雰囲気下
一夜中撹拌した。次に混合物をシーライトにより濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlジクロロメ
タンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化に関する一般的手順に従って、１９０mg（0.６４４
mmol、1.１当量）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−セリンte
rt−ブチルエステル、１６８mg（0.８７９mmol、1.５当
量）ＥＤＣ及び7.２mg（0.０５９mmol、0.１当量）ＤＭ
ＡＰで処理した。ＭＰＬＣ（Lobar B カラム、２０％酢
酸エチル／ヘキサン）による精製で４０４mg（９８％）
の標記化合物を油として得た。Ｒｆ0.２６（２０％酢酸
エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.27(m, 5H), 5.55(br
d, J=7.3Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.52-4.18(m, 7H),
2.38(t, J=7.1Hz, 2H), 2.03-0.95(m, 21H), 1.47(s, 9
H), 1.45(s, 9H)； MS(FAB) 705 (M+1), 605, 549. C37H56N2O11 に関する分析計算値：C,63.05 ； H,8.01
； N,3.97 。 実測値：C,62.94 ； H,8.28 ； N,3.95 。
【０１０６】大環状化合物４２ 上記の一般的手順（方法Ａ）に従って、３７６mg（0.５
３３mmol）アシルセリン誘導体４１の大環状化を行っ
た。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mmシ
リカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
し、１３８mg（５３％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２
３（６０％酢酸エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.43-7.27(m, 5H), 5.10(s,
2H), 4.47-4.01(m, 7H), 2.59(ddd, J=2.8, 9.8, 13H
z, 1H), 2.40(ddd, J=3.1, 7.9, 13Hz, 1H), 2.18-1.94
(m, 2H), 1.83-0.83(m, 13H) ； MS(FAB) 491 (M+1), 4
47. C25H34N2O8に関する分析計算値：C,61.21 ； H,6.99 ；
N,5.71 。 実測値：C,61.05 ； H,6.93 ； N,5.61 。
３３mmol）アシルセリン誘導体４１の大環状化を行っ
た。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mmシ
リカゲル、６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
し、１３８mg（５３％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.２
３（６０％酢酸エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.43-7.27(m, 5H), 5.10(s,
2H), 4.47-4.01(m, 7H), 2.59(ddd, J=2.8, 9.8, 13H
z, 1H), 2.40(ddd, J=3.1, 7.9, 13Hz, 1H), 2.18-1.94
(m, 2H), 1.83-0.83(m, 13H) ； MS(FAB) 491 (M+1), 4
47. C25H34N2O8に関する分析計算値：C,61.21 ； H,6.99 ；
N,5.71 。 実測値：C,61.05 ； H,6.93 ； N,5.61 。
【０１０７】大環状化合物４３ ４8.５mg（0.０９８８mmol）の４２の溶液を１：１メタ
ノール／酢酸エチル中で脱保護し、上記の一般的手順
（方法Ａ）に従って、５2.５mg（0.１９８mmol、2.０当
量） BocPhe 、３0.３mg（0.１９８mmol、2.０当量）HO
Btおよび３7.９mg（0.１９８mmol、2.０当量）ＥＤＣで
処理した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５
０mmシリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による
精製で、４3.４mg（７３％）の標記化合物を白色固体と
して得た。Ｒｆ0.４８（７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.27-7.18(m, 5H), 4.65(d
d, J=3.4, 8.0Hz, 1H), 4.42-4.22(m, 4H), 4.15(d, J=
2.5Hz, 1H), 4.14-4.00(m, 2H), 3.13(dd, J=5.1,13.5H
z, 1H), 2.83(dd, J=9.5, 13.5Hz, 1H), 2.59(ddd, J=
3.0, 10, 15Hz, 1H), 2.41(ddd, J=3.0, 8.2, 15Hz, 1
H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.83-0.85(m, 13H),1.36(s, 9
H) ； MS(FAB) 604 (M+1), 548, 504, 357. C31H45N3O9に関する分析計算値：C,61.68 ； H,7.51 ；
N,6.96 。 実測値：C,61.67 ； H,7.67 ； N,6.83 。
ノール／酢酸エチル中で脱保護し、上記の一般的手順
（方法Ａ）に従って、５2.５mg（0.１９８mmol、2.０当
量） BocPhe 、３0.３mg（0.１９８mmol、2.０当量）HO
Btおよび３7.９mg（0.１９８mmol、2.０当量）ＥＤＣで
処理した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１５
０mmシリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による
精製で、４3.４mg（７３％）の標記化合物を白色固体と
して得た。Ｒｆ0.４８（７５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.27-7.18(m, 5H), 4.65(d
d, J=3.4, 8.0Hz, 1H), 4.42-4.22(m, 4H), 4.15(d, J=
2.5Hz, 1H), 4.14-4.00(m, 2H), 3.13(dd, J=5.1,13.5H
z, 1H), 2.83(dd, J=9.5, 13.5Hz, 1H), 2.59(ddd, J=
3.0, 10, 15Hz, 1H), 2.41(ddd, J=3.0, 8.2, 15Hz, 1
H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.83-0.85(m, 13H),1.36(s, 9
H) ； MS(FAB) 604 (M+1), 548, 504, 357. C31H45N3O9に関する分析計算値：C,61.68 ； H,7.51 ；
N,6.96 。 実測値：C,61.67 ； H,7.67 ； N,6.83 。
【０１０８】
【化４３】
【０１０９】アシルアロースレオニン誘導体４４ 酢酸エチル中３９５mg（0.７６２mmol）ベンジルエステ
ル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素雰囲気下
２４時間撹拌した。次に混合物をシアライトにより濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlジクロロメ
タンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化に関する一般的手順に従って、２３５mg（0.７６２
mmol、1.０当量）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アロ−ス
レオニンtert−ブチルエステル、４３８mg（2.２９mmo
l、3.０当量）ＥＤＣ及び4.７mg（0.０３８mmol、0.０
５当量）ＤＭＡＰで処理した。ＭＰＬＣ（２ Lobar Bカ
ラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で４５
４mg（８３％）の標記化合物を油として得た。Ｒｆ0.３
０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.36-7.26(m, 5H), 5.53(br
d, J=8.3Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.58(d
d, J=3.0, 8.1Hz, 1H), 4.33-4.11(m, 4H), 2.50(br t,
J=7.2Hz, 2H), 1.99-0.90(m, 21H), 1.48(s, 9H), 1.4
7(s, 9H), 1.23(d, J=6.7Hz, 3H)； MS(FAB) 719 (M+
1), 619, 563. C38H58N2O11 に関する分析計算値：C,63.49 ； H,8.13
； N,3.90 。 実測値：C,63.31 ； H,8.17 ； N,4.15 。
ル４０を炭素上１０％パラジウムと一緒に水素雰囲気下
２４時間撹拌した。次に混合物をシアライトにより濾過
し、濃縮した。生成した白色結晶固体を５mlジクロロメ
タンに溶解し、０℃に冷却し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステ
ル化に関する一般的手順に従って、２３５mg（0.７６２
mmol、1.０当量）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アロ−ス
レオニンtert−ブチルエステル、４３８mg（2.２９mmo
l、3.０当量）ＥＤＣ及び4.７mg（0.０３８mmol、0.０
５当量）ＤＭＡＰで処理した。ＭＰＬＣ（２ Lobar Bカ
ラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で４５
４mg（８３％）の標記化合物を油として得た。Ｒｆ0.３
０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.36-7.26(m, 5H), 5.53(br
d, J=8.3Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.58(d
d, J=3.0, 8.1Hz, 1H), 4.33-4.11(m, 4H), 2.50(br t,
J=7.2Hz, 2H), 1.99-0.90(m, 21H), 1.48(s, 9H), 1.4
7(s, 9H), 1.23(d, J=6.7Hz, 3H)； MS(FAB) 719 (M+
1), 619, 563. C38H58N2O11 に関する分析計算値：C,63.49 ； H,8.13
； N,3.90 。 実測値：C,63.31 ； H,8.17 ； N,4.15 。
【０１１０】大環状化合物４５ 上記の一般的手順（方法Ａ）に従って、４２８mg（0.５
９５mmol）アシルアロースレオニン誘導体４４の大環状
化を行った。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１
５０mmシリカゲル、1.２５％および2.５％メタノール／
ジクロロメタン）、続いてＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２
０、 MeOH ) による精製で１０９mg（３６％）の標記化
合物を得た。Ｒｆ0.５０（５％メタノール／ジクロロメ
タン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.08(s,
2H), 5.00(m, 1H), 4.25-4.00(m, 5H), 2.65(ddd, J=
3.5, 11, 15Hz, 1H), 2.37(ddd, J=4.3, 5.9, 15Hz, 1
H), 2.12-1.96(m, 2H), 1.71-0.78(m, 13H), 1.24(d, J
=6.2Hz, 3H) ； MS(FAB) 505 (M+1). C26H36N2O8に関する分析計算値：C,61.89 ； H,7.19 ；
N,5.55 。 実測値：C,62.09 ； H,7.21 ； N,5.59 。
９５mmol）アシルアロースレオニン誘導体４４の大環状
化を行った。フラッシュクロマトグラフィー（２０×１
５０mmシリカゲル、1.２５％および2.５％メタノール／
ジクロロメタン）、続いてＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２
０、 MeOH ) による精製で１０９mg（３６％）の標記化
合物を得た。Ｒｆ0.５０（５％メタノール／ジクロロメ
タン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.40-7.20(m, 5H), 5.08(s,
2H), 5.00(m, 1H), 4.25-4.00(m, 5H), 2.65(ddd, J=
3.5, 11, 15Hz, 1H), 2.37(ddd, J=4.3, 5.9, 15Hz, 1
H), 2.12-1.96(m, 2H), 1.71-0.78(m, 13H), 1.24(d, J
=6.2Hz, 3H) ； MS(FAB) 505 (M+1). C26H36N2O8に関する分析計算値：C,61.89 ； H,7.19 ；
N,5.55 。 実測値：C,62.09 ； H,7.21 ； N,5.59 。
【０１１１】大環状化合物４６ ３1.０mg（0.０６１４mmol）の４５の溶液を１：１メタ
ノール／テトラヒドロフラン中で脱保護し、上記の一般
的手順（方法Ａ）に従って、３2.６mg（0.１２３mmol、
2.０当量） Boc-Phe、１8.８mg（0.１２３mmol、2.０当
量）HOBtおよび２3.６mg（0.１２３mmol、2.０当量）Ｅ
ＤＣで処理した。フラッシュクロマトグラフィー（２０
×１５０mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメ
タン）、続いてＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２０、 MeOH
) による精製で2 6.7 mg（７０％）の標記化合物を白
色固体として得た。Ｒｆ0.１３（２５％メタノール／ジ
クロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 7.31-7.18(m, 5H),
5.06(m, 1H), 4.53(d, J=10.2Hz, 1H), 4.32(dd, J=5.
0, 9.1Hz, 1H), 4.26-4.05(m, 4H), 3.10(dd, J=4.9, 1
4Hz, 1H), 2.81(dd, J=10, 14Hz, 1H), 2.65(ddd, J=3.
4, 11, 15Hz, 1H),2.38(dq, J=3.7, 15Hz, 1H), 2.17-
1.94(m, 2H), 1.76-0.81(m, 13H), 1.35(s,9H), 1.21
(d, J=6.3Hz, 3H) ； MS(FAB) 618 (M+1), 562, 518, 3
71. C32H47N3O9に関する分析計算値：C,62.22 ； H,7.67 ；
N,6.80 。 実測値：C,62.02 ； H,7.74 ； N,6.70 。
ノール／テトラヒドロフラン中で脱保護し、上記の一般
的手順（方法Ａ）に従って、３2.６mg（0.１２３mmol、
2.０当量） Boc-Phe、１8.８mg（0.１２３mmol、2.０当
量）HOBtおよび２3.６mg（0.１２３mmol、2.０当量）Ｅ
ＤＣで処理した。フラッシュクロマトグラフィー（２０
×１５０mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメ
タン）、続いてＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２０、 MeOH
) による精製で2 6.7 mg（７０％）の標記化合物を白
色固体として得た。Ｒｆ0.１３（２５％メタノール／ジ
クロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 7.31-7.18(m, 5H),
5.06(m, 1H), 4.53(d, J=10.2Hz, 1H), 4.32(dd, J=5.
0, 9.1Hz, 1H), 4.26-4.05(m, 4H), 3.10(dd, J=4.9, 1
4Hz, 1H), 2.81(dd, J=10, 14Hz, 1H), 2.65(ddd, J=3.
4, 11, 15Hz, 1H),2.38(dq, J=3.7, 15Hz, 1H), 2.17-
1.94(m, 2H), 1.76-0.81(m, 13H), 1.35(s,9H), 1.21
(d, J=6.3Hz, 3H) ； MS(FAB) 618 (M+1), 562, 518, 3
71. C32H47N3O9に関する分析計算値：C,62.22 ； H,7.67 ；
N,6.80 。 実測値：C,62.02 ； H,7.74 ； N,6.70 。
【０１１２】実施例 Ｃ： 式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z=
-OH 、及び Y= -CH2CH(OH)-)の大環状レニン阻害剤の製
造 反応式７は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OH 、及び Y= -C
H2CH(OH)-)の大環状レニン阻害剤の製造を説明する。反
応式に示されるように、大環状化の後、 Boc保護基をケ
タール含有大環状化合物より除去してもよいし、また生
成したアミノ誘導体を Boc-Phe付与５６でアシル化して
もよい。ケタールの加水分解および生成したケトン５７
の還元によりジオール５８を得る。他のカルボン酸、酸
塩化物またはスルホン酸塩化物をこの反応式の Boc-Phe
に置き換えてジオール含有阻害剤を製造してもよい。
-OH 、及び Y= -CH2CH(OH)-)の大環状レニン阻害剤の製
造 反応式７は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OH 、及び Y= -C
H2CH(OH)-)の大環状レニン阻害剤の製造を説明する。反
応式に示されるように、大環状化の後、 Boc保護基をケ
タール含有大環状化合物より除去してもよいし、また生
成したアミノ誘導体を Boc-Phe付与５６でアシル化して
もよい。ケタールの加水分解および生成したケトン５７
の還元によりジオール５８を得る。他のカルボン酸、酸
塩化物またはスルホン酸塩化物をこの反応式の Boc-Phe
に置き換えてジオール含有阻害剤を製造してもよい。
【０１１３】
【化４４】
【化４５】
【０１１４】実施例 Ｄ： 式Ｉ（式中 W= -NCH3-、 Z
= -OH 、及び Y= -OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造 反応式８は式Ｉ（式中 W= -NCH3-、 Z= -OH 、及び Y=
-OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造を説明する。反応
式に示される大環状化の後、 Boc保護基を６３から除去
してもよいし、また生成したアミノ誘導体を上記方法Ｆ
に記載されているようにカルボン酸、酸塩化物またはス
ルホン酸塩化物でアシル化してもよい。
= -OH 、及び Y= -OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造 反応式８は式Ｉ（式中 W= -NCH3-、 Z= -OH 、及び Y=
-OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造を説明する。反応
式に示される大環状化の後、 Boc保護基を６３から除去
してもよいし、また生成したアミノ誘導体を上記方法Ｆ
に記載されているようにカルボン酸、酸塩化物またはス
ルホン酸塩化物でアシル化してもよい。
【０１１５】
【化４６】
【化４７】
【０１１６】実施例 Ｅ： 式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z=
-OCOR22 及び Y= -OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造 反応式９および１０は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OCOR
22 、及び Y= -OCO-)の大環状レニン阻害剤の製造を説
明する。反応式９に示されるように、大環状化合物３１
を無水酢酸およびＤＭＡＰで処理し、アセテート類似体
７１を生成した。Cbz 保護基を大環状化合物から除去
し、生成したアミノ誘導体をＮα−（キヌクリジン−３
−イル）Phe （５ｓ）とカップリングし、大環状化合物
７２を得た。上記方法ＤおよびＥに記載されているよう
に、７１から製造したアミノ誘導体をカルボン酸、酸塩
化物またはスルホン酸塩化物で同様にアシル化してもよ
い。同様な方法で、ここで記載された他の大環状化合物
をカルボン酸無水物または酸塩化物でアシル化し、同様
なエステル類似体を得てもよい。官能基がR22 成分に存
在する場合は、アシル化工程中これらを保護基で保護す
る必要がある。保護基はCbz 保護基（上記参照）を除去
する使用条件に安定であるよう選択され、次に続くカッ
プリング工程の後に除去される。大環状化合物のヒドロ
キシル基がアミノ酸のカルボン酸部分でエステル化され
る場合は、反応式１０で説明されるように下記方法Ｇが
使用される。
-OCOR22 及び Y= -OCO- ) の大環状レニン阻害剤の製造 反応式９および１０は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OCOR
22 、及び Y= -OCO-)の大環状レニン阻害剤の製造を説
明する。反応式９に示されるように、大環状化合物３１
を無水酢酸およびＤＭＡＰで処理し、アセテート類似体
７１を生成した。Cbz 保護基を大環状化合物から除去
し、生成したアミノ誘導体をＮα−（キヌクリジン−３
−イル）Phe （５ｓ）とカップリングし、大環状化合物
７２を得た。上記方法ＤおよびＥに記載されているよう
に、７１から製造したアミノ誘導体をカルボン酸、酸塩
化物またはスルホン酸塩化物で同様にアシル化してもよ
い。同様な方法で、ここで記載された他の大環状化合物
をカルボン酸無水物または酸塩化物でアシル化し、同様
なエステル類似体を得てもよい。官能基がR22 成分に存
在する場合は、アシル化工程中これらを保護基で保護す
る必要がある。保護基はCbz 保護基（上記参照）を除去
する使用条件に安定であるよう選択され、次に続くカッ
プリング工程の後に除去される。大環状化合物のヒドロ
キシル基がアミノ酸のカルボン酸部分でエステル化され
る場合は、反応式１０で説明されるように下記方法Ｇが
使用される。
【０１１７】
【化４８】
【０１１８】大環状化合物７１ ２mlジクロロメタン中１４５mg（0.２４２mmol）阻害剤
３１の０℃溶液に、２9.６mg（0.０２７ml、0.２９０mm
ol、1.２当量）無水酢酸および３5.４mg（0.２９０mmo
l、1.２当量）ジメチルアミノピリジンを加えた。反応
混合物を0.５時間撹拌した後、フラッシュクロマトグラ
フィー（２０×１５０mmシリカゲル、１、２、３、４お
よび５％メタノール／クロロホルム４０ml部）に直接か
け、６２mg（４０％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.５０
（５％メタノール／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.26(m, 5H), 5.18(d,
J=1.9Hz, 1H), 5.09(brs, 3H), 4.71(m, 1H), 4.44(t,
J=6.9Hz, 1H), 4.18(br d, 2H), 3.64(br t, J=4.2Hz,
4H), 2.54-2.23(m, 8H), 2.18(s, 3H), 1.80-0.83(m,
17H) ； MS(FAB)646 (M+1). C33H47N3O10 ・1/2H2O に関する分析計算値：C,60.54 ；
H,7.39 ； N,6.42 。 実測値：C,60.24 ； H,7.45 ； N,6.25 。
３１の０℃溶液に、２9.６mg（0.０２７ml、0.２９０mm
ol、1.２当量）無水酢酸および３5.４mg（0.２９０mmo
l、1.２当量）ジメチルアミノピリジンを加えた。反応
混合物を0.５時間撹拌した後、フラッシュクロマトグラ
フィー（２０×１５０mmシリカゲル、１、２、３、４お
よび５％メタノール／クロロホルム４０ml部）に直接か
け、６２mg（４０％）の標記化合物を得た。Ｒｆ0.５０
（５％メタノール／ジクロロメタン）。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.26(m, 5H), 5.18(d,
J=1.9Hz, 1H), 5.09(brs, 3H), 4.71(m, 1H), 4.44(t,
J=6.9Hz, 1H), 4.18(br d, 2H), 3.64(br t, J=4.2Hz,
4H), 2.54-2.23(m, 8H), 2.18(s, 3H), 1.80-0.83(m,
17H) ； MS(FAB)646 (M+1). C33H47N3O10 ・1/2H2O に関する分析計算値：C,60.54 ；
H,7.39 ； N,6.42 。 実測値：C,60.24 ； H,7.45 ； N,6.25 。
【０１１９】大環状化合物７２ 一般的手順（方法Ａ）に従って、阻害剤７１の５6.７mg
（0.０８７８mmol）試料を脱保護し、0.０２３ml（２1.
３mg、0.２１１mmol、2.４当量）Ｎ−メチルモルホリ
ン、３6.６mg（0.１０５mmol、1.２当量）Ｎ−（３−キ
ヌクリジニル）−フェニルアラニン、１6.１mg（0.１０
５mmol、1.２当量）HOBtおよび２7.２mg（0.１３２mmo
l、1.５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で処理した。溶
液を徐々に室温に加温しながら一夜中撹拌した。反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、クロロホルム中５％、１０％および１５％
１０：１メタノール／水酸化アンモニウム１００ml）に
直接かけ、更にＭＰＬＣ（Lobar A カラム、１４０／7.
５クロロホルム〜１０：１メタノール／水酸化アンモニ
ウム）による精製で２0.４mg（４０％）の標記化合物を
得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.20(m, 5H), 5.24(d,
J=1.9Hz, 1H), 5.09(brm, 1H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.
21-4.10(m, 2H), 3.64(br m, 4H), 3.36(m, 1H), 3.06
(dd, J=5.0, 13.5Hz, 1H), 2.93-2.32(m, 16H), 2.19
(s, 3H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.94-0.89(m, 21H)； MS
(FAB) 768 (M+1).
（0.０８７８mmol）試料を脱保護し、0.０２３ml（２1.
３mg、0.２１１mmol、2.４当量）Ｎ−メチルモルホリ
ン、３6.６mg（0.１０５mmol、1.２当量）Ｎ−（３−キ
ヌクリジニル）−フェニルアラニン、１6.１mg（0.１０
５mmol、1.２当量）HOBtおよび２7.２mg（0.１３２mmo
l、1.５当量）ＤＣＣ（ＥＤＣでない）で処理した。溶
液を徐々に室温に加温しながら一夜中撹拌した。反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mm
シリカゲル、クロロホルム中５％、１０％および１５％
１０：１メタノール／水酸化アンモニウム１００ml）に
直接かけ、更にＭＰＬＣ（Lobar A カラム、１４０／7.
５クロロホルム〜１０：１メタノール／水酸化アンモニ
ウム）による精製で２0.４mg（４０％）の標記化合物を
得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.20(m, 5H), 5.24(d,
J=1.9Hz, 1H), 5.09(brm, 1H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.
21-4.10(m, 2H), 3.64(br m, 4H), 3.36(m, 1H), 3.06
(dd, J=5.0, 13.5Hz, 1H), 2.93-2.32(m, 16H), 2.19
(s, 3H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.94-0.89(m, 21H)； MS
(FAB) 768 (M+1).
【０１２０】
【化４９】
【化５０】
【０１２１】大環状化合物３３のエステル製造のための
一般的手順：方法Ｇ ３３の撹拌ジクロロメタン溶液に適当なアミノ酸のN-Bo
c 誘導体（Boc-AA) 、ＥＤＣ（２当量）およびＤＭＡＰ
（0.２５当量）を加え、混合物を一夜中撹拌した。反応
合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびエーテル
（３：１：１）の混合物で希釈し、重炭酸ナトリウムの
飽和水性溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次に濾過し、油に濃縮した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中傾斜
メタノール（２〜５％））による粗油の精製で Boc-AA
エステル７３および７４を得た。次に Boc誘導体をジク
ロロメタン中ＴＦＡで処理し、精製後、それらのＴＦＡ
塩として大環状化合物７５および７６をえた。
一般的手順：方法Ｇ ３３の撹拌ジクロロメタン溶液に適当なアミノ酸のN-Bo
c 誘導体（Boc-AA) 、ＥＤＣ（２当量）およびＤＭＡＰ
（0.２５当量）を加え、混合物を一夜中撹拌した。反応
合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびエーテル
（３：１：１）の混合物で希釈し、重炭酸ナトリウムの
飽和水性溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次に濾過し、油に濃縮した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中傾斜
メタノール（２〜５％））による粗油の精製で Boc-AA
エステル７３および７４を得た。次に Boc誘導体をジク
ロロメタン中ＴＦＡで処理し、精製後、それらのＴＦＡ
塩として大環状化合物７５および７６をえた。
【０１２２】大環状化合物７３：1H NMR(300 MHz, CDCl
3/CD3OD)δ： 8.25(d, 1H, NH), 7.37-7.175(m, 5H),
6.45(d, 1H, NH), 6.025(d, 1H, NH), 5.275(d), 5.25-
5.1(m),4.86-4.73(m), 4.73-4.5(m), 4.325-4.075(m),
3.73-3.6(m), 2.6-3.47(m), 3.38-3.2(m), 3.13-3.02
(m), 3.0-2.73(m), 2.575-2.28(m), 1.85-1.55(m), 1.4
8(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.43-1.08(m), 1.3(d, 6H),
1.08-0.84(m)； MS(FAB) 935(M+1).
3/CD3OD)δ： 8.25(d, 1H, NH), 7.37-7.175(m, 5H),
6.45(d, 1H, NH), 6.025(d, 1H, NH), 5.275(d), 5.25-
5.1(m),4.86-4.73(m), 4.73-4.5(m), 4.325-4.075(m),
3.73-3.6(m), 2.6-3.47(m), 3.38-3.2(m), 3.13-3.02
(m), 3.0-2.73(m), 2.575-2.28(m), 1.85-1.55(m), 1.4
8(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.43-1.08(m), 1.3(d, 6H),
1.08-0.84(m)； MS(FAB) 935(M+1).
【０１２３】大環状化合物７４：1H NMR(300 MHz, CDCl
3)δ： 7.5(d, 1H, NH), 7.42-7.13(m, 5H), 6.52(d, 1
H, NH), 6.33(d, 1H, NH), 5.3-5.1(m), 4.75-4.63(m),
4.6-4.5(m), 4.5-4.22(m), 4.17-4.03(m), 3.66(br
s), 3.5(dd), 3.23-3.125(m), 3.125-3.02(m), 2.98-2.
83(m), 2.74-2.57(m), 2.55-2.18(m), 1.98-1.58(m),
1.47(S, 9H), 1.365(s, 9H), 1.45-1.06(m), 1.05-0.8
(m) ； MS(FAB) 949 (M+1).
3)δ： 7.5(d, 1H, NH), 7.42-7.13(m, 5H), 6.52(d, 1
H, NH), 6.33(d, 1H, NH), 5.3-5.1(m), 4.75-4.63(m),
4.6-4.5(m), 4.5-4.22(m), 4.17-4.03(m), 3.66(br
s), 3.5(dd), 3.23-3.125(m), 3.125-3.02(m), 2.98-2.
83(m), 2.74-2.57(m), 2.55-2.18(m), 1.98-1.58(m),
1.47(S, 9H), 1.365(s, 9H), 1.45-1.06(m), 1.05-0.8
(m) ； MS(FAB) 949 (M+1).
【０１２４】大環状化合物７５：1H NMR(300 MHz, CD3O
D)δ： 7.4-7.2(m, 5H), 5.5(d), 5.48-5.38 *m), 4.73
-4.63 * m), 4.34(m), 4.2(m), 4.0-3.83 * m, 3.7-3.5
*m),3.48-3.2(m), 3.15-2.82 *m), 2.82-2.66 * m),
2.53-2.2(m), 1.9-1.55(m), 1.48-1.15(m), 1.48-1.15
(m), 1.32(d, 6H), 1.3(s, 9H), 1.15-0.85(m) ； MS(F
AB) 835 (M+1).
D)δ： 7.4-7.2(m, 5H), 5.5(d), 5.48-5.38 *m), 4.73
-4.63 * m), 4.34(m), 4.2(m), 4.0-3.83 * m, 3.7-3.5
*m),3.48-3.2(m), 3.15-2.82 *m), 2.82-2.66 * m),
2.53-2.2(m), 1.9-1.55(m), 1.48-1.15(m), 1.48-1.15
(m), 1.32(d, 6H), 1.3(s, 9H), 1.15-0.85(m) ； MS(F
AB) 835 (M+1).
【０１２５】大環状化合物７６：1H NMR(300 MHz, CD3O
D)δ： 7.4-7.1(m), 5H), 5.49-5.325(m, 2H), 5.0-4.6
(m), 4.4-4.3(m, 1H), 4.3-4.1(m, 1H), 4.0-3.8(m, 3
H), 3.7-3.45(m, 2H), 3.366-3.05(m, 4H), 2.925(dd,
1H), 2.275(dd, 1H), 2.53-2.25(m), 2.177-2.03(m, 1
H), 1.9-1.55(m), 1.55-.07(m), 1.32(s, 9H), 1.06-0.
8(m)； MS(FAB) 849 (M+1).
D)δ： 7.4-7.1(m), 5H), 5.49-5.325(m, 2H), 5.0-4.6
(m), 4.4-4.3(m, 1H), 4.3-4.1(m, 1H), 4.0-3.8(m, 3
H), 3.7-3.45(m, 2H), 3.366-3.05(m, 4H), 2.925(dd,
1H), 2.275(dd, 1H), 2.53-2.25(m), 2.177-2.03(m, 1
H), 1.9-1.55(m), 1.55-.07(m), 1.32(s, 9H), 1.06-0.
8(m)； MS(FAB) 849 (M+1).
【０１２６】実施例 Ｆ： 式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z=
-OH 、 Y= -OCO- およびＡ−Ｂは置換ラクタム）の大環
状レニン阻害剤の製造 反応式１１は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OH 、Y= -OCO-
およびＡ−Ｂは置換ラクタム部分）の大環状レニン阻害
剤の製造を説明する。大環状化合物３６から Boc保護基
を除去して生成したアミノ類似体３６Ａをアルデヒド７
８（アセタール７７の加水分解より製造）で還元的にア
ルキル化し、７９を得た。次に LiOOHの処理および生成
したアミノ酸中間体の環化よりラクタム生成物８０を得
た。次に大環状化合物８１、８２および８３の製造を示
されるように行った。上記方法ＤおよびＥに記載されて
いるように、アミノ誘導体８１を他のカルボン酸、酸塩
化物またはスルホン酸塩化物で同様にアシル化してもよ
い。
-OH 、 Y= -OCO- およびＡ−Ｂは置換ラクタム）の大環
状レニン阻害剤の製造 反応式１１は式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OH 、Y= -OCO-
およびＡ−Ｂは置換ラクタム部分）の大環状レニン阻害
剤の製造を説明する。大環状化合物３６から Boc保護基
を除去して生成したアミノ類似体３６Ａをアルデヒド７
８（アセタール７７の加水分解より製造）で還元的にア
ルキル化し、７９を得た。次に LiOOHの処理および生成
したアミノ酸中間体の環化よりラクタム生成物８０を得
た。次に大環状化合物８１、８２および８３の製造を示
されるように行った。上記方法ＤおよびＥに記載されて
いるように、アミノ誘導体８１を他のカルボン酸、酸塩
化物またはスルホン酸塩化物で同様にアシル化してもよ
い。
【０１２７】
【化５１】
【化５２】
【０１２８】実施例Ｇ 構造式Ｉ（式中 W= -NH-、 Z= -OH 、Y= -OCO-、及びＡ
−Ｂは縮合したラクタムである。）の大環状レニン阻害
剤の製造。 反応式１２は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
Ａ−Ｂが縮合したラクタムである構造式Ｉの大環状レニ
ン阻害剤の製造を説明している。インドール８６は示す
様に製造され大環状化合物３６Ａ（大環状化合物３６を
ＴＦＡで処理することより製造される）の還元的なアル
キル化に用いられる。得られた大環状化合物８７を反応
式１２で示す処理により大環状化合物８８が得られる。
−Ｂは縮合したラクタムである。）の大環状レニン阻害
剤の製造。 反応式１２は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
Ａ−Ｂが縮合したラクタムである構造式Ｉの大環状レニ
ン阻害剤の製造を説明している。インドール８６は示す
様に製造され大環状化合物３６Ａ（大環状化合物３６を
ＴＦＡで処理することより製造される）の還元的なアル
キル化に用いられる。得られた大環状化合物８７を反応
式１２で示す処理により大環状化合物８８が得られる。
【０１２９】
【化５３】
【０１３０】ベンジルエステル８５．インドール８４
（８８８mg、5.５１ミリモル）、ベンジルアルコール
（６５５mg、0.６３mL、6.０６ミリモル、1.１当量）、
トシル酸（５２mg、0.２７５ミリモル、0.０５当量）、
トルエン（１１mL）の溶液をディーン−スタークトラッ
プで水分除去を行いながら一晩加熱還流した。さらにベ
ンジルアルコール（６５５mg、0.６３mL、6.０６ミリモ
ル、1.１当量）を添加し、この溶液をさらに２４時間加
熱還流した。次に冷却、酢酸エチル（３００mL）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（７５mL分割して）で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（４０×１５０ミリシリカゲル、１５％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物８８
２mg（収率６４％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.79-7.04(m, 10H), 5.37
(s, 2H).
（８８８mg、5.５１ミリモル）、ベンジルアルコール
（６５５mg、0.６３mL、6.０６ミリモル、1.１当量）、
トシル酸（５２mg、0.２７５ミリモル、0.０５当量）、
トルエン（１１mL）の溶液をディーン−スタークトラッ
プで水分除去を行いながら一晩加熱還流した。さらにベ
ンジルアルコール（６５５mg、0.６３mL、6.０６ミリモ
ル、1.１当量）を添加し、この溶液をさらに２４時間加
熱還流した。次に冷却、酢酸エチル（３００mL）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（７５mL分割して）で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（４０×１５０ミリシリカゲル、１５％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物８８
２mg（収率６４％）を得た。1 H-NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.79-7.04(m, 10H), 5.37
(s, 2H).
【０１３１】アルデヒド８６．ベンジルエステル８５
（１９８mg、0.７８７ミリモル）、Ｎ−メチルホルムア
ニリド（１６０mg、0.１５mL、1.１８ミリモル、1.５当
量）、オキシ塩化リン（１８１mg、0.１１mL、1.１８ミ
リモル、1.５当量）、オルトジクロロベンゼン（0.５m
L）の溶液を１００℃で６時間加熱した。次に冷却、酢
酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL、分割
して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５×
１５０ミリシリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し標記化合物６２mg（収率２８％）を得た。1H N
MR(300MHz, CDCl3)δ 10.75(s, 1H), 9.41(br s, 1H),
8.47(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53-7.20(m, 8H), 5.48(s, 2
H)； MS (FAB) 280 (M+1).
（１９８mg、0.７８７ミリモル）、Ｎ−メチルホルムア
ニリド（１６０mg、0.１５mL、1.１８ミリモル、1.５当
量）、オキシ塩化リン（１８１mg、0.１１mL、1.１８ミ
リモル、1.５当量）、オルトジクロロベンゼン（0.５m
L）の溶液を１００℃で６時間加熱した。次に冷却、酢
酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL、分割
して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５×
１５０ミリシリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し標記化合物６２mg（収率２８％）を得た。1H N
MR(300MHz, CDCl3)δ 10.75(s, 1H), 9.41(br s, 1H),
8.47(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53-7.20(m, 8H), 5.48(s, 2
H)； MS (FAB) 280 (M+1).
【０１３２】大環状化合物８７．一般的手順（方法Ｆ）
に従って、大環状化合物３６（４６mg，0.０８１１ミリ
モル）を１：１のＴＦＡ／ジクロロメタン（２mL）で１
時間処理することにより脱保護し、得られた大環状化合
物３６Ａを無水メタノール（0.４mL）に溶解した。この
溶液にインドール８６（２３mg、0.０８１１ミリモル、
1.０当量）及び粉末の４Ａシーブスを添加した。シアン
化水素化ホウ素ナトリウム（5.１mg，0.０８１１ミリモ
ル，1.０当量）のＴＨＦ（0.２mL）溶液を７時間にわた
り滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。
酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL分割
して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×
１５０ミリシリカゲル、１５mLの1.２５、2.５、3.７５
％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標記化合物
３０mg（収率５１％）を得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)
δ 7.76-7.08(m, 9H), 5.43(s, 2H), 5.16(m,1H), 4.50
(m, 1H), 4.32-4.21(m, 3H), 3.90(t, J=10Hz, 1H), 3.
65(m, 4H), 3.51(dd, J=4.2, 9.5Hz, 1H), 2.71(dd, J=
9.1, 13.1Hz, 1H), 2.58-2.30(m, 7H),1.89-0.80(m, 17
H)； MS (FAB) 733 (M+1), 470.
に従って、大環状化合物３６（４６mg，0.０８１１ミリ
モル）を１：１のＴＦＡ／ジクロロメタン（２mL）で１
時間処理することにより脱保護し、得られた大環状化合
物３６Ａを無水メタノール（0.４mL）に溶解した。この
溶液にインドール８６（２３mg、0.０８１１ミリモル、
1.０当量）及び粉末の４Ａシーブスを添加した。シアン
化水素化ホウ素ナトリウム（5.１mg，0.０８１１ミリモ
ル，1.０当量）のＴＨＦ（0.２mL）溶液を７時間にわた
り滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。
酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL分割
して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０×
１５０ミリシリカゲル、１５mLの1.２５、2.５、3.７５
％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標記化合物
３０mg（収率５１％）を得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)
δ 7.76-7.08(m, 9H), 5.43(s, 2H), 5.16(m,1H), 4.50
(m, 1H), 4.32-4.21(m, 3H), 3.90(t, J=10Hz, 1H), 3.
65(m, 4H), 3.51(dd, J=4.2, 9.5Hz, 1H), 2.71(dd, J=
9.1, 13.1Hz, 1H), 2.58-2.30(m, 7H),1.89-0.80(m, 17
H)； MS (FAB) 733 (M+1), 470.
【０１３３】大環状化合物８８．大環状化合物８７（２
６mg、0.０３５１ミリモル）のＴＨＦ（１mL）溶液を水
素雰囲気下３時間１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）で処理し
た。混合物を濾過し濃縮した。残留物をジクロロメタン
（１mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にHOBt
（１0.７mg、0.７０１ミリモル、2.０当量）及びＥＤＣ
（１3.４mg、0.７０１ミリモル、2.０当量）を添加し
た。この溶液を室温まで徐々にあたためながら一晩撹拌
した。酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０
mL分割して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、１００mLの1.２５、2.
５、3.７５、５％メタノール／ジクロロメタン）により
精製して標記化合物9.７mg（収率４４％）を得。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.65(d, J=7.9Hz, 1H), 7.5
0(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29(dt, J=1.2, 8.3Hz, 1H), 7.1
4(dd, J=6.3, 7.8Hz, 1H), 5.28(m, 1H), 5.11(dd, J=
4.0, 11.0Hz, 1H), 4.77(t, J=10.9Hz, 1H), 4.65-4.52
(m, 3H), 4.25-4.19(m, 2H), 3.67(m, 4H), 2.76(dd, J
=9.2, 13.3Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 7H), 1.85-0.54, m,
17H)； MS (FAB) 625 (M+1).
６mg、0.０３５１ミリモル）のＴＨＦ（１mL）溶液を水
素雰囲気下３時間１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）で処理し
た。混合物を濾過し濃縮した。残留物をジクロロメタン
（１mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にHOBt
（１0.７mg、0.７０１ミリモル、2.０当量）及びＥＤＣ
（１3.４mg、0.７０１ミリモル、2.０当量）を添加し
た。この溶液を室温まで徐々にあたためながら一晩撹拌
した。酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（５０
mL分割して）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、１００mLの1.２５、2.
５、3.７５、５％メタノール／ジクロロメタン）により
精製して標記化合物9.７mg（収率４４％）を得。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.65(d, J=7.9Hz, 1H), 7.5
0(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29(dt, J=1.2, 8.3Hz, 1H), 7.1
4(dd, J=6.3, 7.8Hz, 1H), 5.28(m, 1H), 5.11(dd, J=
4.0, 11.0Hz, 1H), 4.77(t, J=10.9Hz, 1H), 4.65-4.52
(m, 3H), 4.25-4.19(m, 2H), 3.67(m, 4H), 2.76(dd, J
=9.2, 13.3Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 7H), 1.85-0.54, m,
17H)； MS (FAB) 625 (M+1).
【０１３４】実施例Ｈ 構造式Ｉ（式中、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及
びR16 が第四アンモニウム基を結合している）の大環状
レニン阻害剤の製造。 反応式１３は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
R16 置換基が第四アンモニウム基を結合している構造式
Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明している。R16 置
換基における第三級アミノ基を含むこの大環状化合物を
ヨウ化メチルの様なアルキルハライド処理する。イオン
交換クロマトグラフィーを用いて得られる生成物を塩化
物の塩に変換する。ある場合には、四級化工程の前に大
環状化合物の水酸基をシリルエーテルとして保護するこ
とが有効でもある。そして四級化工程の後にこの保護基
を除去する。
びR16 が第四アンモニウム基を結合している）の大環状
レニン阻害剤の製造。 反応式１３は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
R16 置換基が第四アンモニウム基を結合している構造式
Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明している。R16 置
換基における第三級アミノ基を含むこの大環状化合物を
ヨウ化メチルの様なアルキルハライド処理する。イオン
交換クロマトグラフィーを用いて得られる生成物を塩化
物の塩に変換する。ある場合には、四級化工程の前に大
環状化合物の水酸基をシリルエーテルとして保護するこ
とが有効でもある。そして四級化工程の後にこの保護基
を除去する。
【０１３５】
【化５４】
【０１３６】大環状の阻害剤８９．大環状化合物３３を
ＤＭＦ中過剰のヨウドメタンで処理する。ヨウ化物を塩
化物イオンでイオン交換させて精製後四級化された阻害
剤８９を与える。
ＤＭＦ中過剰のヨウドメタンで処理する。ヨウ化物を塩
化物イオンでイオン交換させて精製後四級化された阻害
剤８９を与える。
【０１３７】大環状の化合物９０．３３のジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン及びｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート（ｔ−BuMe2-SiOTf)
を添加し、混合物を２〜３時間撹拌する。シリル化終了
後、この反応混合物を酢酸エチル−ジクロロメタン−エ
ーテル（３：１：１）の混合液へ注ぎ込み、水そして飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。粗物質をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製してシリル化さ
れた大環状化合物９０を与える。
ン溶液にトリエチルアミン及びｔ−ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネート（ｔ−BuMe2-SiOTf)
を添加し、混合物を２〜３時間撹拌する。シリル化終了
後、この反応混合物を酢酸エチル−ジクロロメタン−エ
ーテル（３：１：１）の混合液へ注ぎ込み、水そして飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。粗物質をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製してシリル化さ
れた大環状化合物９０を与える。
【０１３８】大環状の化合物９１．大環状のｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル８５をジクロロメタン中のトリ
メチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、
精製後、四級化されたテトラフルオロボレート塩９１を
与える。
ジメチルシリルエーテル８５をジクロロメタン中のトリ
メチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、
精製後、四級化されたテトラフルオロボレート塩９１を
与える。
【０１３９】大環状の阻害剤８９ 大環状化合物９１のｔ−ブチルジメチルシリル基をピリ
ジン中フッ化水素酸での処理により除去し、次に得られ
たテトラフルオロボレート塩を塩化物でイオン交換して
四級化した阻害剤８９を与える。
ジン中フッ化水素酸での処理により除去し、次に得られ
たテトラフルオロボレート塩を塩化物でイオン交換して
四級化した阻害剤８９を与える。
【０１４０】実施例Ｉ 構造式Ｉ（式中、 W= -NH-、 Z= -OH 、Y= -OCO-、及び
R11 ＝メチルである）の大環状レニン阻害剤の製造。 反応式１４は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
R11 ＝メチルである構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製
造を説明している。反応式中で示す様に中間体２９をＮ
−Ｍｅセリン誘導体と結合させて９２を与える。脱保護
そして環化により大環状化合物９３を与える。９３の B
oc保護基を除去し、得られるアミノ酸誘導体をカルボン
酸（方法Ｆにおいて述べた様に）、又は標準的手順とし
て用いられる酸クロリド又はスルホニルクロリドでアシ
ル化して９４の様な阻害剤を与える。R11 がメチル以外
のアルキル基を有する大環状化合物の阻害剤は適切なＮ
−アルキルセリン誘導体から入手できる。
R11 ＝メチルである）の大環状レニン阻害剤の製造。 反応式１４は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- 、及び
R11 ＝メチルである構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製
造を説明している。反応式中で示す様に中間体２９をＮ
−Ｍｅセリン誘導体と結合させて９２を与える。脱保護
そして環化により大環状化合物９３を与える。９３の B
oc保護基を除去し、得られるアミノ酸誘導体をカルボン
酸（方法Ｆにおいて述べた様に）、又は標準的手順とし
て用いられる酸クロリド又はスルホニルクロリドでアシ
ル化して９４の様な阻害剤を与える。R11 がメチル以外
のアルキル基を有する大環状化合物の阻害剤は適切なＮ
−アルキルセリン誘導体から入手できる。
【０１４１】
【化５５】
【０１４２】Ｎ−Ｍｅセリンエステル９２．ベンジリエ
ステル２９（１０６０mg、1.６８ミリモル）、１：１の
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液を室温で５時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量の酸をトルエンで
共沸させて除去した。得られた油状物質を真空下P2O5／
KOH上で一晩乾燥した。その間に、Ｎ−Ｍｅ−Ｎ− Boc
−Ｏ−ベンジルセリンシクロヘキシルアミン塩を３００
mLのジクロロメタンに溶解し、１規定重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。この化合物を脱保護したエステルのジクロロメタ
ン（１０mL）の溶液に添加した。この混合物を０℃に冷
却した後、Ｎ−メチルモルホリン（３７４mg、0.４１m
L、3.７０ミリモル、2.２当量）、HOBt（５１５mg、3.
３６ミリモル、2.０当量）及びＥＤＣ（６４５mg、3.３
６ミリモル、2.０当量）を添加した。この溶液を室温ま
で徐々にあたためながら一晩撹拌した。次に酢酸エチル
（５００mL）で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリウム
水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。ＭＰＬＣ（ローバ
ーＢカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して標記化合物３３０mg（収率２５％）を得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.36-7.25(m, 10H), 5.11
(s, 2H), 5.02(m, 1H), 4.82-4.65(m, 1H), 4.58(d, J=
11.7Hz, 1H), 4.50(d, J=11.7Hz, 1H), 4.36(m, 1H),
4.15(d, J=2.8Hz, 1H), 3.83(dd, J=5.8, 10.4Hz, 1H),
3.74(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 3.62(br t, J=4.5Hz,
4H), 2.84(s, 3H), 2.44-2.31(m, 8H), 1.87-0.88(m, 1
7H), 1.47(s, 9H) ； MS (FAB) 782 (M+1), 682. C43H63N3O10 ・ 1/4 H2O としての元素分析： 計算値：Ｃ， 65.66； Ｈ, 8.14 ； Ｎ, 5.34 ％ 実測値：Ｃ， 65.35； Ｈ, 8.18 ； Ｎ, 5.29 ％
ステル２９（１０６０mg、1.６８ミリモル）、１：１の
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液を室温で５時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量の酸をトルエンで
共沸させて除去した。得られた油状物質を真空下P2O5／
KOH上で一晩乾燥した。その間に、Ｎ−Ｍｅ−Ｎ− Boc
−Ｏ−ベンジルセリンシクロヘキシルアミン塩を３００
mLのジクロロメタンに溶解し、１規定重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。この化合物を脱保護したエステルのジクロロメタ
ン（１０mL）の溶液に添加した。この混合物を０℃に冷
却した後、Ｎ−メチルモルホリン（３７４mg、0.４１m
L、3.７０ミリモル、2.２当量）、HOBt（５１５mg、3.
３６ミリモル、2.０当量）及びＥＤＣ（６４５mg、3.３
６ミリモル、2.０当量）を添加した。この溶液を室温ま
で徐々にあたためながら一晩撹拌した。次に酢酸エチル
（５００mL）で希釈し、連続して飽和重炭酸ナトリウム
水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。ＭＰＬＣ（ローバ
ーＢカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して標記化合物３３０mg（収率２５％）を得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.36-7.25(m, 10H), 5.11
(s, 2H), 5.02(m, 1H), 4.82-4.65(m, 1H), 4.58(d, J=
11.7Hz, 1H), 4.50(d, J=11.7Hz, 1H), 4.36(m, 1H),
4.15(d, J=2.8Hz, 1H), 3.83(dd, J=5.8, 10.4Hz, 1H),
3.74(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 3.62(br t, J=4.5Hz,
4H), 2.84(s, 3H), 2.44-2.31(m, 8H), 1.87-0.88(m, 1
7H), 1.47(s, 9H) ； MS (FAB) 782 (M+1), 682. C43H63N3O10 ・ 1/4 H2O としての元素分析： 計算値：Ｃ， 65.66； Ｈ, 8.14 ； Ｎ, 5.34 ％ 実測値：Ｃ， 65.35； Ｈ, 8.18 ； Ｎ, 5.29 ％
【０１４３】大環状化合物９３．セリンエステル９２
（３０１mg，0.３８５ミリモル）の２：１のエタノール
／シクロヘキセン（４mL）溶液を２０％ Pd(OH)2／C 上
還流温度で６時間撹拌した。ＴＬＣはベンジルエーテル
の残存を示したのでこの混合物を冷却、濾過、濃縮し、
再反応を５時間行った。この懸濁液を濾過し、濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフラン（５mL）に
溶解させ、ＥＤＣ（１４８mg、0.７７０ミリモル、2.０
当量）、ＤＭＡＰ（４1.７mg、0.４２４ミリモル、1.１
当量）、ＤＭＡＰ塩酸塩（１２２mg、0.７７０ミリモ
ル、2.０当量）、クロロホルム（２５mL）の還流溶液に
１９時間にわたって滴下した。滴下終了後、この溶液を
冷却、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１０
０mL分割して）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、1.２５、2.５及び3.７
５％メタノール／ジクロロメタン）続いてＭＰＬＣ（３
０ミリ×２メータ−ＬＨ−２０、メタノール）により精
製して標記化合物１４５mg（収率６５％）を白色固体と
して得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 5.23(m, 1H), 4.77(m, 1H),
4.61-4.51(m, 2H), 4.21(s, 1H), 4.07(m, 1H), 3.72-
3.62(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.74(dd, J=9.3, 13.1Hz,
1H), 2.59-2.24(m, 7H), 1.89-0.80(m, 17H), 1.50(s,
9H) ； MS (FAB)584 (M+1), 484. C29H49N3O9としての元素分析： 計算値：Ｃ， 59.67； Ｈ, 8.46 ； Ｎ, 7.20 ％ 実測値：Ｃ， 59.50； Ｈ, 8.50 ； Ｎ, 7.11 ％
（３０１mg，0.３８５ミリモル）の２：１のエタノール
／シクロヘキセン（４mL）溶液を２０％ Pd(OH)2／C 上
還流温度で６時間撹拌した。ＴＬＣはベンジルエーテル
の残存を示したのでこの混合物を冷却、濾過、濃縮し、
再反応を５時間行った。この懸濁液を濾過し、濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフラン（５mL）に
溶解させ、ＥＤＣ（１４８mg、0.７７０ミリモル、2.０
当量）、ＤＭＡＰ（４1.７mg、0.４２４ミリモル、1.１
当量）、ＤＭＡＰ塩酸塩（１２２mg、0.７７０ミリモ
ル、2.０当量）、クロロホルム（２５mL）の還流溶液に
１９時間にわたって滴下した。滴下終了後、この溶液を
冷却、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１０
０mL分割して）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、1.２５、2.５及び3.７
５％メタノール／ジクロロメタン）続いてＭＰＬＣ（３
０ミリ×２メータ−ＬＨ−２０、メタノール）により精
製して標記化合物１４５mg（収率６５％）を白色固体と
して得た。1 H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 5.23(m, 1H), 4.77(m, 1H),
4.61-4.51(m, 2H), 4.21(s, 1H), 4.07(m, 1H), 3.72-
3.62(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.74(dd, J=9.3, 13.1Hz,
1H), 2.59-2.24(m, 7H), 1.89-0.80(m, 17H), 1.50(s,
9H) ； MS (FAB)584 (M+1), 484. C29H49N3O9としての元素分析： 計算値：Ｃ， 59.67； Ｈ, 8.46 ； Ｎ, 7.20 ％ 実測値：Ｃ， 59.50； Ｈ, 8.50 ； Ｎ, 7.11 ％
【０１４４】大環状化合物９４．大環状化合物９３の検
体（２0.３mg、0.０３４８ミリモル）を脱保護し、 Boc
Phe （２7.７mg、0.１０４ミリモル、３当量）、Ｎ−メ
チルモルホリン（7.７４mg、0.００８４mL、0.０７６５
ミリモル、2.２当量）、ＥＤＣ（２0.０mg、0.１０４ミ
リモル、３当量）、HOBt（１6.０mg、0.１０４ミリモ
ル、３当量）で一般的手順（方法Ｆ）に従って処理し
た。水性処理後、この反応混合物をフラッシュクロマト
グラフィー（２０×１５０ミリシリカゲル、１００mLの
1.７５、2.５、3.７５％メタノール／ジクロロメタン）
により精製した。さらにフラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、３０mLの酢酸エチルそ
してメタノール）により精製して標記化合物4.５mg（収
率１８％）を白色固体として得た。1H-NMR(300 MHz, CD
3OD,２つのコンホマーの３：１混合物）ｄ 7.37-7.19
(m,5H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.23(d,. J=
1.6Hz, 1/4H), 4.14(d,. J=1.6Hz, 3/4H), 4.12(t, J=1
0.5Hz, 1H), 3.67(m, 4H), 3.03(s, 3/4H), 3.06-2.98
(m, 1H), 2.86-2.70( 重なり合っている dd, 1H), 2.63
(s, 9/4H), 2.62-2.21(m, 7H), 1.90-0.80(m, 17H),
1.48(s, 27/4H), 1.36(s, 9/4H)； MS (FAB) 731 (M+
1).
体（２0.３mg、0.０３４８ミリモル）を脱保護し、 Boc
Phe （２7.７mg、0.１０４ミリモル、３当量）、Ｎ−メ
チルモルホリン（7.７４mg、0.００８４mL、0.０７６５
ミリモル、2.２当量）、ＥＤＣ（２0.０mg、0.１０４ミ
リモル、３当量）、HOBt（１6.０mg、0.１０４ミリモ
ル、３当量）で一般的手順（方法Ｆ）に従って処理し
た。水性処理後、この反応混合物をフラッシュクロマト
グラフィー（２０×１５０ミリシリカゲル、１００mLの
1.７５、2.５、3.７５％メタノール／ジクロロメタン）
により精製した。さらにフラッシュクロマトグラフィー
（２０×１５０ミリシリカゲル、３０mLの酢酸エチルそ
してメタノール）により精製して標記化合物4.５mg（収
率１８％）を白色固体として得た。1H-NMR(300 MHz, CD
3OD,２つのコンホマーの３：１混合物）ｄ 7.37-7.19
(m,5H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.23(d,. J=
1.6Hz, 1/4H), 4.14(d,. J=1.6Hz, 3/4H), 4.12(t, J=1
0.5Hz, 1H), 3.67(m, 4H), 3.03(s, 3/4H), 3.06-2.98
(m, 1H), 2.86-2.70( 重なり合っている dd, 1H), 2.63
(s, 9/4H), 2.62-2.21(m, 7H), 1.90-0.80(m, 17H),
1.48(s, 27/4H), 1.36(s, 9/4H)； MS (FAB) 731 (M+
1).
【０１４５】実施例Ｊ 構造式Ｉ（式中、 W= -O- 、 Z= -OH 、及び Y= -OCO-)
の大環状レニン阻害剤の製造 反応式１５は、 W= -O- 、 Z= -OH 、及び Y= -OCO- で
ある構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明してい
る。大環状化合物１０１から Boc保護基を除去した後、
得られるアミノ類似体を Boc-Pheでアシル化して大環状
化合物１０２を与え、又スルホニルクロリドの他のカル
ボン酸でアシル化して同様な類似体を与える。
の大環状レニン阻害剤の製造 反応式１５は、 W= -O- 、 Z= -OH 、及び Y= -OCO- で
ある構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明してい
る。大環状化合物１０１から Boc保護基を除去した後、
得られるアミノ類似体を Boc-Pheでアシル化して大環状
化合物１０２を与え、又スルホニルクロリドの他のカル
ボン酸でアシル化して同様な類似体を与える。
【０１４６】
【化５６】
【化５７】
【０１４７】アシルオキサゾリジノン９６ オキサゾリジノン９５のＴＨＦ１８０ml溶液に、−７８
℃でｎ−ブチルリチウム２0.１ml（５0.３ミリモル、ヘ
キサンの2.５Ｍ溶液）を添加した。５分間後、塩化ベン
ゾイルオキシアセチル１0.２ｇ（９8.８．７３ml、５5.
３ミリモル）を添加した。この溶液を−７８℃で１５分
間、室温で１５分間撹拌した後、水酸化アンモニウム飽
和水溶液を加えてクエンチした。揮発分を除去し、水性
残留物をジクロロメタン２００mlで３回抽出した。水性
抽出物を一緒にして、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油
状物質を得た。この油状物質部分をＭＰＬＣ〔直列２個
のローバー（Lobar)Ｂシリカゲルカラム、３５％酢酸エ
チル／ヘキサン使用〕で精製して、油状物質3.０１ｇを
得、これは結晶化した。油状物質の残分は、熱エタノー
ルで再結晶し（２回回収した）、表題の化合物をさらに
１0.０４ｇ（全収率８０％）を得た。 Ｒf 0.２４（３０％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.44-7.20(m, 10H), 4.78-4.65
(m, 5H), 4.32-4.22(m, 2H), 3.34(dd, J=3.3, 13.5Hz,
1H), 2.82(dd, J=9.5, 13.5Hz, 1H) ； MS (FAB) 326
(M+1). 元素分析： C19H19NO4の 計算値：Ｃ， 70.14； Ｈ, 5.89 ； Ｎ, 4.30. 実測値：Ｃ， 70.25； Ｈ, 6.02 ； Ｎ, 4.24 。
℃でｎ−ブチルリチウム２0.１ml（５0.３ミリモル、ヘ
キサンの2.５Ｍ溶液）を添加した。５分間後、塩化ベン
ゾイルオキシアセチル１0.２ｇ（９8.８．７３ml、５5.
３ミリモル）を添加した。この溶液を−７８℃で１５分
間、室温で１５分間撹拌した後、水酸化アンモニウム飽
和水溶液を加えてクエンチした。揮発分を除去し、水性
残留物をジクロロメタン２００mlで３回抽出した。水性
抽出物を一緒にして、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油
状物質を得た。この油状物質部分をＭＰＬＣ〔直列２個
のローバー（Lobar)Ｂシリカゲルカラム、３５％酢酸エ
チル／ヘキサン使用〕で精製して、油状物質3.０１ｇを
得、これは結晶化した。油状物質の残分は、熱エタノー
ルで再結晶し（２回回収した）、表題の化合物をさらに
１0.０４ｇ（全収率８０％）を得た。 Ｒf 0.２４（３０％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.44-7.20(m, 10H), 4.78-4.65
(m, 5H), 4.32-4.22(m, 2H), 3.34(dd, J=3.3, 13.5Hz,
1H), 2.82(dd, J=9.5, 13.5Hz, 1H) ； MS (FAB) 326
(M+1). 元素分析： C19H19NO4の 計算値：Ｃ， 70.14； Ｈ, 5.89 ； Ｎ, 4.30. 実測値：Ｃ， 70.25； Ｈ, 6.02 ； Ｎ, 4.24 。
【０１４８】アルドールアダクト９７ アシルアミド９６2.２０ｇ（6.７８ミリモル）のジクロ
ロメタン２０ml溶液に、−７８℃でジ−ｎ−ブチルボリ
ルトリフラート2.０４ｇ（1.８７ml、7.４５ミリモル、
1.１当量）およびトリエチルアミン0.８２ｇ（1.１３m
l、8.１３ミリモル、1.２当量）を添加した。反応混合
物を−７８℃で1.５時間撹拌した後、シクロヘキシルア
セトアルデヒド1.０３ｇ（8.１３ミリモル、1.２当量）
のジクロロメタン５ml溶液をチューブを通して添加し
た。この溶液を−７８℃で４時間撹拌した後、酢酸エチ
ル５００ml中に注加し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ（直列２１個の
ローバーＢシリカゲルカラム、３５％酢酸エチル／ヘキ
サン使用）により精製し、白色固体の表題の化合物2.２
１ｇ（７２％）を得た。Ｒf 0.３２（４０％エチルアセ
テート／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.45-
7.20(M, 10H), 5.10(d, J=2.2Hz, 1H), 4.75(d, J=11.4
Hz, 1H), 4.69(m,1H), 4.52(d, J=11.4Hz, 1H), 4.29-
4.18(m, 2H), 4.02(br d, J=8.2Hz, 1H), 3.30(dd, J=
3.3, 13.4 Hz, 1H), 2.76(dd, J=9.5, 13.4Hz, 1H), 2.
15(br s, 1H), 1.83-0.84(m, 13H) ； MS (FAB) 474 (M
+23),452 (M ±1). 元素分析： C27H33NO5・1/4H2O の 計算値：Ｃ， 71.11； Ｈ, 7.40 ； Ｎ, 3.07. 実測値 Ｃ， 71.25； Ｈ, 7.43 ； Ｎ, 2.85 。
ロメタン２０ml溶液に、−７８℃でジ−ｎ−ブチルボリ
ルトリフラート2.０４ｇ（1.８７ml、7.４５ミリモル、
1.１当量）およびトリエチルアミン0.８２ｇ（1.１３m
l、8.１３ミリモル、1.２当量）を添加した。反応混合
物を−７８℃で1.５時間撹拌した後、シクロヘキシルア
セトアルデヒド1.０３ｇ（8.１３ミリモル、1.２当量）
のジクロロメタン５ml溶液をチューブを通して添加し
た。この溶液を−７８℃で４時間撹拌した後、酢酸エチ
ル５００ml中に注加し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ（直列２１個の
ローバーＢシリカゲルカラム、３５％酢酸エチル／ヘキ
サン使用）により精製し、白色固体の表題の化合物2.２
１ｇ（７２％）を得た。Ｒf 0.３２（４０％エチルアセ
テート／ヘキサン）；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.45-
7.20(M, 10H), 5.10(d, J=2.2Hz, 1H), 4.75(d, J=11.4
Hz, 1H), 4.69(m,1H), 4.52(d, J=11.4Hz, 1H), 4.29-
4.18(m, 2H), 4.02(br d, J=8.2Hz, 1H), 3.30(dd, J=
3.3, 13.4 Hz, 1H), 2.76(dd, J=9.5, 13.4Hz, 1H), 2.
15(br s, 1H), 1.83-0.84(m, 13H) ； MS (FAB) 474 (M
+23),452 (M ±1). 元素分析： C27H33NO5・1/4H2O の 計算値：Ｃ， 71.11； Ｈ, 7.40 ； Ｎ, 3.07. 実測値 Ｃ， 71.25； Ｈ, 7.43 ； Ｎ, 2.85 。
【０１４９】エステル９８ アルドールアグクト９７ 2.２１ｇ（4.８８ml）と、Ｎ
−Boc セリンＯ−ベンジルエーテル2.８９ｇ（9.７７ミ
リモル、１当量）とをＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の通
常の手順に従って結合させた。ＭＰＬＣ（直列２個のロ
ーバーＢシリカゲルカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して、白色発泡体の表題の化合物3.４２
ｇ（９６％）を得た。 Ｒf 0.６４（４０％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.06(M, 15h), 5.50(ddd,
J=1.8, 5.7, 7.0Hz, 1H), 5.35(d, J=8.3Hz, 1H), 5.1
9(d, J=1.8Hz, 1H), 4.79(d, J=11.8Hz, 1H), 4.65(d,
J=12.0Hz, 1H),4.52(d, J=12.0Hz, 1H), 4.46-4.30(m,
2H), 4.41(d, J=11.8Hz, 1H), 4.04(t,J=8.7Hz, 1H),
3.95(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 3.90(dd, J=3.0, 9.6Hz,
1H), 3.73(dd, J=3.8, 9.6Hz, 1H), 2.98(dd, J=2.8,
13.4Hz, 1H), 2.73(dd, J=9.0, 13.4Hz, 1H), 1.78-0.8
1(m, 13H), 1.43(s, 9H)； MS (FAB) 729 (M+1), 629. 元素分析： C42H52N2O9 の 計算値：Ｃ， 69.21； Ｈ, 7.19 ； Ｎ, 3.84. 実測値：Ｃ， 69.08； Ｈ, 7.27 ； Ｎ, 3.55.
−Boc セリンＯ−ベンジルエーテル2.８９ｇ（9.７７ミ
リモル、１当量）とをＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化の通
常の手順に従って結合させた。ＭＰＬＣ（直列２個のロ
ーバーＢシリカゲルカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して、白色発泡体の表題の化合物3.４２
ｇ（９６％）を得た。 Ｒf 0.６４（４０％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.41-7.06(M, 15h), 5.50(ddd,
J=1.8, 5.7, 7.0Hz, 1H), 5.35(d, J=8.3Hz, 1H), 5.1
9(d, J=1.8Hz, 1H), 4.79(d, J=11.8Hz, 1H), 4.65(d,
J=12.0Hz, 1H),4.52(d, J=12.0Hz, 1H), 4.46-4.30(m,
2H), 4.41(d, J=11.8Hz, 1H), 4.04(t,J=8.7Hz, 1H),
3.95(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 3.90(dd, J=3.0, 9.6Hz,
1H), 3.73(dd, J=3.8, 9.6Hz, 1H), 2.98(dd, J=2.8,
13.4Hz, 1H), 2.73(dd, J=9.0, 13.4Hz, 1H), 1.78-0.8
1(m, 13H), 1.43(s, 9H)； MS (FAB) 729 (M+1), 629. 元素分析： C42H52N2O9 の 計算値：Ｃ， 69.21； Ｈ, 7.19 ； Ｎ, 3.84. 実測値：Ｃ， 69.08； Ｈ, 7.27 ； Ｎ, 3.55.
【０１５０】酸９９ エステル９８ 3.４２ｇ（4.６９ミリモル）を、ＴＨＦ
／水３：１の混合溶剤９４mlの溶液に、０℃で、３０％
過酸化水素1.８８ml（１8.８ミリモル、４当量）、つづ
いて水酸化リチウム１水和物３９４mg（9.３８ミリモ
ル、２当量）を添加した。この反応混合物を４０分間撹
拌した後、亜硫酸ナトリウム2.６０ｇ（２0.６ミリモ
ル、4.４当量）の水２０mlの溶液を加えてクエンチし
た。この混合物を、酢酸エチル１リットルと、１Ｎ硫酸
水素ナトリウム水溶液２５０mlが入った分液漏斗に注加
した。液層を分離した。水性相を酢酸エチル５００mlで
洗浄した。有機層を一緒にして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して透明な油状物質を得た。ＭＰＬＣ
〔0.０３×２ｍセファデックス（Sephadex) ＬＨ−２、
メタノール使用〕により精製して、白色発泡体の表題の
化合物2.１３ｇ（８０％）を得た。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.21(m, 10H), 5.80(b
r s, 1H), 5.43(d, J=8.8Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.74
(d, J=11.7Hz, 1H), 4.57-4.39(m, 4H), 3.96-3.93(m,
2H), 3.68(dd, J=3.5, 9.6Hz, 1H), 1.65-0.81(m, 13
H), 1.43(s, 9H)； MS (FAB) 592 (M+23), 470.
／水３：１の混合溶剤９４mlの溶液に、０℃で、３０％
過酸化水素1.８８ml（１8.８ミリモル、４当量）、つづ
いて水酸化リチウム１水和物３９４mg（9.３８ミリモ
ル、２当量）を添加した。この反応混合物を４０分間撹
拌した後、亜硫酸ナトリウム2.６０ｇ（２0.６ミリモ
ル、4.４当量）の水２０mlの溶液を加えてクエンチし
た。この混合物を、酢酸エチル１リットルと、１Ｎ硫酸
水素ナトリウム水溶液２５０mlが入った分液漏斗に注加
した。液層を分離した。水性相を酢酸エチル５００mlで
洗浄した。有機層を一緒にして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して透明な油状物質を得た。ＭＰＬＣ
〔0.０３×２ｍセファデックス（Sephadex) ＬＨ−２、
メタノール使用〕により精製して、白色発泡体の表題の
化合物2.１３ｇ（８０％）を得た。1 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.21(m, 10H), 5.80(b
r s, 1H), 5.43(d, J=8.8Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 4.74
(d, J=11.7Hz, 1H), 4.57-4.39(m, 4H), 3.96-3.93(m,
2H), 3.68(dd, J=3.5, 9.6Hz, 1H), 1.65-0.81(m, 13
H), 1.43(s, 9H)； MS (FAB) 592 (M+23), 470.
【０１５１】ベンジルエステル１００ 酸９９ 1.９２ｇ（3.３７ミリモル）とベンジル−５−
ヒドロキシ−６−（４’−モルホリノ）ヘキサノアート
1.０４ｇ（3.３７ミリモル、１当量）とを、ＥＤＣ／Ｄ
ＭＡＰエステル化の通常の手順に従って結合させた。冷
蔵庫中で一夜反応させ、精製のための酸洗浄は省いた。
フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０mmシリカゲ
ル、３５％酢酸エチル／ヘキサン使用）、つづいてＭＰ
ＬＣ（ローバーＢシリカゲルカラム、４０％酢酸エチル
／ヘキサン使用）により精製して、ジアステレオマー混
合物である表題の化合物1.５９ｇ（５５％）を得た。 Ｒf 0.３０（３５％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR（２：１ジアステレオマーの混合物，300 MHz, CDC
l3) δ 7.39-7.21(m, 15H), 5.54(d, J=9.8Hz, 1/3H),
5.41-5.34(m, 1 2/3H), 5.12(s, 2H), 5.06(m, 1H), 4.
84(d, J=12.1Hz,2/3H), 4.78(d, J=12.1Hz, 1/3H), 4.5
7-4.39(m, 4H), 3.95(d, J=4.2Hz, 1/3H), 3.91(d, J=
3.4Hz, 2/3H), 3.85(m, 1H), 3.72-0.55(m, 5H), 2.57-
2.25(m, 8H),1.76-0.76(m, 17H), 1.26(s, 9H)； MS (F
AB) 859 (M+1), 803. 元素分析： C49H66N2O6 の 計算値：Ｃ， 68.51； Ｈ, 7.74 ； Ｎ, 3.26. 実測値：Ｃ， 68.64； Ｈ, 7.71 ； Ｎ, 3.42 。
ヒドロキシ−６−（４’−モルホリノ）ヘキサノアート
1.０４ｇ（3.３７ミリモル、１当量）とを、ＥＤＣ／Ｄ
ＭＡＰエステル化の通常の手順に従って結合させた。冷
蔵庫中で一夜反応させ、精製のための酸洗浄は省いた。
フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０mmシリカゲ
ル、３５％酢酸エチル／ヘキサン使用）、つづいてＭＰ
ＬＣ（ローバーＢシリカゲルカラム、４０％酢酸エチル
／ヘキサン使用）により精製して、ジアステレオマー混
合物である表題の化合物1.５９ｇ（５５％）を得た。 Ｒf 0.３０（３５％エチルアセテート／ヘキサン）；1H
NMR（２：１ジアステレオマーの混合物，300 MHz, CDC
l3) δ 7.39-7.21(m, 15H), 5.54(d, J=9.8Hz, 1/3H),
5.41-5.34(m, 1 2/3H), 5.12(s, 2H), 5.06(m, 1H), 4.
84(d, J=12.1Hz,2/3H), 4.78(d, J=12.1Hz, 1/3H), 4.5
7-4.39(m, 4H), 3.95(d, J=4.2Hz, 1/3H), 3.91(d, J=
3.4Hz, 2/3H), 3.85(m, 1H), 3.72-0.55(m, 5H), 2.57-
2.25(m, 8H),1.76-0.76(m, 17H), 1.26(s, 9H)； MS (F
AB) 859 (M+1), 803. 元素分析： C49H66N2O6 の 計算値：Ｃ， 68.51； Ｈ, 7.74 ； Ｎ, 3.26. 実測値：Ｃ， 68.64； Ｈ, 7.71 ； Ｎ, 3.42 。
【０１５２】大環状化合物１０１ ベンジルエステル１００1.５７３mg（1.８３１ミリモ
ル）と、炭素担持２０％水酸化パラジウム1.８８ｇのエ
タノール／シクロヘキサン２：１の混合溶剤１８ml液と
の懸濁液とを、還流下で１２時間加熱した。ついでこの
懸濁液を濾過し、濃縮した。得られた油状物質をテトラ
ヒドロフラン１８mlに溶解し、この溶液を、ＥＤＣ７０
２mg（3.６６ミリモル、2.０当量）、ＤＭＡＰ２４６mg
（2.０１ミリモル、1.１当量）およびＤＭＡＰ塩酸塩５
８１mg（3.６６mg、2.０当量）のクロロホルムを含有し
ないエタノール１００ml溶液を還流させている中に２１
時間かけて滴下した。添加終了後、溶液を冷却し、酢酸
エチル５００mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液をそれぞれ２５０mlづ
つで順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０
mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）、
ついでＭＰＬＣ（ローバーＢシリカゲルカラム、８０：
２０：５酢酸エチル／ヘキサン／イソプロパノール）に
より精製して、溶離の速いジアステレオマー８０mg〔Ｒ
ｆ0.２９（７０％酢酸エチル／ヘキサン〕と表題の化合
物７３mg（７％）を得た。 Ｒf 0.２１（７５％エチルアセテート／ヘキサン））；
1H NMR（300 MHz, CD3OD) δ 5.48(br t, J=6.4Hz, 1
H), 5.11(br m, 1H), 4.47-4.20(m, 4H), 3.66(brs, 4
H), 2.71(d, J=8.8, 13.2Hz, 1H), 2.67-2.22(m, 7H),
1.89-0.89(m, 17H),1.45(s, 9H)； MS (FAB) 571 (M+
1), 515.
ル）と、炭素担持２０％水酸化パラジウム1.８８ｇのエ
タノール／シクロヘキサン２：１の混合溶剤１８ml液と
の懸濁液とを、還流下で１２時間加熱した。ついでこの
懸濁液を濾過し、濃縮した。得られた油状物質をテトラ
ヒドロフラン１８mlに溶解し、この溶液を、ＥＤＣ７０
２mg（3.６６ミリモル、2.０当量）、ＤＭＡＰ２４６mg
（2.０１ミリモル、1.１当量）およびＤＭＡＰ塩酸塩５
８１mg（3.６６mg、2.０当量）のクロロホルムを含有し
ないエタノール１００ml溶液を還流させている中に２１
時間かけて滴下した。添加終了後、溶液を冷却し、酢酸
エチル５００mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液をそれぞれ２５０mlづ
つで順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０
mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン）、
ついでＭＰＬＣ（ローバーＢシリカゲルカラム、８０：
２０：５酢酸エチル／ヘキサン／イソプロパノール）に
より精製して、溶離の速いジアステレオマー８０mg〔Ｒ
ｆ0.２９（７０％酢酸エチル／ヘキサン〕と表題の化合
物７３mg（７％）を得た。 Ｒf 0.２１（７５％エチルアセテート／ヘキサン））；
1H NMR（300 MHz, CD3OD) δ 5.48(br t, J=6.4Hz, 1
H), 5.11(br m, 1H), 4.47-4.20(m, 4H), 3.66(brs, 4
H), 2.71(d, J=8.8, 13.2Hz, 1H), 2.67-2.22(m, 7H),
1.89-0.89(m, 17H),1.45(s, 9H)； MS (FAB) 571 (M+
1), 515.
【０１５３】大環状化合物１０２ 大環状化合物１０１ ２８mg（0.０４９２ミリモル）の
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１：１の混合溶剤溶
液を室温で0.５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量
の酸を、テトラヒドロフランおよびトルエンを用いて共
沸蒸留で除去した。得られた油状物質を真空下P2O5／KO
H 上で数時間乾燥した。ついでこれをジクロロメタン／
mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.０１１ml（１８m
g、0.０９８５ミリモル、２当量）、 BocPhe ２６mg
（0.０９８５ミリモル、２当量）、HOBt１５mg（0.０９
８５ミリモル、２当量）、およびＥＤＣ１９mg（0.０９
８５ミリモル、２当量）で処理した。この溶液を室温に
漸次加温しながら一夜撹拌した。これを直接フラッシュ
クロマトグラフィ（２０×１５０mmシリカゲル、2.５％
メタノール／ジクロロメタン）にかけた。さらにＭＰＬ
Ｃ（ローバーＡシリカゲルカラム、クロロホルム９９と
メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）を１とし
て使用）により精製して、透明ガラス状の表題の化合物
２２mg（６２％）を得た。1 H NMR（300 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.18(m, 5H), 5.52
(br t, J=7.7Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 4.74(dd, J=3.2,
4.8Hz, 1H), 4.42-4.27(m, 4H), 3.72-3.60(m, 4H), 3.
12(dd, J=4.8, 13.7Hz, 1H), 2.81(dd, J=9.6, 13.7Hz,
1H), 2.70(dd, J=9.0, 13.3Hz, 1H), 2.60-2.20(m, 7
H), 1.89-0.93(m, 17H), 1.36(s, 9H)； MS(FAB) 718
(M+1), 662, 618. 元素分析： C37H55N3O11・1/2 H2O の 計算値：Ｃ， 61.14； Ｈ, 7.77 ； Ｎ, 5.78 。 実測値：Ｃ， 61.49； Ｈ, 7.84 ； Ｎ, 5.58 。
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１：１の混合溶剤溶
液を室温で0.５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、微量
の酸を、テトラヒドロフランおよびトルエンを用いて共
沸蒸留で除去した。得られた油状物質を真空下P2O5／KO
H 上で数時間乾燥した。ついでこれをジクロロメタン／
mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.０１１ml（１８m
g、0.０９８５ミリモル、２当量）、 BocPhe ２６mg
（0.０９８５ミリモル、２当量）、HOBt１５mg（0.０９
８５ミリモル、２当量）、およびＥＤＣ１９mg（0.０９
８５ミリモル、２当量）で処理した。この溶液を室温に
漸次加温しながら一夜撹拌した。これを直接フラッシュ
クロマトグラフィ（２０×１５０mmシリカゲル、2.５％
メタノール／ジクロロメタン）にかけた。さらにＭＰＬ
Ｃ（ローバーＡシリカゲルカラム、クロロホルム９９と
メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）を１とし
て使用）により精製して、透明ガラス状の表題の化合物
２２mg（６２％）を得た。1 H NMR（300 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.18(m, 5H), 5.52
(br t, J=7.7Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 4.74(dd, J=3.2,
4.8Hz, 1H), 4.42-4.27(m, 4H), 3.72-3.60(m, 4H), 3.
12(dd, J=4.8, 13.7Hz, 1H), 2.81(dd, J=9.6, 13.7Hz,
1H), 2.70(dd, J=9.0, 13.3Hz, 1H), 2.60-2.20(m, 7
H), 1.89-0.93(m, 17H), 1.36(s, 9H)； MS(FAB) 718
(M+1), 662, 618. 元素分析： C37H55N3O11・1/2 H2O の 計算値：Ｃ， 61.14； Ｈ, 7.77 ； Ｎ, 5.78 。 実測値：Ｃ， 61.49； Ｈ, 7.84 ； Ｎ, 5.58 。
【０１５４】実施例Ｋ W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ−Ｂがヒドロオ
キシエチレンイソステアである式Ｉで表わされる大環状
レニン抑制剤の調製 反応式１６は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- であっ
てＡ−Ｂがヒドロキシエチレンイソステアである式Ｉで
表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明するもの
である。反応式に示されているように、 Phe-Serヒドロ
キシエチレンイソステア誘導体１０９は、イミド１０７
の不斉アルキル化とこれに引き続いて加水分解すること
により調製される。つぎにイミド１０７は反応式に示す
ようにフェニルアラニナル１０３から調製される。１０
９をアルコール２８と結合し、脱保護し、大員環化して
大環状化合物１１１が得られる。この化合物をついで酸
で処理した後 Boc2Oを用いてアシル化するか、標準手順
を用いて酸塩化物または塩化スルホニルにより１１２の
ような抑制剤が得られる。別法として化合物１１１を酸
で処理し、ついで標準手順を用いて、アルデヒドまたは
３−キヌクリジノンのようなケトンにより還元的アルキ
ル化する。
キシエチレンイソステアである式Ｉで表わされる大環状
レニン抑制剤の調製 反応式１６は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- であっ
てＡ−Ｂがヒドロキシエチレンイソステアである式Ｉで
表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明するもの
である。反応式に示されているように、 Phe-Serヒドロ
キシエチレンイソステア誘導体１０９は、イミド１０７
の不斉アルキル化とこれに引き続いて加水分解すること
により調製される。つぎにイミド１０７は反応式に示す
ようにフェニルアラニナル１０３から調製される。１０
９をアルコール２８と結合し、脱保護し、大員環化して
大環状化合物１１１が得られる。この化合物をついで酸
で処理した後 Boc2Oを用いてアシル化するか、標準手順
を用いて酸塩化物または塩化スルホニルにより１１２の
ような抑制剤が得られる。別法として化合物１１１を酸
で処理し、ついで標準手順を用いて、アルデヒドまたは
３−キヌクリジノンのようなケトンにより還元的アルキ
ル化する。
【０１５５】
【化５８】
【化５９】
【０１５６】実施例Ｌ W= -O- 、 Z= -OPO3H2 で Y= -OCO- である式Ｉで表わ
される大環状レニン抑制剤の調製 W= -O-、 Z= -OPO3H2 および Y= -OCO- である式Ｉで表
わされる大環状レニン抑制剤は、例えば大環状化合物１
０２を出発原料とするリン酸エステル化の標準方法で調
製することができる。リン酸エステル化の一法として
は、大環状化合物をベンジルホスホロクロリデートとジ
イソプロピルエチルアミン（またはピリジン）で処理し
てジベンジルホスファートエステルを得、ついで、Ｐｄ
／ＣおよびH2で処理してベンジルエステルを脱離する方
法である。ある種の大環状物のリン酸塩誘導体を調製す
るのに使用できる別法としては、大環状物をテトラベン
ジルピロホスファートで処理し、ついで水素化分解で脱
保護するか、臭化トリメチルシリルで処理する方法があ
る〔P. M. Chouinard 等、J. Org. Chem, ５１，７５〜
７８（１９８６）〕。
される大環状レニン抑制剤の調製 W= -O-、 Z= -OPO3H2 および Y= -OCO- である式Ｉで表
わされる大環状レニン抑制剤は、例えば大環状化合物１
０２を出発原料とするリン酸エステル化の標準方法で調
製することができる。リン酸エステル化の一法として
は、大環状化合物をベンジルホスホロクロリデートとジ
イソプロピルエチルアミン（またはピリジン）で処理し
てジベンジルホスファートエステルを得、ついで、Ｐｄ
／ＣおよびH2で処理してベンジルエステルを脱離する方
法である。ある種の大環状物のリン酸塩誘導体を調製す
るのに使用できる別法としては、大環状物をテトラベン
ジルピロホスファートで処理し、ついで水素化分解で脱
保護するか、臭化トリメチルシリルで処理する方法があ
る〔P. M. Chouinard 等、J. Org. Chem, ５１，７５〜
７８（１９８６）〕。
【０１５７】実施例Ｍ W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ−ＢがＮ−カル
ボキシアルキル誘導体である式Ｉで表わされる大環状レ
ニン抑制剤の調製 反応式１７は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ
−ＢがＮ−カルボキシアルキル誘導体である式Ｉで表わ
される大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものであ
る。反応式１７に示すように、大環状化合物３６の Boc
基が脱離され、得られたアミンを２−ケトエステルで還
元的アルキル化してエステル１１３のような化合物を得
る。ベンジルエステルを水素化分解し、ついで標準結合
条件を使用してアミンと結合させて、大環状物１１４の
ようなアミドを得る。
ボキシアルキル誘導体である式Ｉで表わされる大環状レ
ニン抑制剤の調製 反応式１７は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ
−ＢがＮ−カルボキシアルキル誘導体である式Ｉで表わ
される大環状レニン抑制剤の調製法を説明するものであ
る。反応式１７に示すように、大環状化合物３６の Boc
基が脱離され、得られたアミンを２−ケトエステルで還
元的アルキル化してエステル１１３のような化合物を得
る。ベンジルエステルを水素化分解し、ついで標準結合
条件を使用してアミンと結合させて、大環状物１１４の
ようなアミドを得る。
【０１５８】
【化６０】
【０１５９】実施例Ｎ W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ−Ｂがカルボキ
シアルコキシ誘導体である式Ｉで表わされる大環状レニ
ン抑制剤の調製 反応式１８および１９は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -O
CO- で、Ａ−Ｂがカルボキシアルコキシ誘導体である式
Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明する
ものである。反応式１８に示すように、化合物２９を酸
で処理して得たアミンを、酸アミド１１９（セリン誘導
体１１５から反応式１８に示すようにして調製した）と
結合させて、環化先駆体１２０を得る。化合物１２０か
らベンジル基を脱離させ、ついで環化させて大環状物１
２２を得る。別法として、反応式１９に示すように、化
合物２９を酸で処理して得られたアミンと、酸エステル
１２３（臭化物１１６から反応式１９に示すようにして
調製した）と結合させ環化先駆体１２４を得る。脱保護
と環化により大環状物１２５を得る。大環状物１２５の
ｔ−ブチル保護基を脱離して得られた酸を、標準結合条
件を用いてアミンまたはアルコールと結合させて１２２
のような大環状物を得る。
シアルコキシ誘導体である式Ｉで表わされる大環状レニ
ン抑制剤の調製 反応式１８および１９は、 W= -NH-、 Z= -OH 、 Y= -O
CO- で、Ａ−Ｂがカルボキシアルコキシ誘導体である式
Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製法を説明する
ものである。反応式１８に示すように、化合物２９を酸
で処理して得たアミンを、酸アミド１１９（セリン誘導
体１１５から反応式１８に示すようにして調製した）と
結合させて、環化先駆体１２０を得る。化合物１２０か
らベンジル基を脱離させ、ついで環化させて大環状物１
２２を得る。別法として、反応式１９に示すように、化
合物２９を酸で処理して得られたアミンと、酸エステル
１２３（臭化物１１６から反応式１９に示すようにして
調製した）と結合させ環化先駆体１２４を得る。脱保護
と環化により大環状物１２５を得る。大環状物１２５の
ｔ−ブチル保護基を脱離して得られた酸を、標準結合条
件を用いてアミンまたはアルコールと結合させて１２２
のような大環状物を得る。
【０１６０】
【化６１】
【化６２】
【０１６１】化合物１１８ Ｌ−３−フェニル乳酸７５４mg（4.５３ミリモル）のＤ
ＭＦ／ジクロロメタン１：１の混合溶剤溶液を０℃に冷
却して、４−（メトキシメトキシ）ピペリジン６５８mg
（4.５３ミリモル）を加え、ついで HOBc 1.８３ｇ（１
3.５９ミリモル）と、ＥＤＣ1.２９ｇ（6.８ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エ
チル２００mlで希釈して飽和炭素水素ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０mmジ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により表題の
化合物９１５mg（６７％）を得た。
ＭＦ／ジクロロメタン１：１の混合溶剤溶液を０℃に冷
却して、４−（メトキシメトキシ）ピペリジン６５８mg
（4.５３ミリモル）を加え、ついで HOBc 1.８３ｇ（１
3.５９ミリモル）と、ＥＤＣ1.２９ｇ（6.８ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エ
チル２００mlで希釈して飽和炭素水素ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィ（３０×１５０mmジ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により表題の
化合物９１５mg（６７％）を得た。
【０１６２】化合物１１６ Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン2.０ｇ（１０ミリモル）の2.５
Ｎ H2SO4４０ml溶液を０℃に冷却し、KBr 4.２８ｇ（３
６ミリモル）、ついで NaNO21.０３ｇ（１５ミリモル）
をこの溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹
拌し、ついで室温で１時間撹拌した。反応混合物をつぎ
に酢酸エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題の
化合物1.９１ｇ（７４％）を得た。粗生成物をベンゼン
で共沸蒸留して、精製することなく次の段階に使用し
た。
Ｎ H2SO4４０ml溶液を０℃に冷却し、KBr 4.２８ｇ（３
６ミリモル）、ついで NaNO21.０３ｇ（１５ミリモル）
をこの溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹
拌し、ついで室温で１時間撹拌した。反応混合物をつぎ
に酢酸エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題の
化合物1.９１ｇ（７４％）を得た。粗生成物をベンゼン
で共沸蒸留して、精製することなく次の段階に使用し
た。
【０１６３】化合物１１９ 化合物１１８ ８０４mg（2.７４ミリモル）のＴＨＦ２
ml溶液を、NaH １８１mg（6.０３ミリモル）のＴＨＦ３
ml懸濁液に０℃で添加した。この反応混合物を室温で４
５分間撹拌し、ついで化合物１１６ ７７７mg（3.０ミ
リモル）のＴＨＦ３ml溶液を加えた。得られた懸濁液を
室温で２３時間撹拌した後、H2O でクエンチした。水性
層を酢酸エチルで抽出して未反応物１１８を除去した。
ついで水性層を１Ｎ硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ク
ロロホルムで（等容量で４回）抽出した。有機層を一緒
にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。ＭＰＬＣ
（ＬＨ２０カラム・メタノール）で精製して表題の化合
物３８６mg（３０％）を得た。MS (FAB) 472 M+1 。
ml溶液を、NaH １８１mg（6.０３ミリモル）のＴＨＦ３
ml懸濁液に０℃で添加した。この反応混合物を室温で４
５分間撹拌し、ついで化合物１１６ ７７７mg（3.０ミ
リモル）のＴＨＦ３ml溶液を加えた。得られた懸濁液を
室温で２３時間撹拌した後、H2O でクエンチした。水性
層を酢酸エチルで抽出して未反応物１１８を除去した。
ついで水性層を１Ｎ硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ク
ロロホルムで（等容量で４回）抽出した。有機層を一緒
にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。ＭＰＬＣ
（ＬＨ２０カラム・メタノール）で精製して表題の化合
物３８６mg（３０％）を得た。MS (FAB) 472 M+1 。
【０１６４】化合物１２０ 化合物２９ ３１５mg（0.５ミリモル）のトリフルオロ
酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶液を１時間撹
拌した。この溶液を濃縮してトルエンとテトラヒドロフ
ランにより共沸蒸留した。得られた残留分をジクロロメ
タンに溶解し０℃に冷却した。化合物１１９ ２３５mg
（0.５ミリモル）のジクロロメタン溶液を加え、ついで
HOBt１０１mg（0.７５ミリモル）とＮＭＭ0.０８２ml
（0.７５ミリモル）を加え、最後にＥＤＣ１４３mg（0.
７５ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹
拌についで室温で１２時間撹拌した。つぎにこの溶液を
酢酸エチル５０mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶
液、ついで食塩水で洗浄した。有機層を一緒にして硫酸
マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィ（３０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセ
トン２：１）により表題の化合物２６９mg（５６％）を
得た。MS (FAB) 944 M+1, 882, 854, 675 。
酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶液を１時間撹
拌した。この溶液を濃縮してトルエンとテトラヒドロフ
ランにより共沸蒸留した。得られた残留分をジクロロメ
タンに溶解し０℃に冷却した。化合物１１９ ２３５mg
（0.５ミリモル）のジクロロメタン溶液を加え、ついで
HOBt１０１mg（0.７５ミリモル）とＮＭＭ0.０８２ml
（0.７５ミリモル）を加え、最後にＥＤＣ１４３mg（0.
７５ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹
拌についで室温で１２時間撹拌した。つぎにこの溶液を
酢酸エチル５０mlで希釈し、飽和炭素水素ナトリウム溶
液、ついで食塩水で洗浄した。有機層を一緒にして硫酸
マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィ（３０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセ
トン２：１）により表題の化合物２６９mg（５６％）を
得た。MS (FAB) 944 M+1, 882, 854, 675 。
【０１６５】化合物１２２ 化合物１２０ ５７mg（0.０５７ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液を、H2１気圧下 Pb(OH)2上で４８時間撹
拌した。ついでこの懸濁液を濾過し濃縮した。得られた
油状物質をテトラヒドロフラン４mlに溶解し、この溶液
を、ＥＤＣ２１mg（0.１０８ミリモル）、ＤＭＡＰ２０
mg（0.１６２ミリモル）およびＤＭＡＰ塩酸塩１７mg
（0.１０８ミリモル）のクロロホルム１５mlの還流させ
ている溶液中に１８時間かけて滴下した。反応混合物を
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０mmシリ
カゲル、ヘキサン／アセトン2.５：１）により表題の化
合物１3.７mg（３４％）を得た。MS (FAB) 746 M+1, 73
0, 573。
ドロフラン溶液を、H2１気圧下 Pb(OH)2上で４８時間撹
拌した。ついでこの懸濁液を濾過し濃縮した。得られた
油状物質をテトラヒドロフラン４mlに溶解し、この溶液
を、ＥＤＣ２１mg（0.１０８ミリモル）、ＤＭＡＰ２０
mg（0.１６２ミリモル）およびＤＭＡＰ塩酸塩１７mg
（0.１０８ミリモル）のクロロホルム１５mlの還流させ
ている溶液中に１８時間かけて滴下した。反応混合物を
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０mmシリ
カゲル、ヘキサン／アセトン2.５：１）により表題の化
合物１3.７mg（３４％）を得た。MS (FAB) 746 M+1, 73
0, 573。
【０１６６】
【化６３】
【化６４】
【０１６７】実施例Ｏ W= -NH- 、 Z= -OH 、 Y= -OCO- で、Ａ−Ｂ=RCO2-であ
る式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製 反応式２０は、W= -NH- 、 Z= -OH 、 Y= -OCO- および
Ａ−Ｂが RCO2-である式Ｉで表わされる大環状レニン抑
制剤の調製法を説明するものである。反応式２０で示す
ように、化合物２９を酸で処理し、得られたアミンと酸
１２８（セリン誘導体１２６から図に示すようにして調
製した）とを結合させて環化先駆体１２９を得る。化合
物１２９からベンジル基を脱離し、ついで環化して化合
物１３０を得る。大環状物１３０のメトキシメチル保護
基を脱離し、得られたアルコールを標準結合手順を用い
てカルボン酸、酸塩化物または塩化スルホニルと結合さ
せて、１３１のような大環状化合物を得る。
る式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の調製 反応式２０は、W= -NH- 、 Z= -OH 、 Y= -OCO- および
Ａ−Ｂが RCO2-である式Ｉで表わされる大環状レニン抑
制剤の調製法を説明するものである。反応式２０で示す
ように、化合物２９を酸で処理し、得られたアミンと酸
１２８（セリン誘導体１２６から図に示すようにして調
製した）とを結合させて環化先駆体１２９を得る。化合
物１２９からベンジル基を脱離し、ついで環化して化合
物１３０を得る。大環状物１３０のメトキシメチル保護
基を脱離し、得られたアルコールを標準結合手順を用い
てカルボン酸、酸塩化物または塩化スルホニルと結合さ
せて、１３１のような大環状化合物を得る。
【０１６８】
【化６５】
【化６６】
【０１６９】化合物１２７ Ｏ−ベンジルセリン5.３ｇ（２７ミリモル）のH2O １５
０mlと H2SO4 2.５ml溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナト
リウム2.３４ｇ（３４ミリモル）を３回にわけて添加し
た。得られた溶液を０℃で１６時間撹拌し、ついで酢酸
エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一緒にし
て硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物
2.９ｇ（５２％）を得た。この化合物をベンゼンで共沸
蒸留して、精製することなく次の反応に使用した。
０mlと H2SO4 2.５ml溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナト
リウム2.３４ｇ（３４ミリモル）を３回にわけて添加し
た。得られた溶液を０℃で１６時間撹拌し、ついで酢酸
エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一緒にし
て硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題の化合物
2.９ｇ（５２％）を得た。この化合物をベンゼンで共沸
蒸留して、精製することなく次の反応に使用した。
【０１７０】化合物１２８ 化合物１２７ 1.３４ｇ（6.８ミリモル）のテトラヒド
ロフラン２０ml溶液を、 NaH ４５０mg（１5.０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン懸濁液に０℃で添加した。こ
の反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで室温で２
５分間撹拌した。ついでこの懸濁液を−７８℃に冷却し
て MOMCl 0.6０７ml（8.１ミリモル）を加えた。 CO2浴
を消失させて、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。
この反応混合物を５％炭酸カリウム水溶液でクエンチ
し、水性相を酢酸エチルで抽出した。水性相を１N HCl
で酸性化し、酢酸エチル（等容量で３回）抽出した。有
機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノール）により精
製して表題の化合物５３７mg（３４％）を得た。
ロフラン２０ml溶液を、 NaH ４５０mg（１5.０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン懸濁液に０℃で添加した。こ
の反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで室温で２
５分間撹拌した。ついでこの懸濁液を−７８℃に冷却し
て MOMCl 0.6０７ml（8.１ミリモル）を加えた。 CO2浴
を消失させて、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。
この反応混合物を５％炭酸カリウム水溶液でクエンチ
し、水性相を酢酸エチルで抽出した。水性相を１N HCl
で酸性化し、酢酸エチル（等容量で３回）抽出した。有
機層を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノール）により精
製して表題の化合物５３７mg（３４％）を得た。
【０１７１】化合物１２９ 化合物２９ ３９８mg（0.６３ミリモル）のトリフルオ
ロ酢酸／ジクロロエタンの１：１の混合溶剤溶液を１時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラヒド
ロフランにより共沸蒸留した。残留分をジクロロエタン
に溶解し０℃に冷却した。化合物１２８ ２１1.６mg
（0.８８２ミリモル）のジクロロエタン溶液を加え、つ
いでHOBt １１９mg（0.８８２ミリモル）とＮＭＭ0.０
９７ml（0.８８２ミリモル）を添加し、最後にＥＤＣ１
６９mg（0.８８２ミリモル）を加えた。反応混合物を０
℃で３時間撹拌し、ついで室温で１４時間撹拌した。つ
ぎにこの溶液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッ
シュクロマドグラフィ（３０×１５０mmシリカゲル、ヘ
キサン／アセトン２：１）により表題の化合物１８８mg
（４２％）を得た。MS (FAB) 804 M+1, 290, 198, 181
。
ロ酢酸／ジクロロエタンの１：１の混合溶剤溶液を１時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラヒド
ロフランにより共沸蒸留した。残留分をジクロロエタン
に溶解し０℃に冷却した。化合物１２８ ２１1.６mg
（0.８８２ミリモル）のジクロロエタン溶液を加え、つ
いでHOBt １１９mg（0.８８２ミリモル）とＮＭＭ0.０
９７ml（0.８８２ミリモル）を添加し、最後にＥＤＣ１
６９mg（0.８８２ミリモル）を加えた。反応混合物を０
℃で３時間撹拌し、ついで室温で１４時間撹拌した。つ
ぎにこの溶液を酢酸エチル５mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッ
シュクロマドグラフィ（３０×１５０mmシリカゲル、ヘ
キサン／アセトン２：１）により表題の化合物１８８mg
（４２％）を得た。MS (FAB) 804 M+1, 290, 198, 181
。
【０１７２】化合物１３０ 化合物１２９ １７２mg（0.２４１ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン溶液をH2１気圧下で Pd(OH)2上で１７時間
撹拌した。この懸濁液を濾過し濃縮した。得られた油状
物質をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、ＥＤＣ７３mg
（0.３８１ミリモル）、ＤＭＡＰ ７０mg（0.５７０ミ
リモル）およびＤＭＡＰ塩酸塩６０mg／0.３８１ミリモ
ル）のクロロホルム２５ml溶液を還流させている中に１
８時間かけて滴下した。反応混合物を冷却し、酢酸エチ
ル１００ml中に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
ついで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０
×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセトン２：１）に
より表題の化合物４8.１mg（４９％）を得た。MS (FAB)
515 M+1
ヒドロフラン溶液をH2１気圧下で Pd(OH)2上で１７時間
撹拌した。この懸濁液を濾過し濃縮した。得られた油状
物質をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、ＥＤＣ７３mg
（0.３８１ミリモル）、ＤＭＡＰ ７０mg（0.５７０ミ
リモル）およびＤＭＡＰ塩酸塩６０mg／0.３８１ミリモ
ル）のクロロホルム２５ml溶液を還流させている中に１
８時間かけて滴下した。反応混合物を冷却し、酢酸エチ
ル１００ml中に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
ついで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０
×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセトン２：１）に
より表題の化合物４8.１mg（４９％）を得た。MS (FAB)
515 M+1
【０１７３】化合物１３１ 化合物１３０ ２8.８mg（0.０５４ミリモル）のトリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶液を１
時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラヒ
ドロフランで共沸蒸留した。残留分を酢酸エチルで希釈
し、ついで0.１N KOH を加えてpHを１２にした。水性相
を酢酸エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィ（１０×１５０mmシリカゲル、ヘ
キサン／アセトン１：１）により脱保護した大環状物１
9.８mg（７８％）を得た。脱保護した大環状物１1.３mg
（0.０２４ミリモル）と（２Ｒ）−３−ｔ−ブチルスル
ホニル−２−フェニルメチルプロピオン酸7.１mg（0.０
２５ミリモル）とのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し
た。ＥＤＣ6.８mg（0.０３６ミリモル）とＤＭＡＰ2.０
mg（0.０１５ミリモル）とを添加した。室温迄加温して
反応させた。１２時間後、この溶液を酢酸エチル５０ml
中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（１０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセトン２：
１）により僅かに不純の生成物7.１mgを得た。第二のフ
ラッシュカラム（１０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン
／アセトン３：１）により、純粋の表題の化合物3.７mg
（２１％）を得た。MS (FAB) 737, 525, 416。
ルオロ酢酸／ジクロロメタンの１：１混合溶剤溶液を１
時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエンとテトラヒ
ドロフランで共沸蒸留した。残留分を酢酸エチルで希釈
し、ついで0.１N KOH を加えてpHを１２にした。水性相
を酢酸エチルで（等容量で３回）抽出した。有機層を一
緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィ（１０×１５０mmシリカゲル、ヘ
キサン／アセトン１：１）により脱保護した大環状物１
9.８mg（７８％）を得た。脱保護した大環状物１1.３mg
（0.０２４ミリモル）と（２Ｒ）−３−ｔ−ブチルスル
ホニル−２−フェニルメチルプロピオン酸7.１mg（0.０
２５ミリモル）とのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し
た。ＥＤＣ6.８mg（0.０３６ミリモル）とＤＭＡＰ2.０
mg（0.０１５ミリモル）とを添加した。室温迄加温して
反応させた。１２時間後、この溶液を酢酸エチル５０ml
中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（１０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン／アセトン２：
１）により僅かに不純の生成物7.１mgを得た。第二のフ
ラッシュカラム（１０×１５０mmシリカゲル、ヘキサン
／アセトン３：１）により、純粋の表題の化合物3.７mg
（２１％）を得た。MS (FAB) 737, 525, 416。
【０１７４】実施例Ｐ D= -CH2O-, W= -NH-、 Z= -OH-および Y= -OCO- である
式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤 反応式２１は、D= -CH2O-, W= -NH-、 Z= -OH および Y
= -OCO- である式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の
調製法を説明するものである。反応式２１に示すよう
に、化合物１３４（ブロモ酢酸から反応式に示すように
して調製された）を化合物３と結合させて化合物１３５
を得る。化合物１３５を酸で処理し、得られたアミンを
Ｎ− Boc−Ｏ−ベンジルセリンと結合して環化先駆体１
３６を得る。化合物１３６のベンジル基を脱離し、つい
で環化して大環状物１３７を得る。Boc 基を脱離し、得
られたアミンを、標準結合手順を用いてカルボン酸、酸
塩化物または塩化スルホニルと結合させて化合物１３８
のような大環状物を得る。
式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤 反応式２１は、D= -CH2O-, W= -NH-、 Z= -OH および Y
= -OCO- である式Ｉで表わされる大環状レニン抑制剤の
調製法を説明するものである。反応式２１に示すよう
に、化合物１３４（ブロモ酢酸から反応式に示すように
して調製された）を化合物３と結合させて化合物１３５
を得る。化合物１３５を酸で処理し、得られたアミンを
Ｎ− Boc−Ｏ−ベンジルセリンと結合して環化先駆体１
３６を得る。化合物１３６のベンジル基を脱離し、つい
で環化して大環状物１３７を得る。Boc 基を脱離し、得
られたアミンを、標準結合手順を用いてカルボン酸、酸
塩化物または塩化スルホニルと結合させて化合物１３８
のような大環状物を得る。
【０１７５】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【０１７６】化合物１３２ NaH （7.２ｇ、２４１モル）のテトラヒドロフラン（２
３０ml）の懸濁液を０℃に冷却し、アリルアルコール
（7.２ml、0.１１５モル）を添加した。２０分後にブロ
モ酢酸（１6.０ｇ、１１５モル）を５回に分けて添加し
た。この反応混合物を８０℃に５時間加熱し次に室温に
冷却した。pHを１規定 HCl水溶液で１に調製し、水層を
酢酸エチル（３×１量）で抽出した。合わせた有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗生成物１1.６ｇを
得た。この粗生成物をジクロロメタン（１００mL）に溶
解し０℃に冷却した。ベンジルアルコール（１5.５ｇ、
0.１５モル）続いてＥＤＣ（２8.６５ｇ、0.１５モル）
を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し次に
酢酸エチル（５００mL）へ注ぎ込んだ。有機層を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液続いて飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０×１５０ミ
リ、ヘキサン／エーテル２：１）により標記化合物１３
２（１2.８ｇ、収率６２％）を得た。
３０ml）の懸濁液を０℃に冷却し、アリルアルコール
（7.２ml、0.１１５モル）を添加した。２０分後にブロ
モ酢酸（１6.０ｇ、１１５モル）を５回に分けて添加し
た。この反応混合物を８０℃に５時間加熱し次に室温に
冷却した。pHを１規定 HCl水溶液で１に調製し、水層を
酢酸エチル（３×１量）で抽出した。合わせた有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗生成物１1.６ｇを
得た。この粗生成物をジクロロメタン（１００mL）に溶
解し０℃に冷却した。ベンジルアルコール（１5.５ｇ、
0.１５モル）続いてＥＤＣ（２8.６５ｇ、0.１５モル）
を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し次に
酢酸エチル（５００mL）へ注ぎ込んだ。有機層を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液続いて飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０×１５０ミ
リ、ヘキサン／エーテル２：１）により標記化合物１３
２（１2.８ｇ、収率６２％）を得た。
【０１７７】化合物１３３ 化合物１３２（5.５ｇ、２６ミリモル）の０℃ジクロロ
メタン（８０ml）溶液にＭＣＰＢＡ（6.８８ｇ、４０ミ
リモル）を添加した。氷浴の氷を溶かし、この反応混合
物を室温で一晩撹拌した。安息香酸を濾別し、反応混合
物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、５規定 NaO
H 水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０×１５０ミ
リ、ヘキサン／エーテル１：１）により標記化合物（2.
７ｇ、収率４７％）を得た。
メタン（８０ml）溶液にＭＣＰＢＡ（6.８８ｇ、４０ミ
リモル）を添加した。氷浴の氷を溶かし、この反応混合
物を室温で一晩撹拌した。安息香酸を濾別し、反応混合
物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、５規定 NaO
H 水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０×１５０ミ
リ、ヘキサン／エーテル１：１）により標記化合物（2.
７ｇ、収率４７％）を得た。
【０１７８】化合物１３４ アルミナ（１１ｇ）を化合物１３３（2.５ｇ、１1.３ミ
リモル）、モルホリン（1.２８ml、１3.５６ミリモル）
のエーテル（２０ml）溶液に添加した。この反応混合物
を室温で４８時間撹拌した。濃縮、続いてフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル３０×１５０ミリ、ヘキ
サン／アセトン２：１）により標記化合物１３４（2.０
６ｇ、収率５９％）を得た。MS (FAB) 310 (M+1).
リモル）、モルホリン（1.２８ml、１3.５６ミリモル）
のエーテル（２０ml）溶液に添加した。この反応混合物
を室温で４８時間撹拌した。濃縮、続いてフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル３０×１５０ミリ、ヘキ
サン／アセトン２：１）により標記化合物１３４（2.０
６ｇ、収率５９％）を得た。MS (FAB) 310 (M+1).
【０１７９】化合物１３５ 化合物１３４（1.０５ｇ、3.４４ミリモル）のジクロロ
メタン溶液に化合物３（1.４７ｇ、4.３０ミリモル）及
びＤＭＡＰ（0.１０５ｇ、0.８６ミリモル）を添加し
た。この溶液を０℃に冷却しＥＤＣ（0.９８５ｇ、5.１
６ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で1.５
時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水で洗浄した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。１：１
混合物のジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフ
ィー（５０×１５０ミリシリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル３：１）により分離して高いＲＦ値の化合物、標記
化合物（1.０８ｇ、収率＞５０％）及び低いＲＦ値の化
合物（1.１３ｇ、収率＞５０％）を得た。
メタン溶液に化合物３（1.４７ｇ、4.３０ミリモル）及
びＤＭＡＰ（0.１０５ｇ、0.８６ミリモル）を添加し
た。この溶液を０℃に冷却しＥＤＣ（0.９８５ｇ、5.１
６ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で1.５
時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水で洗浄した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。１：１
混合物のジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフ
ィー（５０×１５０ミリシリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル３：１）により分離して高いＲＦ値の化合物、標記
化合物（1.０８ｇ、収率＞５０％）及び低いＲＦ値の化
合物（1.１３ｇ、収率＞５０％）を得た。
【０１８０】化合物１３６ 化合物１３５（1.０６ｇ、1.６９ミリモル）の１：１の
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間撹拌し
た。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフラン
で共沸させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ０℃
に冷却した。Ｎ− Boc−セリン−Ｏ−ベンジルエーテル
（７５０mg、2.５３ミリモル）、ＨＯＢＴ（３４１mg、
2.５３ミリモル）、ＮＭＭ（0.２７８ml、2.５３ミリモ
ル）そして最後にＥＤＣ（４８３mg、2.５３ミリモル）
を添加した。氷浴の氷を溶かしこの反応混合物を室温で
１５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水で洗浄した。合
わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０×１５０ミリシリカ
ゲル、ヘキサン／アセトン３：１）により標記化合物
（９６３mg、収率７４％）を得た。MS (FAB) 770 (M+
1).
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間撹拌し
た。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフラン
で共沸させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ０℃
に冷却した。Ｎ− Boc−セリン−Ｏ−ベンジルエーテル
（７５０mg、2.５３ミリモル）、ＨＯＢＴ（３４１mg、
2.５３ミリモル）、ＮＭＭ（0.２７８ml、2.５３ミリモ
ル）そして最後にＥＤＣ（４８３mg、2.５３ミリモル）
を添加した。氷浴の氷を溶かしこの反応混合物を室温で
１５時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液続いて食塩水で洗浄した。合
わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０×１５０ミリシリカ
ゲル、ヘキサン／アセトン３：１）により標記化合物
（９６３mg、収率７４％）を得た。MS (FAB) 770 (M+
1).
【０１８１】化合物１３７ 化合物１３６（９４０mg、1.２ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液を１気圧のH2下 Pd(OH)2上で４８時間撹拌
した。この懸濁液を濾過し濃縮した。得られた白色泡状
物質（６８２mg）を８mLのテトラヒドロフランに溶解
し、ＥＤＣ（４２０mg、2.２ミリモル）、ＤＭＡＰ（４
０２mg、3.３ミリモル）、ＤＭＡＰ塩酸塩（３４１mg、
2.２ミリモル）、クロロホルム（５０mL）の還流溶液に
１８時間にわたり滴下した。この反応混合物を冷却し重
炭酸塩続いて食塩水へ注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（３０×１５０ミリシリカゲル、ヘキサン／アセトン
２：１）により標記化合物（３７１mg、収率５９％）を
得た。MS (FAB) 572 (M+1), 516.
ロフラン溶液を１気圧のH2下 Pd(OH)2上で４８時間撹拌
した。この懸濁液を濾過し濃縮した。得られた白色泡状
物質（６８２mg）を８mLのテトラヒドロフランに溶解
し、ＥＤＣ（４２０mg、2.２ミリモル）、ＤＭＡＰ（４
０２mg、3.３ミリモル）、ＤＭＡＰ塩酸塩（３４１mg、
2.２ミリモル）、クロロホルム（５０mL）の還流溶液に
１８時間にわたり滴下した。この反応混合物を冷却し重
炭酸塩続いて食塩水へ注ぎ込んだ。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（３０×１５０ミリシリカゲル、ヘキサン／アセトン
２：１）により標記化合物（３７１mg、収率５９％）を
得た。MS (FAB) 572 (M+1), 516.
【０１８２】化合物１３８ 化合物１３７（３１８mg、0.５５７ミリモル）の１：１
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間撹拌し
た。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフラン
で共沸させた。残留物をジクロロメタン（5.０ml）に溶
解し０℃に冷却した。Ｒ−３−ｔ−ブチルスルホニル−
２−フェニルメチルプロピオン酸（２０５mg、0.７２４
ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１３mg、0.８３５ミリモ
ル）、ＮＭＭ（0.０９２ml、0.８３５ミリモル）そして
最後にＥＤＣ（１６０mg、0.８３５ミリモル）を添加し
た。この反応混合物を室温まであたためた。１６時間後
この溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（３０×１５０ミリシリカ
ゲル、ヘキサン／アセトン３：１）により標記化合物
（１６1.７mg、収率３９％）を得た。MS (FAB) 738(M+
1).
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液を１時間撹拌し
た。この溶液を濃縮しトルエン及びテトラヒドロフラン
で共沸させた。残留物をジクロロメタン（5.０ml）に溶
解し０℃に冷却した。Ｒ−３−ｔ−ブチルスルホニル−
２−フェニルメチルプロピオン酸（２０５mg、0.７２４
ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１３mg、0.８３５ミリモ
ル）、ＮＭＭ（0.０９２ml、0.８３５ミリモル）そして
最後にＥＤＣ（１６０mg、0.８３５ミリモル）を添加し
た。この反応混合物を室温まであたためた。１６時間後
この溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液そして飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（３０×１５０ミリシリカ
ゲル、ヘキサン／アセトン３：１）により標記化合物
（１６1.７mg、収率３９％）を得た。MS (FAB) 738(M+
1).
【０１８３】実施例Ｑ 構造式Ｉ（式中、 W= -NH-、 Z= -OH 、及び Y= -CHOH-
である）の大環状レニン阻害剤の製造。 反応式２２は W= -NH-、 Z= -OH 、及び Y= -CHOH-であ
る構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明してい
る。反応式２２に示す様に、エポキシド１４１をアミド
のエノレート１４０（示す様にラクトン１３９から製造
した）で開環させ化合物１４２を与える。保護基処理に
続いて、アミドを還元して化合物１４４を与える。この
ベンジルエーテルを示す様なベンジルエステル１４５に
変換する。化合物１４５を次に脱保護し、セリン誘導体
と結合させ環化前駆物質１４６を与える。化合物１４６
からベンジル基を除去し続いて環化させ大環状化合物１
４７を与える。大環状化合物１４７の Boc保護基を除去
し、得られるアミンをカルボン酸、酸クロリド、又はス
ルホニルクロリドに標準結合手順を用いて結合させ１４
８の様な大環状化合物を与える。
である）の大環状レニン阻害剤の製造。 反応式２２は W= -NH-、 Z= -OH 、及び Y= -CHOH-であ
る構造式Ｉの大環状レニン阻害剤の製造を説明してい
る。反応式２２に示す様に、エポキシド１４１をアミド
のエノレート１４０（示す様にラクトン１３９から製造
した）で開環させ化合物１４２を与える。保護基処理に
続いて、アミドを還元して化合物１４４を与える。この
ベンジルエーテルを示す様なベンジルエステル１４５に
変換する。化合物１４５を次に脱保護し、セリン誘導体
と結合させ環化前駆物質１４６を与える。化合物１４６
からベンジル基を除去し続いて環化させ大環状化合物１
４７を与える。大環状化合物１４７の Boc保護基を除去
し、得られるアミンをカルボン酸、酸クロリド、又はス
ルホニルクロリドに標準結合手順を用いて結合させ１４
８の様な大環状化合物を与える。
【０１８４】
【化７０】
【化７１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/44 ＡＤＹ 9360−4Ｃ 31/445 ＡＥＱ 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 273/01 321/00 323/00 327/00 327/10 405/12 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 419/12 9051−4Ｃ 453/02 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 アン イー．ウェーバー アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，ダンカン ド ライヴ 1974 (72)発明者 ジェームス アール．タタ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，フォークナー ドライヴ 25 (54)【発明の名称】 ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘ キシル−（２Ｒ，３Ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロ キシケトン類似体を含む、及びＬ−セリンまたは関連する類似体をＰ２位に有する環状レニン阻 害剤
Claims (9)
- 【請求項１】式 【化１】 ｛上記式中：Ａは水素、 Het 〔上記においてHet は少なくとも１で２以内の窒素原子
（場合により四級化又はＮ−オキシド形）を含む飽和又
は不飽和５−７員単環又は７−１０員二環である、 上記においてHet は場合によりベンゾ縮合されていても
よい、 上記においてHet はＯ又はＳからなるリストの中から選
択される更に１つの環原子をスルフィド、スルホキシド
又はスルホン形で場合により含んでいてもよい。上記に
おいてHet は -OH、C1−C4アルキル、-CF3、-CN 、C1−
C4アルコキシ、C1−C4アルコキシ -C1−C4アルコキシ、
ハロ、-NH2、モノ又はジ（C1−C4アルキル）アミノ、-C
O2H 、-CO2-C1-C4アルキル、 -CONR2aR2b 、-SO3H 、C1
−C4アルキル-CO-、アリール〔アリールは非置換又は
一、二もしくは三置換フェニル又はナフチルであるが、
ここでその置換基はC1−C8アルキル、アミノ、フェニル
−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルアミノ、
アミノ−C1−C4アルキル、モノ又はジC1−C4アルキルア
ミノ−C1−C4アルキル、グアニジル、グアニジル−C1−
C4アルキル、-0H 、C1−C4アルコキシ、 -CONR2aR2b 、
-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-CF3、ハロ、C1−C4アル
キル-CO-、C1−C4アルキル-CONH-、トリ（C1−C4アルキ
ル）Ｎ+Ｘ- （Ｘ- はクロリド、ブロミド、硝酸、過塩
素酸、安息香酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸及び酢酸イオンの
ような単一の負電荷イオンからなる群より選択される対
イオンである）からなる群より各々独立して選択され
る〕及び−又は二置換C1−C4アルキル（置換基は -CO
2H、-CO2-C1-C5アルキル、C1−C5アルキル-CONH-、-OH
、-SO3H 、C1−C4アルキル-SO2- 、C1−C4アルキル-SO
-、-SO2NHCO-C1-C4アルキル、C1−C5アルキル-OCONH-
及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立して
選択される）からなる群より各々独立して選択される１
又は２のHet 置換基で場合により置換されていてもよ
い。上記において一方又は双方のＮがHet において四級
化されている場合、各窒素原子は−C1−C4アルキル、-C
F3、アリール及び一又は二置換C1−C4アルキルからなる
群より選択される前記Het 置換基で四級化されていても
よく、その際対応する対イオンは前記と同義のＸ- であ
る、 上記においてHet は前記Het 置換基の代わりに、Ｎ原子
と四級スピロ環を形成する -(CH2)q - （ｑは３〜６で
ある）及び -(CH2)2O(CH2)2-からなる群より選択される
Het 置換基を有していてもよく、対イオンは前記と同義
のＸ- である、 上記においてHet は、前記の中から選択される１つのHe
t 置換基と、C1−C2アルキル置換基及びHet −C1−C4ア
ルキル（Het は任意置換のない前記と同義であり、アル
キルはヒドロキシル、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-S
O3H 及び前記と同義のアリールからなる群より各々独立
して選択される１又は２の置換基で場合により置換され
ている）からなる群より選択される４以内のHet 置換基
との双方で置換されていてもよい〕、 アリール（アリールは前記と同義である）、 R2CO- 〔上記においてR2は非置換又は一もしくは二置換C1−C4
アルキルであるが、ここでその置換基はC1−C4アルキ
ル、-SO3H 、アリール又はアリール-CO-（アリールは前
記と同義である）、Het 又は Het-CO-（Het は前記と同
義である）、 R2aO-、 R2aOCO-、 R2aR2b N-、 R2aR2b
NCO-、 R2aR2b NCONH-、 R2aR2b NSO2- 、(R2aO)(R2bO)
PO- 、 R2CS-、 R2CSO- 、 R2CSO2-、 R2CCONH- 、 R2C
OCONH-及び -N(R17R18R19)+ X - からなる群より選択さ
れる（R2a 及び R2bは各々独立して水素、C1−C4アルキ
ル、前記と同義のアリール又は前記と同義のHet であ
り、 R2CはC1−C4アルキル、前記と同義のアリール又は
前記と同義のHet であり、R19 はC1−C4アルキルであ
り、R17 及びR18 は各々独立して前記と同義のアリー
ル、前記と同義のHet 又は、前記と同義のアリール、前
記と同義のHet 、-OH 、-NH2、-NH-C1-C4アルキル、-N
(C1-C4アルキル)2、-CO2H 、-CO2-C1-C4アルキル、-SO3
H 、-CO-NH-SO2-C1-C4アルキル及び -CO-NH-SO2-アリー
ルからなる群より選択される置換基で場合により置換さ
れたC1−C4アルキルであり、Ｘ- は前記と同義であ
る）〕。R2−（R2は前記と同義である）、 R2OCO-（R2は前記と同義である）、 R2SO2-（R2は前記と同義である）、 アリール -CO- （アリールは前記と同義である）、 Het-CO- （Het は前記と同義である） R2a R2b NCO-(R2a及びR2b は前記と同義である）、 R2e(CH2)2N(R2a)-CO〔R2aは前記と同義であり、 R2eはHet-CO(Hetは前記と同義である）か、またはHet S
O2-である〕、 R2a R2b NSO2-(R2a 及びR2b は前記と同義である）又は
C1−C4アルキル-(OCH2CH2)x OCO-（ｘは１〜３である）
である；Ｂは -CH2-CH〔(CH2)rR3〕CON(R″)-、 -N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕CO-N(R11)-、 -O-CH〔(CH2) r R3〕CO-N(R11)-、 -N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕-CO-O-、-O-CH 〔(CH2)
r R3〕CO-O- 又は-N(A1)CH 〔(CH2) r R3〕CH(OH)CH2- （上記においてｒは０〜２であり、 A1は水素又はC1−C4アルキルであり、 R3は水素、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、前
記と同義のアリール、前記と同義のHet 又は４−（モル
ホリン−４−イル）エトキシフェニルであり、 R11 は水素又はC1−C4アルキルである）である；一方、
Ａ及びＢは一緒になって G-CH2CH 〔(CH2) r R3〕-Q-N(R11)-、 G-CH2CH 〔(CH2) r R3〕-CO-O-、 Het-S(O)m CH〔(CH2) r R3〕CON(R11)- 〔上記においてｒ、R3、R11 及びHet は前記と同義であ
り、Ｑは -CO- 又は-SO2- である）、R2d CON(R11)- 、
R2d OCON(R11)-、R2d COO-、 R2dSO2N(R11)-(R2dは前記
と同義のHet 、前記と同義のアリール又は各々前記と同
義のHet 、Het-O-、アリールもしくはアリール-O- で置
換されたC1-C4 アルキルもしくはC2−C4アルケニルであ
る）、 【化２】 （上記式中ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、R
25 はC1−C4アルキル、アミノ、モノもしくはジC1−C4
アルキルアミノ、-OH 、C1−C4アルコキシ、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-CONR2a R2b 、-CF3、ハロ、-NHCOO
-C1-C4アルキル、-N(C1-C4アルキル)COO-C1-C4アルキ
ル、-NHCO-C1-C4 アルキル又は -N(C1-C4 アルキル)CO-
C1-C4 アルキルであり、R3及びｒは前記と同義であり、
R24 は水素、C1−C4アルキル又は A-N(H)-（Ａは各々独
立して前記と同義のＡの定義から選択される）である〕
である〕；ＧはR20-S(O)m - （ｍは０〜２であり、R20
はC3−C7シクロアルキル、前記と同義のアリール、前記
と同義のHet 又はC1−C4アルコキシ、-OH 、-CO2H 、-C
O2-C1-C4アルキル、-NH2、-NH(C1-C4 アルキル) 、-N(C
1-C4アルキル)2及び（C1-C4 アルキル)COO- からなる群
より選択される１もしくは２の置換基で場合により置換
されたC1−C4アルキルである）、R17R18NSO2-(R17 及び
R18 は前記と同義である）、R2e(CH2)r-N(R2a)-SO2（式
中、ｒ、R2aおよびR2eは前記と同義）またはR2e(CH2)r-
N(R2a)-CO-（式中、ｒ、R2aおよびR2eは前記と同義）；
R20C０-(R20 は前記と同義である）、R20OCO-(R20 は前
記と同義である）又は -CH(OH)CH2Het（Het は前記と同
義である）である；Ａ及びＢは一緒になって -J-CH〔(C
H2) r -R3 〕-K- であってもよく、ここで Ｋは -CH2- -CH(OH)- -CO- -NH- −Ｏ− −Ｓ− -SO- -SO2- -NO- -P(O)O- であり、 ＪはR26-CO-(CH2)d （ｄは０〜４であり、R26 は -OH、
-O-C1-C6アルキル、 -NR18R18 、Het である）、R27-SO
2(R27 は−C1−C4アルキル、アリール、Het である）、
R28 （R28 はアリール、Het 又はアリール、Het 、 -CO
2H、-CO2-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-SO2A
r、-SO2Het で場合により置換されたC1−C4アルキルで
ある）、R28-NH-CO-（R28 は前記と同義である）であ
る；R1はC1−C4アルキル、前記と同義のアリール、非置
換、二もしくは三置換C3−C7−シクロアルキル（置換基
はC1−C4アルキル、トリフルオロメチル、-OH 、C1−C4
アルコキシおよびハロからなる群より選択される）又は
Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１もしくは
２のヘテロ原子を含み、場合により１もしくは２の置換
基（置換基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハ
ロ、-NH2又は -OHからなる群より選択される）で置換さ
れた５もしくは６員環飽和ヘテロ環である；R15 はC1−
C4アルキル、前記と同義のアリール、イミダゾール−４
−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イ
ルである；ｔは１〜４である；R16 は水素又は場合によ
りC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、前記と同義
のアリール、前記と同義のHet 、-OH 、-SO3H 、-CO2H
、CO2-C1-C4 アルキル、-CO-Het 、-NR17R18、-NH
R18、-N(R17R18R19) + Ｘ- （Ｘ- 、R17 、R18 及びR19
は前記と同義である）、 -S(O)m - R21 （ｍは前記と
同義であり、R21 はHet 、アリール又は場合によりアリ
ール、Het 、-NH2、-OH 、-NH-C1-C4 アルキル及び -N
(C1-C4 アルキル)2からなる群より選択される置換基で
置換されたC1−C4アルキルである）、-SO2NH2 、-SO2NR
17R18(R17 及びR18 は前記と同義である）、-SO2NHR
18(R1 8 は前記と同義である）及び -CH2(OCH2CH2) x -O
-C1-C4 アルキル（ｘは前記と同義である）からなる群
より選択される置換基で置換されたC1−C4アルキルであ
る；Ｙは-OCO- 、- CH2CO-又は -CH2CH(OH)-である（Ｙ
置換基は左から右に時計回りで式Ｉに挿入される）；Ｗ
はＯ又は NR23 （R23 は−Ｈ又はC1−C4アルキルであ
る）である；Ｚは -NH2 、-OH 、-OPO3H2 、-OCOR22 、
-OCO-OR22 （R22 は、Ph、-SO3H、-CO2H 、-PO3H2、-NH
2、-NH(C1-C4 アルキル) 、-N(C1-C4アルキル)2、-N(C1
-C4アルキル)3 + X - （Ｘ- は前記と同義である）で場
合により置換されたC1−C6アルキル又は５−インダニル
である）、-OCHR22a-OCOR22b（R22a及びR22bはC1−C4ア
ルキルである）、 【化３】 または -O-CO-CH2O-(CH2CH2O) x -C1-C4- アルキル又は
-O-CO-O-(CH2CH2O)x -C1-C4- アルキル（ｘは前記と同
義である）である；並びにＤは不存在、-CH2O-又は -CH
2S- である。｝の化合物。 - 【請求項２】 Het がピペリジン、ピリル、ピロリニ
ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホ
リニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾ
チエニルからなる群から選択される請求項１の化合物。 - 【請求項３】 A1が−Ｈおよび−CH3 からなる群から選
択される請求項１の化合物。 - 【請求項４】 Ａが Boc- 、EtOC- 、i-PrSO2-、 CH3(O
CH2CH2)3OCO-、 【化４】 【化５】 からなる群から選択される請求項１の化合物。 - 【請求項５】 Ｂが 【化６】 【化７】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
- 【請求項６】 一緒になったＡ及びＢが 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
- 【請求項７】 式 【化１３】 ｛式中、Ａ−Ｂ及びR16 は 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 からなる群から選択される。｝の化合物。
- 【請求項８】 請求項１乃至７項に記載の化合物の治療
的に有効な薬学的に許容し得るキャリヤーとを含有する
レニン関連高血圧、高アルドステロン血症、うっけつ性
心不全および緑内症を治療するのに有効な医薬組成物。 - 【請求項９】 レニン関連高血圧、高アルドステロン血
症、うっけつ性心不全および緑内障を治療する必要のあ
る対象に、請求項１乃至７に記載の化合物の有効量を投
与することを含む前記の症病の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US714112 | 1985-03-20 | ||
| US71411291A | 1991-06-11 | 1991-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656807A true JPH0656807A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=24868786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4152087A Pending JPH0656807A (ja) | 1991-06-11 | 1992-06-11 | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0518675A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0656807A (ja) |
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Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
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| CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EA201390421A1 (ru) | 2010-09-22 | 2013-09-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы рецептора gpr119 и лечение связанных с ним нарушений |
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