JPH06509796A - Ｗ／ｏミクロエマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｗ１０ミクロエマルジョン 本発明は治療薬含有の医薬上許容される油中水型（Ｗｌｏ）自己乳化ミクロエマ ル７ヨン、その製法および使用に関する。

ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜によって安定化された２ 種類の不混和液の熱力学的に安定した等方的に清澄な分散液として定義できる。

ミクロエマルションの形成は、通常、３ないし５種の成分、すなわち、油、水、 界面活性剤、共界面活性剤および電解質の組み合わせを包含する。油中水型（Ｗ ｌｏ）または水中油型（０／Ｗ）　ミクロエマルションに向かう傾向は、油およ び界面活性剤の特性に依存する。界面活性剤は、都合よくは、親水性−親油性バ ランス（ＨＬ　Ｂ）として知られている実験スケールで分類され、その値は１〜 ２０である。一般に、（ｗｌｏ）ミクロエマルジョンは、約３〜６の範囲にある ＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、それに対して （０／ｗ）ミクロエマルションは約８〜１８の範囲にあるＨＬＢ値を有する界面 活性剤を用いて形成される。低界面張力がミクロエマルションの熱力学的安定性 に寄与すると以前より考えられている。これを達成するには、界面活性剤は、油 相および水相の両方て低溶解性を示すことが好ましく、水−油界面で優先的に吸 収され、それに伴って界面張力が低下する。界面張力が２　ｘ　１０−２ｄ　ｙ 　ｎ／　ｃｍよりｌ］＼さい場合に、安定したミクロエマルジョンが形成できる 。ミクロエマルションの一般見解が、ハルガバ（Ｂｈａｒｇａνａ）らによりフ ァーマンニーティカル・テクノロン（Ｐｈａｒｍ、Ｔｅｃｈ、）　、４６　５３ ．　１９８７年３月にて、およびカールウェイト（入ａｈ１ｗｅｉｔ）によりサ イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２４０．　６１７−６２１．　１９８８にて示さ れている。

ミクロエマル／コンは、典型的には、実質的に不透明でなく、すなわち、光学顕 微鏡手段により観察した場合に透明であるかまたは乳白色である。安定な状態で 、偏光下て試験した場合、光学的に等方性（非複屈折性）である。分散相は、典 型的には、通常、大きさが５〜２００ｎｍである固体粒子または液体粒子からな り、これがその光学透明性を生じさせる。他の構造でも可能であるが、これらの 粒子は球形とすることができる。

通常、短鎖状アルコールである共界面活性剤の役割は、界面膜に浸透することに より界面流動性を増加させ、その結果として、界面活性分子間の空隙による無秩 序の膜を形成することである。しかし、ミクロエマルジョンにおける共界面活性 剤の使用は任意てあり、アルコール不含自己乳化エマルジョンおよびミクロエマ ルションが文献に記載されている（例えば、ボウトン（Ｐｏｕｔｏｎ）ら、イン ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマノニーティックス（Ｉｎｔ、　Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）　、２７．　３３５−３４ ８．　１９８５およびオズボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ）ら、Ｊ、ＩＩＨｓｐ、Ｓｃ ｉ、Ｔｅｃｈ、、９．　４１５　４２３．　１９８８参照）。

医薬輸送（デリバリ−）について、ミクロエマルジョンの使用には、従来のエマ ルション（またはマクロエマルション）に比べて多くの利点がある。ミクロエマ ルションは、高入力のエネルギーを必要としないで、自発的に形成され、したが って製造が容易であり、商業的規模にスケールアップすることが容易である。

ミクロエマルションはその粒径が小さいため、熱力学的に安定しており、そのた め長期の保存期限を有する。ミクロエマルジョンは、等方的に清澄な外観を有し 、その結果、分光手段によりモニター観察できる：ミクロエマルジョンは比較的 低粘度であり、したがって移動および混合が容易である。ミクロエマルジョンは 界面反応を促進する大きな界面領域を有する。ミクロエマルジョンは界面張力が 低く、順応性のある高浸透力が可能となる。最後に該ミクロエマルジョンは改良 された薬剤溶解性の可能性および酵素加水分解に対する保護を提供する。加えて 、該ミクロエマルションは、過剰の分散相の添加により、または温度変化に応答 して転相を受け、これがｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏの両方にてミク ロエマルジョンより薬剤を放出させることができ、これらの系の特性である。し かし、この薬剤デリバリ−が改良される理由は十分に理解されていない。

脂質基剤のミクロエマルションは、すてに、ペプチドを包含する種々の薬剤の生 物学的利用能を強化すると提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ （サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ）は、高疎水性シクロスポリンペ プチドと一緒に用いるためのミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジ ョンの「先駆濃縮体」を記載している。例えば、適当な先駆濃縮体は、親水性成 分として１．２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル酸−カプ リン酸トリグリセリドと、界面活性剤−共界面活性剤としてポリオキシエチレン グリコレート硬化ヒマノ油とグリセリンモノオレエート（１１・１）の混合物と からなる。しかし、このような処方は水で希釈すると、油中水型ミクロエマルジ ョンよりもむしろ水中油型ミクロエマルジョンが得られる。

加えて、ＧＢ２０９８８６５Ａ　（サンド・リミテッド）は、水不混和性有機溶 媒と、乳化剤と、共乳化剤と、水と、（非ペプチド性）治療薬とからなるミクロ エマルシコン系の局所用組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚 浸透性を有するようである。適当な有機溶媒は、ヘキシルラウレートのような炭 素数３〜１８のアルコールの炭素数１０〜２２の脂肪酸エステル、スクアレンの ような炭素数１２〜３２の炭化水素、およびカプリル酸グリセリル（さらに、共 乳化剤としても作用しうる）のような炭素数６〜２２のカルボン酸とグリセロー ルのモノ−またはジエステルを包含する。しかし、油として中鎖脂肪酸トリグリ セリドを用いることについて何ら言及していない。

さらには、米国特許第４７１２２３９号（ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ら）は、油 と、ノニオン性界面活性剤ＣＨＬＢ値〉８）と、ポリヒドロキンアルコールと炭 素数６〜２２の脂肪アルコールまたは酸の部分エーテルまたはエステルである共 界面活性剤とからなる医薬に用いるための複数成分系を記載しており、それらの 成分は混合すると「単相」を形成する。該系の特性は、選択された界面活性剤と 共界面活性剤の特定の混合に起因するものである。水性相は任意の余分な相であ り、治療薬は親油性または親水性であってもよい。このような系は強化された経 皮デリバリ−特性を付与するようである。実施例のうち、−の例（実施例１、処 方Ｉ）はＰＥＧ　（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％ ）、カプリル酸−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド 内容物、２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する 。カプリル酸−カプリン酸グリセロール部分エステルに対する中鎖トリグリセリ ドの割合は１：Ｃ５であることに注！すべきである。比較例１においては、この 製剤が医薬のアレカイジンｎ−プロピルエステル塩酸塩と一緒に処方されている 。さらなる例（実施例１、処方■）は、巨大分子のポリペプチドヒルジンを配合 しており、油はバルミチン酸イソプロピルである。

最後（二、Ｗ○８８１０００５９　（エングストレーム（ＥｎｇｓｔｒＱｍ）ら 、およびその対応文献（Ｊ、Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　Ｓｃｉ、Ｔｅｃｈｎｏｌ、 、１１．　４７９．　１９９０）　）は、「Ｃ２−相」からなり、不飽和炭素数 １６〜２２の脂肪酸モノグリセリドと不飽和炭素数１６〜２２の脂肪酸トリグリ セリド（１，１〜３：１）および極性液体（例、水）を含有する、生物学的活性 物質についての放出制御性組成物を開示している。

そのような不飽和炭素数１６〜２２の脂肪酸モノグリセリドは低ＨＬＢ界面活性 剤であり、高ＨＬＢ界面活性剤を付加配合することについて何ら言及していない 。

加えて、中鎖よりもむしろ長鎖誘導体が用いられている。Ｃ２相の存在は、以前 に、フリバーブ（Ｆｒｉｂｅｒｇ）らにより、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｉｌ　ＣｈｅＩ ｌ、Ｓｏｃ、、４７．　１４９゜１９７０にて、水／モノカブリリン／トリカブ リリン系で記載されている。またも、高ＨＬＢ界面活性剤を付加配合することに ついて何ら言及していない。

本発明者らは、意外にも、さらに改良された医薬デリバリ−特性が、ある相対量 の中鎖脂肪酸トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤を含む親油性相と、高ＨＬＢ 界面活性剤および水性基剤親水性相を組み合わせて有する（ｗｌｏ）　ミクロエ マルションを用いて得られることを見いだした。

したがって、本発明は： （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を含有し、該低ＨＬ Ｂ界面活性剤に対する該中鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が５・１〜１．５＝１ である親油性相と。

（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と； （Ｃ）水性親水性相と。

（ｄ）水溶性治療薬とからなる、医薬上許容される安定した自己乳化油中水型（ Ｗｌｏ）ミクロエマルションを提供する。

添付図面は以下の図解を含む 図１は、固定比Ｘにて油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、およ び水性相を含有するミクロエマルション系の擬三成分相ダイヤグラムを示し。

図２は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して４の割合にある、成分（１） と標識された、カブテックス３５５／カプムルＭＣＭ　（Ｃａｐｔｅｘ３５５／ Ｃａｐｍｕ１ＭＣＭ）と、高ＨＬＢ界面活性剤として成分（３）と標識されたツ イーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）と；水性相として成分（２）と標識された水 を有するミクロエマルシコン系の擬三成分相ダイヤグラムを示し。

図３は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して３の割合にある、成分（１） と標識された、カブテックス３５５／カプムルＭＣＭと、高ＨＬＢ界面活性剤と して成分（３）と標識されたツイーン８０と、水性相として成分（２）と標識さ れた水を有するミクロエマルシコン系の擬三成分相ダイヤグラムを示し：図４は 、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して２の割合にある、成分（１）と標識 された、カブテックス３５５／カプムルＭＣＭと、高１（ＬＢ界面活性剤として 成分（３）と標識されたツイーン８０と、水性相として成分（２）と標識された 水を有するミクロエマルシコン系の擬三成分相ダイヤグラムを示し；図５は、油 ／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して２の割合にある、成分（１）と標識され た、カブテックス８０００／カプムルＣ８（Ｃａｐｔｅｘ８ＱＯ（１／Ｃａｐｍ ｕｌｌＪ）と、高ＨＬ　Ｂ界面活性剤として成分（３）と標識されたツイーン８ ０と：水性相として成分（２）と標識された水を有するミクロエマルジョン系の 擬三成分相ダイヤグラムを示す。

本発明において用いるのに適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然源、半合成 源または合成源のものであり、種々の中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含 する。本明細書中で用いる「中鎖脂肪酸」なる語は、分枝または非分枝状であっ てもよく、好ましくは非分枝状であり、所望により置換されていてもよい、炭素 数６〜１２の、好ましくは８〜１０の脂肪酸をいう。分別ココヤシ油のようなあ る種の天然植物油は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの都合のよい供給源を提供する 。

トリグリセリドは、適当には、５０〜１００％（Ｗ／Ｗ）のカプリル（Ｃ８）酸 トリグリセリドと、０〜５０％（Ｗ／Ｗ）のカプリン（Ｃｏｏ）酸トリグリセリ ドとからなる。適当な例は、商品名ミリトール（ＭＹＲＩＴＯＬ）　、カブテッ クス（ＣＡＰＴＥＸ）　（カールシャムス・リビッド・スペシャリティーズ、コ ロンバス、オハイオ州（Ｋａｒｌｓｈａｍｓ　Ｌｉｐｉｄ　５ｐｅｃｉａｌｔｉ ｅｓ、　Ｃｏ１ｕＬｌｂｕｓ　ＯＨ）　、例えばＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴ ＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０ ００　；ミグライオール（ＭＩＧＬＹＯＬ）　（ＢＡＳＦ）、例えば商品名ＭＩ ＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８　（さら に、リルン酸を含有する）およびマゾール１４００　（ＮＡＺＯＬ１４００）　 （マザー・ケミカル、グーニー、イリノイ州ＣＭａｚｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、 　Ｇｕｒｎｅｅ、　ＩＬ）で入手可能なものを包含する。代表的製品の脂肪酸含 有量は：ＣＡＰＴＥＸ３５５Ｔ″−カプロン酸（２％）、カプリル酸（５５％） およびカプリン酸（４２％）：ＣＡＰＴＥＸ８００〇−少なくとも９８％のカプ リル酸、ＭＹＧＬＹＯＬ８１０−カプロン酸（３％）、カプリル酸（５０〜６５ ％）、カプリン酸（３０〜４５％）およびラウリン酸（５％）である（製造元の データ）。

本発明にて用いるのに適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、中鎖脂肪酸モノグリセリド およびジグリセリド、ならびにその混合物を包含し、さらに少量（重量）の中鎖 遊離脂肪酸を含有していてもよい。モノ−およびジ−グリセリドは、各々、異な る中鎖脂肪酸モノ−およびジ−グリセリドの混合物を包含する。適当な中鎖脂肪 酸モノ−およびジ−グリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸から形成される 。適当な混合物は、約５０〜１００％カプリル酸と約０〜５０％カプリン酸のモ ノ／ジグリセリドからなる。

これらの適当な商品は、商品名ＣＡＰＭＵＬ　（カールンヤムス・リピッド・ス ペンヤリティーズ、コロンバス、オハイオ州）の下で入手可能な製品、例えば、 カプロン酸（３，２％）、カプリル酸（６６，８％）、カプリン酸（２９，６％ ）、ラウリン酸（０，３％）およびバルミチン酸（０，１％）の脂肪酸組成物と のモノグリセリド（７７４％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロー ル（１゜６％）からなる製品ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭ、および少なくとも９８％カ プリル酸からなる脂肪酸組成物とのモノグリセリド（６９，９％）、ジグリセリ ド（２６１％）および遊離グリセロール（４％）を有するＣＡＰＭＵＬ　Ｃ８を 包含する。

適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約３〜６の範囲にあるＨＬＢ値を有する。カ プリン酸およびカプリル酸のモノ−およびジ−グリセリド混合物、例えばＣＡＰ ＭＵＬ　ＭＣＭは約５．５〜６のＨＬＢ値を有する。

本発明に係る自己乳化（Ｗｌｏ）ミクロエマルジョン中、前記の中鎖脂肪酸モノ グリセリドおよび／または中鎖脂肪酸ジグリセリドであり、親油相の成分である 低ＨＬＢ界面活性剤の使用が液体粒子の大きさを減少させ、これが治療薬の吸収 を助成していると考えられる。

したがって、好ましい態様において、本発明は、中鎖脂肪酸トリグリセリドが、 カプリル酸またはカプリル酸とカプリン酸の混合物のトリグリセリドであり、低 １−Ｉ　Ｌ　Ｂ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリドあるいはジグリセリドま たはその混合物であって、その中鎖脂肪酸がカプリル酸またはカプリル酸とカプ リン酸の混合物であり、所望により少量の中鎖脂肪酸と混合されていてもよく、 特にカプリル酸トリグリセリドとカプリル酸モノグリセリドまたはジグリセリド あるいはその混合物の混合物であるミクロエマルジョンを提供する。

本発明において用いるのに適当な高ＨＬＢ界面活性剤は、（ａ）ポリオキシエチ レン脂肪酸エステル、例えば商品名　ＭＹＲＪ　（ＩＣＩアメリカス・インコー ポレイテッド（ＩＣＴ＾ｍｅｒｉｃａｓ、　Ｉｎｃ、　）の下で入手可能なポリ オキンエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキシエ チレン４０ステアレート’）＋　（ｂ）ポリオキシエチレンーソルビクン脂肪酸 エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリーラウリル、パルミチル 、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば商品名ＴＷＥ　Ｅ　Ｎ　（ＩＣＩ 　Ａｍｅｒｉｃａｓ、　Ｉｎｃ、　）の下で入手可能な、ＴＷＥＥＮ２０．２１ ．４０．６０．６１．６５．８０．８１および８５のようなポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエートであって、その群のうち、ＴＷＥＥＮ８０が特に好ま しい、（Ｃ）ポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテルのようなポリオキ ノエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、および（ｄ）ＰＥＧ−モノステア レートのようなポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステルのような非 イオン性界面活性剤を包含する。本明細書中で用いる場合、高ＨＬＢ界面活性剤 は、好ましくは、１３〜２０の範囲のＨＬＢ値を有する。

適当には、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、約７〜約１５の範囲にある ＨＬＢ値を有する。

本明細書中で用いる場合、「治療薬」なる語（以下、「医薬」という）は、生物 学的活性を有し、親水性相に可溶であり、親油検相よりもむしろ親水性相に医薬 を優先的に溶解させるように、処方中に用いる高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値と 最低同じ値を有するいずれの化合物をもいう。これはペプチドと非ペプチドの両 方を包含する。適当なペプチドはスモールペプチドだけでな（、ラージペプチド ／ポリペプチドおよび蛋白質をも包含する。適当なこのようなペプチドは、好ま しくは約１００〜１００００の分子量を有し、さらに好ましくは約１００〜約６ ０００の分子量を有する。特に好ましくは、２〜３５個のアミノ酸基を有するペ プチドである。さらに、より高分子量ペプチド、１００００より大きく、約５０ ０００までの分子量を有するペプチドであっても本発明のミクロエマルジョンに 適応させることができる。

適当なスモールペプチドは約２〜約１０個の、好ましくは約２〜約６個のアミノ 酸基を有する。好ましいスモールペプチドは、平均分子量が約６００のテトラペ プチドであるフィブリノーゲン・レセプター・アンタゴニスト（ＲＧＤ含有ペプ チド）を包含する。これらのペプチドアンタゴニストは、１ピコモル／ｍｌのよ うな低血漿レベルて非常に強力な血小板凝集抑制剤である。好ましいフィブリノ ーゲン・アンタゴニストは、ノクロ（Ｓ、５）−Ｎ“−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ “−メチル）　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２ペプチド（アリ（Ａｌ ｉ）ら、ＥＰＯ３４１９１５、その開示を出展明示により本明細書の一部とする ）、およびシクロ（Ｓ、Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ’−メチル ）　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドペプチド（Ｅ ＰＯ４２３２１２、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）を包含す る。本発明にて有用な他のフィブリノーゲン・アンタゴニストは、ピエールンユ バッハー（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）ら、ＷＯ３９１０５１５０（ＵＳ／８ ８１０４４０３）；フルガイア−（Ｍａｒｇｕｅｒｉｅ）、ＥＰＯ２７５７４８ ：アダムス（＾ｄａｍｓ）ら、米国特許第４．８５７．５０８号；シアー７：／ 　（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）ら、米国特許第４．６８３．２９１号；ナツト（Ｎｕ ｔｔ）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰＯ４１０５４０、Ｅ ＰＯ４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰＯ４１０８３３、ＥＰＯ４２２９ ３７およびＥＰＯ４２２９３８；アリら、ＥＰＯ３７２４８６；オーバ（Ｏｈｂ ａ）ら、ＷＯ９０／０２７５１　（ＰＣＴ／ＪＰ８９１００９２６）；クライン （Ｋｌｅｉｎ）ら、米国特許第４．９５２．５６２号、スカルホロラフ（Ｓｃａ ｒｂｏｒｏｕｇｈ）ら、ＷＯ９０／１５６２０　（ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３４］ 、７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２１００ ９９９に開示されているペプチド、アリらにより、ＥＰＯ３８１０３３およびＥ ＰＯ３８４３６２に開示されているペプチド様化合物、およびＲＧＤペプチドの シクローＮ°−アセチル−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− Ｃｙｓ−ＯＨ（ここで、Ｄｔｃは４．４°−ジメチルチアゾリジン−５−カルボ ン酸であり、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンを意味する）である。

ＲＧＤペプチドは、有用には、親水性相１ｇに付き約６００ｍｇまでの、または 処方１ｇに付き０１〜６０ｍｇの量にてミクロエマルション処方中に配合さオ］ る。

本発明において有用な他のペプチドは、それらに限定されるものではないが、モ マニー（ＩＩＯｌｌＩａｎｙ）、米国特許第４．４１１．８９０号および米国特 許第４．４１０．５１３号、ボワーズ（Ｂｏｗｅｒｓ）ら、米国特許第４．８８ ０．７７８号、米国特許第４．８８０．７７７号、米国特許第４．８３９．３４ ４号、およびＷＯ３９／１０９３３　（ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１８２９）に開示 されているペプチド：Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ　−Ｐ ｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ペプチド（ここで、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを意味 する）およびモマニーにより米国特許第４，２２８．１５８号、米国特許第４． ２２８．１５７号、米国特許第４．２２８．１５６号、米国特許第４．２２８． １５５号、米国特許第４．２２６．８５７号、米国特許第４゜２２４．３１６号 、米国特許第４．２２３．０２１号、米国特許第４．２２３．０２０号、米国特 許第４．２２３．０１９号および米国特許第４．４１０．５１２号に開示されて いるペプチドのような池のＲＧＤ含有ペプチドを包含する。

他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）であるＨｉｓ− Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（モマニー、米国特 許第４，４１１．８９０号、その開示を出展明示により本明細書の一部とする） のようなヘキサペプチドを包含する。該ペプチドは、有用には、親水性相１ｇに 付き約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇに付き０．１〜２５ｍｇの量にて配合 できる。

本発明のミクロエマルジョンに用いるのに適当なラーンポリペプチドおよび蛋白 質は、インスリン、カルシトニン、エルヵトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペ プチドおよび豚ソマトスタチンならびにその類似体および相同体を包含する。

他の適当なラーンポリペプチドは、ピエールンユバッハ−（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａ ｃｈｅｒ）ら、米国特許第４．５８９．８８１号（〉３ｏ残基）；ビトル（Ｂｉ ｔｔｌｅ）ら、米国特許第４．５４４．５００号（２０〜３０残基）、およびジ マルチ（１）ｉｍａｒｃｈｉ）ら、ＥＰＯ２０４４８０（＞３４残基）に開示さ れているペプチドを包含する。

本発明において有用な別の型の化合物は、強力なＬＨ放出活性を示すがまたはＬ ＨＲＨ活性を抑制するＬＨＲＨの類似体または相同体、造血活性を有するＨＦ２ の類似体または相同体、降圧活性を有するエンドセリンの類似体または相同体９ 抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または相同体：クロレノストキ ニンの類似体または相同体、免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体ま たは相同体、心房性ナトリウム排泄増加性因子の類似体または相同体１ペプチド 作動性抗潰瘍性剤、ガストリン放出ペプチドの類似体または相同体；ソマトスタ チンの類似体または相同体、ガストリン・アンタゴニスト、ブラジキニン・アン タゴニスト、ニューロテンノン・アンタゴニスト、ボンベシン・アンタゴニスト 、オキシドンン・アゴニストおよびアンタゴニスト、バソプレシン・アゴニスト およびアンタゴニスト、ヒルジン類似体および相同体、細胞保護ペプチドシクロ リノペプチドの類似体および相同体、α−ＭＳＨ類似体＋ＭＳＨ放出因子（Ｐｒ ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）の類似体および相同体；コラゲナーゼを抑制する ペプチド、エラスターゼを抑制するペプチド、レニンを抑制するペプチド、ＨＩ Ｖブロテ了−ゼを抑制するペプチド、アンジオテンノン転換酵素を抑制するペプ チド、カイメースおよびトリブターセを抑制するペプチド、および凝血酵素を抑 制するペプチドを包含する。

池の適当な医薬は抗生物質、抗菌薬、抗潰瘍薬、心臓血管および腎臓薬、抗炎症 、免疫抑制および免疫刺激薬ならびにＣＮ３薬のような非ペプチド治療薬を包含 する。

好ましくは、該医薬は、フィブリノーゲン・レセプター・アンタゴニスト・ペプ チド（ＲＧＤペプチド）　、ＧＨＲＰ　（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２）　、パップレノン、カルシトニンまたはインス リンのようなペプチドであり、さらに好ましくはフィブリノーゲン・レセプター ・アンタゴニスト・ペプチドのシクロ（Ｓ、５）−Ｎ’−アセチル−Ｃｙｓ−（ Ｎ“−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎｌ２またはツクｏ　（Ｓ、 Ｓ）　−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ’−メチル）　Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐ　−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。

好ましい態様において、本発明は、経口投与してもよく、生物学的活性を保持す るペプチドからなるミクロエマルションを提供するものであり、それにより、ペ プチドの生物学的利用能が満足の行くものでなかったという初期の処方の欠点を 克服できる。特に、本発明は、十分に高濃度のペプチドの製造および投与を可能 とし、都合のよい経口投与だけでなく、ペプチドの十分な生物学的利用能を付与 する処方を提供する。　− 水溶性医薬の場合、本発明の（ｗｌｏ）ミクロエマルジョンへの配合量は親水性 相中のその医薬の溶解度によってのみ限定される。ミクロエマルジョンの一体性 を害することな（、イオン強度およびｐＨ（３〜１０の範囲内）を調整して溶解 を促進してもよい。

水性親水性相は、適当には、水または等張生理食塩水からなり、さらに選択され た親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒を含めてもよい。

好ましい態様において、本発明のミクロエマルジョン中、親水性相の主成分とし て、エタノール、ブタノールまたはプロピレングリコールのようなモノ−または ポリヒドロキシアルコール共界面活性剤の使用は回避しうろことが判明した。

これはその安定性およびそのような共界面活性剤の使用に伴う処理困難性を軽減 するだけでなく、付随する胃および十二指腸刺激を減少させる利点を有する。し たがって、本発明のミクロエマルジョンの親水性相は、本質的に水性であり、相 の１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下の アルコールからなる。

中鎖脂肪酸トリグリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤、および親水性相の混 合物のすべてがすべて、本発明の範囲内にある安定した自己乳化ミクロエマルジ ョンを付与するものでないことは当業者であれば容易に分かるであろう。しかし 、当業者は、図１において示されている相ダイアグラムを用いて適正比を容易に 決定することができる。その系は、中鎖脂肪酸トリグリセリド（油）、低ＨＬＢ 界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性／親水性相を介する４成分からなる ため、擬三成分相ダイアグラムを用いる。この擬三成分相ダイアグラムにおいて は、３可変成分しかなく、その各々が三角形の一辺で現すことができるように、 油と低ＨＬＢ界面活性剤のような２成分の比を一定に保持する。すなわち、図１ において、（１）は固定比Ｘの油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を、（２）は親 水性（水性）相を、および（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を示す。例えば、ｒＡＪ 点は、５０％の油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％の水性相および３０％の高ＨＬ Ｂ界面活性剤の混合物を意味する。

本発明に係るミクロエマルジョンが存在する相ダイアグラムの領域は、相分離、 濁り度および透明度の点に注意し、高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して 油および低ＨＬＢ界面活性剤（固定比）の混合物を滴定することにより測定でき る。清澄な透明の処方は安定したミクロエマルジョンの形成を示唆している。液 体およびゲル処方は用いる成分の個々の性質に従って室温で得ることができる。

安定した透明系を得た後、色素可溶化試験、水中分散性試験および伝導性測定の ような簡単な試験を用い、該ミクロエマルジョンが（Ｏ／Ｗ）−または（Ｗｌｏ ）−型のいずれであるかを測定する。水溶性色素は、（ｏ／ｗ）　ミクロエマル ションで分散し、それに対して（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョン中ではその原形 のままである。同様に、（Ｏ／Ｗ）ミクロエマルジョンは、一般に、水中に分散 し、それに対して（Ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加 えて、（ｏ／ｗ）　ミクロエマルジョンは電気を伝導し、それに対して（Ｗ／　 Ｏ）ミクロエマルションは電気を伝導しない。該系の等方性は、偏光下でその試 験を行うことにより確認できる。ミセル状であるミクロエマルションは等方性で あり、かくして偏光下で試験した場合、非複屈折性である。

この相ダイアダラムより、適当なパーセンテージを読み取ることができる。そし て、総合的ピクチャーが得られるように、低ＨＬＢ界面活性剤に対する油の別の 比についてその方法を繰り返す。

中鎖油（ＣＡＰＴＥＸ３３５）および低ＨＬＢ界面活性剤（ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣ ＭＴ″″）（固定比４１．３：１および２１）、高ＨＬＢ界面活性剤（Ｔ　ｗｅ ｅｎ８０）および水を含有する系の代表的擬三成分相ダイアグラムを、各々、図 ２、図３および図４に示す。成分（１）として油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物 が、成分（２）として水が、および成分（３）として高ＨＬＢ界面活性剤が示さ れている。これらの系は、ミクロエマルション・フィールドとして相ダイアダラ ム中に示されている広い範囲の清澄、透明ミクロエマルジョンを生成し、そのフ ィールドは、通常、領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に細分割される。

この細分割は、過剰の水（少なくとも５倍）の存在下、主として伝導度、粘度お よび希釈度の違いに基づいている。粘度および伝導性は共に領域（Ａ）力Ｘら（ Ｃ）て増加−（Ｂ）および（Ｃ）の間で大きな変化が観察された。過剰な分散相 （生理食塩水または水）の存在下、領域（／Ｖ）および（Ｂ）のミクロエマルジ ンヨン（ま、その起源（Ｗｌｏ）特性を示す混濁エマル／コン（Ｏ／Ｗ）に転相 する。対照的に、領域（Ｃ）からのミクロエマルションは清澄を保持してＬ）る 。これ１よ、表面上、領域（Ｃ）からのミクロエマル／ジンが油中水型（Ｗｌｏ ）よりもむしろ水中油型（ｏ／ｗ）であることを示唆しているが、これらもまた 油中水型であると考えられる。最初の水添加が、直ちに水中油型等方性系（ミク ロエマルジョン）への転相を生じさせ、それてさらなる希釈で混濁が生じないと 考えられる。この考えは、極端に低い領域（Ｃ）のミクロエマルジョンの観察さ れた伝導性および（ｗｌｏ）ミクロエマルションの特徴に基づいている。比較に おいて、（○／Ｗ）ミクロエマルジョンは非常に大きな導電性を有し、連続水相 の存在を反映すると考えられる。すなわち、生理食塩水（３％）それ自体の伝導 度が１３４００μｍｈＯてあったのに対して、該生理食塩水の水性相での領域（ Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）内のミクロエマルジョンの伝導度は０．５と４μｍｈ ｏの間で変化した。

領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）中の低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物につ いての算定した最終ＨＬＢ値は、各々、７〜１１．１１〜１３および１３〜１５ である。

本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、擬三成分相ダイアグラムの領域（ Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）にあるものである。

したがって、さらなる態様において、本発明は、種々の成分の相対割合が、図２ 〜４のような擬三成分相ダイアダラムの領域（Ａ）　、（Ｂ）および（Ｃ）、好 ましくは（Ａ）および（Ｂ）、さらに好ましくは（Ａ）内にある、前記の安定し た自己乳化（Ｗｌｏ）ミクロエマルションを提供する。

一般に、代表的な系のうち、安定した清澄、透明液体ミクロエマルジョンは、油 と低ＨＬＢ界面活性剤がミクロエマルジョンの約４０％から１００％（Ｗ／Ｗ） より少ない範囲にて、高ＨＬＢ界面活性剤が５０％より少ない範囲にて、水が２ ０％より少ない範囲にて存在する場合に得られた。

相ダイアグラムの代表的な範囲を決定するこの方法によれば、本発明の範囲にあ る安定した自己乳化ミクロエマルジョンに至る種々の成分の適量を決定すること が可能である。

適当には、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤は一緒になって 、ミクロエマルジョンの約８〜約９５％、好ましくは約１０〜約９０％、さらに 好ましくは約４０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約９０％（Ｗ／Ｗ）から なる。中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を合し、種々の比で 混合してもよい。相対的に低粘度の有用な（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンは、 低ＨＬＢ界面活性剤に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が約５１〜約１５ １、好ましくは約４・１〜約２．１の範囲にある場合に得られる。低ＨＬＢ界面 活性剤に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの比が５：１以上に大きくなると、ミ クロエマルジョンの領域（Ｃ）の存在フィールドがますます優勢的となることが わかった。

適当には、高ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（Ｗ／ Ｗ）、好ましくは約５〜約５０％、さらに好ましくは約７．５〜約３０％の範囲 にて存在する。

適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりも太きく４０％（Ｗ／Ｗ） 以下、好ましくは約０．１〜約２０％、さらに好ましくは約０．１〜１０％、最 も好ましくは約１〜５％からなる。

一般に、当業者であれば、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加は親水性相の相対 量の増加により適合すことを容易に認識するであろう。

本発明の好ましいミクロエマルジョンにおいて、親油検相はミクロエマルション の約１０〜９５　（ｗ／ｗ）％、好ましくは４０〜９０％、さらに好ましくは６ ０〜９０％からなり、高ＨＬＢ界面活性剤は約５〜９０％、好ましくは５〜５０ ％、さらに好ましくは５〜３０％からなり、親水性相は４０％以下、好ましくは １０％以下、さらに好ましくは５％以下である。このようなミクロエマルジョン のうち、低ＨＬＢ界面活性剤に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの比は、好まし くは、４１および２：１の間にある。

本発明のミクロエマルジョンは、実質的に、不透明ではな（、すなわち、光学顕 微鏡手段により観察した場合、透明または乳白色である。その安定した状態で、 偏光下で試験した場合に、該ミクロエマルジョンは光学的に等方性（非複屈折性 ）である。該ミクロエマルションは、低温および室温で、長期間にわたって、相 分離、混濁または沈殿することなく優れた安定性を示す。該処方は、４℃、室温 、３７℃および５０℃のような種々の温度で、好ましくは４℃または室温で安定 形にて貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは対応するペプチ ド不含ミクロエマルジョンの安定性と同様の安定性（保存期限）を示す。水性相 のｐＨが約３から約１０に変化し、低または高ｐＨで高い溶解性を示す医薬に有 益とすることができる場合に、安定した（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンを形成 することができる。ミクロエマルションは、室温で移動液またはゲルである処方 を用いて種々の粘イを示す。相対的に高含量の高ＨＬＢ界面活性剤、例えばＴＷ ＥＥＮ８０を含むミクロエマルションは、この材料の高粘度によってより粘性と なる。

好ましくは、例えば、レーザー光散乱技法により、数−平均径として測定した本 発明のミクロエマルジョンの液体粒子または固体粒子の径は、１５０ｎｍ以下、 より好ましくは１１００ｎ以下、さらにより好ましくは５０ｎｍであり、最も好 ましくは５〜３５％ｍの範囲にある。

種々の相は、限定されるものではないが、所望により、以下に示す別の成分を含 有していてもよい・ ｉ）リン脂質のような脂質、特にレンチン、例えば大豆レノチン、卵しンチンま たは卵ホスファチド、コレステロールまたはオレイン酸。

■）酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール （ＢＨＡ）およびその混合アイソマー、ｄ−ａ−トコフェロールおよびその混合 アイソマー、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン 酸（−水和物）； 伍）胆汁酸塩、例えば、タウロコール酸ナトリウムのようなそのアルカリ金属塩 ： ■）ヒドロキシプロピルセルロースのような安定化剤；■）安息香酸（ナトリウ ム塩）のような抗菌薬：■）ノオクチルスクノナート、ジ−オクチルナトリウム スルホスクシナートまたはラウリル硫酸ナトリウム。

ｖｉ）プロピレングリコールモノ−およびジー脂肪酸エステル、例えば、プロピ レングリコールツカプリレート、ジラウレート、ヒドロキシステアレート、イソ ステアレート、ラウレート、リシルレートなど、そのうち、商業上、ＭＩＧＬＹ ＯＬ８４０”として知られているプロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸 ジエステルが特に好ましい；および ｖｉ）アプロチニンのようなプロテアーゼ抑制剤。

本発明のミクロエマルジョンは、成分を接触させると、自発的にまたは実質上自 発的に、すなわち、実質的なエネルギーを供給することなく、例えば、均質化お よび／またはミクロ流側化により付与されるような高剪断エネルギーまたは他の 機械撹拌なしに形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは、緩やかに手 動混合するか、または混合を確実にするのに必要ならば撹拌しながら、適量を混 合する簡単な方法により容易に製造できる。好ましくは、医薬を親水性相に、直 接的にまたはそのストック溶液の希釈により溶解させ、ついでこれを予め混合し た油と低ＨＬＢ界面活性剤の組合わせに混合しながら加え、その後に高ＨＬＢ界 面活性剤を加えるか、またはその逆とする。別法として、医薬不含ミクロエマル ションを、最初、油、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および医薬不含 親水性相を混合して製造し、それにさらに医薬を溶かした親水性相を加える。

ミクロエマルジョンを製造する間、すべての成分を溶解させるのに高温（４０〜 ６０℃）を必要とするかもしれないが、好ましい系は室温で処方してもよい。ペ プチドのような軌不安定活性成分の場合、室温で処方することが特に有利である 。

本発明のミクロエマル／ジンは、治療薬からなる医薬組成物であり、したがって 、ヒトを包含する動物に投与する場合の治療において用いることを意図とする。

したがって、さらなる態様において、本発明は、有効量の治療薬含有の前記ミク ロエマルジョンをそれを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供す る。

当業者であれば、投与において治療効果のために要する医薬の量は、もちろん、 選択した薬剤、その症状の性質および激しさ、および治療を受ける動物で変わり 、最終的には顧問医の自由であることを認識するであろう。さらには、最適量お よび医薬の個々の投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与形、経路 および部位、治療される個々の患者により決定され、その最適条件は常法に従っ て決定できる。当業者であれば、通常の治療決定試験を用いて、最適の治療コー ス、すなわち、所定の投与の回数を確認できることが認識されるであろう。

本発明はまた、医薬の製造における、前記の中鎖脂肪酸トリグリセリド、低ＨＬ Ｂ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療薬および親水性相の使用を提供する。

本発明のミクロエマルジョンは、経口、局所、直腸、膣腔内または別の形態の全 身性投与に用いてもよく、したがって、このような投与に適した形態を提供する 。かくして、例えば、ミクロエマルジョンのうち幾つかはその粘度特性により直 接局所塗布に適しているが、経口投与用のミクロエマルジョンはソフトゼラチン カプセルにて供給してもよい。経口または局所投与に適する組成物が特に好まし い。

医薬を含まない本発明のミクロエマルジョンは新規であり、医薬含有ミクロエマ ルジョンの先駆体として有用である。したがって、さらなる態様において、本発 明は： （ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有し、低ＨＬＢ界 面活性剤に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの比は５：１〜１．５：１である親 油検相、（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤７および（Ｃ）水性親水性相からなるミクロ エマルションであって、（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）の各々が前記と同じであり 、かつ医薬上許容されるものである、安定した自己乳化油中水型（Ｗｌｏ）　ミ クロエマルションを提供する。

次に本発明を、限定されるものではないが、記載例（医薬不含ミクロエマルジョ ン）および実施例（医薬含有ミクロエマルジョン）ならびに生物学的実施例を用 いて説明する。

記載例 説明１−代表的なミクロエマルジョンについての相図以下のものからなる代表的 な系について、擬三成分相図を作成した・中鎖脂肪酸トリグリセリド（油）　Ｃ ＡＰＴＥＸ　３３５低ＨＬ　Ｂ界面活性剤　ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭ高ＨＬ　Ｂ界 面活性剤　ＴＷＥＥＮ　８０水性相　水 ここで、低ＨＬ　Ｂ界面活性剤に対する油の比率は、４．１．３１または２・１ てあったっ 高１１Ｌ１３界面活性剤および水性相に対して、（固定比の）ｉｄ＋および低１ １ＬＢ界面活性剤の混合物を滴定し、相分離点、濁度および透明度に注目するこ とによって、本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域を測定した。

得られた相図を第２図、側３図および第４図に示す。特定の油および低ＨＬＢ界 面活性剤の比較的低い粘性のために、これらの成分は、室温で容易に配合された 。領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）によって示されるとおり、広範囲の明澄透明 な（ｗｌｏ）ミクロエマルジョンが入手可能であった。これらは、室温で安定で あった。

偏光下で実験すると、非複屈折挙動が観察された。それらは、水性相として食塩 水を用いて、低ＨＬＢ界面活性剤に対する油の比率３．１について、０．５〜４ ．０ｍｈｏの範囲の非常に低い電導間を有することが観察された。

これらの相図は、本発明の範囲内のミクロエマルジョンが、低ＨＬＢ界面活性剤 に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの比率４・１〜２・１について得られること を示す。

これらから、当業者は、池の系についてのミクロエマルジョン存在領域が、全プ ロセスを繰り返さなければならないことよりもむしろ、領域（Ａ）、（Ｂ）およ び（Ｃ）によって定義された比率に注目することによって容易に測定されること を容易に理解し、これらの領域からうま（取り出された相対量に注目するであろ う。

同一の一般的な方法を使用して、油としての製品ＣＡＰＴＥＸ　８０００および 低ＨＬＢ界面活性剤としての製品ＣＡＰＭＵＬ　Ｃ８を比率２：１で使用して、 同様の擬三成分相図を作成した。高ＨＬＢ界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ８０であり 、水性相は、食塩水であった。油および低ＨＬＢ界面活性剤のこの異なる組合せ で得られた（ｗ／　ｏ　）　ミクロエマルジョンは、前記のものと同様であった 。得られた相図を第５図に示す。

第３図の領域（Ａ）からの、ＣＡＰＴＥＸ　３３５／ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭ　（ 比率３１．８７％）、ＴＷＥＥＮ　８０　（１０％）および水性相（３％）から なる典型的なミクロエマルジョンは、以下の物理的特性を有することが判明した 。

密度　０．９６７７ 屈折率　１．４４９ 粘度　５６．７ｃＰ 電導度　０．５４０　μｍｈａ 粒度寡　１５２±４．ｌｎ＠ 多分散度ｘＯ１１５３ ！共に、粒径結果として表した；６３ｎ■の標準的なラテックスビーズは、粒度 ６４２土１５．１、多分散間引０３１を有した。

説明２−　（ｗｌｏ）ミクロエマルジョン以下の成分： ＭＹＧＬＹＯＬ　８１２またはＭＹＧＬＹＯＬ　８１２およびＣＡＰＴＥＸ　３ ３５　（１：　］）＋ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭ（ＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭに対する全 油＝３・１）　８７％ＴＷＥＥＮ　８０　１０ 脱イオン水　３ を使用して、１０９スケールで油中水型ミクロエマルジョンを製造した。

実施例 薬物と一体化したミクロエマルジョンについてのさらなる研究について、前記相 図の領域（Ａ）の中心から最適な製剤を選択した。この製剤は、以下の組成を有 した。

ＣＡＰＴＥＸ　３３５／ＣＡ、ＰＭＵＬ　ＭＣＭ　（比率３：１）　８７．０〜 ８７．５％ＴＷＥＥＮ　８０　１０ 食塩水　２．５〜３゜ これらのミクロエマル／コンは、一般に、最初に、薬物含有親水性相を調製し、 次いで、完全な溶解を得るために所望により撹拌しつつ、適当な量の薬物を適当 な量の食塩水に溶解するか、またはより好ましくは、原液を使用して、次いで、 さらに所望により希釈することによって製剤化した。次いで、薬物を含有する親 水性相を適当な量（重量）の油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、次 いで、ゆっ（つと撹拌しつつ（電磁熱板撹拌器）、これに高ＨＬＢ界面活性剤を 添加した。別法としては、薬物を含有する親水性相を高ＨＬＢ界面活性剤に添加 し、次いで、完全に混合した後、これを油＋低ＨＬＢ界面活性剤混合物に添加し た。次いで、所望により、薬物含有ミクロエマルジョンを対応する薬物不含ミク ロエマルジョンで希釈して、薬物の濃度を調節してもよい。慣用的に５または１ ０９スケールでバッチを調製した。さらに、大きいスケール（５０〜５００９） のパッチも調製した。

前記の標準的な方法に従って、下記表に示すとおり、以下の薬物含有ミクロエマ ルジョンを製造した。

実施例の表 表に対する脚注 °比率２１のＣＡＰＴＥＸ８ｏｏｏおよびｃＡＰＭＵＬｃ８を有する２ｇを除イ テ、比率３　：　１（７）ＣＡＰＴＥＸ　３３５およびＣＡＰＭＵＬ　ＭＣＭ。

ｂＴＷＥＥＮ　８０　； ゛使用される薬物に従って、以下のとおり変化する：１シクｏ（Ｓ、５）−（２ −メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ’−メチル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２ −メルカプト）−フェニルアミド（約６５０のＭＷ）、ａｑ、　＝食塩水。

’　Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ！　（約 ８５０のＭＷ）、ａｑ、　−ｐＨ５、０の酢酸および塩化ナトリウムを含有する 等張液。

’　Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒ ｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（約１３００のＭＷ）（アイ・シー・エヌ・バイオ ケミカルズ（Ｉ　ＣＮ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ａｑ、　＝食塩水： １サケ・カルシトニン（３２アミノ酸を含有する；約３５００のＭＷＸアイ・シ ー・エヌ・バイオケミカルズ）、ａｑ、　＝食塩水；１杓６０００のＭＷを有す るポリペプチド（アイ・シー・エヌ・バイオケミカルズ）、ａｑ、　＝リン酸塩 緩衝食塩水。

１アンギオテンンン■拮抗薬−（Ｅ）−ａ−［［２−ブチル−１−［（４−カル ボキン−１−ナフタレニル）メチルツー１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレ ン］−２−チオフェンプロパン酸（ＭＷ＝４７５）、ａｑ、＝３．５％（ｗ／ｗ ）炭酸水素ナトリウム。

１カルセイン（５（６）−カルボキンフルオレセイン、ＭＷ＝６２３）は、薬物 担体上での研究においてモデル水溶性分子として広範囲に使用される一ティ・エ ム・アレン（Ｔ、　Ｍ、　Ａ　１ｌｅｎ）、［カルセイン・アズ・ア・トウール ・イン・リポソームリソドロン−Ｊ　（”Ｃａ１ｃｅｉｎ　ａｓ　ａ　ｔｏｏｌ 　ｉｎ　ｌｉｐｏｓｏｍｅ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ”）、リポソーム・テクノ ロジー（Ｌ　ｉｐｏｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジー・グレゴリアゾイ ス（Ｇ、　Ｇｒｅｆｏｒｉａｄｉｓ）編、■、１７８−１８２、シー・アール・ シー・プレス（ＣＲＣＰｒｅｓｓ）、ポカ・レイトン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ） 、１９８４を参照、ａｑ、　＝ｐＨ７，５のＴｒｉｓ緩衝ｇ１（１０寓／）。

生物学的実施例 生物学的実施例１−Ｇｌ刺激の評価 標準的な方法を使用して（スザボ（Ｓ　ｚａｂｏ）ら、ジャーナル・オブ・ファ ーマコロジカル・メソッズ（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ ）、１３．５９−６６．１９８５）、ＣＡＰＴＥＸ　３５５およびＣＡＰＭＵＬ 　ＭＣＭ　（比率３・ｌＸ８７％）、ＴＷＥＥＮ　８０　（１０％）および食塩 水（３％）からなる薬物不含ミクロエマルジョンを、ラットにおいてＧｌ刺激を 生じさせるためのその効力について評価した。経口投与（３、３ＩＩ／に９）後 、胃および十二指腸の両方の粘膜表面は、裸眼で試験すると、いずれの損傷もな いことが判明した。しかしながら、顕微鏡試験下では、胃の内部粘膜だけにいく つかの軽微な点状出血領域が見られた。ｉ、　ｄ。

投与（３，３１ｊ’／＆９）後、全Ｇｌ管は、いずれの損傷もないことが判明し た。

生物学的実施例２−　ＲＧＤペプチドの生物学的利用能慣用の意識のあるラット モデルを使用して、（ミクロエマルジョン６１９／９からなる）実施例１のミク ロエマルジョンにおけるＲＧＤペプチドの生物学的利用能を評価し、水溶液とし て投与された同一のペプチドの生物学的利用能と比較した。８　、４１９／ｈ９ の投与量（ミクロエマルジョン３．３翼１／ｋｇに対応する）でｉ、　ｄ。

投与した後、生物学的利用能は、２１．９±５．７％（ｎ＝３）であった。これ に対して、水溶液として投与された同一のペプチドの生物学的利用能は、わずか に０．５％であった。か（して、ミクロエマルジョン中でＲＧＤペプチドを製剤 化する手段によって、約５０倍増大した生物学的利用能が得られた。

生物学的実施例３−カルセインの生物学的利用能無意識のラットモデルを使用す る（ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）ら、ライフ・サイエンシズ（Ｌ　ｉｆｅ　Ｓ　 ｃｉｅｎｃｅｓ）、４７．２９−３６．１９９０）以外は、生物学的実施例１と 同様の方法で、実施例９の製剤として投与された場合のモデル化合物力ルセイン の生物学的利用能を評価し、同一化合物を、食塩水中溶液とした以外は同一の経 路によって投与した場合に得られたものと比較した。蛍光性化合物であるので、 血漿試料中の該化合物の量を、蛍光分光分析を使用して容易に測定することがで きた。３μｍｏｌ／に９　（ミクロエマルジョン１　、０１４’／Ｊ１９）をｉ 、　ｄ、投与した後、生物学的利用能は、１７．２±２．４％（ｎ＝４）であっ た。これに対して、食塩水溶液として投与された同一のペプチドの生物学的利用 能は、１．３±０．５％（ｎ＝５）であった。

生物学的実施例４−　ミクロエマルジョンによって輸送された薬物のｉｎ　ｖｉ ｖ。

活性のデモンストレーション （ａ）ＲＧＤペプチド イヌを使用して標準的な血小板凝集アッセイ［サマネン（Ｓ　ａｍａｎｅｎ）ら 、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、３４．３１１４−３１２５．１９９１コで、ＲＧ’Ｄペプチド（製剤 ６吋／９）を含有する実施例１のミクロエマルジョンのｉｎ　ｖｉｖｏ活性を示 した。（ゼラチンカプセル中に）３１９／に９のペプチドを含有するミクロエマ ルジョンの経口投与（ミクロエマルジョン領５１９／　＆９）後、一般に、ＲＧ Ｄペプチドを食塩水溶液として投与した対応する対照実験で観察されたよりも明 確かつ持続された阻害が観察された。

（ｂ）ＧＨＲＰ ラットにおける成長ホルモン（ＧＨ）レベルについて、標準的なｉｎ　ｖｉｖｏ アッセイで、ＧＨＲＰを含有する実施例２ａのミクロエマルション（製剤１．５ 冨ｇ／９）のｉｎ　ｖｊｖｏ活性を示した［ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）ら、ラ イフ・サイエンシズ（Ｌ　ｉｆｅ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ）、４７．２９−３６． １９９０］。３ｍ９／ｈ９（ミクロエマルション２　、０　ｍｌ／　１１９）を １．ｄ投与した後、血液試料の分析は、有意なＧＨレベル（試験した全５匹のラ ットにおいて＞３０ｎｇ／ｍｌ）を示した。これに対して、ＧＨＲＰの食塩水溶 液で処置した対照グループからの試料は、ご（わずかなレベルのＧＨＬか有しな かった。このデータは、ＧＨＲＰが、ミクロエマルション製剤として１ｄ投与さ れた場合に、医薬的に活性であったことを示した。

Ｆｉ９ｕｒｅ　１ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７／４３　 ８３１４−４Ｃ４７／１４　Ｈ７４３３−４Ｃ ＢＯＩＪ　１３１００　Ａ　６３４５−４Ｇ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ 、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ 、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ 、　ＳＥ、　ＵＳ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を含有し、該低 ＨＬＢ界面活性剤に対する該中鎖脂肪酸トリグリセリドの比が５：１〜１．５： １である親油性相と； （ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる、医薬上許容される安定した自己乳化油中水型（ ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。 ２．トリグリセリドが５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸トリグリセリドお よび０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸トリグリセリドからなる請求項１記載の ミクロエマルジョン。 ３．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪酸モノグリセリドあるいはジグリセリドまた はその混合物であり、所望により少量（重量）の中鎖遊離脂肪酸からなっていて もよい請求項１または２記載のミクロエマルジョン。 ４．治療薬がペプチドである請求項１〜３記載のいずれか１つのミクロエマルジ ョン。 ５．ペプチドがフィブリノーゲン・レセプター・アンタゴニスト・ペプチド（Ｒ ＧＤペプチド）、ペプチドＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）、バソプレシン、カルシトニンまたはインスリンで ある請求項４記載のミクロエマルジョン。 ６．親油性相がミクロエマルジョンの１０〜９５％（ｗ／ｗ）、高ＨＬＢ界面活 性剤が５〜９０％、親水性相が４０％以下からなり、低ＨＬＢ界面活性剤に対す る中鎖脂肪酸トリグリセリドの比が４：１および２：１の間にある請求項１〜６ 記載のいずれか１つのミクロエマルジョン。 ７．以下の成分： （１）中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物およ び低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤からなる親油性相；（２）高Ｈ ＬＢ界面活性剤；および （３）水性相； の相対割合が、図２、３、４または５のいずれかの領域（Ａ）、（Ｂ）および（ Ｃ）内にある、所望により水溶性治療薬からなっていてもよい自己乳化（ｗ／ｏ ）ミクロエマルジョン。 ８．経口デリバリーのための請求項１〜７記載のいずれか１つのミクロエマルジ ョン。 ９．治療法に用いるための請求項１〜８記載のいずれか１つのミクロエマルジョ ン。 １０．（ａ）中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を含有し、該 低ＨＬＢ界面活性剤に対する該中鎖脂肪酸トリグリセリドの比が５：１〜１．５ ：１である親油性相と； （ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と； （ｃ）水性親水性相とからなり、 （ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々が請求項２〜７のいずれか１つの記載と同じ である、安定した自己乳化油中水型（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン。