JPH06508834A - 光力学治療のためのポルフィセン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光力学治療のためのポルフィセン化合物技術分野 本発明は新規なポルフィセン化合物、及びこれを含有する治療に有用な医薬組成 物に関する。

背景技術 過去数年間、高度に複雑でありながらも現代的な癌の診断や治療が、米国におけ る癌の報告症例の数を全体として減少させておらず、顕著な例を除けば死亡率も 低下させていない、という認識が広まりつつある。これは、この疾患を征服する ために投資されている何十億ドルの成果としては失望的な結果である。更に、外 科手術、放射線療法及び化学療法はすべて、すでに病気で弱っている患者にとっ ては耐えがたい外傷、重度の免疫低下あるいは毒性などの副作用を伴っている。

１９７０年代に始まり、１９８０年代になって急速に進展した光力学治療（ＰＤ Ｔ）は、癌に対し治療効果が期待できるとともに、毒性が低くかつ一般に苦痛が 少ない癌治療法である。すべての癌がＰＤＴに適合するわけではない。しかしな がら、時に手術不能で、すでに確立した治療手段によっては好結果を得た記録が ないような原位置性で多病巣性のカルチノーマを含む、皮膚や腔臓器の腫瘍はＰ ＤＴの対象となると思われる。

光力学治療においては、ポルフイリノイド色素が患者に投与され、腫瘍組織に偏 在させられる（Ｌｉｐｓｏｎら、Ｊ、ＴｈｏｒａｃｔｉｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃ ｕｌａｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙｓ　１９６１．４２：６２３−６２９）。ポルフイリ ノイド色素を、この色素の吸収バンドに対応する波長の光で照射すると、腫瘍組 織は破壊される。ＫｅｓｓｅｌｌＤ、”Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉ ｎ　Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ″、プレナム出版、ニューヨーク、 １９８５：　Ｇｏｍｅｒ、Ｃ，Ｊ、’Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ　Ｔｈｅｒａｐ ｙ−、パーガモン出版、オフスフオード、１９８７及び、Ｄｏ　ｉ　ｒａｎ、　 Ｄ、Ｒ，とＧｏｍｅｒＳＣ，Ｊ、”Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉ ｏｎ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ　Ｔｕｍｏｒｓ”、リス、ニューヨーク 、１９８４も参照されたい。米国特許第４９５７４８１号には、光ファイバーの レーザー先々源の使用が開示されている。

］）ｏｕｇｈｔｅｒｔｙら（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、１９７８．３８：２６ ２８；Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、１９８７．４５：８７９）は 光学的に活性な色素の注入で先鞭を切り、続いて、適切な長波長光（６００＋ｎ ｍ＞を腫瘍に照射することで、致死的かつ一時的に産生ずる酸素種を生成させ、 これによって腫瘍細胞を破壊した。初期の実験においてはヘマトポルフィリン誘 導体（ＨＰＤ）と名付けられた混合物が使用された。Ｌｉｐｓｏｎら、Ｊ、　Ｎ 。

Ｃ，１，，１９６１，２６：１；　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、Ｊ、Ｎ、Ｃ，１，， １９７５，５５：１１５；　Ｄｉａｍｏｎｄら、Ｌａｎｃｅｔ、１９７２　（Ｔ 　Ｉ）、１１７５；Ｄ、Ｄｏｌｐｈｉｎ、”Ｔｈｅ　Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ−１ ｖｏｌ。

１１アカデミツク・プレス、ニューヨーク、１９７８；　Ｄ、Ｋｅｓｓｅｌ。

Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、ＰｈｏｔｏＢｉｏｌ、、１９８４．３９：８５１も参照さ れたい。ＨＰＤには、特にヒトの皮膚にＨＰＤ化合物が留まることによる持続性 の光毒性という欠陥があるため、ＨＰＤはジヘマトボルフィリン・エーテル（Ｄ ＨＥ）と呼ばれる純化分画によって代替されたが、これはＨＰＤよりも改善され ているとはいえ、それでもなお実際上の限界がある。ＧＯＯｎｍをこえた波長で の吸収が比較的弱いこと、皮膚細胞に残存すること（光毒性のもとになる）、腫 瘍細胞と生体臓器の他のタイプの細胞のあいだで選択性があまりないか、あるい は低いこと、入手可能で現代的かつ低価格のダイオード・レーザーが利用できな いこと、及び混合物の化学組成が不胡であること等はずべてＤＨＥやＨＰＤのネ ガティブな面である。これまで研究されてきた従来のＰＤＴ剤の多くは自然界か ら得られたものであるか（ポルフィリン、り０リン、プルプリンなど）または染 料業界が用いている公知の化学物質（シアニン染料など）から得られたものであ る。自然界から得られる最新のＰＤＴ剤については米国特許４９６１９２０号と 同４８６１８７６号が参照される。

動物実験及び細胞培養実験においては、ＰＤＴの後、培養時間に応じて、脈管構 造、細胞膜、ミトコンドリアあるいは特定の酵素への損傷が観察されている。

ポルフイリノイド感作物質をリポソームに封入して注入することによって、これ が腫瘍細胞に吸収され、高い選択性を得ることが出来る（Ｒｉｃ（ｈｅｌｌｉと Ｊｏｒｉ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、　、１９８６．４４：１ ５１）。ポルフイリノイド色素は、低密度リボ蛋白などのリボ蛋白助けによって 血中に輸送される（Ｊｏｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ、、１９８４．２４： ２９１）。

ＰＤＴは膀胱、気管支、骨髄及び皮膚の腫瘍の治療に用いられ（Ｄｏｕｇｈｅｒ ｔｙ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ、Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、　、１９８７．４５：８７９ ．５ｉｅｂｅｒら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｒｅｓ、　、１９８７．１１：４３）、 また重度の乾量にも用いられてきた（Ｄｉｅｚｅｌら、Ｄｅ　ｒｍａ　ｔ　ｏ　 Ｉ。

Ｍｏｎａｔｓｓｃｈｒ、、１９８０．１６６：７９３；Ｅｍｔｅｎｓｔａｍら、 Ｌａｎｃｅｔ、１９８９　（１）、１２３１）ｏ輸血血のウィルス処置について も報告がなされている（Ｍａ　ｔ　ｔ　ｈ　ｅｗｓら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ 、１９８８．２８：８１；　５ｉｅｂｅｌら、Ｓｅｍ１ｎ、Ｈｅｍａｔｏｌ、、 １９８９．２６：３５）。

従来のＰＤＴ剤の欠陥が明らかになってくると、化学合成によって得られる、よ り純度の高い、ＰＤＴ治療のための光学的に活性な染料のための活性パラメータ ーを定義することが可能になる。更に、合成による化合物を用いると、高価で時 には化学的に鋭敏な構成要素が含まれている天然の出発物質を用いるより、一層 、化学構造上の操作・変更が容易になる。四つのピロール環を有する、新規なポ ルフィセンのマクロサイクルの合成については、Ｖｏｇｅ　ｌらによって発表さ れている。アルキル化ポルフィセンもまた合成されており（Ｒ＝メチル、エチル 、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、フェニル）、光化学的諸性質が決定されている 。

これらの化合物のＰＤＴに対する適合性については、動物実験において確認され ている（Ｇｕａｒｄｉａｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８９．４ ４．１）。

合成の目標は、より長い波長域、即ち組織の透過性が高い約６００−１２００ｎ ｍの波長域において吸収能が高いポルフイリノイド化合物を得ることに向けられ ていた。調製され、インビボにおいて試験されてきた化合物の例としては次のも のが挙げられるニブルプリン（Ｍｏｒｇａｎら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９ ８６．５１：１３４７；　Ｍｏｒｇａｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１９８７ ．４７：４９６；　Ｍｏｒｇａｎら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８９．３２ ：９０４；　Ｈｏｏｂｅｒら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ。

Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｌ、１９８８．４８：５７９）ナフトシアニン・シリコン複 合体（Ｆｉｒｅｙら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、１９８８．１１０ニア ６２６）、クロ９：／１Ｒｏｂｅｒｔら、Ｊ、　Ｎ、　Ｃ，１，，１９８８，８ ０：３３０；　Ｋｅｓｓｅｌ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、１９８６．４６＋２ ２４８）、バクテリオ・クロリン（Ｂｅａｍｓら、ＰｈＯｔＯＣｈｅｍ。

Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ、　、１９８７．４６：６３９）、及び置換フェニルポルフ ィリン（Ｋｒｅｉｍｅｒ−ＢｉｒｎｂａｕｍＳＳｅｍｉｎ、Ｈｅｍａｔｏｌ。

１９８９．２６：１５７）。その他のＰＤＴ剤はＥＰ２７６１２１に記載されて いる。

ポルフィセンよりも大きなビロール含有環系も調製されており、光増感剤として 評価されている。５ｅｓｓｌｅｒらはテキサフィリンを調製、検討しくＪ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８８．１１０：５５８６）、Ｗｏｏｄｗａｒｄら とＪｏｈｎｓｏｎらはサブフィリン環系を調製、検討している。加えて、プラチ リン系は、Ｌｅｇｏｆｆ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、１９７８ ．４２２５　；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、１９８７．７１０）によって検討さ れ、ビニロガス・ポルフィリンはＦｒａｎｃｋによって検討されている（Ａｎｇ ｅｗ。

Ｃｈｅｍ、　、１９８６．９８：１１０７；　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、 編、Ｅｎｇ、　、１９８６．２５　：　１１００　；Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、１ ９８８．１００：１２０３；　Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、編、Ｅｎｇ、１ ９８８．２７°１１７０）。

そこで、入手が容易で、内因的毒性が低く、−重積酸素産生のために効果的な光 増感剤であり、急速に増殖する細胞に選択的に取り込まれ、投与後退速にあるい は少なくともやや迅速に分解して組織から排出されるとともに化学的に純粋で安 定な化合物であって合成修飾がしやすいような化合物が、ＰＤＴ治療に用いる新 しい化合物として望まれつづけている。そのような化合物は、特に外用で用いる 場合は、組織に迅速に浸透することが必要である。

発明の開示 従って、本発明の目的は、光力学治療に用いるための新しい効果的な化合物であ ってその性質と特徴が上記の理想的なＰＤ７色素の特徴に近づいた化合物を提供 することにある。

この目的及びその他の目的は、本発明化合物について記載した以下の明細書から 明らかになろう。本発明化合物は、癌治療及び皮膚疾患、血液浄化（ＣＭＶやＨ ＩＶなどのウィルスやバクテリアの除去）等に用いるＰＤＴ色素としての有用性 を有するものである。

発明を実施するだめの最良の態様 本発明のポルフィセン化合物は下記の構造を有する：式中、ポルフィセン構造の ２．７．１２及び１７位の各Ｒ１は、それぞれ独立して（ａ）基−（ＣＨ２）　 、、−Ｘ、ここでｎ＝１−４、ＸはＯＲ’　、ここでＲ２はＣｌ−Ｃ６のアルキ ル、アラルキルまたはアリール；またはＸはＣＮ　；　ＯＨ；０ＣＯＲ’　；０ ５０２　Ｒ”　；ＮＨｔ　；ＮＨＲ’　；ＮＲ’　；ＳＨ；ＳＲ２；Ｓ　（０） 、−、Ｒ’　：Ｃ０ＯＨ：Ｃ（０）ＮＨ，、Ｃ（０）ＮＨＲ’、Ｃ（０１ＮＲ’ 　、ＣＯ２Ｒ２、ハロゲン若しくはＣＨＯ。

（ｂ）基−（ＣＨ，）、−Ｃ）（＝ＣＨ，ここでｍ＝ｏ−２；（Ｃ）基−（ＣＨ ，）　、、−０−ＧここでＧはポルフィセンと共有結合しているモノ−若しくは メリゴ糖； （ｄ）基−（ＣＨ，）。−ｘｌここでＸはエーテル−、エステル−若しくはアミ ン−結合によって共有結合しているツリゴペプチドまたはアミノ酸、またはＹ（ Ｃ）Ｉ２）。−ポルフィセン２　（ポルフィセン２は同じ構造の化合物であって 、Ｙは直接結合；−０−；または−ＣＨ＝　ＣＨ−を示す）；（ｅ）Ｒ’の一１ 二、ないし三個の置換基がＣＩ　−Ｃ６アルキルまたはアリールであるとき、残 りの置換基が上記の（ａ）　−（ｄ）に記載のとおりのものである、及びそれら の塩及び金属錯体である。四つの置換基が全部Ｒ１＝アルキルであるものについ ては米国特許第４９１３９０７号を参照されたい。

好適なアリール基の例としてはＣ６−Ｃ２０の炭素環アリール基が挙げられ、こ れは−ないし二辺上のＣＩ　−ＣＢアルキル基で置換されていてもよい。具体的 にはフェニル、ナフチル、インダニル等が挙げられる。好適なアラルキル基の例 としてはＣｌ−Ｃ６アルキレン基に結合した上記定義のアリール基が挙げられる 。

具体的にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が 挙げられる。

各アミノ酸はＤ体またはＬ体のいずれであってもよい。好ましいオリゴペプチド としては２−６個のアミノ酸残基、より好ましくは２−３個のアミノ酸残基を有 するものが挙げられる。二十個の天然由来のアミノ酸を使用するのが便利である 。

ポルフィセンに共有結合するオリゴ糖としては２−６、好ましくは２−３の糖単 位を有するものが挙げられる。グルコース、マンノース、ガラクトース及びフラ クトースを含み、これらに限定されることなく、ペントース及びヘキソースの両 者を用いることができる。

好ましい化合物は少なくとも一つのＲ’が−（ＣＨＩ　’）、−Ｘ、ここでＸは ＯＲ”　、ＯＨ，０ＣＯＲ’　、０５０２　Ｒ’またはハロゲン（Ｉ、Ｂｒ５Ｃ １）であるもの、及びＲ’が−（ＣＨ２）−ＣＨ＝ＣＨ２であるものである。特 に好ましい化合物は、少なくとも一つのＲ１が−（ＣＨ，）”　−Ｘ　（ここで ＸはＯＣＨ３、ＯＨ１臭素）であるもの、及びＲ１が−（ＣＨ，）　、、−０− Ｇ　（ここでＧはペントースまたはヘキソース）であるものである。

本発明の化合物は、適切に置換されたジアルデヒドをカップリング反応させ、下 記に示すポルフィセン環構造を形成させることによって得られる。

２．７−及び１２．１７−位に二つの異なった置換基を有するポルフィセンは、 二つの異なったジアルデヒドの混合カップリング反応によって得られる。以下に ２．７−ビス（メトキンエチル）−１２，１７−ジーｎ−プロピルボルフイセジ アルデヒド成分のカップリングは、非反応性溶媒中で低原子価のチタンを用いた マツクマリー反応によって行うことができる。例えば、ＭｃＭｕｒｒｙとＦｌｅ ｍｉｎｇＳＪ、Ａｍ、（ｊ＋ｅｍ、Ｓｏｃ、　、１９７４．９６：４７０８；Ｍ ｃＭｕｒ　ｒｙＳＣｈｅｍ、Ｒｅｖ、、１９８９．８９：１５１３；Ｌｅｎｏ　 ｉ　ｒ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９．８８３；　Ｍｕｋａｉｙａｍａら、Ｃ ｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、　、１９７３．１０４１を参照。典型的には、四塩化チタン を付加的な金属、例えば亜鉛、銅、アルミニウムやそれらの塩と反応させて得た チタン・アマルガムを用いた還元的カップリングを行う。この還元的カップリン グは、炭化水素やエーテル溶媒等の非反応性の溶媒中で行う。溶媒の典型例とし ては、炭素数５−１Ｏのアルカン例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど及び エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、クラウンエーテル、グライム、及びテト ラヒドロフランが挙げられる。必要であれば、カップリング反応は、反応を促進 するために加熱下で行うことが出来る、即ち、還流条件下で行うことができる。

ビス（アルコキシアルキル）ジアルキルポルフィセンを与えるジアルデヒドは、 下記に示されるものである一方、本発明において好ましくは５．５“　−シフオ ルミル−４，４°−ジーｎ−プロピルービピロール（例えば、Ｅ、Ｖｏｇｅｌら ；Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、編、Ｅｎｇｌ、２６　（１９８７）９２８参 照）のような公知のものである。

本発明化合物中、Ｒ１が−（ＣＨ２）−一χである化合物（ここでＸはＯＲ’） の合成から始めるのが好都合である。適切なシアノエーテルを選べば、最終的に ポルフィセンの環構造を提供するジアルデヒドカップリング成分を合成すること ができる。Ｒ２がＣｌ−Ｃ６アルキルかつｎが１−４であるようなＲ’Ｏ−（Ｃ Ｈ２）、−ＣＮ構造を有するシアノエーテルから始めると、系統的にＲ１が−（ ＣＨ２）　、、−ＯＲ’であるようなポルフィセン誘導体を調製するのに必要な ジアルデヒドカップリング成分を得ることができる。図１に　Ｒ２がＣＨ，でｎ ＝２であるシアノエーテルから出発した、テトラキス（メトキシエチル）ポルフ ィセンの合成を示す。Ｒ１が−（ＣＨ２）、−ＯＲ”であるような残りのポルフ ィセン化合物は適切なシアノエーテルを用いた同様の合成手段によって合成する ことができる。シアノエーテルは販売されているものを購入することができるが 、あるいは対応するハローエーテル（ＦｒｉｅｄｒｉｃｈとＷａｌｌｅｎｆｅｌ ｓ、Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ％−Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｙａ ｎｏ　Ｇｒｏｕｐ’７７−８６頁、ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、 １９７０）についてのシアノ−脱ハロゲン化置換反応によっても得ることができ る。例えば、ｎ＝２でＲ２が直鎮または分岐鎖のエチル、プロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシルであるようなシアノエーテルから出発すると、テトラキス（エ トキシエチル）ポルフィセン、テトラキス（プロボキシエ子ノリポルフィセン、 テトラキス（ブトキシエチル）ポルフィセン、テトラキス（ペントキシエチル） ポルフィセン及びテトラキス（ヘキシルオキシエチル）ポルフィセンを得ること ができる。同様にして、テトラキス＜ｃ　ｉ　−Ｃ６アルコキシメチル）ポルフ ィセン、テトラキス（ＣＩ　−Ｃ６アルコキシプロビル）ポルフィセン、テトラ キス（Ｃ１−Ｃ６γルコキシブチル）ポルフィセン、テトラキス（ＣＩ−Ｃ６ア ルコキシベンチル）ポルフィセン及びテトラキス（ＣＩ　−Ｃ６アルコキシヘキ シル）ポルフィセン化合物を、Ｒ２がＣｌ−０６アルキルでｎが１．　３．　４ ．　５あるいは６である対応するシアノエーテルから調製することができる。特 に好ましい化合物はテトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンである。図１に 示す第一ステップにおけるシアノエーテルで縮合したブロモエステルは、好まし くは、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ブロモエステルであり、より好ましくは、メ チルまたはエチルエステルである。

ニッケルまたは亜鉛錯体としての、好ましくはニッケル錯体としてのテトラキス （アルコキシアルキル）ポルフィセンと約０．７モルのＢＢｒ＝／Ｂ　（ＯＨ） ａとの反応によって、−個のアルコキシアルキル基は対応するブロモアルキル基 に変換される。約１．２モルのＢＢｒ　、／Ｂ　（ＯＨ）ｓとの反応で対応する ビスくブロモアルキル）ボルフイセナートニッケル錯体を得、約２モルのＢＢｒ ｓ／Ｂ　（ＯＨ）ｓとの反応で対応するトリス体が得られる。ＢＢｒ−／Ｂ　（ ＯＨ）ｓをより多く用いれば、テトラキス（ブロモアルキル）ポルフィセン化合 物が得られる。固体はう酸をポルフィセン基質溶液に加え、続いて三臭化ホウ素 を加えても同じ化合物が得られる。

反応は一般に一４０℃から一１２０℃、好ましくは約−７８℃の低温で行われ、 反応溶液はその後室温まで加温される。反応は通常１．留去や真空蒸発によって 容易に除去できる不活性有機溶媒中で行われる。好ましい溶媒はハロゲン化炭化 水素であり、特に好ましくはジクロロメタンである。所望の臭素化ボルフイセナ ートニッケル錯体の精製は従来公知の抽出及び精製操作によって行われる。本発 明におけるモノ−、ビス−、トリス−及びテトラキス（ブロモアルキツリボルフ イセナートニッケル錯体の調製の好ましい態様を図２に示す。

本発明のポルフィセン化合物の金属錯体、好ましくはＮｉ＋２やＺｎ＋２等の小 さな金属錯体は、金属の酢酸塩などの金属塩を氷酢酸のような酸媒体中、ポルフ ィセン化合物に加えることによって容易に得ることができる。室温で攪拌すると 濃硫酸と金属錯体が反応して脱金属が起こる。脱金属反応においては、水素イオ ンが金属イオンと置換される（Ｂｕｃｈｌｅｒ　Ｊ、’？、、Ｓｍｉ　ｔｈ　Ｋ 、Ｍ。

：Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ″、Ｅ ｌｓｖｉｅｒ、アムステルダム、１９７５；　Ｂｕｃｈｌｅｒ　Ｊ、Ｗ、、Ｄｏ ｌｐｈｉｎ　Ｄａ、”ＴｈｅＰｏｒｐｈｙｒｉｎｓ”ｖｏｌ、Ｉｓアカテ゛ミッ ク・プレス、ニューヨーク、１９７８；　Ｄｏｒｏｕｇｈら、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　、１９５１．７３：４３１５）。

テトラキス（アルコキシアルキル）ポルフィセン化合物と、Ｂ　Ｂ　ｒ　ｓとの 反応により、ヒドロキシアル手ルポルフィセンも生成される。三臭化ホウ素試薬 の量を調整することによって、残存するアルコキシアルキル置換基を保存しつつ 、１．２．３または４個のヒドロキシアルキル置換基（Ｒ’は−（ＣＨ２）、− ０Ｈ）の生成を最適化することができる。はう酸が存在せず、基質が複合化して いないポルフィセンである場合には、ポルフィセン上でヒドロキシアルキル置換 基を合成することができる。

本発明の残る化合物は、モノ−、ビス−、トリス−またはテトラキス（ブロモア ルキル）−または（ヒドロキシアルキル）ポルフィセン化合物を用い、さらに反 応を続けることによって合成することができる。ビニル基のようなオレフィン基 （Ｒ’が−（ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ２）は、脱水素ハロゲン化条件下で適切な ブロモアルキルポルフィセンを反応させることによって、ポルフィセン化合物に 導入することができる。ＨＢｒの消費によって、千ノー、ビス、トリスおよびテ トラキス（ビニル）ポルフィセン化合物が、対応するモノ−、ビス、トリスおよ びテトラキス（ブロモエチル）ポルフィセン化合物（ｎ＝２）から合成される。

同様にして、炭素−炭素の二重結合が、式−（ＣＨ２）　、、Ｂ　ｒ　（ここで ｎ＝３またはｎ−４）を有する置換基からＨＢｒを除去することによって置換基 Ｒ１に導入される。脱ハロゲン化水素は、適切なものであれば、どのような説ハ ロゲン化水素条件においても行うことができるが、通常、アルコキシド、アミン または水酸化物塩基等の塩基を添加することによって行われる。例えば、ｔ−ブ トキサイと、ジアゾビシクロウンデセン（ＤＢＩＪンまたは水酸化ナトリウム／ ピリジンを用いてブロモアルキルポルフィセンを脱ハロゲン化水素することによ って炭素−炭素の二重結合を導入することができる。特に開示しない他の脱ハロ ゲン化水素条件も、脱ハロゲン化水素されるかぎり好適に用いられる。特に好適 な脱ハロゲン化水素試薬はＤＢＵである。

脱ハロゲン化水素によッテ、Ｒ′が−（ＣＨｚ　）ＩＩ−ＣＨ＝ＣＨ２（ここＦ ｍ＝０．１または２）であるようなポルフィセン化合物が調製される。脱ハロゲ ン化水素反応は、Ｒ１置換基のＣ２，３または４個が炭素−炭素の二重結合を有 するポルフィセン化合物を調製するために、対応するモノ−、ビス、トリス及び テトラキス（ブロモアルキル）ポルフィセンを脱ハロゲン化水素して利用するこ とができる。

その他のポルフィセン化合物は、式−（ＣＨ２）。−Ｂｒや−（ＣＨ２）イーＯ Ｓ　Ｏ２ＣＨｓを有するＲ１基の中の臭素原子や、より好ましくはヒドロキシ化 合物から高い収率で得られるメタンスルフォネート基を変換することによって得 ることが出来る。例えば、臭素イオンをシアン化物、塩素、沃素、アンモニア、 第一級ｙ　ミン（ＮＨ２Ｒ２）　、第二級７　ミン（ＨＮＲ’２）　、Ｈ２Ｓ及 びチオレートイオン（−５Ｒ’）で置換する核性置換によって、Ｒ１が−（ＣＨ ，）　Ｉ、−Ｘ（コ、：、テＸハＩ、　Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ，、ＮＨＲ”　、ＮＲ ２、ＳＨ及び５Ｒ２）　であるポルフィセン化合物を得ることができる。公知の 酸化剤を用いるＳＲ’基の酸化によって、Ｓ　（０）＋−２Ｒ２基（Ｏａｅ、ｉ ｎ　０ａｅＳ”　ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕｌｆｕｒ’プレナム、 ニューヨーク、１９７７）が産生される。これらの脂肪族求核置換反応は有機化 学の分野においてよく知られている（Ｍａｒｃｈ、’Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇ ａｎｉｃＣｈｅｍｌｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔ　１ｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｌｓｍｓ、 ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ″″、第三板、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ 、ニューヨーク、１９８５および引用された文献参照）。

シアノポルフィセン化合物（Ｒ’は−（ＣＨ，）　、、−ＣＮ）のアルコール性 塩化水素による加水分解によって、Ｒ’が−（ＣＨ２）　、、Ｃ０ＯＲ’である ような、対応するカルボン酸エステルを得ることができる。これらは容易に対応 するカルボン酸に転換することができる。これらのカルボン酸は従来の加水分解 法によっても得ることができるが、収率は低い。アルカリやアルカリ土類金属の 水酸化物溶液を用い、例えば公知の加水分解反応によって、ポルフィセンを加水 分解すると、対応するアルカリまたはアルカリ土類金属のカルボン酸塩が得られ る。

カルボン酸−含有ポルフィセン化合物は、通常のチオニルブロマイド、チオニル クロライド、ＰＢｒ３またはＰｃｔ、の付加によって、さらに酸ハライドに転換 することができる。酸ハライド誘導体は次いで、アンモニア、第一級アミンまた は第二級アミンを付加することによって、対応するアミドに容易に転換でき、Ｒ １が−（ＣＨ２）、−Ｃ（０）ＮＨ，、−（ＣＨ２）　、、−Ｃ（０）ＮＨＲ’ または−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）ＮＲ’２であるようなポルフィセン誘導体を得 ることが出来る。酸ハライド誘導体は、アルコール（ＨＯＲ’）と反応させるこ とによって対応するエステル（Ｒ’が−（ＣＨ，）イーＣｏ、Ｒ”　）とするこ ともできる。エステルは、公知のエステル化反応によってカルボン酸ポルフィセ ン化合物をエステル化することによっても調製される。Ｒ１が−（ＣＨ，）　、 、−ＣＨｏであるポルフィセン誘導体は、（ｉ　ｓ　ｏ−Ｂｕ）　２　Ａ　ＩＨ 等の反応試薬によってカルボン酸を還元してアルデヒドにするか、または二酸化 クロム／ピリジン、Ｍｎ０ｚまたはその他の適切な反応試薬などの弱い酸化剤を 用いて、アルコール（Ｒ’が＝（ＣＨ，）　、、、−ＣＨ，ＯＨ）を酸化するこ とによって、容易に調製することができる（Ｍａｒｃｈ、同上参照）。

ポルフィセン化合物の水溶性を増すために、ポルフィセンにエーテル鎖を介して 糖を共有結合的に付加して、Ｒ’が−（ＣＨ，’）　ｌ、−０−Ｇ　（ここでＧ は単糖）であるポルフィセン化合物とすることができる。好ましい単糖類はグル コース、ガラクトース、マンノース、キシロース、フラクトース等のペントース やヘキソース単糖類である。単糖類の誘導体は公知の化学的手法によって得られ 、例えば、少なくとも一つのＲ’基が式−（ＣＨ２）　、、−ＯＨを有するポル フィセンとテトラアセチルブロモグルコースなどのＯＨ基が保護されたブロモサ ツカライドを反応させることによって得られる。後記の例及びＦｕｌ　ｌ　ｉｎ ｇ、Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、　、１９８９．１０１：１５５０参照。

単糖類含有ポルフィセングリコシドはポルフィセン化合物に高い親水性を与え、 ポルフィセン化合物を医薬として用いるための水溶液の調製を容易にする。当該 グリコシドは、ＰＤＴ治療時に直接外用にて用いることができる水性の、水−ア ルコール性の（好ましくはエタノール性）、あるいはジメチルスルフオキシド（ ＤＭＳＯ）の溶液を調製するのに好適な溶解能を有する。これらの外用溶液は特 に乾量病変の治療に有効である。水溶性を増すために、ポルフィセン化合物は、 置換基の側鎖、−（ＣＨ２）　、、−Ｘ　（ここでＸ＝ＯＨ，ハロゲンなど）ま たは−（ＣＨａ　）　、、−ＣＨ＝ＣＨ，を、アミノ酸やペプチドのチオール基 、アミン基、アルコール／フェノール基、カルボキシル基と共有結合的に反応付 加させることができる。

本発明はポルフィセンの金属錯体、例えば上記ポルフィセンの亜鉛、ニッケル、 マグネシウムやスズ錯体をも包含する。本発明はポルフィセン化合物の医薬とし て許容される酸あるいは塩基付加塩をも包含する。これらの塩は公知の酸の付加 、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル 酸などを付加することによって得ることができる。塩基付加塩は、ナトリウム、 カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、リン酸 塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属を付加するか、またはアンモニア、ア ミン、好ましくは第一級、第二級及び第三級Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミンやアミノ 酸を付加することによって得ることができる。医薬として許容されるどのような 従来の酸付加塩や塩基付加塩も本発明の範囲に含まれる。

ポルフィセン化合物はビーズ、プレート、ファイバーなどの静止相に共有結合的 に結合させることができる。この結合は置換基の側鎖、−（ＣＨ，）　、、−Ｘ （、：、、：でＸはＯＨ，ハｔ）ゲンなど）または−（ＣＨａ　）　Ｉ、−ＣＨ ＝ＣＨ，を付加反応か置換反応によって静止相中の反応性基と反応させることに よって行われる。

静止固相に付加するにあたって、ポルフィセン化合物を固相上の液体の浄化、除 染に使用することができる。例えば、輸血のための、あるいは血漿分離交換下の 患者からの血液を、本発明のポルフィセン化合物が結合した樹脂ビーズを含有す るカラムに通すことができる。固体支持体に結合したポルフィセン染料に、その ポルフィセン染料の最大吸収波長の光を照射すると、血液や生体液中のウィルス 性、レトロウィルス性もしくは細菌性の汚染に対して致死的な一重項酸素種が生 成される。血液に少量のポルフィセン化合物を加え、照射後治療中の患者に輸血 することも可能である。ポルフィセン染料は生体内で代謝され、患者から排泄さ れる。

本発明のポルフィセン化合物は、光力学治療を必要とする患者に投与する治療剤 形に製剤化することができる。

治療剤形 本発明の化合物を含有する治療組成物は、リポソームやマイクロベシクル組成物 、分散物、非経口注入用の溶液などを含むとともに、皮膚科学的組成物も含む。

非経口用溶液 光学活性化可能なポルフィセン染料は、通常、静注に適した溶液とするために、 付加的な溶媒や助剤と共に用いられる。多くの水と相溶性のある溶媒や共溶媒あ るいは好適な活性剤を用いて非経口用の溶液とすることができる。このグループ の中で最も重要な溶媒はエタノール、液体ポリエチレングリコールおよびプロピ レングリコールである。詳細には、アセトン、ジメチルアセタミド、ジメチルポ ルムアミド、ジメチルスルフォキサイドエタノール、グリセリン、ポリエチレン グリコール３００および４００、プロピレングリコール、ソルビトール、ラウレ ート、パルミテート、ステアレート、オレエート等のポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化植物油、ソルビタンモノパルミテー ト、２−ピロリドン；ｎ−メチル−２−ピロリジン；ｎ−エチル−２−ピロリジ ン；テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｔｗｅｅｎ８０、及びジメチルイソソ ルバイトが挙げられる。ジメチルイソソルバイト（Ａ　ＲＬ　Ａ　Ｓ　ＯＬ　Ｖ 　Ｅ　（商りＤＭＩ、ＩＣｒスペシャルティ・ケミカルズ）には、水にも油にも 可溶であるという利点がある。加えてジメチルイソソルバイトは、４％　ＫＬＵ ＣＥＬ　（商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社）等のゲル化剤によって容易にゲル組成 物とすることができる。

化学的安定性や生理学的好適性を増すために他の添加剤を加えることが必要にな ることもある。例えば、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス、バッファー、等張 剤などである。

抗酸化剤の例及びその典型的な濃度範囲は次の通りである：アセトン重亜硫酸ナ トリウム（０，１−０，８％）、アスコルビン酸（０，０５−１，０％）、モノ チオグリセロール（０，１−１，０％）、メタ重亜硫酸カリウム（０，０５−０ 、１％）、胆汁酸プロピル（０，０２％）、重亜硫酸ナトリウム（０，０１−１ 、０％）、ホルムアルデヒドスルフオン酸ナトリウム（０，０３−０，１％）、 メタ重亜硫酸ナトリウム（０，０２−０，２５％）、亜硫酸ナトリウム（０，０ １−０，１％）及びチオグリコール酸ナトリウム（０，０５−０，１％）。

キレート／錯体化剤の例及びその典型的な濃度範囲は次の通りである：エデト酸 ナトリウム（０，００５−０，１％）、エデト酸カルシウム二ナトリウム（０， ００５％−０，０１％）、ゲンチシン酸エタノールアミド（１，０％−２，０％ ）、ナイアシンアミド（１，０％−２，５％）クエン酸ナトリウム（０，０１％ −２，５％）、クエン酸（０，００１％−１，０％）。

不活性ガスとしては窒素と二酸化炭素が挙げられる。

バッファーは、主として、ｐＨが好ましい範囲で変化するときに起こりつる化学 的劣化を防ぎ溶液を安定化するために用いられる。通常用いられるバッファー系 は、注入投与されたときに生体のバッファー系に顕著な影響を与えないためにで きるだけ低いバッファー能を有するものである。活性に対するバッファーの緩衝 範囲と緩衝効果を評価することが必要である。適切に調整すれば、標的である悪 性組織や病変部分に対するｐＨ依存性の部分の分配を最適条件下で行うことがで きる。

そのようなバッファー系としては次の酸が挙げられる：酢酸、アジピン酸、アス コルビン酸、安息香酸、クエン酸、グリシン、乳酸、酒石酸、塩酸、リン酸、硫 酸、炭酸、重炭酸；またこれらの塩としては以下のものが挙げられる：カリウム 塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩ふよびジェタノールアミン塩 。

浸透性は重要な要素であり、通常、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネ シウム、塩化カルシウム等の塩やデキストロース、ラクトース、マンニトール及 びソルビトール等の糖を添加することによって低張液を調製する。

溶液を複数の容器から分配する場合には、抗細菌もしくは抗真菌的な濃度の抗菌 剤を添加することが必要である。この目的のために通常用いられる化合物とその 濃度は次の通りであるニフェニル水銀酸（０，００２−０，０１％）、チメロサ ール（０，０１％）、ベンゼトニウムクロライド（０，０１％）、ベンザルコニ ウムクロライド（０，０１％）、フェノールまたはクレゾール（０，５％）、ク ロロブタノール（０，５％）、ベンジルアルコール（２，０％）、メチル　ｐ− ヒドロキシベンゾエー）（０，１８％）及びプロピル　ｐ−ヒドロキシベンゾエ ート　（０，０２％）。

ポルフィセン、その溶媒及び添加物を均一にした後、得た溶液は通常濾過し、粒 径２ミクロンを越える粒状物を除去する。更に粒径０．２ミクロン未満の粒状物 を除去するステップによって、微生物が除去できるので、低温殺菌が可能である 。溶液は無菌条件下で充填される。最終的溶液は、その最終容器中で、オートク レーブによる加熱殺菌やイオン照射等の非熱的殺菌法によって付加的に殺菌され る。凍結乾燥（リオフィリゼーション）を用いると、好ましくない熱分解や酸化 分解を避けることができるとともに、高い安定性と優れた溶解性を得ることがで きる。

次に示す組成は、ポルフィセンの非経口投与に好適な溶液を作成するために上に 述べた種々の溶媒および添加物の使用例を示すものである。この組成は単に例示 の目的のみのものであり、本発明はこれによって限定されるものではない。好適 な組み合わせや変形例は当業者にとって明白であろう。

テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセン（ＴＭＥＰ）の組成例ＴＭＥＰ　０ ．　１　ｇ テトラヒドロフルフリルアルコール　４０ポリソルベート　２０　１．０ 塩化ナトリウム　０．９ クエン酸バツフアー　０．１ 水０をもって全量を１００ｍ１とする。

水９は、注射用の水であって、注射用に制菌もしくは殺菌されたもの。

調製方法 １、ポルフィセンを、加熱下、必要に応じ攪拌しながら、テトラヒドロフルフリ ルアルコールとポリソルベート２０に溶解する。

２、水９に塩化ナトリウムとクエン酸バッファーを溶解する。

３、この水溶液をゆっくり攪拌しながら、必要に応じ加熱して、上記溶液に加え る。

４、無菌条件下で滅菌充填し、必要に応じ加熱殺菌する。

このようにして得られた溶液は、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２− ５、Ｏｍｇ／ｋｇという幅広い用量範囲に適合し、そのまま注入するかまたは遅 効性静脈内投与のため過大量の非経口溶液、例えばデキストロース、生理食塩水 、リンゲル氏液に加えて注入することができる。好適な溶液は、例えば、ＲＥＭ ＩＮＧＴＯＮ’　Ｓ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ。

１５版、イーストン：マツグ・パブリッシング・カンパニーに記載されており、 この文献の記載はここに援用される。

外用組成物 本発明のポルフィセン化合物は、浸透性の溶媒を用いて外用剤とするか、または ＰＤＴ治療に有効な量のポルフィセンを含むローション、クリーム、軟膏または ゲルの形態とすることができる。

好ましい浸透性の溶媒は、ポルフィセン化合物の皮膚浸透を高めるものである。

このような性質を有する溶媒の例としては、ジメチルスルフオキシド、ジメチル アセタミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジイソプロ ピルアジベート、ジエチルトルアミド、及び重要性は劣るがプロピレングリコー ルが挙げられる。付加的な溶媒としては、シクロアルキル基に５−７個の炭素原 子を含む置換アザシクロアルカン−２−オンが挙げられ、例えば１−ドデシルア ザシクロへブタン−２−オン（ＡＺＯＮＥ）や、ここに援用する米国特許第３９ ８９８１６号に記載の上記以外のアザシクロアルカン−２−オンが例示される。

更に以下のものも含まれる：米国特許第３９８９８１５号（ここに援用する）に 記載のＮ−ビス−アゾシクロペンタン−２−オンイルアルカン、米国特許第３９ ９１２０３号（ここに援用する）に記載の１−置換−アザシクロペンタン−２− オン及び米国特許第４４１１８９３号（ここに援用する）に記載の水溶性第三級 アミンオキサイド。

これらの外用剤組成物は、ＰＤＴ治療に有効なポルフィセン化合物の十分量を含 有する。一般に、０．００１−５重量％、好ましくは１−５重量％の濃度とされ る。外用ローションとクリーム組成物を以下に示す。

ローション 重量部　成分 ５　ポリオキシレン−４０−ステアレート３　ソルビタン　モノステアレート １２　ラノリン、鉱物油及びラノリンアルコールの混合物１ ６　セチルアルフール ２０　大豆油 ＊ΔＭＥＲＣＯＬ　ＢＬ　（Ａｍｅｒｃｈｏｌ　Ｃｏｒｐ、　、エジソン、ニュ ー重量部　成分 ３　ポリオキシシン−４０−ステアレート２．５　ソルビタン　モノステアレー トＩＯラノリン、鉱物油及びラノリンアルコールの混合物９ １０　セチルアルコール 本発明のポルフィセン化合物と共に用いることができる付加的な外用剤は、米国 特許第３５９２９３０号及び米国特許第４０１７６１５号（ここに援用する）に 開示されている。

外用組成物を調製するには、ポルフィセンをジエチルトルアミド（ＤＥＥＴ）ま たはジイソプロピル　アジペート（ＤＩＰＡ）等の溶媒に加え更にゲル化剤を添 加してゲル形態とすることができる。好ましいゲル化剤はフユームド・シリカ（ ＣＡＢ−０−５ＩＬ　（商標）、Ｃａｂｏｔ　Ｃａｒｐ、、タスコラ、イリノイ ）であって、特にグレードがＭ−５のものが好ましい。ゲル化剤は、好ましい粘 度のゲルを得るためには通常、約５−１２重量％の量を用いる。ゲル化剤がこの 範囲より多すぎるかまたは少なすぎると、粘度が高くなったり低くなったりする ことは明白であろう。当業者はゲル化剤の濃度を調節することによって容易に所 望の粘度のゲルを得ることができる。共溶媒及び／または界面活性剤等の添加剤 は、ゲルの性質を改善することがよくあるので、所望により添加される。好まし い共溶媒及び／または界面活性剤としてはプロピレングリコールとグリセリンが 挙げられる。添加剤は、溶媒とゲル化剤の混合物にこれを加え機械的に混合する ことによってゲルに導入することができる。

リポソームまたはマイクロベシクル組成物リポソーム及びリポソームを調製する 方法は公知であり、例えば米国特許第４４５２７４７号や米国特許第４４４８７ ６５号（これらをここに援用する）に記載されている。リポソームは、脂質や高 分子膜内に液体を被包するマイクロベシクルである。本発明のポルフィセン化合 物は、リポソームマイクロベシクルに包含させ、この形態で外用あるいは非経口 的に用いることができる。外用あるいは非経口組成物は本技術分野で公知である 。ある種の不飽和脂質から得られる、超音波処理されたユニラメラ性のリポソー ムは本発明のポルフィセンのあるものに対して安定な担体であることが知られて いる。

米国特許第４８３７０２８号は、循環時間が改善された注入可能なリポソーム組 成物を開示する。このリポソームは約０．０８−０．５ミクロンの大きさで、少 なくとも５０モル％のスフィンゴミエリン等の膜硬化成分と、５−１５モル％の ガングリオンドＧ、１１を含有する。難溶性の医薬化合物を被包するリポソーム 組成物は米国特許第４７２１６１２号に開示されている。これらの特許の明細書 をここに援用する。

治療上有効量の一または二辺上のポルフィセン化合物を含む医薬組成物ないし製 剤を、固体腫瘍（Ｗｌ）や乾１などの治療可能な状態にある患者に投与した後、 患者の患部は、使用したポルフィセン化合物が吸収するのに適合した波長を有す る治療上十分量の光に！露される。好ましい波長は通常約６００から９００ｎｍ 。

より好ましくは約６００から６５０ｎｍ、さらに好ましくは約６２０から６５０ ｎｍである。これが蓄積したポルフィセンに照射されると、腫瘍性細胞を破壊す るという点で実際上致死的な元素種であると考えられる一重項酸素を生成する。

本発明のポルフィセン化合物を用いる光力学治療には、多くの利点がある。ポル フィセン化合物はそれ自体非励起状態においてほとんど毒性がない。各ポルフィ セン分子は繰り返し光活性化され、その都度細胞致死を引き起こす、即ち、−重 項酸素を生成する。−重項酸素の半減期は、室温、水中でおよそ４マイクロ秒で ある。よって致死的−重項酸素が近傍の健常組繊細胞に移行する機会を与えるこ となく、標的細胞に細胞致死が引き起こされる。好ましくは、−重項酸素は、標 的細胞壁またはミトコンドリア中の化学結合を破断し、その結果標的細胞が破壊 されるものである。標的細胞組織の破壊は、ポルフィセン化合物を照射すると直 ちに開始される。随伴して酸素の供給が制限されることから、腫瘍の脈管系が破 壊され、これによって間接的な標的細胞の細胞死の効果も得られる。

よって、本発明の化合物を用いる光力学的治療は、選択的であるとともに、健康 な組織に対してはほとんど毒性がない。産生された一重項酸素原子は急速な反応 性を有せず、無害な基底状態の酸素原子へと崩壊する。

種々の光治療や照射の方法論は当業者に公知であり、本発明の新規ポルフィセン 化合物を用いて行うことができる。治療の時期と期間、照射処理の回数は治療者 （医者あるいは放射線専門医）によって、公知の光力学的治療の基準に基づいて 選択される。ポルフィセン化合物の用量は破壊されるべき標的組織の大きさや場 所、及び投与方法によって異なる。通常、用量は体重１ｋｇにつきポルフィセン 化合物０．０５−１０ｍｇ、より好ましくは０．１−５．０ｍｇ／ｋｇの範囲で ある。

照射は通常、ポルフィセン化合物の非経口投与後１時間以上、４日以内に行われ る。通常光治療は光力宇治療剤投与後３時間から４８時間のうちに開始される。

外用投与された染料の場合、照射は、乾量、生殖器の痣、細菌感染症等の治療に あたり塗布してから１０分以内にすばやく開始してよい。光治療の後は、光毒性 を最小限に抑えるために、すぐに非治療的光源への暴露を避けるようにするべき である。光治療に晒される部位を限定するために適切なカーテン様の遮断物を用 いることができる。

好適に使用される光源は当業者によく知られており、適切なフィルターをつけた 白色光からレーザーまで種々のものがある。上述のように、好ましい波長は６０ ０から９５０ｎｍ、より好ましくは約６００から８００ｎｍである。患部に照射 される光の総量は採用された方法や腫瘍や外部の病変部の場所によって異なる。

通常、光量は約５０から１００１００ＯＪ−、好ましくは１００から３５０Ｊ− ａｍ２である。

以上本発明を概説したが、本発明は、例示の目的のみにおいて提供され、本発明 をなんら限定するものでない以下に示す特定の実施例によってより一層理解され るであろう。実施例においては、法的な実施化における実施手順は現在形で記述 され、実験室で実施された実施手順は過去形で記述されている。

実施例 ２０ｇ（０，１モル）のＣｕ　（ＯＡｃ）２　ＨｚＯを４００ｍ１の氷酢酸に溶 解した溶液を、激しく攪拌しながら１９６ｇ（３モル）の亜鉛末にて迅速に処理 した。１５秒以内に溶液は脱色し、その後３０秒攪拌した。不活性ガス雰囲気中 で溶液を濾過し、アセトン、トルエン及び無水ＴＨＦにて続けて２回洗浄した。

このようにして得られた亜鉛／銅のペアは、乾燥せずに使用可能である。

５−メトキシ−３−オキソ吉草酸アルキルエステル（１）（図１参照）６８ｇ　 （０，８モル）の３−メトキシプロピオニ）　ＩＪルを、Ｌ　ｉ　Ａ　］　Ｈ＋ で新たに蒸留調製した１０１００Ｏの′ｒ　ＨＦに溶解し、不活性ガス雰囲気中 で１５０．３ｇ　（２，２モル）の亜鉛／銅のベアによって処理した。穏やかに 還流しつつ、２６７．２ｇ　（１，６モル）の２−ブロム酢酸エチルエステルを ７５分以内で激しく攪拌した朴濁液に滴下した。反応開始後、加熱を止め、滴下 速度を変えることによって僅かな還流に調節した。反応を完了させるた約に、Ｔ ＨＦの沸点で溶液を３０分攪拌した。４２０ｍ１の１０％ＨＣＩを１５℃で３０ 分以内で滴下し、さらに３０分攪拌した。溶液を濾過して未変換の亜鉛から分離 し、濾液を３００ｍ１のＣＨＣｌ＊によって３回抽出した。その有機相を水にて ４回洗浄し、５％ＮａＨＣＯ，溶液にて１回洗浄し、溶媒を除去した後で、真空 下ｌｖｉｇｓＯ＋上で乾燥した。得られた赤みがかった液液を、オイルポンプに よる真空下で留去した。８５℃１０５トールでの分画から、１０６．８ｇ（０６ ２モル）の５−メトキシ−３−オキソ吉草酸エチルエステルを、無色で果物臭を 持つ、屈折＄Ｎｏ”＝１．４３４の油として得た。収率は、３−メトキノプロピ オニ）　ＩＪルを基準として７７５％であった。

元素分析　計算値：Ｃ５５，１６％　８８．１０％実験値：Ｃ５４，８２％　Ｈ ７９２％ α−ブロモエステルとして２−ブロモ酢酸メチルエステルを添加した場合、６２ 〜６３℃１０．１２トールの沸点を有する５−メトキシ−３−オキソ吉草酸メチ ルエステル９７．２ｇ　（０，６１モル）が同様の方法によって得られる。

３−メトキシプロピオニトリルを基準とした収率が７６％であったその無色の油 の屈折率はＮ［＋”＝１．４３５であった。

（１ａ）の’＋１−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ３．　ｓｏ　Ｍｌ（ｚ）、　６ 　（ｐｐｍ）　−（Ｉａ）のマス・スペクトル、Ｅｘ、　７０　＠Ｖ：　ｍ／ｚ 　ｍ　１６０　（Ｍ＋。

３ｔ）；　１２９　（Ｍ−ＯＭｅ＋、　１２ｔ）；　１０１　（Ｍ−Ｃｏ２Ｍａ ＋、　４ｏｔ）；　１ｏ。

（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＣＨ３＋、３３１）；　８７　（Ｍ−ＣＨ２ＣＯ□Ｍｅ＋ 、ａｓｔ）。

（Ｉｂ）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　、　ＣＤＣｌ３．８０　ＫＨｚ、　６　（ ｐｐｍ）　−３，４３（三重線　、２Ｈ）ＭｅｏＣＩｉ２１３．９７（四重線、 ２Ｈ）ｃ！１２ＣＨ３゜（１ｂ）のマス・スペクトル　、Ｅｘ、　７０　ｅＶ： 　ｍ／ｚ　ｍ　１フ４　（Ｍ＋。

ｉｔ）；　１４３　（Ｍ−ＯＭｅ＋、　１２１１；　１００　（Ｍ−ＭｅＯＣＨ ２−ＣＭ、ＣＨ３＋、　４０ｔ）；　８７（Ｍ−ＣＨ２Ｃｏ２Ｅｔ＋、　８５１ ）。

（１ｂ）のＪＲスペクトル、フィルム：　ｌ／　（ａｍ　）　＝　２９８７．２ ９４１゜２９０）　（ＣＨ）、１７４３．　１７２４　（Ｃ−０）、１１１Ｂ　 （Ｃ−０，エーテル）１０４．４ｇ　（０，６モル）のメトキシ−吉草酸エチル エステルを４５０ｍ１の氷酢酸に溶解した溶液を、水冷下で攪拌しながら、４２ ｇ　（０，６モル）の亜硝酸す）　ＩＪブロム冷飽和水溶液を非常にゆっくり、 ＮＯｘの発生が検出できない程度の遅さで滴下した。溶液を２時間攪拌し、８３ ．２ｇ　（０，６４モル）のアセト酢酸エチルエステルで処理した。激しく攪拌 しながら、８０ｇ　（１，２２モル）の亜鉛末と１００ｇ　（１，２２モル）の 酢酸ナトリウムの混合物を４０分以内で分割して添加した。時々冷却することに より、内部温度を８０〜８５℃の間に保った。反応完了後、溶液を更に３０分攪 拌し、未反応の亜鉛から濾過により分離した。温かい溶液を４リツトルの水中に 注ぎ、１晩放置して沈澱を完了させた。粗生成物を濾取して少量の水冷エーテル で洗浄し、真空下Ｐ、０．。上で１日かけて乾燥し、エタノール／水から再結晶 させた。このようにして、１１３．２ｇ　（０，４モル）の２．４−ビス（エト キシカルボニル）−３−メトキシエチル−５−メチルピロール（２ｂ）を、８６ ℃の融点を有する無色の針状結晶として得た。（１ｂ）を基準とした収率は６５ ％であった。（２ｂ）をさらに反応させる場合でも、エタノール／水の混合液か らその粗生成物を再結晶させる必要はなかった。

元素分析：　計算値：Ｃ５９，１６％　８７．４７％　Ｎ４．９４％実験値：Ｃ ５９，２４％　Ｉ（７，３３％　Ｎ　４９９％対応するピロールジメチルエステ ル（２ａ）を分離するた約の手続は、９６ｇ（０，６モル）の５−メトキシ−３ −オキソ吉草酸メチルエステル（１ａ）と７４、　２ｇ　（０，６４モル）のア セト酢酸エチルエステルを用いる場合と、次の点を除き同じであった。即ち、最 初の結晶化の母液をＣＨＣｌ　３で１回抽出し、次いで中和、Ｍｇ５ＯＪ上での 乾燥、溶媒の留去によって得た固形物は、最初に析出した物質と合体させた。こ の場合、エステル化のためのメタノール／水からの再結晶は行わなかった。その 結果、融点が１１８℃の２．４−ビス（メトキシカルボニル）−３−メトキシエ チル−５−メチルピロール（２ａ）の無色針状結晶を９６．４ｇ　（０，３８モ ル）得た。収率は６３％であった。

元素分析：　計算値・Ｃ５６，４６８６，７１Ｎ　５．４９実験値：Ｃ５６，４ ２Ｈ６，９６Ｎ　５．　４５（幅広い一重線）ＮＨ・ （２ａ）の”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣｌ、、　７５．５　ＭＨｚ、　 ６　（ｐｐｍ）　−１４，０１（ａ−ｑＨ３）；　２５．５７　（ＭａＯＣＨ２ （Ｎ２）；　５０．６６　（β−Ｃｏ２Ｃ１）；　５１．コロ（（！−Ｃｏ□Ｉ ＣＭ３）；　５Ｂ、Ｉ　Ｈ３ＱＯＣＨ，）；　フ２．７Ｂ　（ＭａＯ（Ｍ２ＣＭ 、）７　１１２．８８（Ｃ−４）；　１１８．２１　（Ｃ−２）；　ｌコ０．８ ０　（Ｃ−３）；　１３９．Ｂ６　（Ｃ−５）　１６１．９４（β−ぐ０２ＣＭ 、）；　１６５．４４　（α−Ω０２ＣＨ３）　。

（２ａ）のマス・スペクトル、ＥＩ、　７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｍ　２５５　（ Ｍ＋。

１２１１；　２２３　（Ｍ−ＭｅＯＨ＋、　７７ｔ）；　２０１　（Ｍ−ＭＳｉ ０ｃＨ２＋、　４７％）；　１７８（Ｍ−ＭｅＯＨ−ＭｅＯＣＨ２＋、　Ｌｏｏ ｔ）。

（２ａ）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレット　Ｗ　（Ｃｍ−１）　−３３０６゜ （Ｎ’Ｈ）；　２９６２．　２９４３．　２８６８　（ＣＭ）、１７１１　（Ｃ Ｉ０）。

（２ａ）のＵＶ／Ｖ’ｌＳスペクトル　ＣＭ２Ｃ１２，入ｍａｘ［ｎｍ］　（０ −２２７（１，４ｘ　１０”）；　２７０　（１６ｘ　１０’）。

（２ｂ）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣｌ３．８０　Ｍｌ（ｚ、　６　（ ｐｐｍ）　−１，３３（２本）三Ｎｍｒ　６Ｈ）　ＣＨ２Ｃｌ１３；　２．４Ｂ （Ｍｆａ　ｔ　３Ｈ）　ａ−Ｃｔ１３；３．３５　（−重線　、　３Ｈ）　ＣＨ ２ＯＣＨ３；３．４５（入２Ｂ２　系、４Ｈ）ＭｅＯＣＨ２Ｃ１［２；　４．２ ７　Ｉ四重量、２Ｈ）β−Ｃｏ２Ｃ１［２ＣＨ３；　４．３２　（四重線。

２Ｈ）　ａ−ｃｏ２ｃＨ２ｃＨ３；　９．５　（幅広い一重線）・用ト（２ｂ） のＪＲスペクトル、ＫＢｒペレット　ｖ　（ａｍ−”）　３２８９．　（Ｎｌ（ ）；２９Ｂ９．　２９３２．　２８９１　（ＣＨ）；　１７０コ、１６６３　（ Ｃ−０）；　１４３ｇ（ＣＩ（）。

（２ｂ）のマス・スペクトル、ＥＩ、　７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｍ　２８１　（ Ｍ＋。

１３１）；　２５１　（Ｍ−ＭｅＯＣＨ，＋、　１５ｔ）；　１６４　（Ｍ−Ｍ ａＯＣＨ，−ＣＨ５−ＥｔＯＨ＋、　１８１）。

（２ｂ）のＵＶ／ＶＩＳスペクトル、。Ｉ（２゜ｌ、、　Ａｍａｘ［ｎｍ］　（ ０！　２２６（１，３ｘ　１０’）；　２７１　（１，６ｘ　１０’）。

３．５−ビス（アルコキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−メトキシエチル α−メチルピロールジエチルエステル８５ｇ　（０，３モル）と２８０ｍ１の氷 酢酸と５５ｍ１の無水酢酸とを溶解した０℃の溶液に、４８ｇ　（０，３モル） の蒸留した臭素を１度に加えた。次に、１２８．５ｇ　（１，０５モル）の新た に蒸留調製した塩化スルフリルを、同じ温度状態で暗所において２時間かけて滴 下した。反応液は暫く粘性状態となるため、ＫＰＧ　（登録商標）攪拌機を用い ることを推奨する。得られた赤色の溶液を０℃で２時間攪拌した。さらに、１９ ０ｍ１の水を３０分以内に滴下し、内部温度は７０℃に上がった。更なる３０分 の攪拌後、２．５リツトルの水中に注ぐことによって混合物を析出させた。それ を１晩放置し、翌日濾過した。得られたものが油状の生成物である場合には、そ れをデキャントした。この段階で、混合物を２リツトルの７０℃の温水中に懸濁 し、ガスの発生がなくなるまで、固形ＮａＨＣＯ，により何回かに分けて処理し た。

それを濾過し、激しく攪拌しながら、中程度に濃縮したＨＣＩを用いてゆっくり 中和した。その混合物を０℃で８時間放置し析出を完了させ、得られた微細結晶 を濾過した。ピロールカルボン酸（３ｂ）をエタノール／水から再結晶させ、真 空下２日間乾燥させた。４７ｇ　（０，１５モル）の凝固点が１３６℃の無色の 針状結晶が得られた。　（３ｂ）の収率は５０％であった。（２ｂ）をさらに反 応させる場合でも、エタノール／水からその粗生成物を再結晶させる必要はなか った。

同様の方法により、７６、　５ｇ　（０，３モル）のメチルビロールジメチルエ ステル（２ａ）を得、ＭｅＯＨ／水から、４２．８ｇ　（０，１５モル）の３． ５−ビス（メトキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−メトキシエチルピロー ル（３ａ）を再結晶させた。この無色の針状結晶は１４２℃の融点を有する。収 率は５０％であった。

ＭｅＯＣ１１２Ｃ１ｉ２；　３．”　（’−重線、３Ｈ）β−Ｃｏ□Ｃ）ｆ２Ｃ ７ｉ３；　４．０２　（−重線。

３Ｈ）α−Ｃｏ２Ｃｌｉ３；　１０．３０　（幅広い一重線）Ｎｌ！。

（３ａ）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレット　Ｖ　（Ｃ！！１−”）　３２４７ 　（）ｒＨ）；２９５Ｂ、２９００　（ＣＨ）、２６１６　（ＯＨ）；　１７２ ２．　１６３２　（Ｃ−０１；　１４４１　（ＣＨＩ。

（３ａ）のマス・スペクトル、ＥＩ、　７０　＠Ｖ：　ｍ７ｚ　＋ｍ　２８５　 （Ｍ＋。

２８１１；　２）Ｏ（Ｍ−ＣＨ３＋、１ｉｔ）；　２５コ　（Ｍ−ＭａＯＨ＋、 ８５％）；　２２２（Ｍ−ＭｅＯＨ−ＭｅＯ＋、　Ｌｏｏｔ）；　２０８　（Ｍ −ＭａＯＣＨ２−ＭｅＯＨ＋、　７５ｔ）。

（３ｂ）の’１１−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣｌ３．８０　ＫＨｚ、　６　（ ｐｐｍ）−Ｌ：Ｉ８（三重線、３Ｈ）β−Ｃｏ２ＣＨ，Ｃ１ｉ、；　１．４５　 （三重線、　：ｌＨ）　ａ−Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ１ｉ３；３．１１　（−重線、コＨ ）　Ｃ１（，０ＣＨ２；３．４６　（Ａ２Ｂ２　系、　４Ｈ）−重線）　ｃｏ□ Ｈ０ （３ｂ）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレット：　ｖ　（ｃｍ−”）　３２５Ｂ。

（Ｎ）！１；　２９Ｂ０．　２９３４．　２８８１　（ＣＨ）、２５６８　（Ｏ Ｈ）；　１７コ７、　１６９：１　（Ｃ−０）；１１１６　（Ｃ−０，エーテル ）。

（３ｂ）のマス・スペクトル、　ＥＩ、　７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｍ　：１１３ 　（Ｍ＋。

３４ｔ）；　２８１　（Ｍ−ＭｅＯＨ＋、　４１％）；　２５２　（［Ｍ−ｉＪ ＯＨ−ＣＭ３＋、　２８４）；　２２２（Ｍ−Ｍｅｏｃｌ（２−ＥｔＯＨ＋　ｒ 　４　Ｂ　Ｎ　ｌ　。

３．５−ビス（アルコキンカルボニル）−２−ヨード−４−メトキシエチルピロ 攪拌下、４７ｇ　（０，１５モル）のビス（エトキシカルボニル）ピロールカル ボン酸を３５０ｍ１の水の中に懸濁し、４０．９ｇ　（０，４８モル）の炭酸水 素す）　ＩＪウムを用いて７５℃で数回に分けて処理した。この段階で、３８． １ｇ（０，１５モル）の■、と４９．　８ｇ　（０，３モル）のＫＩを２８０ｍ １の水に溶解した溶液を、この透明な溶液に２時間以内で滴下した。この反応溶 液は、発生するＣ０２のため発泡した。暫くたった後、生成物（４ｂ）が析出し 始めた。

添加の終了に続き、温度を更に３０分維持しながら攪拌し、まだ温かい反応溶液 を７００ｇの氷上に注いだ。析出物を濾過し、水と氷冷したペンタンとによって 洗浄し、エタノールから再結晶して無色の針状結晶を得た。これを真空下で乾燥 させ、１３２℃の融点を持つ標記化合物５３．３ｇ　（０，１３５モル）を得た 。

収率は９０％であった。

元素分析：　計算値：Ｃ３９，５１％　Ｈ４，５９％　Ｎ３．５４％実験値：Ｃ ３９，３６％　Ｈ４，５４％　Ｎ３．４５％４２．８ｇ　（０，１５モル）のビ ス（メトキシカルボニル）ピロールカルボン酸（３ａ）を用いた場合、上記と同 様の方法を用い、メタノールで再結晶化することによって４９．５ｇ　（０，１ ３５モル）のヨードピロールジメチルエステル（４ａ）を９０％の収率で得た。

この無色の針状結晶の融点は１１４℃であった。

ａ−ＣＨ２Ｃｌ□−ル９．５４　（幅広イー４１（，４％）　叱−（４ａ）のマ ス・スペクトル、　Ｅ工、　７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｍ　３６７　（Ｍ＋。

２８ｔ）；　コ５５　（Ｍ−ＭａＯＨ＋、１ｏｏｔ）；　コ２２　（Ｍ−ＭａＯ ＣＨ２＋、コ５ｋ）；　２９０（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＭｅＯＨ＋、　５９ｔ）。

（４ａ）のＩＲスペクトル、ＫＢｒベレット：　ｙ　（ｃ＋ａ−１）　ｗａ　３ ２６３（ＮＨ）；　２９５５．　２９０２　（ＣＨ）、１６７６　（Ｃ冨０）； 　１４４０　（ＣＩ）；　１１２０　（Ｃ−０゜エーテル）。

（４ａ）のＵＶ／ＶＩＳスペクトル、　Ｍ８゜Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ□、λｍａＸ［ｆ ｕｌｌｌ　（０−２２２（２，Ｏｘ　１０’）；　２６６　（１，８ｘ　１０’ ）。

（４ｂ）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、　、　ＣＤＣｌ、、　８０　ＭＨｚ、　６ 　（ｐｐｍ）−１ｊ６（４ｂ）のＯｖ／ＶＩＳスペクトル、　ＥＸ、　７０　ａ Ｖ：　ｍ／ｚ　１コ９５　（Ｍ＋。

３０％）；　：１６］　（Ｍ−ＭｅＯＨ＋、Ｌｏｏｔ）；　コ２２　（Ｍ−Ｃｏ □Ｅｔ＋、コｉｔ）；　２７６（Ｍ−ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｒ３−ＭｅＯＣＨ２＋、 　４２％）。

（４ｂ）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレ、ット’　ｙ　（ｃｍ−１）　３□４０ 　（ＮＨ）；２９Ｂ９．２８コＯ（ＣＨ）、　１７０７　（Ｃ−０１；　ｌ：Ｌ Ｏ５（Ｃ−０，エーテル）。

（４ｂ）のマス・スペクトル、ＣＨ２Ｃｌ□、λｍａｘ［ｎｍｌ　（Ｏｍ　２２ ７（Ｃ４ｘ　１０’）；　２６７　（Ｃ８ｘ　１０’）。

４９．１ｇ　（０，１２モル）のヨードピロールジエチルエステルを２５０ｍ１ の無水ジメチルフォルムアミドに溶解した溶液に、４５ｇ　（０，７モル）の銅 ブロンズを添加し、その混合液を室温にて２０時間攪拌した。この間に、その懸 濁液は緑褐色となった。さらに、１．２リツトルの水をゆっくり加えることによ って粗生成物を析出させ、Ｃｅ１ｉｔｅ（登録商標）を通して変換されなかった 銅とともに濾過した。濾過残査物を４００ｍ１の熱いクロロフォルムによって抽 出した。抽出物を２０％ＨＮＯ３を用いて簡単に洗浄し、水で２回、５％ＮａＨ ＣＯ＝溶液で１回洗浄した。Ｍｇ５ＣＬ上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残 留固形物を５０ｍ１の冷へ牛サンを用いて分解し、オイルポンプによる真空下で 乾燥させた。エタノールからの再結晶化により、３９．９ｇ　（７４，４ミリモ ル）のビビロールテトラエチルエステル（５ｂ）が、１５０℃の融点を有するマ ン）状の針状結晶物として得られた。収率は６７％であった。

元素分析・　計算値：Ｃ５８，２０％　Ｈ６，７６％　Ｎ５．２２％実験値：Ｃ ５８，０５％　Ｈ６７２％　Ｎ５．２５％類似の条件の下で、メタノールを用い た再結晶化により４４ｇ　（０，１２モル）のヨードピロールジメチルエステル （４ａ）から４５．５ｇ　（９４，８モル）のビビロール（５ａ）を回収した。

この無色のマット状の針状結晶の融点は２２１℃であった。収率は７９％であっ た。

（５ａ）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣ１，、８０ＭＨｚ、　６　（ＰＰ ｍｌ　−３，３８（−重線、　６Ｈ）　１ｉ３ＣＯＣＨ２；コ、５０　（Ａ２Ｂ ２　系、８Ｈ）ＭｅＯＣ１ｉ２Ｃ■２；　３．９６　（−重線、６Ｈ）β−Ｃｏ ２Ｃ１ｉ３；　３．９Ｂ　（−重線、６Ｈ）α−Ｃｏ２ＣＨ３；　’Ｊ、３．９ ５　（幅広い一重線）　聞。

（５ａ）のマス・スペクトル、　ＦＡＢ、　７５　ａＶ：　ｍ／ｚ　−４８０（ Ｍ＋。

７６ｔ）；　４４９　（Ｍ−ＭｅＯ＋、　４０１１７４４７　（Ｍ−ＭｅＯＨ− ＭｅＯ＋、　２４１）；　４０３　（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＭｅＯＨ＋、　１２ｔ ）；　：１０７　（Ｍ−４ＭｅＯＨ−ＭｅＯＣＨ２＋、　３３４）。

ＩＲスペクトル、ＫＢｒペレ、ト、ｙ　（ａｍ−”）　−２９５３，２９８５（ ＣＭ）。

１７１１　（Ｃ＝Ｏ１，１４５１，１３１１（３４ｂ）のＩＲスペクトル、ＫＢ ｒ　ｐｅｌｌｅセ：　ｖ　（ｃｍ　）　−２９８８゜２Ｂ９３　（ＣＭ）、　１ ７１６　（Ｃ＝Ｏ）、　１４７９．　Ｌ３Ｂ３　（ＣＨ）；　１１１７　（Ｃ− ０゜ｅｔｈｅｒ）　。

（５ｂ）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　、　ＣＤＣｌ、、　８０　Ｍｇ２．６　（ ｐｐｍｌ　−１，４１（三重線　、３Ｈ）β−Ｃｏ２ＣＭ２ＣＭ３：　１．４２ 　（三重線　、３Ｈ）ａ−Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ１ｉ３；　３．３４　（−重＃３Ｉ、 　６Ｈ）　１ｉ３ＣＯＣＨ２；　３．４９　（Ａ２Ｂ。

系、８Ｈ）　ＭａＯＣ１１２ＣＨ２；　４．３９　（四重量　ｌ　４Ｈ）β−ｃ ｏ２ｃＨ２ｃＨ３；４．４３　（四重線、４Ｈ）α−Ｃｏ２Ｃｈｉ２ＣＨ３；　 １＜、１ｏ　（幅広い一重線）間。

（５ｂ）のマス・スペクト／し、Ｅ工、　７５　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｗ　５３６　 （Ｍ＋。

Ｌｏｏｔ）；　５０４　（Ｍ−ＭｅＯＨ＋、コｔ）；　４９０　（Ｍ−ＭｅＯ− ＣＨ＋、１ｉｌｌ；　４４５　（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＥｔＯＨ＋、　２６１）。

２６．８ｇ　＜５０ミＵモル）のビピロールテトラエチルエステル（５ｂ）か２ ４ｇ（５０ミｌＪモル）のテトラメチルエステル（５ａ）を１３５０ｍｌのメタ ノールに溶解した溶液を、３０ｇ　（０，７５モル）のＮａＯＨを水５４０ｍ１ の水に溶かした溶液で処理し、還流下４０時間加熱した。メタノールが蒸発した 後、４リツトルの水で希釈し、攪拌しながら希塩酸にてゆっくり中和した。混合 液を室温で１５分間、中和点で攪拌し、酸を更に加えることによってｐＨ２で析 出させた。その混合液を０℃で６時間放置した後、析出物を濾過し、水で洗浄し 、真空下、Ｐ、０１ｏ上で５日間乾燥した。１．５ｇ　（４６ミＩＪモル）の無 色かわずかに緑がかった粉末が得られた。ＤＭＳＯ／水から再結晶を行うことに より、微小結晶の無色の物質が得られ、これは２４８℃で分解した。

元素分析：　計算値：Ｃ５０，９５％　Ｈ４，１５％　Ｎ６．６０％実験値・Ｃ ５０，９４％　Ｈ４，８７％　Ｎ６．４７％（６）の’）ｌ−ＮＭＲスペクトル 　ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＩＨｚ、　６　（ｐｐｍ）　＝３．２３（−重線 ｒ　６Ｈ）　Ｈ３ＣＯＣＲ２＋　３−４０　（Ａ２Ｂ２　系１．ｅｍｒ　８Ｈ） ＭｅｏｃＨ２ＣＨ２；　１２．７０　（非常に幅広い一重線）　ｃｏ２１ｉ；　 １３．１５　（幅広い一重線）用ト （６）の”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル　、　ＤＭＳＯ−ｄ６．７５．５　ＭＨｚ、 　６　（ｐｐｍ）−２５，２７（ＭａＯＣＨ２ΩＨ２）；５フ、６１　（Ｈ，Ｌ ；ｔＯＣＨ２）；　７２．５０　（Ｎｅｏ（Ｈ２ＣＯ２）；１１４．８３．　１ ２０．５２．　１２９．６１．　１３２．６８　（Ｃ−２，３，４，５）：　１ ６１．７８゜１６７．２２　（ＩＣ０２Ｈ１゜ （６）ノＵｖ／ｖ■Ｓスペクトル、ＤＭＳＯ，λｍａｘ［ｎｍ］　（０−２５８ （１５ｘ　１０’）；　２７７　（１５ｘ　１０’）；　コ４３　（１，３ｘ　 １０’）。

（６）のマス・スペクトル−ＥＩ、７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　−２９２（Ｍ−３Ｃ Ｏ２＋、１ｏｔ）；　２４８　（Ｍ−４ＣＯ２＋、３６ｔ）ｉ　２０３　（Ｍ− ４ＣＯ２ＭｅＯＣＨ２＋、２６ｔ）；１７１　（Ｍ−４ＣＯ２−ＭｅＯＣＨ２− ＭｅＯＨ＋、　Ｌｏｏｔ）。

（６）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレット、ｖ　（ａｍ　）　−２９２２（ＣＨ ）。

１６３コ　（Ｃ−０）、１５５４．　１１８７．　７５６゜４．４°−ビス（メ トキシエチル）−２，２°−ビピロール（７）８．５ｇ　（２０ミリモル）のビ ピロールテトラカルボン酸（６）を２３℃（浴温度）１０１〜０．２トールの昇 華装置で脱力ルボキンル化した。生成物（７）が、無色、アモルファス又はうす 緑色の結晶物として分離された。このビビロール（７）は７５℃以上でゆっくり 分解し、９８℃まで急速に加熱すると溶融する。４．　７ｇ　（１８，８ミＩＪ モル）の標記の化合物が９４％の収率で得られた。

ビピロールは酸及び酸素に敏感でるため、保護ガス雰囲気上低温で貯蔵した。

（７）　（７）？ス−スペクトル１．　ＥＩ、　７０　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｗｍ　 ２４＋３　（Ｍ＋。

８２％）；　２０３　（Ｍ−ＭａＯＣＨ２＋、　２８１）；　１７１　（Ｍ−Ｍ ａＯＣＨ２−ＭｅＯＨ＋、　Ｌｏｏｔ）；１５７　（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＭｅＯ ＣＨ３＋、　３３１１゜５．５゛−シフオルミル−４，４′−ビス（メトキシエ チル）−２，２−ビピロール（８） ２．４８ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のビピロール（７）を５０ｍ１の無水ジメチルフ ォルムアミドに溶解した溶液に、保護ガス雰囲気下、０１．３０分間以内で６． １４ｇ　＜４０ミリモル）の蒸留フォスフォリルクロリドを滴下した。混合物を ６０℃で１時間加熱し、次いで６０ｇの酢酸す）　ＩＪウムを４８０ｍ１の水に 溶解した溶液中に注いだ。８５℃で１時間攪拌すると、ジアルデヒド（８）は黄 色のフレーク晶として析出した。溶液を０℃に冷却し、析出物を濾過し、冷水で 洗浄した。Ｐ＋０１ｏで真空乾燥し、テトラヒドロフランから再結晶させること により、２．５８ｇ　（８，５ｍｍｏｌ）の標記化合物を得た。標記化合物は１ ８６℃で溶融することなく分解した。収率は８５％。

元素分析、　計算値：Ｃ６３，１４Ｈ６，６２Ｎ９．２１実験値　Ｃ６３，０７ ８６，５４Ｎ　９．１５（８）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　、　ＣＤＣｌ　３０ ０　Ｍｌ（Ｚ、　６　（ｐｐｍ）　−３，０３（三重線、　４Ｈ）　ＭａＯＣＨ ２Ｃ１ｌ、；　３．３７　（−重線、　６Ｈ）　１１３ＣＯＣＨ２；（８）の” 　Ｃ−Ｎ１ｄＲスペクトル、　７５．５　ＭＨｚ、　６　（ｐｐｍ）　−２６， ０３【−８）のマス０スペクトル、　ＥＩ、　７５　ｅＶ：　ｍ／Ｚ　ｗａミコ ０　（Ｍ＋。

１００１１；　２７２　（Ｍ−ＭｅＯＨ＋、　９ｔｙ；　２２７　（Ｍ−ＭｅＯ ＣＨ２−ＭｅＯＨ＋、　１９４）；　１９９（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−ＭｅＯＨ−Ｃ Ｏ＋、１９％）。

（８）のＩＲスペクトル、ＫＢｒペレット：　Ｗ　（ｃｍ−１１−３２６６ＩＮ ＨＩ；　２９２５．　２８６８　（ｃＨ）、Ｈ５４ｓ　（Ｃ−ＯＬ　１１１６　 （Ｃ−０，ｅセｈｅｒ）１６０７、　８０９゜ ２、　７．　１２．　１７−テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセン（９） １９、　６ｇ　（０，３モル）の亜鉛パウダーと１．　９５ｇ　（９，５ミリモ ル）のＣｕＣ１を、ＬｉＡ、ｌＨ，で新たに蒸留調製した８００ｍ１のＴＨＦに 溶解した溶液に、保護ガス雰囲気下、１６．５ｍｌ　（０，１５モル）のＴｉＣ １，を１０分間かけて滴下した。次にその混合液を還流下３時間加熱した。この 段階で、１．８３ｇ　（６ミリモル）のジアルデヒドく８）を６００ｍ１の無水 ＴＨＦに溶解した溶液を、上記のように調製した黒色マツクマリー試薬に、激し く攪拌しながら２０分以内で滴下した。この反応は、薄層クロマトグラフィー（ シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ　２　）で追跡できる。反応物をテトラヒドロフランの 沸点で１０分間攪拌し、０℃まで冷却する。この温度で、３００ｍ１の６％ＮＨ ，溶液を１時間かけて滴下した。この反応混合物を６００ｍ１のジクロロメタン によって処理し、１５分の攪拌後、Ｃｅ１ｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。残 留物を２００ｍ１のＣＨ２ＣＬを用いて抽出し、有機相を合わせ、３００ｍ１の 水で３回洗浄した。Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留 物をＣＨ２Ｃｌ２を用いたＡ　Ｉ　２０３カラムによるクロマトグラフィー（Ｂ ｒｏｃｋｍａｎｎ、■−［Ｉ活性、カラム：５Ｘ１０ｃｍ）に通す。最初の青、 赤の蛍光性の分画を集め、シリカゲル・カラム（カラム：４Ｘ４０ｃｍ）による 再クロマトグラフィを行い（ＣＨ２Ｃｌ　２　／酢酸エチル／メタノール＝１０ ０：２０：１）、少量存在している可能性のある、分解されたポルフィセンを小 さな青い分画として分離し、この溶出に続き標記の化合物を得た。溶媒を蒸発さ せ、ＣＨ２Ｃｌ２　／ＭｅＯＨから結晶化すると、化合物（９）が長い、紫色の 、金属光沢を有する、融点１７２℃の針状結晶として得られた。収率２５％で４ ０６ｍｇ　（０，７５ミ！Ｊモル）のポルフィセンテトラエーテル（９）を得た 。

元素分析：　計算値：Ｃ７０，８３％　Ｈ７０６％　Ｎ１０．３２％実験値・Ｃ ７０，７１％　８６．９３％　Ｎ１０．４０％（９）の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル 、ＣＤＣｌ３．３００　ＫＨｚ、　６　（ｐｐｍ）　＝３．１１（幅広い一重線 ）　Ｎ’ｌｉ；３．６０（−重線、　１２Ｈ）；　４．３１（−重線、　１６Ｈ ）　ＭｅＯＣＨ２Ｃ１ｉ２；　９．：１４　Ｉ　−重線、　４Ｈ）　ＨａｔＣ− ３，６゜１３、１６；　９．７１　（−重線、　４１（）　ＨａセＣ−９，１０ ，１９，２０゜（９）の”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣｌ３．７５．５１ ０ｉＺ、　−６００Ｃ，６８，１１，１２，１７，１８）。

（９）のマス・スペクトル、Ｅ工、　７５　ｅＶ：　ｍ／ｚ　ｗａ　５４２　（ Ｍ＋。

ＩＲスペクトル、Ｃｓｌペレット、ν（ｃｍ−”）　２９２０．２８６７　（Ｃ ＨＩ。

１１１３　（Ｃ−Ｑ、エーテル）、１４５９．１０１７．８１６゜２−メチル− ７、１２，１７−トリ（メトキシエチル）ポルフィセンの’Ｈ−ＮＶＲスペクト ル、　ＣＤＣｌ３．８０　）０（ｚ、　６　（ｐｐｍ）　−１ＨＩ、　９ｊ４　 ＜３本の一重線、　３ＨＩ　Ｈａｔ　Ｃ−３，６，１コ、　１６；　９．６Ｂ。

９．７１（２本の一重線、　４Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−９，１０，１９，２０゜２− メチル−７，１２，１７−トリ（メトキシエチル）ポルフィセンのマス・スペク トル、Ｅ工、　７５　ｅＶ：　ｍ／ｚ　−４９８（Ｍ＋、　７８％）；　４５３ （トＭｅＯＣｌ（２”　、１００　Ｎ　）　ｒ　４０８　（Ｍ−２ＭｅＯＣＨ２ ＋　ｒ　２６　Ｎ　）　。

９−アセトキン−２，７，１２，１７−テトラキス（メトキシエチル）ポルフィ ５４２ｍｇ　（１ｍｍｏ　Ｉ）の２．　７．　１２．　１７−テトラキス（メト キシエチル）ポルフィセンをＬｉＡＩＨ，て新たに蒸留調製した７５ｍ１のＣＨ ２Ｃｌ２に溶解した溶液と７５ｍ１の氷酢酸とを１７９ｍｇ、（０，７５ｍｍｏ 　ｌ）のＰｂＯ，に加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合液を５００ｍ１の 水に注ぎ、２５０ｍ１のジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮炭酸水素す） ＩＪウム溶液（１５０ｍｌ）で−回、水（２００ｍｌ＞で２回洗浄した後、有機 層を真空下蒸発させた。残査をシリカゲル（カラム４０Ｘ５ｃｍ）によるクロマ トグラフィー（ジクロロメタン／エチルアセテ−）＝１　：　１）にかけた。最 初に溶離された化合物は変化していないテトラキス（メトキシエチル）ポルフィ セン（１９５ｍｇ）から成っていた。溶媒を除去し、結晶化すると、メタノール ／水からの二番目に大きな分画として、標記の９−アセトキシ−テトラキス（メ トキシエチル）ポルフィセンを、融点１０７℃の、小さい紫色の針状結晶として 得た。収量および収率：１５３ｍｇ、４０％ マス・スペクトル、Ｅ工、　７０　ｅＶ、　ｍ／ｚ　＝　６００　（Ｍ”、　８ ７％）；　５５８６ココ　（３，２ｘ　１０’）；　６４０　（３，Ｏｘ　１０ ’）。

ＩＲスペクトル、Ｃｓｌペレット、　ｖ　（ａｍ　）　２９２４．２８７２　（ Ｃ−Ｈ）。

１７５８　（Ｃ−０）、　１１１５　（Ｃ−０）、　１４５Ｂ、　１０７４．１ ００２．　ＥＨ６゜標記化合物の、各種溶媒中の溶解度。

非常によい：エチルアセテート、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ５　、ＣＨ２Ｃｌ　、：よい 　ＤＭＳ○、ＤＥＥＴ、ＤＭＦ、）ルエン、アセトン；普通：　ＥｔＯＨＳＭｅ ＯＨ，ｉ−プロパツール；不溶　へ牛サン、水。

２．７−ビス（メトキシエチル）−１２，１７−ジーｎ−プロピルポルフィセン １、　７ｇ　（１６，８ミリモル）の無水ＣｕＣ］をＬｉΔｒＨ，で新たに蒸留 調製した７００ｍ１のＴＨＦに溶解した溶液に、１７．４ｇ　（２６０ミリモル ）の亜鉛パウダーを保護ガス雰囲気下、攪拌して得たＵ濁液に、１４．２ｍ１（ １３０ミｌＪモル）のＴ　＋　ＣＩ　＋を３０分間かけて滴下した。次にその混 合液を還流丁３時間加熱した。この段階で、１．３６ｇ　（５ミリモル）の５． ５゛　−シフオルミル−４，４″−ジ−ｎ−プロピル−２，２°−ビピロール及 び１．５２ｇ（５ミリモル）の５，５゛−シフオルミル−４，４“　−ビス（メ トキシエチル）−２，２°　−ビビロールを３００ｍ１のＴＨＦに溶解した溶液 を、攪拌下４５分以内で黒色７ノクマリー試薬に滴下した。反応物をテトラヒド ロフランの沸点で２分間攪拌し、０℃まで冷却した。この温度で、２５０ｍ１の １０％ＮＨ３溶液を１時間かけて滴下した。この反応混合物を５００ｍ１のＴＨ Ｆによって処理し、９０分酸素雰囲気下に攪拌後、濾過した。残査を２００ｍ１ のＣＨ２Ｃｌ、を用いて抽出し、有機相を組合わせ、真空下で蒸発させた。黒色 ポリマーを含有する残査をジクロロメタンでできるだけ完全に溶解し、セライト で濾過した。黒色の残査を粉砕し、さらにジクロロメタンで抽出した。有機相を 合わせ、真空下で原発させ、暗青色の残査をＣＨ２Ｃｌ、とともにアルミナカラ ムに充填した。

（ＢｒＯｃｋｍａｎｎ、ｌｌ−ＩＩＩ活性、カラム：　ｌ　Ｏｘ５ｃｍ）ｏ全で の青、赤の蛍光性の分画を集約、ンリカゲル・カラム（カラム：４Ｘ４０ｃｍ） を使って再びクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ　２　／酢酸エチル＝１００：４ ）にかけた。最初に溶出した化合物はテトラ−ｎ−プロピルポルフィセンからな り、次いで主化合物であるビス（メトキンエチル）−ジ−ｎ−プロピルポルフィ センが溶出した。

第三の分画はテトラキス（メトキンエチル）ポルフィセンで酢酸エチルで溶出し た。これら三つの分画を分離したのち、さらに少量のマイナーな化合物を再結晶 法によって除去する必要があった。テトラキス−ｎ−プロピルポルフィセンを伴 う第一の分画は、溶媒を留去した後ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化され た。

第二の分画について溶媒留去とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨからの再結晶を行い、標 記のビス（メトキシエチル）−ジ−ｎ−プロピルポルフィセンを長い、紫色の、 金属光沢を有する、融点１４２℃の針状結晶として得た。ポルフィセン−テトラ エーテル（第三分画）はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶させて精製した。

三種のポルフィセンの収率：　２２％（５６０ｍｇ　：　１．　１０　ミリモル ）２．７−Ｊ：−ス　（メトキンエチル１−１２．１７−ジーｎ−プロピルポル フィセン１１％（２８０ｍｇ　；　０．　５５ミリモル）２、　７．　１２．　 １７−テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセン・５．５％（１４６ｍｇ　； 　０．　２７ミリモル）２、　７．　１２．　１７−テトラ−ｎ−プロピルポル フィセン・５．５％（１３４ｍｇ；０．２８ミリモル）ヒス（メトキンエチル） −ジ−ｎ−フロビルポルフィセンのＣＭ２ＣＭ２ＯＣ１１，；　４．００　（ｔ ｒｉｐｌｅｔ、　４８）　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＭ３；　４．３１（−重量。

８Ｈ）　−Ｃｋ１２Ｃ１１２０ＣＲ３；　９．２７　（−重線、　２Ｈ）　Ｈ− １：ｌ、　Ｈ−１６；　９．３４（−重線、　２ＨＩ　Ｈ−３，Ｈ−６；　９． ７１　（−重線、　４８）　Ｈ−９，Ｈ−１０，Ｈ−１９、Ｈ−２０゜ ”　Ｃ−ＮｊｉＲスペクトル、ＣＤＣｌ３．７５．５　ＫＨ２，６（ｐｐｍ）　 −１４，５１（−ＣＨ２ＣＨ２ぐＨ３）；　２５．２２　（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＭ 、）；　２８．８９　（−ΩＨ２ＣＭ２０ＣＨ３）；　３０．４５（−ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＭ３）；　５８．９９　（−ＣＨ２（Ｊ（２０ｑＨ３）；　７４．０９　 （−ＣＨ２ｑＨ２０ＣＨ３）；１１０．５２　（Ｃ−９，Ｃ−１０，Ｃ（９，Ｃ −２０）；　１２２．８８　（Ｃ−４：ｌ、Ｃ−１６）；１２１４２　（Ｃ−６ ）；　１３４．１６　（Ｃ−４，Ｃ−５）；　１コ４．２２　（Ｃ−１４，Ｃ４ ５）；１４０．６５　（Ｃ−２，Ｃ−７）；　１４３．３４　（Ｃ−１１，Ｃ− １８）；　１４３．８２　（Ｃ−１，Ｃ−８）；　１４５．０１　（Ｃ−１２， Ｃ−１７）。

マス°スペクトル、Ｅ工、　７０　ｅＶ、　！ＩＩＨｚ　−５１０（Ｍ”、　Ｌ ｏｏｋ）；　４１１Ｈ（［Ｍ−Ｃ２Ｈ５・］”、　１：＋ｔ）；　４６６　（［ Ｍ−Ｃ３Ｈ８・］”、　：１ｌｔ）；　４６６　（［Ｍ−ＭｅＯＣＨ２−］”、 ８８ｔ）；　４２０（［Ｍ−２ＭａＯＣＨ２・］”、３２２％；　２５５　（Ｍ ”、４ｔ）。

ＵＶ／ＶＩＳスペクトル、Ｃ１（２Ｃ１□、入ｍａ刈ｎｍ］　（Ｃ）　−３７０ （１４２０００）；　３Ｂ２　（１０００００）７　５６２　（コロ０００）； 　ｇｏｌ　（３４０００）ｇ　６３３（４９０００）。

ＴＲスペクトル、Ｃｓｌペレット、ｖ　（ａｍ　−”）　２９５５．２９２７． ２８６８（Ｃ−Ｈ）；　１１１６　（Ｃ−０）；　１４５８，１２１４．ＬＯ８ ３，１０１Ｂ、８１６゜１２０ｍ１の酢酸に３８０ｍｇ　（０，７ミリモル）の テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンを懸濁した軒濁液を１．　７ｇ　（ ７ミｌＪモル）のＮ１（０ΔＣ）２−４Ｈ２０で５時間加熱還流した。反応は薄 層クロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ　２　／酢酸エチルー４：１、シリカゲル） で追跡できる。これにより、ニッケル錯体が小さい易動度の蛍光を発しない青い 分画として出現した。錯体化完了後、混合物を６００ｍ１の水に注ぎ１５０ｍ１ のＣＨＣｌ３で三回抽出した。

有機相を合体し、水と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で二回洗浄、さらに二回水で洗 浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した後溶媒を真空下で留去した。残金をＣＨ２Ｃ Ｉ　２　／ＭｅＯＨから再結晶して、３９８ｍｇ　（０，ロアミリモル）の、融 点１８２℃の青みがかった紫色のマット状の標記化合物を得た。収率は９５％で あった。

初回のクロマトクラフィー後に得た粗生成物（９）を加えると、この段階におい てさえ、ＣＨ２ＣＩ　２　／酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲル・カラム クロ７トグラフイー（カラム　４Ｘ４０ｃｍ）によって、一部分分解したポルフ ィセンの混合物をそのニッケル錯体として分離することができる。

標記化合物の１）１−ＮＭＲスペクトル１．　ＣＤＣｌ、、　３００ＭＩＨｚ、 　６　（ｐｐｍｌ　＝　３．５８　−重線、　１２Ｈ）　ｌ［３ＣＯＣＨ２；　 ４．２０　（入２Ｂ２系、１６８）　ＭｅＯＣ１ｉ２ＣＨ２；　８．８２　（− 重線、　４Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−３，６゜１３、１６；　９．２８　（−重ｉ　、 　４８）　Ｈａｔ　Ｃ−９，１０，１９，２０゜マス゛スペクトル、ＤＥ工、　 ７５　ａＶ；　ｍ／ｚ　ｍ　５９９　（Ｍ＋、　１５％）；　５５４（Ｍ−Ｍｅ ＯＣＨ２＋、　８％）。

＋Ｒスペクトル１ＣｓＩペレット、　ｖ　（Ｃｍ−１）　２Ｂ８７．２８７０． ２８１０（ＣＨＩ、　１１１７　（Ｃ−０，エーテル）、　１４日９．９７４． ８３９．　ｓ１２゜ヒス、）ＩＪスス−及ヒテトラキス（ブロモエチル）ポルフ ィセン１２０ｍｇ　（０，２ミリモル）のテトラキス（メトキシエチル）ボルフ イセナートニッケル（Ｉ　Ｉ）を、保護ガス雰囲気下、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ，で 新たに蒸留ｔＡ製した１５０ｍ１のＣＨ２ＣＩ　２に溶解し、１００ｍｇ　（１ ，６ミリモル）のほう酸で処理した。反応溶液を一７８℃に冷却し、１００ｍｇ （７５マイクロリツトル、０．８−：ＩＪモル）のＢＢｒ、を冷暗下、一度に加 えた。三臭化ホウ素を一２０℃に冷却しておくと、取り扱いが容易である。反応 物は、１０時間かけて解凍され、１００ｍ１の５％ＮａＨＣＯ，溶液を０℃、３ ０分以内で激しく攪拌しながら加えた。別の２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２を加え、 有機相を分離した。これを、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液と水とを各画用いて二回 水洗し、ＭｇＳＯ，で乾燥した。真空下で溶媒を留去し、残金を０，１トールで 乾燥した。

得られた青い固体は、２０ｍ１の９８％Ｈ２Ｓｏ、で処理し、３０分間攪拌した 。得られた青−赤の蛍光性のある溶液を１．２リツトルの脱イオン水に注ぎ、１ ５０ｍ１のＣＨＣｌ３で四回抽出した。合一した有機相を水と５％炭酸水素ナト リウム溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残金は、二回クロロフォルムに よるシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（カラム　４Ｘ４０ｃｍ）にかけた 。二回目のクロマトグラフィーの最初の青の画分をＣＨＣｌ３から結晶化し、２ ９ｍｇ　（０，０４ミリモル）の２．　７．　１２．　１７−テトラキス（ブロ モエチル）ポルフィセンを、小さい、紫色の針状結晶として得た。これは３００ ℃まで溶融しなかった。収率は２０％であった。

同様の手法を三種のビス（ブロモエチル）ビス（メトキシエチル）ポルフィセン 異性体と２．　７．　１２−）ＩＪス（ブロモエチル）　−１７−（メトキシエ チル）ポルフィセンに適用することができる。ビス（ブロモエチル）ビス（メト キンエチル）ポルフィセンの場合には、３０ｍｇ　（０，４８ミリモル）のほう 酸と６０ｍｇ　（０，２４ミリモル）のＢ　Ｂ　ｒ　３を用いて１２０ｍｇ（０ ，２ミリモル）のニッケル錯体を得た。トリス（ブロモエチル）化合物を単離す るために、５０ｍｇ　（０，８ミリモル）のＢ　（ＯＨ）　３と１００ｍｇ　（ ０，４ミリモル）のＢ　Ｂ　ｒ　３を同量のニッケル錯体に加えた。収率はそれ ぞれ２５％と３０％であった。トリス（ブロモエチル）ポルフィセンは２５０℃ で分解しはじお、黒化し、急速に加熱したとき３００℃まで融解しなかった。

−一重線、　４ＨＩ　Ｈａｔ　９．１０．１９．２０゜Ｆ、ＴＢＥＰ）のＴＲス ペクトル、Ｃｓｌペレ・ノド、ν　（Ｃｍ−１）　−２９５８゜２９２０　（Ｃ Ｈ）、　１２６１．１０４６．７９９゜ビス（ブロモエチル）ビス（メトキシエ チル）ポルフィセン（異性体混合物）のＩＨ−ＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ３． ８０　ＫＨｚ、　６　（ｐｐｍｌ　−９，７６、９，６６（３本の多重線、４Ｈ ）　Ｈａｔ　Ｃ−９，１０，１９，２０゜２．７．１２−トリス（）七モエチル ）−１７−メドキンエチルポルフイセン １、幅広い一重線）　Ｎｕ；　３．６１　（−重線，コＨ）　ｌ［３ＣＯＣＨ２ ；　４．１９，　４．５８（２本の多重線、　１２Ｈ）　ＢｒＣｌｉ２Ｃｌ１２ Ｂ　４．１２　（−重線、４Ｈ）マス゛スペクトル、Ｅ工，　７５　ｅＶ；　ｍ ／ｚ　ｓ＋　４９７　（Ｍ−２Ｂｒ−ＭｅＯＨ＋。

２１）；　９４／９６　（ＣＨ３Ｂｒ＋，　Ｌｏｏｔ）。

ＴＲスペクトル、Ｃｓｌペレット、Ｗ　（Ｃｍ−１１　２９６２．　２９２５　 （ＣＨ）。

１１４０　（Ｃ−０，エーテル）、　９６３，　８１６。

２、７，　１２．　１７−チトラビニルポルフイセン室温、暗所で攪拌しながら 、２４３ｍｇ（２４８マイクロリツトル、１．６ミリモル）のＤＢＵを、１４． ８ｍｇ　（２０マイクロモル）のテトラキス（ブロモエチル）ポルフィセンを５ ０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した溶液に一度に加えた。

３０分後、攪拌機を止め、混合液を室温で二日間静置した。次いで、緑がかった 青い溶液を８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、８０ｍｌの０．５％ＨＣＩに注い だ。有機相を震盪し、水と２％のＮ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３溶液で洗浄し、Ｎａ． ＳＯ．で乾燥した後、溶媒を真空下留去した。残金を酸化アルミニウムカラムを 使ったＣＨ，ＣＩ２クロマトグラフィー　（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、ＩＩ−ＩＩＩ 活性ステージ、カラム：２Ｘ１０ｃｍ）にかけ、最初の青の分画を集めた。溶媒 を、減圧下ゆっくり留去し、残った微細な結晶性の固体を３ｍｌの水冷無水ペン タンで洗浄した。

高真空下で乾燥し、４．１ｍｇ　（１０マイクロモル）のテトラビニルポルフィ センを得た。標記の化合物は、光が当たると、極微量の酸素によってでさえ分解 した。収率は５０％であった。

全ての反応試薬と溶剤からは、不活性ガスを導入することによって酸素を除去し 、またすべての精製工程は、反応時と同様、減光した状態で行った。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル、ＣＤ２Ｃ１□、　３００　ＫＨｚ、　６　（ｐｐｍ） 　”　３．６４（ｗｉｄｅ　ｓｉｎｇｌｅｔ）　Ｎｌｉ；　６．０１　（二重線 中の一つ、４Ｈ）Ｃｌｌ＝ＣＨ２；　９．６Ｂ　（−重線、　４Ｈ）　Ｈａｔ　 Ｃ−３，６，１コ、　１６；　９．８６（−重線、　４Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−９， １０，Ｌ９．２０゜１０’ｌ　。

４１９ｍｇ　（０，７ミリモル）のテトラキス（メトキシエチル）ボルフイセナ ートニッケル錯体を、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ，で新たに蒸留調製した２　５０ｍｌ のＣＨ２Ｃｌ、に溶解し、この溶液を６２ｍｇ（１ミ！Ｉモル）のほう酸で処理 し、これに−７８℃で、１２６ｍｇ（４８マイクロリツトル、０，５ミリモル） のＢ　Ｂ　ｒ　ｓを冷暗下、一度に加えた。得られた混合物は８時間で解凍し、 ５０ｍ１の５％ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で１０分かけて滴下した。有機相を分離 し、これを飽和ＮａＨＣ○、溶液、水の順て洗浄した。Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥した後 、真空下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム　４Ｘ ４０ｃｍ）にかけて精製した（ＣＨ２Ｃ１，／酢酸エチル／メタノール＝８Ｑ　 ：　２０　：　１）。

最初の三つの両分には種々のエーテルで分割されたニッケルポルフィセンが含ま れていた；２−ブロモエチル−７，１２，１７−トリス（メトキシエチル）ボル フイセナート−ニッケル（ＩＩ）が第四の分画として溶出した。溶媒を留去し、 ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールから再結晶して、融点が１８６℃−１８９℃の、青み がかった紫色の結晶を１５９ｍｇ　（０，２４５ミｌＪモル、収率３５％、反応 収率７０％）得た。第五番目の青いバンドからは、溶媒留去と結晶化の後、２． ７゜１２．１７−テトラキス（メトキシエチル）ボルフイセナート−ニッケル（ Ｉ　Ｉ）が得られた。

’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル、　ＣＤＣｌ３．３００２Ｇｉｚ、　６　（ｐｐｍ） 　−３，５８，３，５９（２本の一重線、９Ｈ）　１ｉ３ＣＯＣＨ２；　４．０ ６．４．１０　（２本の多重線、　１６　Ｈ）ＭｅｏｃＨ２ｃＨ２ａｎｄ　Ｂｒ ｃＨ２ｃＨ２；　８．３４．８．４５（２本の一重線、２Ｈ）　ＨａｔＣ−３， ６；　８．５５．８．５７　（２本の一重線、２Ｍ）　Ｈａｔ　Ｃ−１ｊ、　１ ６ｉ　８．７０（Ａ２Ｂ２　系、２Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−４９，２０；　８．９５ 　（−重線、　２Ｈ）　ＨａｔＣ−９，１０゜ ’　３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＣＤＣｌ３．７５．５　Ｍ１４ｚ、　６　（ｐｐ ｍ）　−２９，１（（、Ｈ２ＣＨ２０Ｍａ；　：］２．コ、３２．４　（ｑＨ２ ｑＨ，Ｂｒ）；　５９．０　（ＣＨ２０（Ｉ３）；　７コ、フ（ＣＨ２σ２０Ｍ ｅ）；　１０６＋６．１０６．８．１０７．０．１０７．２．　（Ｃ−９，１０ ，１９゜２０）；　１１９．１．１１９．４．１１９．５．１１９．６　（Ｃ− ３，６，１３，１６）；　１４５．１゜１４４．１．１４３．Ｂ、　１４２．６ ．１４６．６　（Ｃ−４，５，１４，１５，１，２，７，８゜１１、１２．１７ ．１８）。

ＩＲスペクトル、Ｃｓｌペレット　、　ｖ　（ｃｍ−１）　−２９２０，２８７ ０（ＣＭ）１１１６　（Ｃ−０，エーテル）、　１６１８．１５６０．１４８８ ．９７４．８１１゜マス・スペクトル、ＥＩ、　７５　ｅＶ：　ｍ／ｚ　＝　６ ４ａ　（Ｍ＋、　４５１）；　６０］（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２’ｐｒ　５４ｔ）、４ コ２　（Ｍ−３ＭｅＯＣ１（２−Ｂｒ＋、１８１）；　４１８（Ｍ−］ＭａＯＣ Ｈ２−ＣＭ２Ｂｒ＋、　２１１１；　９４　（Ｃ）１３８ｒ＋、　３５％）；　 ８０　（ＨＢｒ＋。

Ｌｏｏｔ）　。

２−ブロモエチル−７，１２，１７−）リス（メトキシエチル）ポルフィセン脱 金属処理のために、９７．２ｍｇ　（０，１５ミＪモル）の上記ブロモエチルボ ルフイセナートニッケル錯体を１２ｍ１の濃硫酸に懸濁し、澄明な溶液となるま で１０分間攪拌した。反応溶液を１リツトルの水中に注ぎ、１５０ｍ１のＣＨＣ ｌ３で三回抽出した。有機相を合体して水で三回洗浄後１％Ｎ　ａ　ＣＯｓ溶液 で一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下で溶媒を留去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ ＭｅＯＨから再結晶して、８０ｍｇ　（０，１３５ミリモル）の標記化合物を、 融点１６４℃の、長い、紫色の金属光沢を有する針状結晶として得た。収率：１ ３４．１．１３４．２．１３５．０　（Ｃ−４，５，１４，１５）；　１４０． ５８．１４０．６１゜１４０．９．１１．０．１４２．９．１４３．０．１４４ ．５．　（Ｃ（、２，７，８，１１，１２゜１７、　１８）。

ＩＲスペクトル、ＣｓＴペレット、　ｙ　（ａｍ−１）　−２９０８，２８６０ （ＣＨ）１１１６　（Ｃ−０，エーテル）、　１５５８．１２０８．９３７．８ １４゜マス・スペクトル、　ＥＩ、　７５　ｅＶ：　ｍ／ｚ　−５９２（Ｍ＋、 　８１１；　５４７ｆＭ−ＭｅＯＣＨ２＋、　２％）；　５１１　（Ｍ−Ｂｒ＋ 、　ｉｌｌ。

（４，５ｘ　１０’）。

２−ビニル−７，１２，１７−）リス（メトキシエチル）ポルフィセン以下の操 作においては、全ての反応試薬と溶剤から、不活性ガスの導入によって酸素を除 去し、またすべての精製工程は、反応を行った時と同様、減光した音響で行った 。

７１ｍｇ　（０，１２ミリモル）の２−ブロモエチル−７，１２，１７−）リス （メトキシエチル）ポルフィセンを５０ｍ１の無水ＴＨＦに溶解し、これを保護 ガス雰囲気下で、１．８ｇ、（１，８６ｍ１，１２ミリモル）のＤＢＵで処理し た。

反応液を暗所、４０℃で９０分間攪拌し、次いで、１５０ｍ１の無水ジクロロメ タンで処理した。得られた混合物を１００ｍ１の５％塩酸に注ぎ、２％のＮａＨ ＣＯ，溶液と共に震盪することによって中和し、更に水洗した。有機相を分離し 、減圧下で留去した。残金を酸化アルミニウムカラムを使ったＣＨ２Ｃｌ２クロ マトグラフィー（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、ＩＩ−ＩＩＩ活性ステージ、カラム：３ ×１０ｃｍ）にかけた。ジクロロメタンからの結晶化とオイルポンプ減圧下での 乾燥によって、単一の易動性の青い両分から、融点１１９−１２０℃（分解を伴 う）の標記化合物を５２．６ｍｇ　（０，１０３ミ’１モル）、針状の結晶とし て得た。収率８６％。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　、　ＣＤＣＬ、、　１００　Ｍｌ（ｚ、　６　（ｐｐ ｍ；−３，０５（幅広い一重線）川おコ、５９．コ、９５．３．４０　（３本の 一重線、９Ｈ）　Ｈ３ＣＯＣＨ２；９．２６（２本の一重線、コＨ）　Ｈａｔ　 Ｃ−３，６，１３，１６；　９．５３　（−重線　。

ＩＨ）　Ｈａｔ　Ｃ−３；　９．６０　（ＡＢ　系、２Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−９， １０；　９．６９　（ＡＢ系、２Ｈ）　Ｈａｔ　Ｃ−１９，２０゜マス・スペク トル、ＦＡｂ、　７５　ｅＶ；　ｍ／ｚ　−５１０（Ｍ＋、　Ｌｏｏｔ）；　４ ６５（Ｍ−ＭｅＯＣＨ２＋、　２３＆）。

ＩＲスペクトル、Ｃｓｌペレット：　Ｖ　（Ｃｍ−１）　２９６８．２９２２． ２８７０（ＣＭ）、　１１１６　（Ｃ−０，エーテル）１７２７．１５５７．１ ４６０．１４４０．８０１゜（コ、コ　ｘｌｏ’）。

以下の操作は、特に乾燥させた装置と溶剤を用いて、完全に乾燥した無酸素雰囲 気下で実施された。

７０マイクロリツトル（０，７４ミｌＪモル）の新たに蒸留調製した三臭化ホウ 素の７０ｍ１ジクロロメタン溶液を、６０分かけて５４２ｍｇ（１ミリモル）の テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンを１５０ｍ１の同じ溶媒に激しい攪 拌下で溶解した溶液に一３０℃で加えた。続く１６時間にわたって、この混合物 は室温まで戻され、２５ｍ１の８％炭酸水素ナトリウム水溶液を一度に加えた。

析出物をセライト（登録商標）によって濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液と水で 洗浄した。固体を集め、メタノールで抽出した。濾液のジクロロメタン相を炭酸 水素ナトリウム溶液一度、水で二度抽出し、その後メタノール抽出物と合一した 。

粗精製物混合体は有機相を蒸発させることによって、加えた１５ｇのアルミナに 予め吸着させ、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール（１００：１０：１） によるシリカゲルカラム（カラム　２ｘ６０ｃｍ）クロマトグラフィーで分画し た。３００−３６０ｍｇ　（溶媒と装置に残存している水分の量にもよるが５０ −６５％）の不変出発物質テトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンの前留分 に続き、２−ヒドロキシエチル−７，１２，１７−）リス（メトキシエチル）ポ ルフィセンが溶出した。これをトルエン／ヘキサン（１：　１）から結晶化し、 １３１℃で溶融するＩ　７−１８％（９３ｍｇ）の暗紫色の立方晶を得た。り四 ロフォルム／メタノール（８・１）を用いて、ビス（ヒドロキシエチル）ビス（ メトキシエチル）ポルフィセンの異性体並びにトリス（ヒドロキシエチル）千ノ （メトキンエチル）ポルフィセンを溶出させた。これらはそれぞれ１０−１２％ （５３ｍｇ）及び４％（２０ｍｇ）の量で得られた。

２−ヒドロキシエチル−７，１２，１７−トリス（メトキシエチル）ボルフイセ □ Ｉｆｆ／ＶＩＳスペクトル　（ジクロロメタン）　λｌ＋、１１．［ｎｍｌ　（ ０−３７０（ｌコ４０００）；　５６３　（３コロ００）；　６０２　（：１１ ２００）；　６コ５　（４３９００）。

２．１２−ビス代ドロキシエチル）−７，１７−ビス（メトキシエチル）ポル［ Ｋ−ＨＯＣＨ２・］”）；　４６９　（ｌｏｏｍ；　［Ｍ−ＣＨ３０Ｃ！（２・ 白。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：　（８０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　６　（ｐｐｍ ）　＝　９．９２（−重線４１（）　Ｈ−９，Ｈ（Ｏ，Ｈ−１９，Ｈ−２０；　 ９．６７　（−重線　４　Ｈ）ＩＲスペクトル　（Ｃｓ　１　）　ｖ　（ａｍ− １）　−３４２４（０８１；　２９１２（ＣＨ）；１８７０；　１５６０；　１ ４５９；　１４１５；　１３８８；　１２１６；　１１０８；　１０６４；　１ ０４］；９７４；　８８９；　１３１５；　６２５；　５２２゜ＵＶ／ｖｌｓス ペクトル　（ＤＭＳＯ）人、、ＩＩｘ［ｎｍｌ　−２５１（１００００）；　３ ０９（１２３００）；　３７１　（１：１ＯＯＯＯ）；　３８３　（９２８００ ）；　５３０　（５６００）　（ｓｈ）；　５５４（２２６ｏｏ）　（ｓｈｌ； 　５６２　（３１９００）；　６０４　（３２１００）；　６］２　（４４４０ ０１゜’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　：　（８０Ｍ］（Ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　６ 　（ｐｐｍ）　−９，９４１Ｒスペクトル：　（Ｃｓ　Ｉ）　ｖ　（ｃｍ　）　 −２８７７（ＣＭ）；　１８５１；　１６５４；１５６０Ｘ　１４５９；　１コ ａｏ；　１２１５；　１１１６；　１０５０；　１００７；　８８７；　８１５ ；　６２６゜ＵＶ／ＶＩＳスペクトル：　（ＤＭＳＯ）　入ｍａｘ［”］　（０ −２６２（８０００）；３１０　（１３０００）；　３１０　（１３６７００） ；　３８３　（９９０００）；　５２９　（５８００）　（ｓｈ）；５５１　（ ２０８００）　（ｓｈ）；　５６２　（コ４２００）；　６０１　（１４６００ ）；　６３２　（４８０００）。

マス０スペクトル：　（７５ｅＶ）　ｍ／ｚ　冨５００　（ｌｏｏｍ；　Ｍ”− ）；　４６９（７０Ｉ；　［Ｍ−ＨＯＣＨ２・］”）；　４５５　（７５１；　 ［Ｍ−ＣＨ３０ＣＨ２−白。

ＩＲスペクトル゛　（Ｃｓ　Ｉ　）　Ｖ　（ａｍ−１）　−３３３１（ＯＨ）； 　２８７０　（ＣＭ）；１８７０；　１５６０；　１４６０；　１コア１；　１ ２２０；　１０４６；　１００８；　９６７；　ａｓ６；　８１６；６２６；　 ５１Ｌ ＩＪＶ／ＶＩ３７．ベクトル：（ＤＭＳＯ）　入１．ｎ＆ｘ［ｎｍｌ　（０−３ １０（１３４０００）；３Ｂ２　（９７０００）；　５６３　（３１６００）； 　６０２　（３１２００）；　６コ５　（４］９００１゜２−一一！二−二！二 ＝二一二一二二二二二」ヱーー二二二ニ＝ヱヱコーユンニ乙３ニーく１０８．４ ｍｇ　（０，２ミリモル）のテトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンを１０ ０ｍ１の新たに乾燥したジクロロメタンに溶解した溶液を、−３０ｔアルゴン雰 囲気下で０．２ｍｌ　（２，Ｉミ！Ｊモル）の純粋な三臭化ホウ素で処理した。

その溶液を１６時間攪拌した後、１０ｍ１の希釈アンモニアで冷却し、そィセン を２０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、２７ｍｇ　（０，５ミリモル） のナトリウムメトキシドを１ｍｌの無水メタノールに溶解した溶液をそれに加え た。溶液を攪拌することなく放置し、この間に、純粋のテトラキス（ヒドロキシ エチル）ポルフィセンが、３５０℃より低温では溶融しない小さな紫色の針状結 晶として結晶化したく収量：　２０ｍｇ＝９０％）。

マス°スペクトル、（７５＠Ｖ）　ｍＨｚ　＝　４ａ６　（５０％；　Ｍ”ｅ） ；　４５５（８０％；　［Ｍ−ＨＯＣＩ（２・］勺；　４２５　（３０％；　［ Ｍ−ＨＯＣＨ２−−ＯＣＲ２］”）；　３９３　（２５１；［Ｍ−３ＨＯＣＨ２ Ｉ］”）　。

ＩＲスペクトル　（Ｃｓ　Ｉ　）ｙ　（ａｍ−１）　−３３２８（ＯＨ）；　２ ８９５；　１４６コ１１３７２；　１２２０；　１０４］　（Ｃ−０）；　ｓａ ｏ；　８２４；　３９６゜２−クロロエチル−７，１２，１７−）リス（メトキ シエチル）ポルフィセン１０ｍ１．２．）ジメチルフォルムアミド（無水、無ア ミン）に３９．６ｍｇ　（７５マイクロモル）の２−ヒドロキシエチル−７，１ ２，１７−）リス（メトキシエチル）ポルフィセンを溶解し、０℃で２ｍｌ　（ ２７，５ミ’Ｊモル）の精製した塩化チオニルを素早く添加した。溶液を加熱し 、１００ｍ１の希釈アンモニア水溶液に直接注いだ。アンモニアをトリクロロメ タンを用いて３回抽出し、合わせた有機相を５回水洗した。溶媒を蒸発せさた後 、粗生成物をシリカゲルカラム（２Ｘ８０ｃｍ）を使ってクロマトグラフィーに かけ（トリクロロメタン／酢酸エチル＝２０：Ｉ、３番目の青色の分画ン、ジク ロロメタン／ヘキサンから繰り返し再結晶化し、エーテルとヘキサンを用いて洗 浄した。４．１ｍｇ　（１０％）のクロロエチルポルフィセンが小さな紫色の針 状結晶として得られた。

ＩＲ７，ベクトル　ＣＣｓｌ　）　Ｗ　（ｃｍ−１）　ｍ　２９８４　（ＣＯ） ；　２９０３　（ＣＨ）；２８０Ｂ　（Ｃ）１１７　１１２１　（Ｃｏ）；　１ ８４６；　：１５６０；　１４５８；　１４２０；　ｌコ９１；　１２６３７１ ２１４；　１０６６；　１０４９；　９９９；　９６９；　８８５；　８１９； 　７６８；　６９２；　６５２ｇ５５３；５２０；　４９７゜ １１９０：　１＞ｔ＋；−１ｎ＆Ｑ・　１ｎ１ｏ１　ｏ＊ｉ−ａｅｔ−ｏｑｅ− Ｍ＋＋−Ｉ＋−−−−−−マス・スペクトル　（７０ｅＶ）　ｍＨｚ　−５４６ １５４Ｂ　（４５Ｊ　Ｍ”・）；５１２　（９０％；　［Ｍ＋Ｈ・−Ｃ１・］“ ・）；　５０１１５０コ　（５５看５　〔パーＣＭ３０ＣＲ２・白　４８２（１ ９；　［Ｍ−ＣＨ３０−Ｃ１−］”−）；　４６７　（１００ｔｉ　［Ｍ＋Ｈ− ＣＨ３０ＣＨ２・−Ｃ１−］”）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：　（８０Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）　６　（ｐｐｍＪ 　−９，６９３，０４（幅広い一重線、２Ｈ）−脂。

１００ｍ１のジクロロメタンと９ｍｌのピリジンに５２．８ｍｇ　（０，１ミリ モル）の２−ヒドロキシエチル−７，１２，１７−）リス（メトキシエチル）ポ ルフィセンを溶解し、よく攪拌した溶液に、８．１ｍｌ　（１，０５ミｌＪモル ）のメタンスルフォニルクロライドを１時間かけ添加した。さらに１時間経過後 、溶液を２００ｍ１の氷冷水に注ぎ、有機相を分離して水相をジクロロメタンを 用いて２回抽出した。合わせた有機相を５回水洗し、溶媒を蒸発させ、得られた 青色の油をシリカゲルカラム（２Ｘ２０ｃｍ）を使って３回クロマトグラフィー にかけた（トリクロロメタン／酢酸エチル＝２０：１）。青色分画の成分をジク ロロメタン／石油から再結晶化し、１４５℃の融点を有する紫色の結晶を５５ｍ ｇ（９１％）得た。

マス・スペクトル　（７５ａＶ）　＝　ｍＨｚ　−６０６（２１；　Ｍ”・）； 　５６２（１ｏｏｔ　；　ｃｕ３ｓｏ、”　・）　。

ＩＲスペクトル　（Ｃｓｌ）ν（ａｍ−”）　−２９７８（ＣＨ）；　２８６９ 　（ＣＨ）；１コ５７　（Ｓ−０）；　１１７６　（Ｓ−０１；　ｘｘ１４　（ Ｃ−０）；　１８５２；　１５６０；　１４６０；１Ｊｙｕｉ　１ｔ１：）；　 ＩＵｅＩＪｉ　ｉｕ上町　ｉｔｊ；　ＢＨ３；　８１６；　７２Ｂ；　６４９； 　６２６；５５６ｉ　５２８；　５０８゜ １１１／ＶＩＳスペクトル　（ジクロロメタン）　−８［ｎｍｌ　（ＯＷ２４２ 　（１３４００）；　３１０　（１２コ００）；　３６９　（１４１０００）； 　３８１　（１０４０００）；　５コ２（６２００）；　５６３　（コ５７００ ）；　６０３　（コ４１００）；　６３５　（４８４００）。

２−ヒドロキシエチル−７、１２，１７−１−リス（メトキシエチル）ポルフィ センの２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノ シド４２．２ｍｇ　（０，０８ミリモル）の２−ヒドロキシエチル−７、１２， １７−トリス（メトキシエチル）ポルフィセンと６５８ｍｇの２．　３．　４． 　６〜テトラ−０−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロマイドを５０ｍ １の無水ジクロロメタンに溶解した溶液に、１ｇの新たに乾燥調製された炭酸銀 と１ｇの無水硫酸ナトリウムを加え、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（シ リカゲル、ジクロロメタン／メタノール−２０：１）が分離体の消失を示すまで 、湿気から厳重に保護しながら、暗所にて混合液を攪拌したく約３日間）。その 反応混合液をＣｅ１ｉｔｅのパッドを通して濾過し、無機固形物をジクロロメタ ンで洗浄した。

濾過液と洗浄液を合し、水で洗浄し、乾燥しく硫酸す）　ＩＪウム）、シロップ を得た。エタノールから繰り返し再結晶化し、最後にエーテル／ペンタンから再 結晶化することによって分画化した。この操作により、９５℃の融点を有する紫 色の立方晶を６．９ｍｇ　（１０％）得た。

３ＣＨ３０ＣＲ２Ｊ”・）；　４３　（８０％；　ＣＨ３Ｃｏ”・）。

ＩＲスペクトル　（Ｃｓｌ）ν（ａｍ　）　＝　２９３２　（ＣＭ）；　１７５ ２；（Ｃ＝Ｏ）；　１５６０；　１４６０；　１３７Ｊ　１２２７；　１１１４ ；　１０５７；　９６６；　８８８；　８１４；６０２；　５３６゜ ＵＶ／ＶＩＳスペクトル　（ジクロロメタン）　Ａ、、［ｎｍ］　（０＝２４２ 　（１コ１００１；　：１０９　（１２３００）；　３６９　（１４００００１ ；　コ８２　（１０００００１；　５コ２（６０００１（ｓｈｌ；　５６３　（ ３５１００）；　６０２　（］：ｌ５００）；　６３４　（４７５００）、１０ ｍ１の無水テトラヒドロフランに１７．２ｍｇ　（０，０２ミリモル）のテトラ −○−アセチル化合物（前の反応の母液も使用可能である）を０．０５Ｍのナト リウムメトキシド（４０ｍｌ）で処理した。溶液を室温で２時間放置し、１０ｍ １の食塩水を２０ｍ１の水とともに添加した。有機相を分離し、水相をテトラヒ ドロフランを用いて２回抽出し、合した抽出物を希釈した塩化ナトリウム溶液を 用いて３回洗浄し、乾燥（硫酸ナト’Ｊウムン　し、蒸発させた。得られた残渣 をメタノールから再結晶化し、これを水と冷エーテルによって洗浄し、１２４℃ の融点を有する小さい紫色の針状結晶を得た。

ＩＲスペクトル　（Ｃｓ　Ｉ）　ｙ　（ＣＩｌｌ−１＞　−３４１７（ＯＨ）； 　２９２６　（ＣＨ）；１１１６　（Ｃ−０）；　１５６１；　１４６１；　１ コＢ３；　１２１８；　１０１８；　９６６；　８８８；　８１６；６２６；　 ５２Ｌ Ｉｆｆ／ＶＩＳスペクトル　（エタノール）　ｌ、、（ｎｍ）　（ｇ　−３７３ （１５８００）；　３８４　（１０３９００）　（ｓｈ）；　５７２　（３３５ ００）；　６１コ　（３）４００）；６４５　（４４７００）。

２−シアノエチル−７，１２，１７−）リス（メトキシエチル）ポルフィセン１ ２０ｍ１の無水ジメチルスルフオキシドにに２０２ｍｇ　（０，３３ミリモル） のモノブロモエチルポルフィセンを溶解し、シアン化ナトリウム（４９１ｍｇ／ １０ミリモル、１１０℃で１６時間乾燥させたもの）を添加した。クロマトグラ フィー（ＴＬＣ，シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン−４０：１）によって 分離体が検出できなくなるまで（３時間）、懇濁液を暗所にてアルゴン雰囲気中 で攪拌した。最大浴温度５０℃でジメチルスルフオキシドを留去し、残渣を３０ ０ｍ１のトリクロロメタンに溶かし、各１００ｍ１の水で３回洗浄した。溶媒を 乾燥蒸発した後、残渣をシリカゲルカラム（３Ｘ３０ｃｍ）上で分画化した（ジ クロロメタン／酢酸エチル−１５：１）。臭素化合物を出発物質とする場合には 、光からの保護を行うことを推奨する。

２番目の青色の分画からは、メタンスルフォン酸塩を出発物質とした場合には、 １３５ｍｇ（７５％）、ブロマイドとの反応の場合には１０４ｍｇ（５８％）の 青紫色の二）　ＩＪルの針状結晶をベンゼンからの再結晶によって得た。

マス・スペクトル　（７０ｅＶ）　ｍ／ｚ　ｍ　５コフ（６０％、　Ｍ”−）； 　４９２（１５＆、［Ｍ−コＣＨ３０ＣＨ２・］勺；　３６２　（１０％、［Ｍ −ＮＣＣＨ２−−ＣＭ、０ＣＨ２・］”）。

ＩＲスペクトル：　（Ｃｓ　Ｉ）　ｙ　（Ｃｍ−１）　−２９２０；　２９００ 　（ＣＭ）；　２２４］（ＣＮＩ；　１８４６；　１２１５；　１１１９　（Ｃ −０１゜Ｕｖ／ｖＩＳスペクトル　（ジクロロメタン）λ、、（ｎ！！１１　（ （１−３７０（１１５０００）；　３８２　（８６７００１；　５６４　（２９ ０００）；　６０３　（２８７００）；　６コ５（４０４００）。

２．７．　１２−）リス　（メトキシエチル）−１７−メドキシブロピオニルボ ルフ盃ヱヱ １５ｍ１の無水メタノールに５３．７ｍｇ　（０，１ミ！Ｊモル）のシアノエチ ルポルフィセンを溶解した懸濁液を乾燥塩化水素を用いて０℃で飽和させること により、ポルフィセンを完全に溶解させ、遮光した状態で１８時間攪拌した。緑 色を呈した溶液に、１００ｇの氷を加え、５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液を用 いて中和し、析出物を２００ｍ１のジクロロメタンを用いて抽出した。溶液を水 を用いて洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１ ，５Ｘ１０ｃｍ）によって精製した（ジクロロメタン／アセトン＝８　：　ｌ） 。ベンゼン／ヘキサンから再結晶することにより、１３７〜１３９℃の融点を有 する紫色の針状結晶を４６．１ｍｇ　（８１％）得た。

マス・スペクトル　（７０ｅＶ）　ｍ／ｚ　＝　５７０　（８０ｔ、　Ｍ”−） ；　５２５（Ｌｏｏｔ、　［Ｍ−Ｃ）！３０ＣＲ２・］”）；　４８０　（２０ １，［Ｍ−２ＣＨ３０ＣＨ２・］”・）。

ＩＲスペクトル　（Ｃｓ　Ｉ）　ｙ　（Ｃｍ−’）　−２ｓ７０　（ＣＨＩ；　 １８４９；　１７コ６（ＣｍＯ）；　１５６２；　１４５８；　１３Ｂ９；　０ ６１；　１２１３；　Ｌ１１６　（Ｃ−０−ｅｓｔｅｒ）；１０６７　（Ｃ−０ −ｅｔｈｅｒ）；　１０１８；　９９８；　９６ｇ；　８Ｂ２；　８１２；　１ １０；　５４６；Ｕｖ／■■Ｓスベクトル（ジクロロメタン）λｍａ＋＋＋［” ］　（０−３７０（１４６０００１；　コ８２　（１０５０００）；　５６３　 （’３７２００）；　６０２　（３５５００）；　６３４（５０７００）　。

１５ｍ１のテトラヒドロフランに４５．６ｍｇ　（８０マイクロモル）の２，７ ゜１２−トリス（メトキシエチル）−１７−メドキシプロピオニルボルフイセン を溶解した溶液を、１０ｍ１の水酸カリウム水溶液（２Ｎ）を用いて処理し、暗 所にて４０時間攪拌した。無色に近い溶液から析出物を分離し、水とジクロロメ タンを用いて洗浄し、ジクロロメタンとＩＮの塩酸の混合液中に溶解させた。ジ クロロメタン相を０．５Ｎの塩酸を用いて２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、蒸発せさることによって２９ｍｇ（７２％）の微結晶パウダーを得た。

マス°スペクトル　（７５ｅＶｌ　ｍ／ｚ　＝　５５６　（６０Ｊ　Ｍ”・）； 　５１１（多重線、　４　Ｈ）　Ｃ−３，Ｃ−１３，Ｃ（６；　４．６７　（多 重１９．；ｘ６Ｈ）Ｃ−２ａ、Ｃ−２ｂ、Ｃ−７ａ、Ｃ−７ｂ、Ｃ−４２ａ、Ｃ （２ｂ、Ｃ−１７ａ、Ｃ−１７ｂ；　３．９１（−ｌｉ線、９Ｈ）　−０ＣＩｉ ３゜ ＩＲスペクトル　（Ｃｓ　Ｉ）ｙ　（ｃｍ−”）　＝３４４４　（ＯＨ）；　２ ９２２　（Ｃ−Ｈ）；１７１０　（ＣｍＯ）；　１５６２；　１４５９；　１２ ０８；　１１１７　（Ｃ−０）；　１０１６；　９６４７　ＢＯ２；８１２゜ ＵＶ／ＶＩＳスペクトル　（ジクロロメタン／４９６トリフルオロ酢酸）　λｌ 、ｌ、［ｎｍｌ　（０−３７０（１２００００）７３Ｂ２（９００００１；　５ ６２　（コ００００）；　６０２　（２８０００）；　６コ４　（４１０００１ ＋上記の教示に温み、本発明を様々に変形することができる。従って、本発明は 、添付の請求の範囲内において、詳細に述べた以外の方法で実施可能であると理 解されなければならない。

図面の簡単な説明 本発明とこれに付随する多くの利点は、添付の図面と合わせて本明細書を参照す ることによってより完全に理解されるであろう。この添付図面において：第一回 は、本発明におけるテトラキス（アルコキシアルキル）ポルフィセン化合物、特 にテトラキス（メトキシエチル）ポルフィセンの合成を示す。

第二図は、本発明化合物を与えるモノ−、ビス−、トリス−及びテトラキス（ブ ロモアルキル）ボルフイセナートニッケル化合物の調製を示す。これを脱金属化 することによって本発明化合物が得られる。

第三図は、本発明における千ノー、ビス−、トリス−及びテトラキス（ヒドロキ シアルキル）ポルフィセン化合物の調製を示す。

第四図は本発明におけるポルフィセンカルボン酸化合物の調製を示す。

ＦＩＣ：、４ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ 、５Ｄ （７２）発明者　リヒエルト、クレメシスドイツ連邦共和国　Ｄ−４４０９ハビ ックスペック　グルーナー　ウェブ　３６ （７２）発明者　ミューラー、マルチインドイツ連邦共和国　５０００　コール ン　３０レーナウストラツセ　１１ （７２）発明者　クロス、アレクサンダー　ディー。

アメリカ合衆国　９４０２５　カリフォルニア。

アサ−トン、パーク　レーン　２８６

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．次式に示す構造を有するポルフィセン：▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、各Ｒ１は、それぞれ独立して、 （ａ）基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ここでｎ＝１−４、ＸはＯＲ２、ここでＲ２はＣ １−Ｃ６のアルキル、アラルキルまたはアリール；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＯＲ２；Ｏ ＳＯ２Ｒ２；ＮＨ２；ＮＨＲ２；ＮＲ２；ＳＨ；ＳＲ２；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２； ＣＯＯＨ；ＣＯ２Ｒ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２； ハロゲン；もしくはＣＨＯ； （ｂ）基−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ２、ここでｍ＝０−２；または（ｃ）基−（ ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｇ、ここでＧはモノ−若しくはオリゴ糖；または（ｄ）基−（ ＣＨ２）ｎ−Ｘ、ここでＸはエーテル−、エステル−若しくはアミン−結合によ って共有結合しているオリゴペプチドまたはアミノ酸、またはＹ（ＣＨ２）ｎ− ポルフィセン２（ポルフィセン２は同じ構造の化合物であって、Ｙは直接結合； −Ｏ−；または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す）；または（ｅ）Ｒ１の一、二、ないし三 個の置換基がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであるとき、残りの置換基が上 記の（ａ）−（ｄ）に記載のとおりのものである、及びそれらの塩及び金属錯体 。
2. ２．Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘで、ＸがＯＲ２である、請求項１に記載のポルフ ィセン。
3. ３．Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載のポルフィセ ン。
4. ４．ＸがＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２またはＣＨＯである、請求項１に記載のポ ルフイセン。
5. ５．ＸがＯＨである請求項１に記載のポルフィセン。
6. ６．ＸがＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２または Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である請求項１に記載のポルフィセン。
7. ７．Ｘがハロゲンである請求項１に記載のポルフィセン。
8. ８．ハロゲンが臭素である請求項７に記載のポルフィセン。
9. ９．ＸがＳＨ、ＳＲ２、ＯＳＯ２Ｒ２またはＳ（Ｏ）１−２Ｒ２である請求項１ に記載のポルフィセン。
10. １０．Ｒ１が−Ｏ−Ｇで、Ｇがヘキソースまたはベントースである、請求項１に 記載のポルフィセン。
11. １１．Ｒ２がメチルである請求項２に記載のポルフィセン。
12. １２．ｍ＝０である請求項３に記載のポルフィセン。
13. １３．少なくとも一つのＲ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ ＣＨ２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｇである、請求項１に記載のポルフィセン。
14. １４．一つのＲ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ２また は−Ｏ−Ｇである、請求項１に記載のポルフィセン。
15. １５．請求項１のポルフィセンと医薬として許容される担体もしくは希釈剤とを 含有する医薬組成物。
16. １６．ポルフィセンの水溶液、水−アルコール溶液またはジメチルスルフォキサ イド溶液である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. １７．Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘで、ＸがＯＲ２である、請求項１５に記載のポ ルフィセン。
18. １８．Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１５に記載のポルフ イセン。
19. １９．Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、Ｘがハロゲンである、請求項１５に記 載のポルフィセン。
20. ２０．請求項１のポルフィセンの有効量を、これによる治療を必要としている哺 乳類に投与するステップと、当該哺乳類にポルフィセンの吸収スペクトルの波長 の光を照射するステップとを含む光力学的治療法。
21. ２１．投与が外用によってなされるものである、請求項２０に記載の治療法。
22. ２２．投与が腸内、非経口または筋肉内投与によるものである、請求項２０に記 載の治療法。
23. ２３．液体を浄化または除染する方法であって、当該液体を請求項１のポルフィ センと接触させ、ポルフィセンと接触しているこの液体にポルフィセンの吸収ス ペクトルの波長の光を照射することを特徴とする方法。
24. ２４．液体が血液である、請求項２３に記載の方法。
25. ２５．ポルフィセンが共有結合的に静止支持体に結合しているものである、請求 項２３に記載の方法。
26. ２６．９−アセトキシ−２，７，１２、１７−テトラキス（メトキシエチル）ポ ルフィセン化合物。
27. ２７．請求項２６のポルフィセンの有効量を、これによる治療を必要としている 哺乳類に投与するステップと、当該哺乳類にポルフィセンの吸収スペクトルの波 長の光を照射するステップとを含む光力学的治療法。