JPH06507402A - 治療活性を有するα−置換ポリペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療活性を有するα−置換ポリペプチド〔関連出願との相互参照〕 本出願は、現在は放棄されている１９９１年４月２４日出願の米国特許出願０７ ／６９０．７５５号の一部継続出願である１９９２年３月２０日出願の米国特許 出願０７／８５２．０８６号の一部継続出願である。

〔本発明の背景〕

ペプチドは細胞内および細胞間の主要メツセンジャー系を形成し、１０００以上 存在する。１００を超えるペプチドがホルモン、神経ホルモン、または神経伝達 物質として作用することが知られており、その数は急速に増大している。従って 薬剤の開発の可能性は広範である。しかしながら、ペプチドメツセンジャーの大 部分はその天然の状態では薬剤として使用するのに適さない。

薬剤として天然のペプチドの問題点は、経口活性が欠如していること、血液脳関 門を通過できないこと、代謝が早いこと、受容体サブクラスに対する選択性がな いこと、抗原性、そして製造に費用がかかる点である。

小型のペプチドメツセンジャーの大部分は、特に経口投与された場合に薬剤とし て適しておらず、中枢活性を有する薬剤が望まれている。このような状況におい て、変性ペプチドの開発により多くの可能性が得られる。

α、αジ置換アミノ酸は、天然の哺乳類αアミノ酸の非遺伝子コード合成類縁体 であり、この特許明細書の神経ペプチドに少なくとも１回組み込まれる。

このような変性ペプチド（ペブトイド）の治療用途の一例を以下の表■に示す。

アンジオテンシン　八ＮＴ　高血圧、心疾患心房ナトリウム排泄増加因子　ＡＧ 　心疾患チロトロピン放出因子　ＡＧ　発作、認識、痙摩、抑僻神経ペプチド− Ｙ　ＡＮＴ　高血圧、抑替、肥鵬グルカゴン　ＡＮＴ　糖尿病 インシュリン　八〇　糖尿病 ガストリン　＾訂　胃潰瘍、癌 ボンベシン　＾酊　癌 これらは、薬剤治療への全（新しい方法を与えるものである。例えば主な精神安 定剤は全て中枢ドーパミン作用性機能を無差別にブロックする。中道縁系Ｃ（Ｊ 神経ペプチド／ドーパミン系を介して作用するように設計されている抗精神性変 性ペプチドはより選択性を有すると考えられる。薬剤耐性特性を変化させる能力 を介した品質の向上もまた期待される。精神病では、分裂病患者との社会的相互 作用の全般的消失をもたらす影響を断絶することは、変性ペプチド治療を交代さ せ易いと予測される。

個々の神経ペプチドにより示される選択性の高い挙動応答を以下の表■に示す。

表　■ ペプチドへの挙動応答 ペプチド　挙　動 アンジオテンシン■　０渇誘発 コレシストキニン　給餌停止、眠気、記憶亢進副腎皮質刺激ホルモン　警戒亢進 、認識亢進βエンドルフィン　知覚減退、健忘症、報酬、鎮痛ジノルフィン　報 酬減退、眠気、鎮痛 黄体形成ホルモン放出因子　性的感受性亢進コルチコトロフィン放出因子　不安 、覚醒亢進チロトロピン放出因子　活動亢進、知覚亢進〔本発明の要約〕 本発明は、下記式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は後記するものである〕の新しい化合物お よび医薬的に許容されるその塩に関する。

Ｈｏｒｗｅｌｌ等により１９９１年４月２４日に出願された同時係属出願０７／ ６０９．７５４号の記載内容は参考のために本明細書に組み込まれる。この出願 において、α、αジ置換アミノ酸を含有するＣＣ，に類縁体が開示されている。

本発明はまた、食欲抑制のための単位投与形態中に医薬的に許容される担体と組 合せて式■の化合物有効量を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた哺乳類 における食欲を抑制するための方法に関する。

本発明の化合物はまた、薬剤またはアルコールの使用の中止により生じる反応を ブロックするのに有用である。

本発明の化合物はまた、胃酸分泌の低下、胃腸潰瘍の治療、疼痛の治療、発作の 治療および／または防止、炎症の治療および不安の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、認識欠如、小細胞肺癌、結腸癌、消化性潰瘍および避妊 に有用である。

本発明はまた、胃酸分泌低下のために有効な単位投与形態中に医薬的に許容され る担体と組合せて式Ｉの化合物有効量を含有する胃酸分泌低下のための医薬組成 物に関する。

本発明はまた胃酸分泌低下治療を必要とする哺乳類に上記組成物の胃酸分泌低下 有効量を投与することからなる哺乳類における胃酸分泌低下のための方法に関す る。

本発明はまた、不安を解消するのに有効な単位投与形態で医薬的に許容される担 体と組合せて式■の化合物有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明はまた、不安解消の治療を必要とする哺乳類に上記組成物の不安解消有効 量を投与することからなる哺乳類における不安解消のための方法に関する。

本発明はまた、胃腸潰瘍の治療に有効な単位投与形態で医薬的に許容される担体 と組合せて式■の化合物有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明は更にまた、胃腸潰瘍の治療の必要な哺乳類に上記組成物の胃腸潰瘍治療 有効量を投与することからなる哺乳類における胃腸潰瘍の治療のための方法に関 する。

本発明はまた、炎症の治療に有効な単位投与形態で医薬的に許容される担体と組 合せて式Ｉの化合物有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明は更にまた、炎症治療の必要な哺乳類に上記組成物の有効量を投与するこ とからなる哺乳類における炎症の治療のための方法に関する。

本発明はまた、薬剤またはアルコールの長期投与または乱用により生じる禁断応 答を防止するための医薬組成物に関する。

本発明は更にまた、薬剤またはアルコールの長期投与の中止または乱用の中止に より生じる禁断応答の治療のための方法に関する。このような薬剤にはベンゾジ アゼピン、特にジアゼパム、コカイン、カフェイン、オピオイド、アルコールお よびニコチンが包含される。禁断症状は本発明の化合物を中断治療の有効量で投 与することにより治療する。

本発明はまた、精神病の治療のための単位投与形態で医薬的に許容される担体と 組合せて式Ｉの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明はまた、精神病の治療の必要な哺乳類に上記組成物の治療有効量を投与す ることからなる哺乳類における精神病の治療のための方法に関する。

本発明はまた、喘息の治療のための単位投与形態で医薬的に許容される担体と組 合せて式■の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明はまた、喘息の治療の必要な哺乳類に上記組成物の治療有効量を投与する ことからなる哺乳類における喘息の治療のための方法に関する。

本発明はまた、膀胱機能障害の治療のための単位投与形態で医薬的に許容される 担体と組合せて式■の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物に関する。

本発明はまた、膀胱機能障害の治療の必要な哺乳類に−Ｆ記組成物の治療有効量 を投与することからなる哺乳類における膀胱機能障害の治療のための方法に関す る。

本発明はまた、関節炎および／または炎症性疼痛の治療のための単位投与形態で 医薬的に許容される担体と組合せて式Ｉの化合物の治療有効量を含有する医薬組 成物に関する。

本発明はまた、関節炎および／または炎症性疼痛の治療の必要な哺乳類に上記組 成物の治療有効量を投与することからなる哺乳類の関節炎および／または炎症性 疼痛の治療のための方法に関する。

本発明はまた、高血圧、心疾患、発作、認識、記憶増強、痙撃、抑僻および糖尿 病の治療方法に関する。

本発明は更にまた、式■の化合物の調製方法を提供す本発明は更にまた、式Ｉの 化合物の調製に有用な新しい中間体を提供し、そして、中間体の調製方法を提供 する。

本発明はまた、疼痛の治療のための医薬組成物、および、疼痛を治療するための 式■の化合物の使用方法に関する。

本発明はまた、発作の治療および／または防止のための医薬組成物、および、発 作の治療および／または予防のための式■の化合物の使用方法に関する。

〔詳細な説明Ｊ 本発明の記載中に使用される用語を以下のとおり説明＾ＬＡ　ＣＨ，−アラニン Ｈ ＾ＳＰ　ＨＯＯＣ−ＣＨ２−７７ハラキン酸ＣＹＳ　ＦＩＳ−ＣＨ，−システィ ン ＧＬＵ　ＨＯＯＣ−ＣｔｌｒＣＨｚ−グルタミン酸」」ｊＬ　側　鎮　アミノ酸 Ｈ３ １ＬＥ　ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＢ−イソｏ　イシンＬＹＳ　ＮＨ＊’ＣＴｉｔ−Ｃ ＨｒＣＨｘ−ＣＨｔ−リジン１１ＥＴ　ＣＨｔ−８（ｌＨｚ−ＣＨｔ−メチオニ ンＳＥＲＦＩＯ−Ｃ１１２−セリン Ｈ ■ 略号　Ｎ末端保護基 ＢＯＣｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ（又はＺ）　ベンジルオキシカルボニルＩＢＵ　イソブチリル ＩＶ＾　イソバレリル ＮＶＡ　ｎ−バレリル １−Ａｄｏｃ　１−アダマンチルオキシカルボニル２−Ａｄｏｃ　２−アダマン チルオキシカルボニルＦ■ｏｃ　９−フルオレニルメトキシカルボニル−圓■３ 　メチルエステル −ｏｃｎ、ｐｈ　ベンジルエステル／エーテル−ＱＣ（ＣＨ３）３　ｔ　−フチ ｋＬ７．９に／　エーテル本明細書で使用する「Ｎ末端保護」という用語は、ア ミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護するか、または、合成過程中の望ましくな い反応からアミノ基を保護するか、または、化合物に対するエキソペプチダーゼ の攻撃を防止するか、または、化合物の溶解度を増大することを意図した当該分 野で知られる基を指し、例えばスルホニル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチル オキシカルボニル（Ｂｏｃ）　、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）　、ベン ゾイルまたはＬ−またはＤ−アミノアシル残基を包含し、これらはそれ自体も同 様にＮ保護されていてよいが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「Ｃ末端保護基」という用語は、アミノ酸またはペプチドの Ｃ末端を保護することを意図した当該分野で知られる基を指し、例えば、アミド 、メチルエステル、ベンジルエステル／エーテル、ｔ−ブチルエステル／エーテ ルを包含するがこれらに限定されない。側鎖および保護基のその他の例は、当業 者の知るとおりである。それらの何れも使用できる。

本発明の化合物は、下記式： ｇｌはＮ末端ブロッキング基、０〜４アミノ酸残基または水素であり： Ｒ１はグリシンを除く遺伝子コードアミノ酸の側鎖であり： Ｒ３はＣ末端ブロッキング基、０〜４アミノ酸残基、−０１１または０Ｒｎ（こ こでＲｎは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはシクロアルキ ル）であり；Ｒ４はグリシンを除く遺伝子コ、−ドアミノ酸の側鎖でアルカ、＊ タハーＲＣ＝ＣＩ’ｌ、、−Ｃ−Ｃｌ、−Ｃｕｔ−ＣＨ＝ＣＨｔ、−ＣＨｆＣミ ＣＨ，−ＣＨｘＡｒ、　−ＣＨ！ＯＲ，−ＣＨ！ＯＡｒ、　−（ＣＨｔ）ｎｃＯ Ｊ。

−（ＣＯり、ＮＲ’Ｒ’　（ここでｎはＯ〜３の整数であり、Ｒは水素または低 級アルキルであり、Ａｒは単環または多環の未置換または置換された炭素環また はへテロ環の芳香族またはヒドロ芳香族の部分である）であり：Ｒ４およびＲ１ は水素ではなく； ｉｌｌとＲ１は一緒になって４個を超えるアミノ酸残基となることはない〕の化 合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の好ましい化合物は下記群より選択される式■の化合物である。

Ｆｏｒｍｙｌ−菖ｅｌｌｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｏｂｚ１１Ｆｏｒｍｙｌ−１１ ｅｔ−ＩｌｌｅＬｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ。

Ｆｏｒｍｙｌ−曹ｅｔ−Ｌｅｕ−１１ｅＰｈｅ−ＯＢｚｌ。

Ａｃ−１１ｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−＾ｒｇｉｎａｌ。

Ａｃ−Ｌｅｕ−１ｅＬｅｕ−＾ｒｇｉｎａｌ、１１ｅＴｙｒ−Ａｒｇ。

Ｔｙｒ−璽ｅＡｒｇ。

ＩｅＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｎｌ’ｌ！、Ｔｙｒ−１ｌｅＰｒｏ−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＯ，、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−１ｅＰｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯ２、Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−１１ｅＰｒｏ−Ｎｕ、、ｌｉｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−＾５ｐ− Ｖａｌ−Ｔｙｒ。

＾ｒｇ−１ｅＬｙｓ−＾５ｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ、＾ｒｇ−Ｌｙｓ−１１ｅＡｓｐ −Ｖａｌ−Ｔｙｒ。

Ａｒｇ−Ｌｙｓ−＾５ｐ−１１ｅＶａｌ−Ｔｙｒ。

＾ｒｇ−Ｌｙｓ−＾５ｐ−Ｖａｌ−菖ｅＴｙｒ。

１ｅＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ。

Ａｒｇ−１ｅＬｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｔ−Ｔｙｒ。

＾ｒｇ−Ｌｙｓ−１１ｅＧ１ｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ。

Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＭｅＶａｌ−Ｔｙｒ。

Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＭｅＴｙｒ。

ＩｅＡｓｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ。

Ａｓｐ−１ｅＬｅｕ−＾５ｐ−Ｐｒｏ−＾ｒｇｓ＾５ｐ−Ｌｅｕ−１１ｅＡｓｐ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ。

＾５ｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−ＩｌｌｅＰｒｏ−Ａｒｇ。

＾５ｐ−Ｌｅｕ−＾ｓｐ−Ｐｒｏ−１１ｅＡｒｇ１１１ｅＬｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｙ ｓ。

Ｌｙｓ−１ｅＴｒｐ−Ｌｙｓ。

Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−１１ｅＬｙｓ。

１１ｅＰｈｅ−Ｍｅｔ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ）Ｉｌ。

Ｐｈｅ−厘ｅＭｅｔ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨｆｆ、Ｐｈｅ−纏ｅｔ−１ｅＡｒｇ −Ｐｈｅ−ＮＨ，。

Ｐｈｅ−１１ｅｔ−Ａｒｇ−１１ｅＰｈｅ−ＮＪ、ＩｅＧｌｐ−旧５−Ｐｒｏ。

Ｇｌｐ−１ｅＨｉｓ−Ｐｒｏ。

Ｇｌｐ−旧５−１ｅＰｒｏ。

ト＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ。

＾ｒｇ−ＭｅＴｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ。

Ａｒｇ−Ｔｙｒ−１１ｅＬｅｕ−ＰｒｏＴｈｒ。

＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１１ｅＰｒｏ−Ｔｈｒ。

＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＭｅＴｈｒ。

ＩｅＴｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ。

Ｔｈｒ−１１ｅＬｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ。

Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−１１ｅＰｒｏ−Ａｒｇ。

Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−１１ｅＡｒｇ。

ＩｅＴｈｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｌｙｓ。

Ｔｈｒ−１１ｅＰｒｏ−＾ｒｇ−Ｌｙｓ。

Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−１１ｅＡｒｇ−ＬｙｓｌＴｈｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−１１ｅＬｙ ｓ。

ＭｅＴｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ。

Ｔｈｒ−１１ｅＶａｌ−１，ｅｕ、およびＴｈｒ−Ｖａｌ−１１ｅＬｅｕ０ 本発明のより好ましい化合物は下記群より選択される式■の化合物である。

璽ｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ。

１１ｅＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−１１ｅｔ−ＮＨＩ、１１ｅＴｙｒ−Ｇ ｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−１，ｅｕ−ＮＪ。

Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−１１ｅＰｈｅ−１１ｅｔ。

Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−１１ｅＰｈｅ−１１ｅｔ−ＮＪ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇ ｌｙ−１１ｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＪ。

Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−１１ｅＭｅｔ。

Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−１１ｅｌｌｅｔ−ＮＨＩ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−１１ｅＬｅｕ−Ｎｌｌｚ、ＩｅＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ ｅ−Ｌｅｕ。

＾ｒｇ−１１ｅＰｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉ　１ｅ−Ｌｅｕ。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−１ｅＴｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＭｅＩ　Ｌｅ−Ｌｅｕ。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−ＭｅＬｅｕ。

ＩｅＬｅｕ−＾５ｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ。

Ｌｅｕ−１１ｅＡｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ。

Ｌｅｕ−＾５ｐ−１１ｅＩｌｅ−１１ｅ−Ｔｒｐ。

Ｌｅｕ−＾ｓｐ−１１ｅ−ＭｅＩｌｅ−Ｔｒｐ。

Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１ｉｅ−１ｉｅ−ＭｅＴｒｐ。

ＭｅＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ。

Ｇｌｕ−１ｅＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ。

Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−１ｅＶａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ。

Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＭｅＴｙｒ−Ｐｈｅ、およびＧｌｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ −Ｔｙｒ−１１ｅＰｈｅ。

本発明の最も好ましい化合物は下記群：璽ｅＬｙｓ−Ｔｒｐ−＾ｓｐ−＾ｓｎ− ＧｉｎｌＬｙｓ−ＭｅＴｒｐ−＾ｓｐ−＾５ｎ−Ｇｉｎ。

Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−ＭｅＡｓｐ−＾５ｎ−Ｇｉｎ。

Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−＾５ｐ−１１ｅＡｓｎ−Ｇｉｎ１Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−＾ｓｐ−＾ ｓｎ−ＭｅＧ１ｎ。

ＩｅＶａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−１１ｅｔ−ＮＵＩ。

Ｖａｌ−Ｇｌ　ｙ−１１ｅＨｆｓ−Ｌｅｕ−１１ｅｔ−Ｎ１１．。

Ｖａｌ−Ｇ１ｙ４ｉｓ−ＭｅＬｅｕ−１１ｅｔ−ＮＪ。

Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＭｅＭｅｔ−ＮＵＩ、ＩｅＧｌｐ−Ｈｉｓ− Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ。

Ｇｌｐ−１１ｅＨｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ。

Ｇｌｐ−旧５−１ｅＴｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ。

Ｇｌｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−菖６３ｅｒ−ＴｙｒｓＧｌｐ−Ｅｌｆｓ−Ｔｒｐ−３ ｅｒ−１１ｅＴｙｒ。

Ｇｌｙ−１ｅＬｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｎｕｔ。

Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−１ｅＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｎｉｌｓ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−＾ ｒｇ−１ｅＰｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＢ！、ＩｅＴｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−Ｌｙｓ−Ｐ ｒｏ。

Ｔｙｒ−菖ｅＰｒｏ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−薯ｅＳｅｒ− Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−１１ｅＬｙｓ−Ｐｒｏ。

Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−１１ｅＰｒｏ、箇ｅＴｈｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｎ −＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｎｕｔ。

Ｔｈｒ−１ｅＡｒｇ−Ｇ１．ｎ−＾ｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨｔ、Ｔｈｒ−＾ｒｇ−１ １ｅＧ１ｎ−＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｎｕｔ、Ｔｈｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｎ−１１ｅＡｒｇ −Ｔｙｒ−ＮＨｌ、Ｔｈｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−１１ｅＴｙｒ−ＮＨＩ、 Ｇｌｙ−１１ｅＴｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−＾ｓｎ。

Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−１１ｅＴｈｒ−Ｌｅｕ−＾５ｎ１Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−１ １ｅＬｅｕ−＾ｓｎ。

Ｇａｙ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−菖ｅＡｓｎ。

１１ｅＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−＾１ａ−ＮＨ２、Ｌｅｕ−１１ｅＴｙ ｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−＾１ａ−！ｔｕｔｓＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−１１ｅＬｅ ｕ−Ａｌａ−Ｎｕｔ、Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−＾１ｂ−Ｎｕｔ、１１ ｅＰｈｅ−ｆ’ｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ。

Ｐｈｅ−１１ｅＰｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ。

Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＭｅＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＴｈｒｌＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−菖ｅ Ｌｙｓ−Ｔｈｒ。

Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−１ｅＴｈｒ。

璽ｅＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−１ｅｔ−ＮＯ，、Ｐｈｅ−璽ｅＰｈｅ− Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−１ｅｔ−ＮＨｌ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＭｅＬｅｕ−Ｍｅ ｔ−ＮＨ，。

Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｌｅｔ−Ｎｌｌｌ、および上記４化合物 のＮ’−４−ヒドロキシフェニルアセチル誘導体およびＮＨｌ−ＣＯ−（Ｃｕｔ ）４−ＣＯ−誘導体、Ｎ　−（［（４−クロロフェニル）メトキシ］カルボニル 〕Ｎ−（［（４−トリフルオロメチル）フェニル〕メトキシ〕カルボニル〕−μ −トリプトフィルーα−メチルー匹−フェニルアラニンアミド、 Ｎ　−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）力Ｎ　−［（９−ア ントラセニルメトキシ）カルボニル］−−トリプトフィル−α−メチル−Ｌ−フ ェニルアラニン二二 Ｎ−（（（４−（プロポキシカルボニル）フェニルコメＮ−［（１−ナフタレニ ルメトキシ）カルボニル］−ニ Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−二 Ｎ−（（（２，３−ジメトキシフェニル）メトキシ〕カルＮ−（（（２，３−ジ メトキシフェニル）メトキシ〕カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α−メチル −Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミド、 Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−）リブトフィルーα− メチルーＤＬ−フェニルアラニル−β−アラニンアミド、 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ− （（２−アセチルアミノ）エチル〕−α−メチルーＤＬ−フェニルアラニンアミ ド、Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−）リブトライルー ４−クロロ−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニル−グリシンアミド、 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−）リプトフィルーα、 ４−ジメチル−ＤＬ−フェニルアラニル−グリシンアミド、 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−）リットフィル−α− メチル−３−（２−チェニル）−ＤＬ−アラニルグリシンアミド、 Ｎ−［（（４−ベンゾイルフェニル）メトキシ］カルボニル］−Ｌ−トリプトフ ィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド、 Ｎ−［（（４−ニトロフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド、および α−メチル−Ｎ−［Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル３−Ｌ−ト リプトフィル）−ＤＬ−フェニルアラニン−２−［（１，１−ジメチルエトキシ ）−カルボニル］ヒドラジド より選択される式Ｉの化合物である。

化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物および医薬的に許容される塩を包含 する。

本発明の化合物はジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または、混合 された、または、個々の光学エナンチオマーとして存在してよい。本発明は化合 物の−このような全ての形態を意図している。ジアステレオマーの混合物は本発 明が意図する、化合物のこのような全ての形態を代表するものである。ジアステ レオマーの混合物は典型的には後により詳しく記載する反応の結果得られる。個 々のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶のような 従来の方法でジアステレオマーの混合物から分離してよい。個々のエナンチオマ ーは、光学活性化合物との塩への変換、次いで、クロマトグラフィーまたは再結 晶による分離、および、非塩形態への再変換のような、当該分野で知られた従来 の方法により分離してよい。

本発明の化合物は当該分野でよ（知られた方法により個々の置換αアミノ酸をカ ップリングすることにより形成してよい（例えばＧｒｏｓｓと１ｌｅｉｅｎｈｏ ｆｅｒの「ペプチド、分析、合成、生物学」＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋに記載の標準的な合成方法を参照）。既知である場合は、個々 の置換αアミノ酸出発物質は、当該分野の方法により合成する（合成ラセミ体（ ＤＬ）−α−メチルトリプトファンメチルエステル−Ｂｒａｒｌａ、　Ｍ、Ｆ、 等のＪ、　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｗ、、１９８０参照）。

以下のスキーム１において、α−１１ｅＰｈｅは（ＢＯＣ）ｚＯによりＮ末端保 護され、ＢＯＣα−１１ｅＰｈｅとなっている（１）。

次に化合物１をＤＣＣＩおよびＨＯＢｔで活性化し、Ｎ■、（ｇ）と反応させア ミドとした（２）。ＴＦＡでＢＯＣ基を除去し、アミン（３）とし、これをＦＩ ＩＯＣ−Ｌ−ＴｒｐＯＰｆｐと反応させジペプチド（４）とした。ＤＩＩＦ中ピ ペ中ソペリジン脱保護してアミン（５）とし、これを適切なりロロホルメートと 反応させて実施例７〜１４を得た（６〜１３）。

スキーム　１ （実施例２〜１３） （実施例７〜１４） 以下に示すスキーム２においては、化合物１をＤＣＣＩおよびＦ１０Ｄｈｂｔｒ 活性化して１４とし、これをＥｔＯＡＣ中ＣＴ１ｙＮＴｌ。

と反応させてＮ保護ジペプチド（１５）を得た。ＴＦＡでＢＯＣ基を除去するこ とによりアミン（１６）とし、これをｌ’１ＢＴＵで活性化されたＲＯＣＯ（Ｌ ）Ｔｒｐと反応させて実施例１８および１９の化合物を得た（１７．１８）。

スキーム　２ （実施例２，１４および１６〜１９） （実施例１８および１９） 以下に示すスキーム３においては、Ａｌａｏｌｌｅをそのシッフ塩基（１）とし て保護した。次に（１）のアニオンを４−クロロベンジルプロミドと反応させて 脱保護しく２）とした。アミン（２）を活性化Ｎａｐｔｈｏｃ−Ｔｒｐと反応さ せてジペプチド（３）とした。メチルエステルの加水分解により酸（４）とし、 これを活性化し、Ｇ１ｙＮＨ＊と反応させて最終化合物（５）を得た（実施例２ ６）。

スキーム　３ （実施例２５） ＩＦ 以下に示すスキーム４においては、化合物（１）を４−メチルベンジルプロミド でアルキル化して脱保護しく６）とした。アミン（６）を活性化１−　Ｎａｐｈ ｔｈｓｏｃ−Ｔｒｐと反応させてジペプチド（７）を得た。メチルエステルの加 水分解により酸（８）とし、これを活性化し、ＧｌｙＮＨ，と反応させることに より化合物（９）を得た（実施例２６）。

スキーム　４ （実施例２６） 以下に示すスキーム５においては、２−チェニルアラニンをそのメチルエステル （１０）として、次にシッフ塩基（１１）として保護した。次に（１１）のアニ オンをヨウ化メチルでアルキル化し、脱保護してアミン（１２）とした。次にア ミン（１２）を活性化１−Ｎａｐｈｔｈｍｏｃ−Ｔｒｐと反応させ、ジペプチド （１３）を得た。メチルエステルの加水分解により酸（１４）とし、これを活性 化し、ＧｌｙＮＨ，と反応させることにより化合物（１５）を得た〈実施例２７ ）。

（実施例２７） ４ｋ　９ｅ　”）ｉ　Ｖノ１し石イ刀ＪＪ”）　１２ｓ　ｆｉ　ｆｆｉ　１’ｊ Ｘ　ｆｆｆｌ　’ｌ’　＃　Ｎ　’Ｊ　Ｏ７，：　ＩＩ）　hＱ　ｌ；Ｌ　、 不活性の医薬的に許容される担体は固体または液体の何れかである。固体形態の 製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび廃剤を包含する。

固体担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまた は錠剤崩壊剤としても機能してよい１種以上の物質であってよく、またカプセル 化剤であってもよい。

粉末においては、担体は微細に分割された活性成分との混合物中に存在する微細 に分割された固体である。錠剤では、活性成分を、適当な比率で、必要な結着特 性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮成形する。

廃剤の調製のためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物のような 低融点ワックスを先ず溶融し、次に活性成分を、例えば撹拌するなどしてそこに 分散する。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に流し込み、冷却 固化させる。

粉末および錠剤は好ましくは、活性成分５〜約７０％を含有する。適当な担体は 炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン 、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ シメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターなどである。

製剤という用語は活性成分と担体としてのカプセル化剤との処方物であって、こ れにより活性成分がその他の担体を含有するか含有しないで担体によって被包さ れるカプセルか得られる。同様に、カシェも包含される。

錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは経口投与に適する固体投与形態として用い ることができる。

液体形態の製剤は溶液、懸濁液、および乳液を包含する。活性化合物の滅菌水ま たは水−プロピレングリコールの溶液は非経口投与に適する液体製剤の例として 挙げられる。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として 調製できる。

経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー剤 、安定剤、および濃厚化剤を所望により添加することにより調製できる。経口使 用のための水性等濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠な物質および製薬技術分野で 知られたその他の懸濁剤とともに、水中に、微細に分割された活性成分を分散す ることにより調製できる。

好ましくは医薬製剤は単位投与形態とする。このような形態においては、製剤は 活性成分適量を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態はパッケージ製 剤であってよ（、そのパッケージは個々の用量の製剤からなり、例えば、パック 人錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル人の粉末であってよい。単位 投与形態はまた、カプセル、カシェ、または錠剤そのものであってよ（、また、 これらの適切な数の任意のパッケージ形態にすることができる。

本発明のペプチドのあるものは、メタノール中のアンモニアで樹脂を処理するか 、または所望のスカベンジャーとともにトリフルオロ酢酸を用いて適切に置換さ れた樹脂を直接分解して直接アミドとすることにより、Ｃ末端アミドが得られる ように設計された固相樹脂上に構築した。後者の方法は、ＤｕＰｏｎｔ　Ｒａｐ ｉｄＡｍｉｄｅ”またはＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ　Ｕｌｔｒａｓｙｎ　Ｃ”樹脂 にツイテ、簡単なバブラー装置（ＤｕＦｏｎｔ樹脂）または自動合成基（Ｎｏｖ ａ　Ｂｉｏｃｈｅｍ樹脂）を用いて行われている。

Ｐｈａｒｗａｃｉａ　４１７０自動ペプチド合成器およびＢｉｏｐｌｕｇ’ソフ トウェアを用いて、Ｆ＠ＱＣアミノ酸ペンタフルオロフェニルまたはＤＩ（Ｂｔ エステルおよびＨＯＢｔ触媒作用を用いてＣ末端からペプチドを構築した。各残 基は５倍過剰に存在させ、これにより、迅速で完全なアシル化が確実に行われる ようにした。０．０９５ミリモルスケール上で、ペプチドは、樹脂から（室温２ 時間後）　ＴＦ＾分解（９４％ＴＦ＾、５％アニソール、１％エタンジチオール ）の後に単離した。

２つの異性体はＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０Ｘ　２５■カラム、勾配溶離、溶媒ＡＯ ９１％水性ＴＦ＾、溶媒Ｂ　ＩｅＣＮ中０．１％ＦＦ＾、勾配は２０分に亘り、 ２０〜８０％Ｂ）により分離した。本発明のペプチドは上記方法により製造でき る。何れの相溶性樹脂も使用できるが、場合により液相合成も用いてよい。

このようなペプチドの例は、短い走化性ペプチド、例えば、ホルミル−１１ｅｔ 　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ　−ＯＢｚ、　Ｍｅｔ−エンケファリン、エンケファリン アミド、ロイペプチン（Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルギノール）、キオトルフィ ン（Ｔｙｒ−Ａｒｇ）、モルフイセブチン（Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ− ＮＪ）　、チモボエチン■（＾ｒｇ−Ｌｙｓ−＾５ｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ）、スポ レノベンチン（＾ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ）、ハンバーガーペン タペプチド（Ａｓｐ−Ｌｅｕ−＾５ｐ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ）、ウィルス複製抑制ペ プチド（Ｚ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）　、ＤＮ＾結合ペプチド（Ｌｙｓ−Ｔ ｒｐ−Ｌｙｓ）　、モルスカン心興奮ペプチド（Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−＾ｒｇ−Ｐｈ ｅ−ＮＨＩおよび全てのＦＩＩＩＲＦ−アミド類縁体）　、ＴＲＩ　（ｐＧｌｕ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）　、プロクトリン（＾ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｈ ｒ）　、タフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−＾「ｇ）、ケントシン（Ｔｈｒ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ）　、分裂病関連ペプチド（Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ ）および短いポリペプチドまたは、より長いペプチドの断片である５残基未満で あるがこれに限定されない。

であり、その完全な化学名は、Ｎ−（α−メチル−Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−Ｌ−チロシ ルグリシル）グリシル〕　−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ロイシントリフルオ ロアセテ−）　（１：　ｉ塩ンおよびＮ−（α−メチル−Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−Ｌ− チロシルグリシル）グリシル］−Ｄ−フェニルアラニル）　−Ｌ−ロイシントリ フルオロアセテート（１・１塩）である。

化合物のあるものは、以下に示す３種類のタキキニン結合試験により評価した。

ＮＫ、受容体については、モルモット大脳皮質膜への（’　”Ｉ）　−Ｂｏｌｔ ｏｎ　Ｈｕｎｔｅｒ標識物質Ｐ　（０，１ｎｌ）の結合の測定により、Ｎに３受 容体については、モルモット大脳皮質膜への〔３■〕−センクチド（２ｎ菖）の 結合の測定により行った。Ｌｅｅ、Ｃ，Ｉｌ、等のＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、１３０　：　２０９（１９８６）およびＧｕａｒｄ、　Ｓ、等のＢｒ１ｔ 、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９９　ニア６７　（１９９０）を参照されたい 。

ＮＫ、受容体については、ハムスター膀胱膜への〔目ｓＩ〕−ヨードヒスチジル ニューロキニンＡ（０，ｉｎ璽）の結合の測定により行う。Ｂｕｃｋおよび５ｈ ａｔｚｅｒのＬｉｆｅ　Ｓｃｉ、４２：２７０１　（１９８ｇ）を参照されたい 。

表■　構造および結果 ■ ７　４−ＣＬ　ＮＨ，Ｄ、Ｌ　＞１０’　９８　＞１０’８　４−ＣＦ３　ＮＯ Ｉ　Ｄ、Ｌ　＞１０’　１８８　＞１０’９　４−ｐｈ　ＮＯ，Ｄ、Ｌ　＞１０ ’　９４　＞１０’１４　４（Ｊｌｔ−ｎ−Ｐｒ　Ｎ１２　Ｄ、Ｌ　＞１０’　 １４４　＞１０’１８　ＩＩ　ＮＨＣＨｉＣＯＩＪｌｈ　ｎ、ｔ、　〜１０’　 ２０　＞１０’２１　２．３−ジー圓ｎ、Ｎｏ、　Ｄ、Ｌ　２９００　４５　＞ １０’α−Ｍｅ−Ｐｈｅ ２８　４−ＰｈＣ０Ｎｕｔ　Ｄ、Ｌ　〜１０’　４９　＞１０’２９　４−ＮＯ Ｉ　ＮＯＩ　Ｄ、Ｌ　５２００　６０　＞１０’２２　２．３−シー０ＣＲ３Ｎ １１ＣＨｓＣＯＮＨｓ　Ｌ　３０００　１．８　＞１０’■ ２５　（４−ＣＩりＰｈ　＞１０’　２３　＞１０’２６　（４−ＣＨｓ）Ｐｈ 　８１００　４８　＞　１０’表■およびｍ−Ａのデータによれば、化合物が選 択的ＮＫ、受容体リガンドであることが解る。

実施例１８および１９の化合物は、ＮＫ、受容体拮抗性を示している。下記の表 ■を参照されたい。従って、これらはタキキニンにより媒介される疾患、例えば 呼吸障害、炎症、胃腸障害、眼障害、アレルギー、疼痛、循環器不全、中枢神経 系疾患および偏頭痛の治療に有用であると予想される。

ラット結腸　ニレトイシン　実施例１８　１ｊｌｌ　３．１　６．５実施例１９ 　１ｌｌｌ　７．７　６．８Ｌ６５９，８７４　１０　ｐ菖　１０．３　７．０ ハムスター膀胱　ＮＷＡ　実施例１８　３＊ｌｌ　３０　７．０実施例１９　３ １１１　２９　６．９ Ｌ６５９．８７４　３　ｓＭ　２９　６．９ハムスター気管　ＮＷＡ　実施例１ ８　１ｇＭ　１１　６．９実施例１８　３＊ｌｌ　４６　７．２ 実施例１９　３ｐＭ　３１　６．９ 実施例１９　１０ｊｌ　４７２　７．２Ｌ６５９，８７４　１　ｍｌ　１１　７ ．０Ｌ６５９．８７４　３　ｐＨ４１７，１”　Ｌ６５９．８７４は標準ＮＫ、 拮抗剤。その構造はグリシンアミド、Ｎ−アセチル−し−ロイシル−し−メチオ ニル−Ｌ−グルタミニルーＬ−）リブトフィルーし一フェニルアラニルー（Ａｃ −ＬＬｅｕ−ＬＭｅｔ−ＬＧｌｎ−ＬＴｒｐ−ＬＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨり ハムスター気管については、ｌｌａｇｇｉ、　Ｃ，＾、、　Ｐａｔａｃｃｈｉｎ ｉ。

Ｒ，、Ｒｏｖｅｒｏ、　Ｐ、、およびＭｅｒｉ、　Ａ、のＥｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａ ｔｖａｃｏｌ、。

１９８９　、１６６　：　４３５−４４０を参照されたい。

ハムスター膀胱については、Ｍｉｚｒａｈｉ、　Ｊ、、　Ｄｉｏｎ、　Ｓ、。

Ｄ’０ｒｌｅａｎｓ−Ｊｕｓｔｅ、　Ｐ、、　Ｅｓｃｈｅｒ、　Ｂ、、　Ｄｒａ ｐｅａｕ、　Ｇ、、およびＲｅｇｏｌｉ、　Ｄ、、のＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ ｓａｃｏｌ、、　１９８５；　１１８：　２５−３６を参照されたい。

ラット結腸については、Ｂａ１ｌｅｙ、　Ｓ、Ｊ、およびＪｏｒｄａｎ。

Ｃ，Ｃ，、のＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８４　；　８２　： 　４４１−４５１を参照されたい。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、これらに制限されるものではな い。

〔実施例１〕 Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−α１ｌｅＰｈｅ−Ｌｅｕ固相法を用いて上記したとお りペプチドを調製し分離した。

ＮＭＲ（Ｄ、０）δ　０．８９（６ｆｌ、　ｂｒ　ｄ）、１．４１（３８，ｓ） 、１．５７（３１，ｂｒ■）、３．１８（２８，２ｂｑ）、３．１２（２１１， ｄ）、３．９２（４Ｂ、　ｓ）、４．２５（２Ｈ。

■）、６．８８（２Ｆ１．　ｄ）、７．１８（４１，ｄ）、７．４６（３１１， ■）。ＦＡＢ−閣Ｓ　５７Ｃ（Ｍ＋［Ｉ）’、５９２（ｌｌ＋　Ｎａ）”、６０ ８（１＋　Ｋ）”。

ＮＩＩＲ（Ｄ、０）δ　０．８８（６１，ｄｄ）、１．４３（３１’ｌ、　ｓ） 、１．５７（３■、　ｂｒ−）、　３．２０（４１，■）、　３．９１（４１１ ，■）、　４．２３（２１，曽）、　６．８８（２１１，ｄ）、７．１６（４１ １，ｄ）、　７．３３（３８，謹）。　ＦＡＢ−菖Ｓ　５７０（蓋＋■）１、５ ９２（１＋Ｈａ）”、６０ｇ（ｌｌ＋Ｋ）’。

〔実施例２〕 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ＤＬ−α−メチルフェニルアラニン（１ ） ＤＬ−α−メチルフェニルアラニン（５，ｈ、２８ミリモル）を温ｌＯ％Ｎａｚ ＣＯ１溶液（６０ｍ／）に溶解し、次に０℃に冷却した。ジオキサン（５０ｓ＋ １’）中のｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（６，３９ｇ、２９．３ミリモル ）を滴加し、溶液を１時間Ｏ℃で撹拌した。次に混合物を室温に戻し、更に２４ 時間撹拌した。溶媒を真空下に留去し、残留物を水に溶解した。これを塩化メチ レン（３×）で洗浄し、クエン酸で酸性化し、塩化メチレン（３×）で抽出した 。有機抽出液を合わせ、乾燥（ｉ１ｇｓＯ＊）　シ、溶媒を真空下に留去し、白 色固体として化合物１　（６，２ｇ、２５．１　ミリモル、９０％）を得た。

鵞１１　ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　６１．１８（３Ｈ，ｓ）　、　１．４１ （９Ｂ、　ｓ）　、　２．９１（ＩＬｄ、県　１３Ｈｚ）、３．３１（ＩＬｄ、 Ｊ　１３ｎｚ）、６．７１（ＩＩｌ、　ｂｓ）、７、０９（２■、　ｄ）、７． ２５（３８，ｍ）、１２．５０（１８，ｂｓ）。

〔実施例３〕 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ＯＬ−α−メチルフェニルアラニンアミ ド（２） 化合物１　（６，７ｇ、２２ミリモル）を塩化メチレン（８０箇りに溶解し、１ ．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（４，９９，２４ミリモル）次いで１− ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３，９ｇ、２８．８ミリモル）を添加 し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次にＤＩＦ（１５■ｌ）を添加し、溶 液を一１０℃に冷却し、アンモニアガスの遅い気流を通気した。混合物はほぼ即 座に濃厚化したため、更にＤＩＦ（５０ｍＡ’）を添加した。０．５時間後、ア ンモニアガスの添加を停止し、白色沈殿を濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄し た。洗浄液と濾液を合わせ、溶媒を真空下に留去した。残留物を水（５００＊／ ）と塩化メチレンとの間に分配した。水層を塩化メチレン（３×）で洗浄し、有 機抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（１１ｇＳＯ４ ）　Ｌ、溶媒を真空下に留去した。得られた白色固体を更に、溶離剤としてクロ ロホルム：メタノール（９５：５）の混合物を用いたシリカ上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物２　（４，４９，１ ５，８ミリモル、６６％）を得た。

Ｉｔｌ　ＮＭＲ（ＤＩＳＯ−ｄ、）δ１．３３（３Ｂ、　ｓ）、１．４１（９８ ，ｓ）、３．３１（２Ｌ　ｂｓ）、６．２５（ＩＩｌ、　ｂｓ）、７．１５（６ Ｈ，＠）、７．４１（ＬＨ，ｂｓ）。

〔実施例４〕 ＤＬ−α−メチルフェニルアラニンアミド（３）化合物２　（４，４９，１５ミ リモル）を１５分間室温でＴＦＡ（１５ｇ／）中撹拌した。ＴＦＡを真空下に留 去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を慎重に飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ、溶媒を真空下に除去し、白色固体と して化合物３　（１，９９，１２，１ミリモル、７０％）を得た。

〔実施例５〕 Ｎ−１，（９８−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−１、−トリプ トフィル−ＤＬ−α−メチルフェニルアラニンアミド（４） 化合物３　（１，８ｇ、１Ｏ８１ミリモル）およびＮ−（（９１１−フルオレン −９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトファンペンタフルオロフェニ ルエステル（６，Ｏｑ、１０、１ミリモル）を１８時間室温でＤＩＩＦ　（５０ 薦ｌ）中ともに撹拌した。溶液を真空下に濃縮し、水（４００＊／）を添加した 。水性懸濁液を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｍｇ ＳＪ）　シ、溶媒を真空下に除去して粗製の化合物４を得た。

〔実施例６〕 Ｌ−）リプトフィルーＤＬ−α−メチルフェニルアラニンアミド（５） 化合物４　（３，６５ｇ、６．２ミリモル）をＤＩＦ　（２０禦ｌ）中ピペリジ ンの２０％溶液に溶解し、２０分間室温で撹拌した。

次に、混合物を真空下に濃縮し、水（４００■ｌ）を添加した。形成した白色沈 殿を濾過して除去した。クエン酸を濾液に添加してｐＨ３とし、酢酸エチル（３ Ｘ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ９）とし、酢酸エチ ル（３×）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（ＩｇＳＯ＜）　シ、溶媒を 真空下に除去して淡黄色の固体として化合物５　（２，２ｇ）を得た。溶離剤を 塩化メチレン：メタノール（１０：　１）としたシリカ上のフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として生成物５　（１，８９，４， ９３ミリモル、８０％）を得た。

宜Ｂ　ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　６　１．４５（０，５Ｘ３　■、ｓ）　、 　１．５１（０，５Ｘ３Ｈ，ｓ）　、１、８１（２Ｂ、　ｂｓ）、２．５９（０ ，５ｘ１１．ｄｄ、Ｊ　１０．１４Ｈｚ）、２．７６（０，５ｘＨ。

ｄｄ、　９．１４Ｈｚ）、３．１５（２Ｌ　＠）、３．４５（２ｔ１．　＠）、 ６．９５−７．６０（１２ｆｌ。

■）、Ｌ　１６（０，５ＸＨ，ｓ）、８．２８（０，５ｘＨ，ｓ）、１０．８５ （１■、　ｓ）。

〔実施例７〕 Ｎ−（（（４−クロロフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（６） ピリジン（０，ｌ１ｍ／、１．４ミリモル）を、０℃で塩化メチレン（５＊／） 中の４−クロロベンジルアルコール（０，２０９，１，４ミリモル）およびトリ ホスゲン（０，１５９，０，５１ミリモル）の撹拌溶液に滴加し、５分間撹拌し た。溶媒を真空下に除去し、得られた油状物をエーテルで摩砕して濾過した。濾 液を、ＴＦＩＦ　（２５謂ｌ）中の化合物５　（０，２６ｇ、０．７１ミリモル ）およびトリエチルアミン（０，１０ｍ／、　０．７１ミリモル）の溶液に添加 し、−夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた白色固体を酢酸エチルと１ ０％クエン酸溶液の間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および 水で洗浄し、乾燥（１１ｇＳ０４）　シた。溶離剤として塩化メチレン：メタノ ール（９５：５）の混合物を用いたシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーで更に精製して、白色泡状物として化合物６（０゜２３ｖ、０．４３ミリモ ル、６１％）を得た。融点８９〜１０１．３℃。

蓋５（ＦＡＢ）　ｖｉ／ｅ　５３３　（閣＋１１）　：　ＩＩＩ　ＮＩＩＲ（Ｄ ＩＩＳＯ−ｄ、）　６　１．３８（０，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　ａ−ＣＬ）、１．４０ （０，５Ｘ３Ｈ，８，（！−ＣＨＩ、）、２．８０−３．４０（４Ｌｓ、ＣＨ２ −インドール、ＣＩｌ！Ｐｈ）、４．１０−４．３２（ＩＨ，園。

Ｔｒｐ　ａ−Ｆｌ）、４．８０−４．９９（２１，ｗ、Ｃｔｌ！Ｏ）、６．９０ −７．７８（１８８，Ｌ＾ｒ、　Ｃ０ＮＪ、　Ｃ０ＮＨ，０ＣＯＮＨ）、１０． ７０（ＩＨ，ｓ、インドールＮＨ）　。

分析値（Ｃ□Ｈ，、Ｎ４０４Ｃ・０．３ＨｔＯ）　Ｃ，Ｆｌ、　Ｎｏ〔実施例８ 〕 Ｎ−［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］カルボニル）−Ｌ −トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（７） 化合物６と同様にして調製した。白色泡状物（０，０９２ｇ、６２％）。融点９ １−１１２℃ Ｉ５（ＦＡＢ）　ｍｌ　ｅ　５６７　（Ｍ＋ｌ’ｌ）　；　’ＲＮＩＩＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）δ　１．３８（０，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　ａ−ＣＨｓ）、１．４１（０ ，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　ａ−ＣＤ、）、２．７０゜３、４６（４８，ｓ、　ＣＪＩ、 −インドール、Ｃ１ｌ、Ｐｈ）、４．１２−４．３６（ＩＨ，■。

Ｔｒｐ　（Ｚ−Ｈ）、４．９０−５．１６（２８，ｍ、　Ｃ１！、０）、６．９ ０−７．８８（１８Ｈ，ｍ。

Ａｒ、　Ｃ０ＮＨ，、Ｃ０ＮＦ１．０ＣＯＮＩＩ）、１０．８４（１Ｂ、　ｓ、 インドールＮＨ）　。

分析値（ＣＳ。■、。Ｎ４０４Ｆｌ・ｏ、７５ｎｔｏ）　ｃ、　■、　Ｎｏ〔実 施例９〕 Ｎ　−（（Ｅｌ、　１’−ビフェニルツー４−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ −トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（８） 化合物６と同様にして調製した。白色泡状物（０，０５０ｅ、３２％）。融点９ ２〜１０２℃ 曹５（ＦＡＲ）　ｗ／ｅ　５７６　（１千Ｂ）　；　’ＨＮＩＲ（ＤＩＳＯ−ｄ ｓ）　δ　１．３８（０，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　ａ−ＣＨｓ）、１．３９（０，５Ｘ ３ｔ１．　ｓ、　α−Ｃ１ｌ、）、２．７２−３、４０（４Ｂ、■、ＣＯ，−イ ンドール、Ｃ１ｌ、Ｐｈ）、４．１２−４．３５（ｉｌｌ、園。

Ｔｒｐ　α−４）、４．９０−５．０８（２８，＠、　ＣＨ，０）、６．９２− ７．８５（２３Ｂ、　ｍ。

Ａｒ、　Ｃ０ＮＨ！、　Ｃ０ＮＨ，０ＣＯＮＩＩＩ）、１０．９０（ＩＩＩ、　 ｓ、インドールＮ■）；分析値（ＣｓｓＨ口Ｎ、０４・０．７５Ｈ１０）　Ｃ， ＩＩ、　Ｎｏ〔実施例１０） Ｎ−（（９−アントラセニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α −メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（９） 化合物６と同様にして調製した。黄色泡状物（０，１０９，２３％）。融点１１ ３〜１３０℃ Ｉ５（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　５９９　（１＋Ｈ）　；　菫ＨＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ− ｄ＠）　δ　１．３６（３Ｈ，ｓ、ａ−ＣＨｓ）、２．２５−３．２０（２１１ ，−、Ｃｔｌ！−インドール）、３、２５−３．４０（２ｔｌ、　ｓ、　Ｃ［、 Ｐｈ）、４．２０−４．３８（１１１，ｍ、Ｔｒｐ　ａ−［１）、５、９５（０ ，５Ｘ２Ｈ，＾Ｂ、Ｊ　１２Ｈｚ、ＣＨ！Ａｒ）、６．０ｆ（０，５Ｘ２１１． ＾Ｂ、Ｊ１２Ｆｌｚ、ＣＨ，＾ｒ）、６．８５−７．２０（１７８，ｓ、＾ｒ、 　Ｃ０ＮＲｔ、　０ＣＯＮＨ）、７．７７（０，５ＸＨ，ｓ、　Ｃ０ＮＨ）、７ ．８３（０，５ｘＨ，ｓ、　Ｃ０ＮＨ）、８．１０（ｌｔｌ、　ｓ、Ａｒ）、８ 、１３（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ）、８．２８（Ｉｎ、　ｓ、Ａｒ）、８．３１（１■ 、ｓ、Ａｒ）、８．６７（１１１Ｉ、ｓ、Ａｒ）、１０．８０（１０，ｓ、イン ドールＮＨ）　、分析値（Ｃ１７Ｆ１３４Ｎ４０４・０．７ＨｔＯ）　Ｃ，Ｈ， Ｎｏ〔実施例１１） Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α− メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（１０） 化合物６と同様にして調製した。白色泡状物（０，１３ｖ、３４％）。融点１０ ２〜１１３℃ 菖５（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　５４９　（ｌｌ＋Ｈ）　：　言ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＩＩ ＳＯ−ｄｓ）　δ　１．４０（３＋１．　ｓ）、２．８７（ｌｆｌ、　ｓ）、３ ．０５−３．４５（３Ｂ、　＠）、４．１５−４．４０（１１１゜曹）、５．３ ０−５．５０（２１’１．■）、６．９０−８．００（２１０，ｓ）、１０．７ ０（ＩＦＩ。

ｓ）：分析値（ＣｓｓＨ３＊Ｎ４０４’　０．４ＨｔＯ）　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ〔実施 例１２〕 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−トリプトフィル−α −メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１１） 化合物６と同様に調製し、−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンをＴｕｒｋ等（ Ｔｕｒｋ、　Ｊ、、　Ｐａｎ５ｅ、　Ｇ、Ｔ、、　１ｌａｒｓｈａｌｌＧ、Ｒ， 、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　４０：　９５３　（１９７５）　）の方法により 得た。

〔実施例１３〕 Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリブトフィルーα− メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド（Ｉ２） 化合物６と同様に調製した。Ｄ−α−メチルフェニルアラニンをＴｕｒｋ等の方 法で得た。

〔実施例１４） Ｎ　−［［［４−（プロポキシカルボニル）フェニル］メトキシ］カルボニル） −Ｌ−１−リブトフィルーα−メチルーＤＬ−フェニルアラニンアミド（１３） プロピル４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（０，１０ｗ、０．５ミリモル ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０，１ｈ、０．５ミリモル）および ピリジン（０，０４ｍ１．０．５ミリモル）を塩化メチレン（８ｍ１Ｚ）中１８ 時間撹拌した。

溶媒を真空下に除去し、白色の残留物を酢酸エチルで摩砕シ、濾過シタ。濾液を ＤＩＩＳＯ（２ｍｌ＞中化合物５（０，１０９，０，２７ミリモル）および１． １．３．３−テトラメチルグアニジン（０、ｌＯ膚／、０．８１ミリモル）の溶 液に添加し、３．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽 出した。有機層を１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄 し、乾燥（ＩｇＳＯａ）　した。溶離剤を塩化メチレン（９５＋５）としたシリ カ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、白色泡状物とし て化合物１３　（０，０２９，１３％）を得た。融点７８〜１０５℃ Ｉ５（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　５８６　（ｌｌ＋Ｈ）　−ＩＩ　ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ −ｄａ）　δ　ｏ、９７（３Ｂ、　ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ＊）、１． ３８（０，５Ｘ３Ｌ　ｓ、　ａ−ＣＨｓ）、１．４０（０，５Ｘ３１１．　ｓ、 　（１−ＣＬ）、１．７６（２１１，Ｌ　ＣＨＩＣＨｔ）、２．８０−３．４５ （４１１゜ｔｓ、　ＣＪ−インドール、　ＣＩ’１ｔＰｈ）、４．１２−４．３ ５（３１１，ｍ、Ｔｒｐ　ａ−Ｈ，ＣＬＣｆｌｔＯ）、４．９４−５．１５（２ Ｈ，ｓ、　ＣＨ，０ＣＯ）、６．９５−７．９５（１８Ｌ　Ｌ　Ａｒ、　Ｃ０Ｎ ＩＩ、、　Ｃ０ＮＩＩ、　０ＣＯＮＨ）、１０．８２（１Ｂ、　ｓ、　イ：／ド ー／１ｚＮｌ’ｌ）　、分析値（ＣｓｓＨ３ｓＮ＜Ｏｓ　・０．７５Ｈ！０）　 Ｃ，１１，Ｎ０〔実施例１５〕 Ｂｏｃ（α−璽ｅ）−ＤＬ−ＰｈｅＯＤｈｂｔ（１４）１．３−ジシクロへキシ ルカルボジイミド（４，９５ｇ、２４ミリモル）を−１５℃でＴＩＩＦ（１００ ■ｌ）中の化合物１　（６，７０ｇ、２４ミリモル）の溶液に添加し、５分間撹 拌した。３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−（３ｆｌ）−オ ン（３，９１ｖ、２４ミリモル）および更にＴｔｌＦ　（２０＋＋＋１’）を添 加し、混合物を一１θ℃で１時間、モして０℃で４時間撹拌した。

５℃で一夜放置後、白色固体が沈殿した。これを濾過し、乾燥して化合物１４（ ９，１９，８９％）を得た。

’ＨＮＩＩＲ（ＤＩＳＯ−ｄｓ）　δ　１．４４（３１１，ｓ、α−ＣＯ３）、 １．４９（９Ｂ、ｓ。

〔実施例１６〕 Ｂｏｃ　−（ａ　−ｍｅ）−ＤＬＰｈｅＧｌｙＮＪ（１５）酢酸エチル（１００ ＋＋４）中の化合物１４　（４，２４ｇ、ｌＯミリモル）、塩酸グリシンアミド （１，１１ｇ、１１ミリモル）およびトリエチルアミン（１，３９謂１．１１ミ リモル）を室温で一夜撹拌した。析出した白色固体を濾過して除去し、酢酸エチ ルで洗浄した。濾液を１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で 洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏｉ）　した。

真空下に溶媒を除去して白色固体として化合物１５（２，０５９，６１％）を得 た。

Ｉｌｌ　ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、）　δ　１．１６（３Ｂ、　ｓ、α−ＣＬ ）、１．４３（９Ｂ、　ｓ。

ｔ−Ｂｕ）、２．９５（１８，ｄ、Ｊ　１３Ｈｚ、ｃＢ、Ｐｈ）、３．２６（１ Ｂ、ｄ、Ｊ　１５ｔｌｚ。

Ｃ１ｌ、Ｐｈ）、３．４６（１Ｂ、ｂｒ　ｄ、Ｊ　１６．５Ｈｚ、ＮＨＣｔｌ、 ＣＯ）、３．６９（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ　１６．５Ｈｚ、６Ｈｚ、ＮＨＣＨｙＣＯ）、　７．０２−７．３４（ ８■、霞、＾ｒ、Ｃ０ＮＩＩＩ。

０ＣＯＮＨ）、８．１７（ＩＨｌｂｓ、ＮＨＣＯ）。

〔実施例１７］ （α−菖ｅ）−ＤＬＰｈｅＧｌｙＮＨｔ（１６）化合物１５（２，０９，５，７ ミリモル）を１５分間ＴＩＩＦ　（２翼ｌ）中０℃で撹拌した。溶媒を真空下に 除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕した。形成した白色固体を濾過し、乾 燥して化合物１６　（１，９７ｇ、９５％）を得た。

Ｉｆｌ　ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−δ６）　δ　１．５２（３Ｂ、ｓ、ａ−ＣＩ！３ ）、３．０６（ｌｔｌ、ｄ。

Ｊ　１４Ｈｚ、　ＣＨｚＰｈ）、３．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１４Ｈｚ、ＣＩｔＰ ｈ）、３．７４（２ｔｌ、　ｄ。

Ｊ　５．５■ｚ、ＮＨＣＬＣＯ）、７．００−７．４０（７Ｈ，閣、ＰＪＣＯＮ Ｈｔ）、８．０９（３Ｌ　ｂｓ、　ＮＯ５＋　）、Ｃ６２（１ｔｉ、Ｊ　５．６ ＥＩｚ、Ｃ０ＮＩ（）。

〔実施例１８） Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル’３−Ｌ−）リプトフィルーα−メチル ーＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミド（１７） ヒドロペンゾトリアゾリルテトラメチルウロニウムヘキサクロロホスフエー）　 （ｌ］ＢＴｔｌ）（０，１ｈ、０．５ミリモル）を、ＤＩＩＦ　（３ｍｌ＞中の Ｚ　−（Ｌ　）−Ｔｒｐ　（０，１５ｖ、０．５ミリモル）、化合物１６　（０ ，１７９，０，５ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０， ２６ｍ／、　１．５ミリモル）の溶液に添加し、４５分間室温で撹拌した。水を 添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸溶液、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（ｌＩｇｓＯａ）　シた。溶離剤を塩 化メチレン：メタノール（９０：ｌＯ）としたシリカ上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより更に精製し、白色泡状物として化合物１７（０，１７９， ６１％）を得た。融点９２〜１１０℃１１Ｓ　（ＦＡＲ）　譬／　ｅ　５５６　 （Ｍ＋ＩＩ）　：　’ＲＮ１１Ｒ（Ｄ）１３０−ｄａ）δ１．１９（０，５Ｘ３ Ｆｌ、　ｓ、　ａ−ＣＨ３）、１．２４（０，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　α−ＣＨ５）、 ２．８０−３、３０（４Ｈ，糟、ＣＦＩ２−インドール、［１，ｔ’ｈ）、３． ４０−３．７８（２Ｂ、　ｍ。

Ｃｌ、Ｃ０ＮＨ２）、４．２５−４．４８（ｌＨ，ｍ、Ｔｒｐ−α−Ｈ）、４． ８４−５．０６（２Ｈ。

−、ＣＦｌｔＯＣＯ）、６．８８−７．４５（１６■、（＾ｒ、０ＣＯＮＨ，Ｃ ０ＮＨｚ）、７．５５−分析値（Ｃ３１１’１３３Ｎ５０３５・０．５１１！０ ）　Ｃ，■、　Ｎｏ〔実施例１９〕 Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α− メチル−ＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミド（１８） ジイソプロピルエチルアミン（５２＊Ｌ　０．３ミリモル）を、室温で、ＤＩＩ Ｆ（５肩ｌ）中のＮ−［（１−ナフチルメトキシ）カルボニル］　トリプトファ ン（０，１１７ｇ、０．３ミリモル）およびＨＢＴＩＪ　（０，１１４９，０， ３ミリモル）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次にＤＩＩＦ　 （５ｍｌ）中の化合物１６　（０，１０５ｇ、０．３ミリモル）を添加し、次０ でジイソプロピルエチルアミン（１０５＊ｌ、　０．６ミリモル）を添加し、反 応混合物を更に１８時間撹拌した。混合物を水（１００＊ｌ）中に注ぎ込み、酢 酸エチル（２Ｘ　５０ｍ／）で抽出した。有機抽出液を合わせ、１０％クエン酸 溶液（ＩＸ　Ｌｏｏｍｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（Ｉ　Ｘ　１００ｍ １）および水（２Ｘ　１０（１ＮＩ）で洗浄し、乾燥（腫ｇＳ０４）シた。

溶媒を真空下に除去し、残留物を、溶離剤として先ずヘキサン中酢酸エチル（３ ０％〜７０％）の混合物、次いで塩化メチレン：メタノール（９５・５）を用い たシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物１ ｇ　（０，１４８９，８１％）を得た。

ｍｓ　（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　６０６　（ＩＩ−Ｉｄｌ）　；　’ＨＮＭＲ（ＤＩ ＩＳＯ−ｄ、）δ　１．２１（０，５ｘ３！Ｔ、　ｓ、　ａ−ＣＦｌｓ）、１． ２６（０，５Ｘ３■、　ｓ、　ａ−ＣＨｓ）、２．８５−３．７８（６１，ｍ、 ＣＩ、−インドール、ＣｎｔＰｈ、ＣｔｌｔＣＯＮｔｌｔ）、４．３８（ＩＨ， ｍ、Ｔｒｐ　ａ−ｔｌ）、５．４４（２Ｈ，＊、ＣＨ２ナフチル）、６．９２− ７、２０（１０Ｂ、　Ｌ＾ｒ／ＮＨ）、７．３３（０，５Ｘ［Ｉ、　ｓ、＾ｒ／ Ｎｔｌ）、７．３５（０，５ＸＲ，ｓ、＾ｒ　／　Ｎ　Ｆｌ　）、７．５２−７ ．７０（６１１，Ｌ　Ａｒ／　ＮＯ）、７．７５−８、００（ＩＩｎ、　Ｌ　Ａ ｒ／　ＮＨ）、８．３３（０，５ｘＦ１．　ｓ、　ＮＲ）、８．３５（０，５ｘ Ｈ，ｓ。

Ｎｉ１）、１０．７２（１■、　ｓ、　ＮＯインドール）；分析値（Ｃ３５［１ ３５ＮｌｌＯ８・０．５ＨｔＯ）　Ｃ，Ｒ，Ｎｏ〔実施例２０〕 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフィル−α− メチル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミド（１９） Ｔｕｒｋ等の方法により得られた（Ｌ）αメチルフェニルアラニンから実施例１ ９の化合物１８の場合と同様の方法で調製した。

［実施例２１］ Ｎ　−［［（２，３−ジメトキシフェニル）メトキシ］カルボニル］−Ｌ−トリ プトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド（２０） 実施例７の化合物６と同様の方法で調製した。白色泡状物。融点８７〜１０２℃ ＭＳ　（ＦＡＲ）　−／ｅ　５５９　［腑＋［１１；　’ＨＮＩＲ（ＤＩＳＯ− ｄ、）　δ　１．３９（３１１，ｓ、α−ＣＯ，）、２．８８（ＩＬ　ｔ）およ び３．１１−３．３９（３１１，ｓ、　Ｃｔｌｔ−インドール、Ｃｌ、Ｐｈ）、 ３．６３（３１１，ｄ、　ｏｃｔｌｓ）、３．７８（３１，ｓ。

０ＣＲｓ）、　４．２１（ＩＩＩ、ｔＴｒｐ　ａ−ｆＩ）、　４．９３（２１， ｓ、ＣＢ、０）、　６．７９−７、７８（１７Ｂ、　ｓ、Ａｒ、　Ｃ０ＮＩＩ、 、　Ｃ０ＮＨ，０ＣＯＮＨ）、１０．７６（１１，ｓ、インドールＮＨ）、およ び（Ｃ□ＨｓＪ４０ｇ・０．５ＨｔＯ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

〔実施例２２〕 Ｎ　−［（（２，３−ジメトキシフェニル）メトキシ３カルボニル）−Ｌ−トリ プトフィル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミド 実施例２０の化合物１９と同様の方法で調製した。白色固体（０，１００９，５ ８％） ＩＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　６１６　（旙十旧　；　’ＲＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ −ｄａ）　δ　１．２５（３１，ｓ、ａ−ＣＨｓ）、２．９２−３．３５（４１ ，ｍ、　Ｃｔｌｔ−インドール。

ｃｏ、ｐｈ）、３．４６−３．７２（５１，ｍ、　Ｇｌｙ　ＣＨ！、　Ｏ側、） 、３．７８（３ｔ１．　ｓ。

ｏｃｎ、）、４．２８（１ｔ１．ｓ、Ｔｒｐ　ａ−ＴＩ）、４．８７（ｌｆｌ、 　ｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　１／２＾ｒ　Ｃｆ１ｔＯ，ＣＮｆｌ）、４．９７ （ｌｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　１／２　Ａｒ　Ｃｌ、０．ＣＮＨ）、 ６．８２−７．１８（１３Ｈ，（＾ｒ、ＮＨｘ）、７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、インドールＨ）、７．５５−７．６３（２Ｈ，■、ＮＨ，インドール■） 、７．８５（１８，ｂｔ。

Ｎｉ１）、８．３０（１８，ｓ、　Ｎ日）、１０．７８（ＩＩＩ、　ｓ、インド ールＮＵ）　；分析値（ＣｓｓＲｓｔＮｓＯ□・０．５１１ｔＯ）　ｃ、　Ｈ， Ｎｏ〔実施例２３〕 Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α− メチル−ＤＬ−フェニルアラニル−β−アラニンアミド 実施例１９の化合物１８の場合と同様の方法で調製した。

無色泡状物（０，０６２９，４３％）。

Ｉｔｓ　（ＦＡＲ）　ｍ／ｅ　６２０．５　（肩十〇）　；　’１１　ＮＩＩＲ （ＤＩＳＯ−ｄａ）δ１．３１（３１１，ｓ、α−ＣＩ’ｌ、）、２．２２（２ ，５１１，■、１／２　ｃＨＰｈ　β−■十ＣＨＩＣＯＮＨｔ）、２．７１（０ ，５ＸＦｌ、　ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　１／２　ＣｔｌＰｈβ−Ｈ）、２、８９ （Ｉｌｌ、■、　ＣＩ’ｌＰｈ　β−■）、３．２３（４１，鵬、ＣＯ，−イン ドール。

Ｃ０ＮＨ４ｚ）、４．２６（１■、（Ｔｒｐ　α−Ｈ）、５．４３（２１，閣、 　Ｃｌ、−ナフチル）、６．８１（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ、＾ｒ／ＮＨ）、６．９５ −７．１８（８ｔｌ、　ｍ、　Ａｒ／ＮＲ）、７．３３（２＋１．Ｌ＾ｒ／ＮＨ ）、　７．４２−７．７４（７Ｌ　−、Ａｒ／Ｎｔｌ）、　７．８７−７．９７ （４１１，ｗ、＾ｒ／ＮＯ）、１０．８０（ＬＨ，ｓ、　Ｎｔｌインドール）： 分析値（ＣｓｓｔｌｓＪｓＯｓ・０．６１１ｔＯ）　Ｃ，［１，Ｎ。

〔実施例２４〕 Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ− 〔２−アセチルアミノ）エチル〕−α−メチルーＤＬ−フェニルアラニンアミド 実施例１９の化合物１８の場合と同様の方法で調製した。

白色固体 Ｉｓ　（ＦＡＲ）ｍ／ｅ　６３４　（Ｉｌ＋Ｈ）　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ＠）　δ　１．２８（３Ｈ，ｂｓ、（Ｚ−ＣＲ３）、２．０９（３１１，ｓ、 ＣＲ３Ｃ０）、２．３−３．８（８１，園。

ＮＨＣＨ，ＣＢ、ＮＨ，ＣＨ２−インドール、ＣＩｌ、Ｐｈ）、４．３２（ＩＨ ，ａ、　Ｔｒｐα−Ｂ）、５．４３（２Ｆｌ、■、ＣＲ，−ナフチル）、６．８ ８−８．０６（２１Ｂ、　ｔａ。

＾ｒＨ，ＮＨ）、１０．８０（ｉｎ、　ｓ、　ＮＵインドール）。

〔実施例２５〕（スキーム３参照） Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル−４− クロロ−α−メチル−０Ｌ−フェニルアラニル−グリシンアミド 工程１ 塩化メチレン（５０ｍ１）中塩酸アラニンメチルエステル（５ｇ）の懸濁液に、 ｐ−クロロベンズアルデヒド（５，６９）および＊ｇｓｏ、　（スパーチル２杯 分）およびトリエチルアミン（４，０２９）を添加した。反応混合物を３日間室 温で撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、再度濾 過し、濾液を濃縮して黄色油状物として所望のシッフ塩基（１）（８，Ｏｑ、９ ９％）を得た。

ＩＲ（フィルム）　２９５３．　１７４２．　および１６４５ｃｍ−’　；　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）　１．５２（３Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（ ３Ｈ，ｓ）、７．３７（２ｔ１．　ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７０（２８，ｄ、　Ｊ＝’ｌｚ）、８．２７（ＩＩＩ、　ｓ ）。

工程２ 一７８℃でＴＨＦ　（１５＊／）中のシッフ塩基（１）（１ｇ）の溶液に、Ｌｆ ｌｌＤＳ　（１１を４，８７■ｌ）を滴加した。−７８℃で１／２時間撹拌した 後、ＴｆｌＦ　（３ｍ／）中のｐ−クロロベンジルプロミド（０，９０７９）を 添加し、反応混合物を一夜室温に戻した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を４ 時間ｔｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ）中で撹拌した。その後、水層をジエチルエーテ ルで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した 。有機層を乾燥（璽ｇｓＯｎ）し、蒸発させて、黄色油状物として所望のアミン （２）（０，７７ｖ、７０％）を得た。

ＩＲ（フィルム）　３８４５および１７３４ｃｍ−’　：　’ｎ　ＮＭＲ（ＣＤ （Ｊｓ）１、３８（３Ｂ、　ｓ）、１．５８（２８，ｂｒｓ、　Ｎｕｔ）、２． ７６（ＩＬｄ、　ｌ／２　ｏｆ　ＡＢｑ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０７（ＩＨ，ｄ、　１／２　ｏｆ　ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈ ｚ）、３．７０（３１，ｓ）、７、０８（２ＶＩ、　ｄ、　Ｊ＝８１ｉｚ）、７ ．２５（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

工程３ ＤＩＩＦ　（４１１１）中１−Ｎａｐｈｔｈｍｏｃ−Ｔｒｐ　（２５０＊ｖ）の 溶液に、アミン（２）（１４６諺９）ついでＢＯＰ試薬（２８５厘ｇ）およびＤ ＩＰＥ＾（１６６ｍｗ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に蒸発 乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を０．１Ｍ塩酸溶液で洗浄し た。有機層を分離し、乾燥（ＩｇＳＯｓ）　シ、蒸発させて、黄色油状物として 粗生成物（７０（１＋ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製 しく溶離剤：５０％酢酸エチル／ｎ−へキサン）、不定形の白色固体として所望 のアミド（３）　（２９５＠９．７７％）を得た。融点７２〜７５℃ ＩＲ（フィルム）３３５１．　１７１３および１６６８ｃｓ＋−’　；　’ＨＮ ＩＩＲ（ＣＤＣｌｓ）　１．４１および１．４５（１■、　２ｓ）、３．００− ３．４０（４Ｂ、　ｍ）、４、５０（ＩＬ　ｂｒｓ）、５．４０（ＩＩＩ、　ｂ ｒ、　ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｂ。

ｂｒｓ）、６．６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ ）、６．９０−７．１０（４Ｂ、　曽）、７．１９（１８，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．３３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．５５（４ＦＩ、　＠ ）、７．７０（１Ｂ、　ｂｒ、　ｍ）、７．８５−８．０５（４１，ｓ）　；分 析値（ＣｓｎｔｌｓｓＣＪＮｓＯｓ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程４ ＴＩ’１Ｆ（８菖ｌ）　／水（２諺ｌ）中のエステル（３）（２７（１ｍｇ）の 溶液に、水酸化リチウム（２１ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌 し、次いで蒸発乾固させた。残留物を０．５Ｉ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間に 分配した。有機層を分離し、乾燥（ｌＩｇｓＯ４）　Ｌ、蒸発させて、不定形の 白色固体として所望の粗生成物（４）（２３７■す、９０％）を得た。融点８０ 〜８５℃ ＩＲ（フィルム）３２８０．　１７１３および１６６５ｃｍ−菫、’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ１８）　１．３０および１．３４（１０，２ｓ）、２．９５−３．２０（ ４Ｂ、　ｓ）、４．６０（１Ｂ、ｂｒｗ）、５．５５（２■、ｓ）、５．６５（ ｌｆｌ、ｂｒ、ｓ）、６．３５（１８゜ｂｒ、ｓ）、　６，６８←ＩＩＩ、ｂｒ ｓ）、　６．７０−６．９５（４ｔｌ、ｍ）、　７．０５（２■、ｄ、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、７．１７（１８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２９（１１１，ｔ、　Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．４０−７．５０（５ＦＩ、ｗ）、　７．６５（ＩＨ，ｂｒｓ）、　 ７．８０−８．１０（４８，ｍ）；分析値（Ｃ３３Ｌ。Ｃ１！Ｎ３０．・Ｑ、５ １’ｌ、０）　Ｃ１Ｈ，Ｎ０工程５ ＤＩＦ（４冒ｌ）中の酸（４）（２１６■ｇ）の溶液に、ＢＣＪ”ＧｌｙＮＨｔ （４１ｍｗ）次いで、ＢＯＰ試薬（１６４ｍ＋９）およびＤＩＰＥＡ　（１４４ ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留 物を酢酸エチルに溶解し、有機層を０．１菖塩酸水溶液で洗浄した。次に有機層 を分離し、乾燥（ｌＩｇｓＯ４）　ｔ、、、蒸発させて、茶色のゴム状物として 粗生成物（２４０ｍ＋９）を得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（溶離 剤：５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、不定形の白色固体として所望の アミド（５）（１９０ｍａ、８０％）を得た。融点１００〜１０５℃ＩＲ（７４ ／レム）　３３００および１６６４ｃｍ−’　；　’ｆｌ　ＮＩＲ（ＣＤＣ／ｓ ）１．１４および１．３２（１Ｂ、　２ｓ）、２．６５−３．２５（４８，ｍ） 、３．７０（２８，ｍ）、４、３０（１Ｂ、　ｍ）、５．５０（２１，ｓ）、５ ．５５（２Ｂ、　ｍ）、５．９５および６．２０（ｌｔｌ、　２ｓ）、６．７０ （３■、　ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｓ）、６．９５−７．１５（３■、　＠）、 ７、２０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０−７．６０（６！１．　ｗ）、 ７．８０（２Ｂ、　ｓ＋）、７、９５（ｌｔｌ、　ｍ）、８．２８および８．３ ４（１１，２ｓ）　；分析値（Ｃ３，■Ｓ４Ｃ／ＮＩＯ＠　’　０．５１ｂＯ） 　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ〔実施例２６〕（スキーム４参照） Ｎ−［（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフィル−α、 ４−ジメチルーＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミド ＾１ａｏＩｅをそのシッフ塩基（１）として保護した。次に（１）のアニオンを ４−クロロベンジルプロミドと反応させて脱保護し、化合物（２）を得た。次に アミン（２）を活性化Ｎａｐｔｈｏｃ−Ｔｒｐと反応させてジペプチド（３）を 得た。

メチルエステルの加水分解により酸（４）とし、これを活性化させてｃｔｙＮｎ 、と反応させて標題化合物を得た。

工程１ 化合物２（実施例２５）の場合と同様の方法で調製した。

無色油状物（３１０諺９．６８％） ＩＲ（フィルム）３３７０．２９５０．１７３４および１５１６ｃｍ−’　；　 ’ＨＮｉ１Ｒ（ＣＤＣ１３）　１．３８（３０，ｓ）、　１．６５（２１，ｂｒ 、ｓ）、２．７３（ＩＨ，ｄ、１／２ｏｆ　ＡＢｑ、Ｊ＝１３１’ｌｚ）、３． ０６（Ｉｎ、ｄ、ｌ／２　ｏｆ　ＡＢｑ、Ｊ＝１３１１ｚ）、３．７０（３日、 ｓ）、３．７８（３０，ｓ）、６．８１（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、７．０ ６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝化合物３（実施例２５）の場合と同様の方法で調製した。

アミド（７）は不定形の白色固体として調製した（　１１：ｂｓ＋、３１％）。

融点６５〜７０℃ ＩＲ（フィルム）　３４０１．　１７３３および１６６６ｃ諺−’：’ＨＮＭＲ （ＣＤ（Ｊ！３）　１．４２および１．４７（３１’１．２ンングレツト）、２ ．２２および２．２４（３８，２シングレツト）、２．９０−３．３５（４１１ ，■）、３．６６（３Ｒ，ｓ）、４．４８（１１，ｂｒｓ）、５．４５（ＩＬ　 ｍ）、５．５７（２１１，ｓ）、６．１９（ＩＨ，ｂｒｓ）、６．６６（２Ｈ， ｓ）、６．７３（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８５（Ｉｌｌ、　ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９３（２Ｒ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１０（ＩＩＩ、　ｂ ｒｓ）、７．１８（１１，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３１（１Ｂ、＋＊）、７．４５（４１，ｓ）、７．７０（Ｉ Ｈ，ｍ）、７．８０−１１１、１０（４Ｈ，■）： 分析値（Ｃ３ｓＨｓ５ＮｓＯｓ・０．２５Ｈ！０）　Ｃ，ＩＩ、　Ｎ０工程３ 化合物４（実施例２５）の場合と同様の方法で調製した。

酸（８）は粗製の物質として調製され、精製しない状態で不定形の白色固体（８ ５す、９３％）であった；　ＩＲ（フィルム）　３３５０．１７１３および１６ ６６ｃ＋＋−’工程４ 化合物５（実施例２５）の場合と同様の方法で調製した。

アミド（９）は不定形の白色固体（５６１ｎ、６７％）として製造された。融点 ９０〜９５℃ ＩＲ（フィルム）　３３０７および１６６２ｃ＋＊−’　−ＩＩ　ＮＩＲ（ＣＤ （Ｊ’ｓ）ｌ、１７およびｉ、３５（３Ｈ，２シングレット）、２．２３（３８ ，ｓ）、２．６３（１／２Ｈ，ｄ、１／２　ｏｆ　ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、２ ．８０−３．２５（３１／２ｔｌ。

冒）、３゜５０−３．７５（２１，■）、４．３６（ＩＬ■）、５．４３（２８ ，■）、５．８２（１Ｂ、　ｈｒｓ）、５．９０（１／２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２ ０（１／２Ｈ，ｂｒｓ）、６．４５（１／２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５５−６．８０ （２１／２）１．ｓ）、６．９０−７．２０（６Ｆｌ、　ｍ）、７、３０−７． ６０（６■、　ｓ）、７．７５−７．８５（２１１，■）、７．９５（ＩＦＩ、 　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、８、７１（ｌｆｌ、　ｂｒｓ）　； 分析値（ＣｓｓＬｔＮｓＯｓ・０．４（、ＨＣｌ５）　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ〔実施例２ ７〕（スキーム５参照） Ｎ−（（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−α− メチル−３−（２−チェニル）−ＤＬ−アラニルグリシンアミド スキーム３の化合物１を４−メチルベンジルプロミドでアルキル化し、脱保護し て化合物（６）を得た。次にアミン（６）を活性化Ｎａｐｔｈｏｃ−Ｔｒｐと反 応させてジペプチド（７）とした。メチルエステルの加水分解により酸（８）と し、これを活性化し、ＧｌｙＮＩＩ、と反応させて、標題化合物メタノール（２ ０＋ｃ／）中の５−２−チェニルアラニン（１ｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（ ２，０９９）を添加した。反応混合物を３時間還流し、次に濃縮してメチルエス テル１０の塩酸塩の粗製の試料を得た（遊離のアミンは飽和炭酸水素ナトリウム ／塩化メチレン分離の際の洗浄時に遊離した）。塩酸塩ｌＯは白色固体として得 られた（　１．２４ｗ、９７％）。

’ＨＮＩＩＲ（’Ｄ−ＤＩＳＯ）　３．４１（２８，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　３． ７２（３１，ｓ）、　４．２９（ＩＦＩ、　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５（２ ８，ｂｒｓ）、７．４５（１■、　ｂｒｓ）、８．７５（２１１゜ｂｒｓ）。

工程２ 化合物１（実施例２５）の場合と同様の方法で調製した。

シッフ塩基（１１）は粗製の試料として製造され、白色固体（６８６Ｂ、８１％ ）であった。

ＩＲ（フィルム）２９５２．　１７３９および１６４２ｃｍ−’　；　’［Ｉ　 Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣＪｓ）　３．３７（１■、ｄｄ、Ｊ＝９および１５１１ｚ）、 ３．５６（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５および１５Ｈｚ）、３．７６（３Ｂ、　ｓ ）、４．１６（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝５および９Ｈｚ）、６、７８（ＩＬ　ｄ、 　Ｊ−３１’ｌｚ）、６．８６（１１１，ｄｄ、　Ｊ＝３および５Ｈｚ）、７゜ ｏ９（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝ｌおよび５Ｈｚ）、７．３６（２１，ｄ、　Ｊ＝ ９ｔｌｚ）、７．６６（２ｎ、　ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．旧（０１，ｓ）。

工程３ 一７８℃の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍ／）中のシッフ塩基（１１）（６８６＋＋ｇ） の溶液に、ＬＨＩＤＳ　（ｆｉｌｌで２．５１１１）を滴加した。反応混合物を １／２時間−７８℃で撹拌し、次にＴＨＦ　（３ｍｌ）中の１ｌｅＩ（４２６１ １）を滴加した。反応液を４時間かけて室温に戻し、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍ１ ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を水とジエ チルエーテルの間に分配した。水層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩 基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＩｇＳＪ ）　シ、蒸発させて、黄色油状物としてアミン（１２）の粗製試料（１９５ｍｇ 、４２％）を得た。

ＩＲ（フィルム）　３４００．　２９５１および１７３４ｃｍ−’　−〇　ＮＩ ＩＲ（ＣＤＣＪｓ）　１．４０（３１，ｓ）、３．０２（ＩＩＩ、　ｄ、　ＡＢ ｑの１／２．　Ｊ＝１４Ｈｚ）、３、３５（１１１，ｄ、　ＡＢｑの１／２．　 Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７４（３１１，ｓ）、６．８３（２Ｂ。

ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９３（２１１，ｄｄ、　Ｊ＝４および６Ｈｚ）、７． １５（２ｆｌ、　ｄ、　Ｊ−化合物３（実施例２５）の場合と同様にして調製し た。エステル（１３）は不定形の白色固体として調製した（　１２０８９．２３ ％）。融点５８〜６３℃ ＩＲ（フィルム）３３３ｇ、１７２１．　１７１１および１６６７ｃｍ−’　； 　’ｔＩ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）　１．４７（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．０７（１／ ２１１．　ｄｄ、　Ｊ＝８および１１Ｈｚ）、３．２０−３．３５（２１／２１ ．■）、３．６７および３．７０（４１１，ブロードなマルチプレット上のシン グレット２つ）、４．５５（ＩＩＩ、　ｂｒｍ）、５、４５（Ｉｎ、　ｓ）、５ ．５７（２Ｂ、　ｓ）、６．３７−６、９５（４Ｂ、　＠）、７．００−７．２ ０（３Ｌ　ｓ）、７．３２（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５−７．５５（４ ０，ｍ）、７．６０−８．１０（４８，園）； 分析値（ＣｓｔＨ＊＋Ｎ５ＯｓＳ）　ｃ、　Ｈ，Ｎ０工程５ 化合物４（実施例２５）と同様にして調製した。酸（１４）は精製することなく 粗製の試料として調製し、不定形の白色固体（９０８９，９３％）であった。

ＩＲ（フィルム）　３３４０．１７２１．１７１５および１６６７ｃ＋＋−’。

工程６ 化合物５（実施例２５）と同様にして調製した。アミド（１５）は白色固体（４ ０１１９，４３％）として調製した。融点９８〜１０２℃ ＩＲ（フィルム＞　３３０８．３５０７および１６６２ｃｍ−’（ブロード）； 鵞ＲＮＩＲ（ＣＤＣら）１．１３および１．３５（３ｔｌ、　２　シンダレ・ソ ト）、３．０５−３．８５（６Ｈ，ｍ）、４．４５（１１，■）、５．４５（２ ０，ｍ）、５．８０（２８゜−）、６．５４（２■、ｂｒｓ）、６．７５−７． ５５（１２８，閣）、７．７０−８．００（３１１゜■）、８．６５および飢８ ２（ｌ）１．２シングレツト）；分析値（ＣｓｓＨｓｓＮｓＯｓＳ・０．５ＣＩ ＩＣ／３）　Ｃ，Ｉ’ｌ、　Ｎｏ［実施例２８］ Ｎ−（［（４−ベンゾイルフェニル）メトキシ〕カルボニル）−Ｌ−トリプトフ ィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド 実施例７の化合物６と同様にして調製した。白色固体（０，１００９，５８％） 菖Ｓ　（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　６０３　（ｌＩ＋Ｈ）　；　’ＨＮＩＲ（ＤＩＳＯ −ｄ、）　δ　１．３９（３１，ｓ；　ａ　−ＣＲｓ）、２．８９−３．３８（ ４１’ｌ、　ｍ、　Ｃｌ、インドール。

ＣＦＩ２Ｐｈ）、　４．０２（１８，ｍ、Ｔｒｐ　（！Ｈ）、　５．０７（２Ｈ ，ｍ、Ａｒ　ＣＨ！０ＩＣＮＨ）、６、９７−７、８５（２３８，１，＾ｒ、　 ＮＦＩ、　ＮＨ！、　０ＣＯＮＩＩ）、１０．８４（ｌｌ’１．　ｓ、インドー ル　ＮＵ）　。

分析値（ＣｓｓＨｓＪａＯｓ・０．３ｔｌ＊Ｏ）　Ｃ，１１，Ｎｏ〔実施例２９ 〕 Ｎ−（［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニル〕−Ｌ−）リブトフィル ーα−メチルーＤＬ−フェニルアラニンアミド 実施例７の化合物６と同様にして調製した。黄色泡状物（０，３７ｖ、６８％） Ｉｓ　（ＦＡＢ）　ｍｌｅ　５４４　（Ｍ＋Ｈ）　；　’ＨＮＩＩＲ（ＤＩＩＳ Ｏ−ｄｓ）　６１．３９（０，５ｘ３１１．　ｓ、　ａ−ＣＬ）、１．４２（０ ，５Ｘ３Ｈ，ｓ、　ａ−ＣＩｌｇ）、３．１６−３、４０（４０，ｍ、　ＣＨ， インドール、　ＣＩ、Ｐｈ）、４．２２（１１１，ｍ、Ｔｒｐ　ｃ−Ｈ）、５． １０（２Ｈ，ｍ、＾ｒｃＨ，ＪＣＮＨ）、６．９５−８．１６（１９，ＩＩ、＾ ｒ、ＮＨ。

ＮＦＩ、、　０ＣＯＮＩ’ｌ）、１０．８０（１Ｂ、　ｓ、　インドールＮＨ） ；分析値（ＣｔＪ２ｅＮｓＯ＠＋　０．２５ＨｔＯ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０フロントペ ージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７１０２　 ＡＡＫ ＡＣＮ　８３１４−４Ｃ ＣＶ ３７／２４　ＡＡＥ　８３１４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ Ｉ （７２）発明者　リチャードソン、レジナルト・スチュアート イギリス国すフォーク州シー・ビー９０エル・ブイ−。ヘイバリル、ロツコール クロウス９ フロントページの続き （７２）発明者　ハウスン、ウィリアムイギリス国ケンブリッジシャー州つエス トンコウルビル、ウニストングリーン、チャペルロード４６．プルックコテイッ ジ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１はＮ末端ブロッキング基、０〜４アミノ酸残基または水素であり； Ｒ２はグリシンを除く遺伝子コードアミノ酸の側鎖であり； Ｒ３はＣ末端ブロッキング基、０〜４アミノ酸残基、−ＯＨまたはＯＲｎ（ここ でＲｎは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはシクロアルキル ）であり； Ｒ４はグリシンを除く遺伝子コードアミノ酸の側鎖であるか、または−ＨＣ＝Ｃ Ｈ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ａｒ 、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ Ｒ５Ｒ６（ここでｎは０〜３の整数であり、Ｒは水素または低級アルキルであり 、Ａｒは単環または多環の未置換または置換された炭素環またはヘテロ環の芳香 族またはヒドロ芳香族の部分である）であり；Ｒ４およびＲ２は水素ではなく； Ｒ１とＲ３は一緒になって４個を超えるアミノ酸残基となることはない〕の化合 物または医薬的に許容されるその塩。
2. ２．Ｒ１がＨ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、１−Ａｄｏｃ、２−Ａｄｏｃ、ＩＶＡま たはＮＶＡであり；Ｒ２はＣＨ３−またはＨＯＯＣ−ＣＨ２−であり；そしてＲ ３が−ＮＨ２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２Ｐｈである請求項１記載の化合物。
3. ３．【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、 【配列があります】、および 【配列があります】 から選択される請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（Ｎ−Ｌ−チロシルグリシル）グリシル〕− Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ロイシントリフルオロアセテート（１：１塩）で ある化合物。
5. ５．Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（Ｎ−Ｌ−チロシルグリシル）グリシル〕− Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ロイシントリフルオロアセテート（１：１塩）で ある化合物。
6. ６．Ｎ−〔〔（４−クロロフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−トリプトフ ィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
7. ７．Ｎ−〔〔〔（４−トリフルオロメチル）フェニル〕メトキシ〕カルボニル〕 −Ｌ−トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合 物。
8. ８．Ｎ−〔（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ −トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
9. ９．Ｎ−〔（９−アントラセニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
10. １０．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
11. １１．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドである化合物。
12. １２．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリブトフィル −α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミドである化合物。
13. １３．Ｎ−〔〔〔４−（プロポキシカルボニル）フェニル〕メトキシ〕カルボニ ル〕−Ｌ−トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである 化合物。
14. １４．Ｎ−〔（フェエルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル−α−メ チル−ＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミドである化合物。
15. １５．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミドである化合物。
16. １６．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリブトフィル −α−メチル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミドである化合物。
17. １７．Ｎ−〔〔（２，３−ジメトキシフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ− トリプトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
18. １８．Ｎ−〔〔（４−ベンゾイルフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−トリ プトフィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
19. １９．Ｎ−〔〔（４−ニトロフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−トリプト フィル−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドである化合物。
20. ２０．Ｎ−〔〔（２，３−ジメトキシフェニル）メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ− トリプトフィル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミドである化合 物。
21. ２１．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニル−β−アラニンアミドである化合物。
22. ２２．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −Ｎ−〔２−アセチルアミノ）エチル〕−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニン アミドである化合物。
23. ２３．Ｎ−〔（１−ナフタレニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフィル −４−クロロ−α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニルグリシンアミドである化合 物。