JPH062750B2

JPH062750B2 - ピリダジノン、その製法並びに該化合物を含有する気管支疾患治療剤

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Publication number: JPH062750B2
Application number: JP60098184A
Authority: JP
Inventors: ヘルマン・アムシユラー; クラウス・アイシユテツター; マンフリート・エルツエ; デイーター・フロツケルツイ; ウルリヒ・キリアン; ノルベルト・コラツサ; カール・ザンダース; ヴオルフ‐リユデイガー・ウルリヒ
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1984-05-10
Filing date: 1985-05-10
Publication date: 1994-01-12
Anticipated expiration: 2009-01-12
Also published as: PT80426B; IE851146L; EP0163965A2; DE3574137D1; US4665074A; DK159431C; IE58033B1; ES8607950A1; PT80426A; JPS60246375A; IL75070A0; GR851039B; EP0163965A3; EP0163965B1; ZA853504B; NZ211995A; ES542979A0; ATE47844T1; AU578947B2; DK159431B

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はピリダジノン、その製法及び該化合物を含有す
る医薬組成物に関する。

従来技術医薬品及び植物保護剤を合成するための出発物質又は中
間物質としての６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノン
並びにその製法は、例えばバダー（Baddar）等〔J. Che
m. Soc第１９６５巻、第３３４２頁〕、ステック(Stec
k)〔Ｊ． Heterocycl. Chem. 第１１巻（１９７４年）
第７５５頁〕、アルブライト（Albright）等〔Ｊ． Het
erocycl. Chem. 第１５巻（１９７８年）第８８１
頁〕、シュライバー(Schreiber)等〔Bull. Soc. Chim.F
rance第２巻（１９７３年）第６２５頁〕、ピターチ（P
itarch）等〔Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutic
a第９巻（１９７４年）第６４４頁〕及びカラン（Curra
n）等〔J. Med. Chem. 第１７巻（１９７４年）第２７
３頁〕により記載されており、かつ特に次の文献から公
知である：西ドイツ国特許公開第２４３５２４４号、同
第２４４５６８１号、同第２７５７９２３号公報。

一定の作用を有する６−アリール−３−〔２Ｈ〕−ピリ
ダジノンは例えば次の文献から公知である：西ドイツ国
特許公開第２４２７９４３号、同第２８１０２６７号、
同第２８４５２２０号公報、ヨーロッパ特許公開第８３
９１号、同第１０１５６号公報、特開昭３３−００８０
１５号公報及び米国特許第４３９７８５４号明細書。

発明の構成一般式Ｉの６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンの特
定なものは有利な薬理学的作用を有する。

本発明の課題は一般式Ｉ〔式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の１方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす〕の化合物及びその薬理学的に
認容性の塩基との塩に関する。

ポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基とは少なくとも
２個の水素原子が弗素により変換されている直鎖又は分
枝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表わす。少なくとも２個の
水素原子が弗素により変換されている直鎖のＣ₁〜Ｃ_3.
−アルコキシ基が有利である。有利なポリフルオルアル
コキシ基はジフルオルメトキシ基、トリフルオルメトキ
シ基、１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ基及び
１，１，１−トリフルオルエトキシ基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基は直鎖又は分枝鎖である。メト
キシ基が有利である。

塩としては無機塩基との塩を挙げることができる。塩形
成のためのカチオンとしては特にアルカリ金属又はアル
カリ土類金属のカチオンを使用することが有利である。

本発明のもう１つの課題は一般式Ｉの化合物を含有する
気管支の疾患及び／又は心臓の機能不全に起因する病気
の治療又は予防のための又は心臓強化のための医薬組成
物である。

本発明の課題は更に一般式Ｉの６−アリール−３〔２
Ｈ〕ピリダジノン及びその薬理学的に認容性の塩基との
塩の製法であり、この製法は、ａ）一般式II 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす〕の６−アリ
ール−テトラヒドロピリダジノンを酸化し、かつ所望の
場合は得られたピリダジノンを引き続き塩に変換する
か、又はｂ）一般式III 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす〕のモルホリ
ン酪酸をヒドラジンと反応させ、かつ所望の場合は得ら
れたピリダジノンを引き続き塩に変換するか、又はｃ）一般式IV 〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす〕のアクリル
酸をヒドラジンと反応させ、かつ所望の場合は得られた
ピリダジノンを引き続き塩に変換することを特徴とす
る。

方法a)による酸化（脱水素）は専門家に公知の方法で行
なわれる。

例えば第８副族の貴金属、例えばパラジウム又は白金の
存在での脱水素〔西ドイツ国特許公開第２７５７９２３
号公報〕を；三酸化クロム〔Overend等、J. Chem. Soc.
第１９４７巻、第２３９頁〕を用いる、ニトロベンゾー
ルスルホン酸又はニトロナフタリンスルホン酸を用い
る、有利にナトリウム又はアンモニウム塩を用いる〔英
国特許第１１６８２９１号明細書〕脱水素を実施するこ
とができる。

方法b)による反応はシュライバー(Schreiber)等〔Bull.
Soc. Chim. France、第２巻(1973)年第６２５頁〕と同
様にして行なう。例えば、中間的に生じるモルホリノ酪
酸IIIを低級アルカノール、例えばｎ−ブタノール中
で、ヒドラジン水和物と共に還流下に反応させる。相応
するアセトフエノンとグリオキシル酸及びモルホリンと
の反応により得られた式IIIのモルホリニウム塩を酸性
溶液中でヒドラジン水和物と反応させることもできる。

方法c)による反応は専門家に公知の方法で行なわれた。
例えば、西ドイツ国特許公開第２４４５６８１号公報と
同様にして化合物IVを塩基性化合物、例えばアルカリ金
属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属低
級アルカノレート又は第３級アミン又は水酸化アンモニ
ウムの存在下にメタノール又は水性メタノールと共に、
室温又はわずかに高めた温度で反応させ、生じた塩から
酸を遊離させ、これをヒドラジン水和物１〜１．５モル
と共に加熱するが、この際少なくとも中性、しかし有利
には酸性の環境に保持する。

６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンＩの塩への変換
は専門家に公知の方法により行なわれる。アルカリ性の
反応成分としてはその塩が所望される無機又は有機塩基
を使用する。例えば、該塩はピリダジノンＩを相応する
塩基、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメタノレ
ート化学量論的当量と反応させ、又は容易に可溶性の塩
を２重の反応により難溶性の塩に変換することにより得
られる。

化合物II、III及びIVは公知であるか、又は公知法によ
り製造することができる。

実施例次に実施例につき本発明を詳細に説明する。収率は理論
値に対するパーセンテージで示す。

例１６−（４−トリフルオルメトキシフエニル）−３〔２
Ｈ〕ピリダジノン a) ４−トリフルオルメトキシアセトフエノン２７ｇを
グリオキシル酸・一水和物１３．７ｇと共に２時間１１
０℃に加熱する。該容融物を５０℃に冷却し、水１００
ml及び２５％アンモニア水溶液１４ml中に溶かし、ヒド
ラジン水和物７mlを加え、還流下に１時間煮沸する。冷
却すると表題化合物が晶出する。これを吸引し、真空中
で乾燥させ、イソプロパノールから再結晶させる。融点
２００℃の化合物１５．９ｇ（理論値の６２．１％）が
得られる。

同様にして次の化合物が製造される：６−〔４−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキ
シ）フエニル〕−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、融点１７８
℃（理論値の８０．４％）、６−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキ
シ）フエニル〕−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、融点１５５
℃（理論値の７０．７％） b) ４−トリフルオルメトキシアセトフエノン４−トリフルオルメトキシ安息香酸４０ｇを塩化チオニ
ル１２０ml中で３時間還流下に煮沸する。過剰の塩化チ
オニルを常圧で留去し、４−トリフルオルメトキシベン
ゾイルクロリドを真空中で精留する。３．３kPaにおい
て沸点８２℃の化合物３７．９ｇ（理論値の８７％）が
得られる。

無水エタノール２５ml及びマロン酸ジメチルエステル１
９．９ml及び四塩化炭素１ml中のマグネシウム削り片
４．１ｇからマグネシウムマロン酸ジメチルエステルの
溶液を製造する。この溶液に無水エーテル８５ml中の４
−トリフルオルメトキシベンゾイルクロリド３７．９ｇ
を氷冷下に滴加し、次いで冷却浴を除き、反応混合物を
１夜２０℃で撹拌する。次いで、氷冷下に２５％硫酸２
５mlを滴加し、エーテル層を分離し、水層を更に２回エ
ーテルで抽出する。合したエーテル抽出物を水で中性に
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残つ
た黄色油状物質を６Ｎ塩酸３００ml中で１２時間還流下
に煮沸する。冷却後、油状物質を分離し、水層を６回そ
れぞれジクロルメタン１００mlで抽出し、該油状物質及
びジクロルメタン抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮する。残留した油状物質を１．６kPaで蒸
留する。沸点９４〜９６℃の表題化合物２６．８５ｇ
（理論値の７７．９％）が得られる。

例２６−（４−トリフルオルメトキシフエニル）−３〔２
Ｈ〕ピリダジノングリオキシル酸一水和物８．７ｇをエタノール５０ml中
で完全に溶解するまで煮沸し、次いでモルホリン１６．
５ｇ及び４−トリフルオルメトキシアセトフエノン１
９．５ｇを添加し、かつ該混合物を１６時間５０℃で撹
拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、半固体の残分を
ｎ−ブタノール５０ml中に溶かし、ヒドラジン水和物
７．０ｇを加え、かつ還流下に８時間煮沸する。引き続
き、反応混合物を真空中で濃縮し、残分を２Ｎ塩酸１０
０ml中で煮沸し、吸引濾過し、水で酸がなくなるまで洗
浄する。乾燥させ、イソプロパノールから結晶化すると
融点２００℃の表題化合物８．４ｇ（理論値の４５．４
％）が得られる。

例３６−４−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシフ
エニル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン４−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）アセ
トフエノン１１．８ｇ及びグリオキシル酸・一水和物
４．６ｇを混合し、１２０℃に１．５時間加熱する。融
溶物を冷却し、メタノール１００ml中に溶解し、炭酸カ
リウム７．５ｇを加え、かつ５０〜６０℃に１時間加熱
する。１夜放置した後、該混合物を濃塩酸９．１mlで酸
性とし、ヒドラジン水和物２．６mlを加え、還流下に３
時間煮沸する。次いで、塩酸でpH１に酸性とし、２時間
かけてメタノール７５mlを留去する。冷却し、結晶を吸
引濾過し、これを何回か水と懸濁させ、吸引濾過し、こ
れを真空中で乾燥させる。融点１７８℃の表題化合物
８．２ｇ（理論値の５６．９％）が得られる。

例４６−（４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシフエニ
ル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン a) ４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシアセトフエ
ノン１５ｇをグリオキシル酸・一水和物５．９ｇと共に
２時間１１０℃に加熱する。引き続き、該溶融物を６０
℃に冷却し、水３０mlを加え、濃アンモニア水溶液１０
mlを添加して溶解する。ヒドラジン水和物３．２ｇを添
加し、該混合物を２時間還流下に煮沸し、この際表題化
合物は徐々に晶出する。冷却後、沈殿を吸引濾過し、水
でよく洗浄し、乾燥させ、イソプロパノールから再結晶
する。融点２０４℃の表題化合物１０．８ｇ（理論値の
５８．１％）が得られる。

同様にして次のものが製造される：６−（３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシフエニ
ル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、融点１７６℃（理論値
の４２．２％）、６−（４−ジフルオルメトキシフエニル）−３〔２Ｈ〕
ピリダジノン、融点１６８℃（理論値の５３．９％）、６−（３−ジフルオルメトキシフエニル）−３〔２Ｈ〕
ピリダジノン、融点１７０℃（理論値の８７．５％）。

b) ４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシアセトフエ
ノン４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフエノン２０．８
ｇをジオキサン３５０ml及び水３５０ml中に苛性ソーダ
３０ｇを添加することにより溶かし、６０℃に加熱す
る。この溶液中に、撹拌下にクロルジフルオルメタン
を、ガス吸収が終了するまで導入する（約４時間）。該
溶液を冷却し、生じた沈殿を吸引濾過し、それぞれジエ
チルエーテル４０mlで３回これを洗浄する。該溶液を水
で２倍の容量まで希釈し、同様に３回ジエチルエーテル
各１００mlで抽出する。合したエーテル抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残分を石油
ベンジン（沸点５０〜７０℃）から結晶化する。融点６
８℃の４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシアセトフ
エノン１９ｇ（理論値の７０．４％）が得られる。

同様にして次のものが製造される：３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシアセトフエノ
ン、融点７４℃（理論値の７７．８％）、４−ジフルオルメトキシアセトフエノン、油状物質（理
論値の７８．４％）、３−ジフルオルメトキシアセトフエノン、油状物質（理
論値の８５．７％）。

作用一般式Ｉの６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンは、
これを産業上利用することを可能とする重要な特性を有
する。該化合物は意外なことに気管支鎮痙及び／又は強
心作用により優れており、この作用は部分的にはテオフ
イリンの作用を著しく越えている。

６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンの気管支鎮痙作
用は人医学及び獣医学への該化合物の使用を可能とし、
この際該化合物は気管支の疾患に起因する病気の治療及
び予防に使用される。例えば、人及び動物における種々
の由来（気管支カタル、気管支喘息）の慢性閉鎖呼吸道
疾患を処置することができる。

６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンの筋変力作用陽
性効果はこれを人医学又は獣医学への使用を可能とし、
この際該化合物は心臓の不全に起因する病気の治療又は
心臓の強化のために使用される。例えば、人及び動物に
おける、心筋薄弱、心不全、老化した心臓、心筋梗塞、
冠循環、減少した心臓機能における狭心症及び冠不全を
治療する。

従って、本発明のもう１つの課題は前記病気の１つにか
かつている哺乳動物の治療のための方法である。この方
法は病気の哺乳動物に本発明による化合物１種以上を臨
床的に作用を有し、かつ薬理学的に認容性の量で投与す
ることを特徴とする。

本発明のもう１つの課題は一般式Ｉの６−アリール−３
〔２Ｈ〕ピリダジノン１種以上を含有する医薬組成物で
ある。

医薬組成物を自体公知の方法で製造するが、この際該化
合物をそれ自体として、又は好適な製薬学的担体と組み
合わせて使用することができる。新規の製薬学的調剤は
作用物質の他に製薬学的担体を含有しており、この混合
物の作用物質含量は全混合物の０．５〜９５重量％、有
利には１５〜７５重量％である。

該作用物質もしくは医薬組成物を、十分な作用物質濃度
の形成もしくは保持が達成されるという条件下に、任意
の好適な剤型で適用する。このことは、例えば好適な投
与量で経口又は腸管外適用により達せられる。通常、作
用物質の製薬学的調剤は所望の投与法により決められた
投与単位の形で存在する。投与単位は例えば錠剤、糖衣
丸、カプセル、坐薬又は粉末、顆粒、溶液、乳液又は懸
濁液の測定容量であつてよい。

“投与単位”とは本発明において、活性成分の個々の量
を製薬学的担体と組み合わせて含有する、物理的に決め
た単位であり、その作用物質含量は臨床上の１回量の１
分割分であるか又は倍量である。１回量は有利に１回の
適用に使用される量の作用物質を含有しており、通常１
日用量、１日用量の1/2、１日用量の1/3、１日用量の1/
4である。個々の臨床投与の際に、例えば投与単位の半
分又は1/4のような分割分が必要である場合、投与単位
は有利に分割可能、例えば分割溝付錠剤の形であるのが
よい。

本発明による製薬学的調剤は、これが投与単位で存在
し、例えば人への適用のために決められている場合、作
用物質約５〜２５０mg、有利に１０〜２００mg、殊に２
０〜１００mgを含有している。腸管外用調剤は作用物質
約１〜５０mg、有利に３〜３０mg、特に５〜２５mgを含
有する。一般に人医学においては作用物質を経口投与に
おいて、体重１kgあたり０．１〜１０、有利に０．３〜
５、特に０．５〜３mgの１日用量で、場合により所望の
結果を達成するために多くの有利に１〜３回投与の形で
適用する。１回の投与量は作用物質を体重１kgあたり
０．１〜５、有利に０．２〜３、特に０．４〜２mgの量
で含有する吸入適用のためには０．１〜１０mg、有利に
０．５〜５mg、特に１〜３mgの１日用量で、場合により
多数有利に１〜３回投与の形で適用するのが有利であ
る。静脈内投与のための調剤は緊急な処置、例えば緊急
な場合の治療に有利である。

製薬学的調剤の臨床投与は１日に１〜４回一定又は変化
する時点、例えばそれぞれ食前及び／又は夕方に行なわ
れる。しかし、治療する個体の種、体重及び年令、病気
の種類及び重さ、医薬品の調剤型の種類及び適用法並び
に投与が行なわれる時間間隔により前記投与量から出る
ことも必要である。こうしてある場合においては前記の
量より少ない量の作用物質で十分であり、他の場合には
前記の物用物質量を越えなければならない。緊急の場合
には治療の開始時に高い投与量を適用する。所望の作用
が生じた後低い投与量に戻す。

作用物質のそれぞれ必要な最適投与量及び投与法の決定
は専門家によりその専門分野の知識により行なうことが
できる。

製薬学的調剤は一般に本発明による作用物質及び非毒性
で、製薬学的に認容性の医薬担体からなり、該担体は臨
床的に活性な成分のために、添加剤又は希釈剤として固
体、半固体又は液体の形で、又は被覆剤として、例えば
カプセル、錠剤被覆、袋又は他の容器の形で使用され
る。担体は例えば身体による医薬品取り込みのための媒
体として、賦形助剤として、甘味剤として矯味剤とし
て、着色剤として又は保存剤として働らいてもよい。

経口適用のためには、例えば錠剤、糖衣丸、例えばゼラ
チンからなる硬カプセル及び軟カプセル、分散性粉末、
顆粒、水性及び油性懸濁液、乳液、溶液又はシロップを
挙げることができる。

錠剤は不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カル
シウム、燐酸ナトリウム又は乳糖；造粒剤及び分散剤、
例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸塩；結合
剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び
滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク又はシリコーン油を含有してい
てよい。該錠剤は付加的に被覆されていてもよく、該被
覆は溶解の遅延及び胃腸中での医薬品の吸収に作用し、
例えば良好な認容性、遷延性又は遅延性が達せられる。
ゼラチンカプセルは医薬品を固体希釈剤、例えば炭酸カ
ルシウム又はカオリン、又は油状希釈剤、例えばオリー
ブ油、落花生油又はパラフイン油と混合して含有してよ
い。

場合により短期間用に調剤される、水性懸濁液は懸濁
剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガント
ゴム又はアラビアゴム；分散剤及び湿潤剤、例えばポリ
オキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキ
シセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト又はレシチン；保存剤、例えばメチルヒドロキシベン
ゾエート又はプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味
剤；甘味剤、例えば蔗糖、乳糖、シクラメート・ナトリ
ウム、ブドウ糖、転化糖シロップを含有していてよい。

油状懸濁液は例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ヤ
シ油又はパラフイン油及び増粘剤、例えばミツロウ、硬
パラフイン又はセチルアルコール；更に甘味剤、矯味剤
及び酸化防止剤を含有していてよい。

水中に分散性の粉末及び顆粒は医薬品を分散剤、湿潤剤
及び懸濁剤（例えば前記のもの）、並びに甘味剤、矯味
剤及び色素を含有してよい。

乳剤は乳化剤、例えばアラビアゴム、トラガントゴ
ム、ホスフアチジン、ソルビタンモノオレエート、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートの他に例えば
オリーブ油、落花生油又はパラフイン油、及び甘味剤及
び矯味剤を含有してよい。

医薬品の直腸適用のためには坐剤を使用し、これは直腸
温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレ
ングリコールを用いて製造される。

医薬品の腸管外適用のためには滅菌注射用の、場合によ
り直前に製造すべき、水性懸濁液、等張塩溶液又はその
他の溶液が使用され、これは分散剤又は湿潤剤及び／又
は薬理学的に認容性の希釈剤、例えばプロピレングリコ
ール又はブチレングリコールを含有する。

医薬品の経口適用が有利である。

気管支鎮痙として使用するために有利であるのは本発明
による化合物の吸入適用である。これは直接粉末とし
て、又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液
を噴霧することにより適用される。この際、この噴霧は
従来の方法、例えば圧縮空気噴霧機又は超音波噴霧機に
より行なわれる。特に有利であるのは噴霧ノズルから、
特に従来の配量弁を有するものからの適用（配置−エー
ロゾール）が有利である。配量−エーロゾルを用いて、
１回押すごとに一定量の作用物質を供給することが可能
である。いわゆるシクロン吸入が特に有利であり、これ
により作用物質適用が呼吸に同時性に起こる。好適なシ
ンクロ吸入装置は例えば西ドイツ国特許第１９４５２５
７号、同第１９１７９１１号及び同第２０５５７３４号
明細書に記載されている。

吸入のためには、作用物質を有利に微細にした形で使用
し、この際粒径を１０μｍより小さくするのが有利であ
る。噴霧ノズルからの適用のためには作用物質を常用の
噴射剤中に、有利に分散剤を用いて、分散させる。噴射
剤としては特にトリクロルフルオルメタン（Frigen１
２）の混合物をあげることができ、この際トリクロルフ
ルオルメタンを全部又は部分的に１，１，２トリクロル
トリフルオルエタン（Frigen１１３）と変換すること
ができる。分散剤としては特にこの目的のために使用さ
れるソルビタンエステル（アトラス社のSpane）及び
レシチンを挙げることができる。分散剤を冷却したあら
かじめ装入した難揮発性噴射剤中に溶かす。この溶液中
に微細にした作用物質を撹拌混入する。該分散液を噴霧
缶中に入れる。ひだをよせた後、易揮発性の噴射剤成分
を圧入する。

作用物質は場合により記載した担体又は添加物質と共に
マイクロカプセルの形にしてもよい。

６−（４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシフエニ
ル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン１００mgを含有する錠剤作用物質４０kg、乳糖２４kg及びトウモロコシデンブン
１６kgを水5.5中のポリビニルピロリドン（分子量２
５０００）４kgと共に造粒し、メツシユ巾１．２５mmの
篩を通過圧縮する。乾燥させた後、カルボキシメチルセ
ルロース１０kg、タルク４kg及びステアリン酸マグネシ
ウム２kgを添加する。偏心プレス上で顆粒を直径９mm、
重さ２５０mg及び硬度４〜５kgの錠剤を成形する。

６−（３−ジフルオルメトキシフエニル）−３〔２Ｈ〕
ピリダジノン１５mgを含有するカプセル作用物質１５０mg、微細晶セルロース８４５mg及び無定
形珪酸５mgを微細な粉末とし、十分に混合し、大きさ４
の硬ゼラチンカプセル中に満たす。

６−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ
フエニル）〕−３〔２Ｈ〕ピリダジノンを含有する配量
エーロゾル調剤スパン８５０．５４０ｇ及び芳香剤0.135ｇを冷却
したフリゲン（Frigen）１１１０．２１５ｇ中に溶
かす。該溶液中に微細にした作用物質０．２７０ｇを撹
拌混入し、２４mlの缶中に充填する。ひだを入れた後フ
リゲン１２１４．９７１ｇを圧入する。配量バルブ
の室容量１２５μlにおいて１バルブストロークあたり
作用物質１．６mgがエーロゾルとして遊離する。

生物学的実験一般式Ｉの６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンは気
管支鎮痙作用を示し、この作用は部分的にはテオフイリ
ンの作用より著しく高い。更に、電気的に刺激したラッ
テの左心房への陽性筋変力作用に対し、モルモットの単
離し、自発的に引き締まつた気管支輸連鎖(Trachealspa
ngenkette)への気管支鎮痙の比較が示すように、一般式
Ｉの６−アリール−３〔２Ｈ〕ピリダジノンは高い器官
選択性を示す。テオフイリンは気管支鎮痙剤として気管
支喘息及び気管支平滑筋の他の痙攣状態の際に使用す
る。その副作用、特に心臓及び循環系に対する副作用は
公知である〔エヤハルト／ラツシング(Ehrhart/Ruschin
g)、アルツナイミツテル(Arzneimittel)、フエヤラーク
・ケミー（Verlag Chemie）社、ヴアインハイム／ベル
グストラーセ(Weinheim/Bergstrase)、１９７２年、第
１巻、第３４１頁、第２巻、第２５８頁；シユルツエー
ウエルニツクハウス・フアーマコテラピー（SuhlzeWern
ighaus Pharmakotherapie）第４巻、１９８１年、第１
６８〜１７７頁参照〕。

化合物を次の表中に連続番号で示した。

１：６−（４−トリフルオルメトキシフエニル）−３
〔２Ｈ〕ピリダジノン、２：６−〔３−（１，１，２，２−テトラフルオルエト
キシ）フエニル〕−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、３：６−〔４−（１，１，２，２−テトラフルオルエト
キシ）フエニル〕−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、４：６−（３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシフエ
ニル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、５：６−（４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシフエ
ニル）−３〔２Ｈ〕ピリダジノン、６：６−（４−ジフルオルメトキシフエニル）−３〔２
Ｈ〕ピリダジノン、７：６−（３−ジフルオルメトキシフエニル）−３〔２
Ｈ〕ピリダジノン。

モルモツトの気管支輸連鎖に対する化合物の気管支鎮痙
作用を試験管内で行なう：４本の平行にした、モルモツ
トのそれぞれ６個の輸からなる気管支輸連鎖（♂及び
♀；４３０〜６００ｇ）を器官浴〔５ml、フエントール
アイン（Phentolamin、１０^-5モル／）を添加したク
レブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液、３７
℃、器官の予緊張２ｇ、カルボジエンでのガス吹込〕中
で約２０〜３０分後に安定な等張の自然収縮を示す。同
長性の測定条件下に、この一定収縮器官に試験物質を累
積半対数的な上昇濃度（例えば１×１０^-6＋２×１０^-6
＋７×１０^-6＋２×１０^-5等モル／）で適用すること
により、弛緩を起こさせ、この際試験物質の各１回量を
投与した後、次のより高濃度を適用する前に一定の弛緩
一応答を持つ。こうして２０〜３０分の時間にわたつ
て、試験物質の完全な投与量−作用曲線が得られる。そ
の都度の弛緩は(-)イソプレナリン（１０^-6モル／）
の添加による最高達成可能な弛緩な対するパーセンテー
ジで示される。気管支拡張作用の尺度としては最大達成
可能な弛緩の５０％に作用する試験物質の濃度を使用
し、EC₅₀モル／のマイナス対数により表わす：-lg〔E
C₅₀〕。

化合物の陽性筋変力作用はラツテの電気的に刺激した左
心房で試験管中で行なつた：ラツテの単離した左心房（♂２５０〜３００ｇ）の同長
性の収縮〔HSE−エネルギー吸収装置ｋ−３０；ワタナ
ベ記録装置リネアル・コーダー・マーク（Linear Corde
r Mark）５〕を器官浴（１０ml、タイロード（Tyrode）
栄養液、３１℃、カルボジエンでガス吹込、器官の予緊
張０．２５ｇ）中で電気刺激（HSE−刺激装置、７Ｖ、
３ms、２Hz）下に記録する。３０分の平衡時間の後、累
積半対数的に上昇する濃度で（例えば、１×１０^-6＋２
×１０^-6＋７×１０^-6＋２×１０^-5等モル／）試験物
質を適用することにより投与量に依存性の収縮力の上昇
がもたらされ、この際試験物質の１回量の投与の後、次
の高濃度の適用の前に一定の変力作用−応答を持つ。そ
のたびの収縮力の上昇を物質適用前の出発値に対するパ
ーセンテージで示す。強心作用のための尺度としては心
房の収縮力を出発値を越えて約４０％強化する試験物質
の濃度を使用し〔EC₄₀増大モル／〕、これのマイナス
対数により表示する-lg〔EC₄₀増大〕。

器官選択性作用の尺度は〔EC₄₀増大〕左心房を〔EC₅₀〕
気管支で割つた商を使用する。作用の尺度としてはテオ
フイリンの〔EC₅₀〕気管支一値もしくは〔EC₄₀増大〕左
心房一値を試験物質の〔EC₅₀〕気管支一値もしくは〔EC
₄₀増大〕左心房一値で割つた商で表わす。

得られた値を次の第１表に記載する：Ａ欄：-lg〔EC₅₀〕気管支Ｂ欄：-lg〔EC₄₀増大〕左心房Ｃ欄：〔EC₄₀増大〕左心房／〔EC₅₀〕気管支Ｄ欄：〔EC₅₀〕テオフイリン／〔EC₅₀〕物質Ｅ欄：EC₄₀増大〕テオフイリン／〔EC₄₀増大〕物質アセチルコリン誘発気管支痙攣に対する保護作用はオル
ソン〔T.Olsson、Acta Allerzologica第２６巻、第４３
８〜４４７頁（１９７１年）〕により覚醒モルモツトで
測定：モルモツト（２５０〜３５０ｇ）に密閉したプレキシグ
ラスシリンダー（容積５）中で２回２０分間隔でアセ
チルコリン霧（０．９％塩化ナトリウム溶液中０．０６
％；超音波噴霧器、ヘイヤー・ユーズ（Heyer Use）７
７）をかけた。噴霧の開始から明らかな呼吸困難（場合
によつては側位での酸素不足痙攣発作）までの時間を測
定し、潜伏時間とする。

コントロール実験（物質の適用なし）においては潜伏時
間は２分であつた。試験物質の適用は咽頭ゾンデを用い
て経口投与する（標準投与量１００μモル／kg、０．９
％塩化ナトリウム溶液中の４％メトセル懸濁液１ml容量
／kg）。３０分後、該動物にアセチルコリン霧を新たに
あて、潜伏時間を測定する。少なくとも２倍の長さまで
の潜伏時間の延長を保護作用とみなす。

見い出された値を次の第２表に記載する：第２表から実験した化合物は覚醒モルモツトにおけるア
セチルコリン噴霧により生じた気管支痙攣に対して、比
較物質テオフイリンより高い保護作用を有することがわ
かる。

急性毒性試験番号５の［６−（４−ジフルオルメトキシ−３−メトキ
シフエニル）−３〔２Ｈ〕−ピリダジノン］（商品名：
ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮ；ＡｎｎｕａｌＤｒｕｇＤａ
ｔａＲｅｐｏｒｔ，第Ｘ巻、第８８６頁参照）に関し
てラッテへの急性毒性（ＬＤ₅₀−値）を調べたところ次
の結果が得られた：経口投与ＬＤ₅₀＝９０mg／kg 静脈内投与ＬＤ₅₀＝２８mg／kg。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 237/04 295/14 Ｚ (72)発明者マンフリート・エルツエドイツ連邦共和国コンスタンツ・シユツツエンシユトラーセ 20 (72)発明者デイーター・フロツケルツイドイツ連邦共和国アレンスバツハ・アツカーヴエーク 26 (72)発明者ウルリヒ・キリアンドイツ連邦共和国コンスタンツ・シユテツテイナーシユトラーセ 22 (72)発明者ノルベルト・コラツサドイツ連邦共和国コンスタンツ 19・レルヒエンヴエーク 12 (72)発明者カール・ザンダースドイツ連邦共和国コンスタンツ・フエルヒエンガング 23 (72)発明者ヴオルフ‐リユデイガー・ウルリヒドイツ連邦共和国コンスタンツ・ブランデスシユトラーセ 14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ：［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす］の化合物及びその薬理学的に
認容性の塩基との塩。
【請求項２】置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又は直鎖Ｃ
₁〜Ｃ₃−アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオルＣ
₁〜Ｃ₂−アルコキシ基を表わす、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項３】置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方が水素又はメトキ
シ基を表わし、他方がジフルオルメトキシ基、トリフル
オルメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオルエト
キシ基又は１，１，１−トリフルオルエトキシ基を表わ
す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】［６−（４−ジフルオルメトキシ−３−メ
トキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノン］又は薬理
学的に認容性の塩基との塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項５】一般式Ｉ：［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす］の化合物及びその薬理学的に
認容性の塩基との塩を製造するために、一般式II ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす］の６
−アリール−テトラヒドロピリダジノンを酸化し、所望
の場合、得られたピリダジノンを引き続き塩に変換する
ことを特徴とするピリダジノンの製法。
【請求項６】一般式Ｉ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす］の化合物及びその薬理学的に
認容性の塩基との塩を製造するために、一般式III ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす］のモ
ルホリノ酪酸をヒドラジンと反応させ、所望の場合、得
られたピリダジノンを引き続き塩に変換することを特徴
とするピリダジノンの製法。
【請求項７】一般式Ｉ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす］の化合物及びその薬理学的に
認容性の塩基との塩を製造するために、一般式IV ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂は前記のものを表わす］のア
クリル酸をヒドラジンと反応させ、かつ所望の場合に
は、得られたピリダジノンを引き続き塩に変換すること
特徴とするピリダジノンの製法。
【請求項８】一般式Ｉ［式中、置換基Ｒ₁及びＲ₂の一方は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−
アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルコキシ基を表わす］の化合物及び／又はその薬理
学的に認容性の塩１種以上を含有することを特徴とする
気管支疾患治療剤。