[go: up one dir, main page]

DK159431B - 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler - Google Patents

6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK159431B
DK159431B DK177585A DK177585A DK159431B DK 159431 B DK159431 B DK 159431B DK 177585 A DK177585 A DK 177585A DK 177585 A DK177585 A DK 177585A DK 159431 B DK159431 B DK 159431B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compounds
pyridazinone
pyridazinones
salt
Prior art date
Application number
DK177585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159431C (da
DK177585A (da
DK177585D0 (da
Inventor
Hermann Amschler
Klaus Eistetter
Manfrid Eltze
Dieter Flockerzi
Ulrich Kilian
Norbert Kolassa
Karl Sanders
Wolf-Ruediger Ulrich
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of DK177585D0 publication Critical patent/DK177585D0/da
Publication of DK177585A publication Critical patent/DK177585A/da
Publication of DK159431B publication Critical patent/DK159431B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159431C publication Critical patent/DK159431C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 159431 B
Den foreliggende opfindelse angår 6-phenyl-3(2H)pyridazino-ner, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf samt pyridazinonholdige lægemidler.
6-Aryl-3[2H]pyridazinoner som udgangsmaterialer eller 5 mellemprodukter til syntese af farmaka og plantebeskyttelsesmidler samt fremgangsmåder til fremstilling deraf er fx beskrevet af Baddar et al. [J.Chem.Soc. 1965. 3342], Steck [J.Heterocycl.Chem. 11(1974)755, Albright et al., [J.Hete-rocycl.Chem. 15(1978)881], Schreiber et al., [Bull.Soc.-10 Chim.France 2(1973)625], Pitarch et al., [Eur.J.Med. Chem.-Chimica Therapeutics 9(1974)644] og Curran et al., [J.Med.
Chem. 17(1974)273] eller er fx kendt fra følgende offentliggørelsesskrifter: DE 24 35 244, DE 24 45 681 og DE 27 57 923.
15 6-Aryl-3[2H]pyridazinoner med cardiotonisk virkning er kendt fra US-PS 4 397 854. I modsætning hertil udviser forbindelserne ifølge opfindelsen, nemlig bestemte 6-aryl-3[2H]pyridazinoner med den almene formel I, en fordelagtig farmakologisk virkning, nemlig såvel en positiv inotrop 20 virkning som en udpræget bronchospasmolytisk virkning.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår forbindelser med den almene formel I
hvor det ene af symbolerne R1 og R2 betegner hydrogen eller C^_4~alkoxy, og det andet betegner polyfluor-C^^-alkoxy, og farmakologisk tolerable salte deraf med baser.
25 2
DK 159431 B
Ved "polyfluor-C1_4-alkoxy" forstås en ligekædet eller forgrenet C1_4-alkoxygruppe/ i hvilken mindst to hydrogenatomer er erstattet med fluor. Der foretrækkes en ligekædet C1_3~alkoxygruppe, i hvilken mindst to hydrogenatomer er 5 erstattet med fluor. Foretrukne polyfluoralkoxygrupper er difluormethoxy, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy og 1,1,l-trifluorethoxy.
C1_4~Alkoxy er ligekædet eller forgrenet. Der foretrækkes en methoxygruppe.
10 Som salte kan der nævnes salte med uorganiske baser. Som kationer til saltdannelsen anvendes først og fremmest kationerne af alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af forbindelserne ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler til behandling 15 eller profylakse af sygdomme, som skyldes lidelser i bron-chierne og/eller hjerteinsufficiens, eller til styrkelse af hjertet.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-3[2H]pyridazinoner med den almene formel I 20 eller farmakologisk tolerable salte deraf med baser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man
a) oxiderer en 6-aryl-tetrahydropyridazinon med den almene formel II
Ri \ i
25 // \ N N II
.._oo·
DK 159431B
3 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon til et salt, eller b) omsætter en morpholinosmørsyre med den almene formel III 5
Ri \__
// \ /C00H
R2 C. y—CO-CH^-C^ ^ III
w -w- hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med hydrazin og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon 10 til et salt, eller
c) omsætter en acrylsyre med den almene formel IV
R1 r\
R2 -J— C0-CH=CH- COOH
15 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med hydrazin og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon til et salt.
Oxidationen (dehydrogenering) ifølge fremgangsmådevariant a) foretages på for fagmanden kendt måde. Fx kan dehydro-20 generingen udføres i nærværelse af ædelmetaller af 8.
undergruppe, fx palladium eller platin [DE-OS 27 57 923]; med chromtrioxid [Overend et al., J. Chem.Soc. 1947, 239] med nitrobenzensulfonsyrer eller nitronaphthalensulfon-syrer, fortrinsvis med deres natrium- eller ammoniumsalte · 25 [GB-PS 1.168.291].
4
DK 159431 B
Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant b) foretages analogt med Schreiber et al. [Bull.Soc.Chim.France 2(1973)625]. Fx omsættes den intermediært dannede morpho-linosmørsyre III i en lavere alkanol, fx n-butanol, med 5 hydrazinhydrat under tilbagesvaling. Alternativt kan det ved reaktion af den tilsvarende acetophenon med glyoxylsyre og morpholin vundne morpholiniumsalt af forbindelsen III omsættes med hydrazinhydrat i sur opløsning.
Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant c) foretages på for 10 fagmanden kendt måde. Fx omsættes forbindelserne IV analogt med DE-OS 24 45 681 i nærværelse af basiske forbindelser, fx alkalimetalcarbonater eller -hydroxider eller -lavere alkanolater eller tertiære aminer eller ammoniumhydroxid, med methanol eller vandigt methanol ved -stuetemperatur 15 eller ved let forhøjet temperatur, fra det vundne salt frigøres syren, og denne opvarmes med 1-1,5 mol hydrazinhydrat, idet der opretholdes et i det mindste neutralt, men fortrinsvis surt miljø.
Omdannelsen af 6-aryl-3[2H]pyridazinonerne med formlen I 20 til saltene foretages på for fagmanden kendt måde. Som alkaliske reaktionsdeltagere anvendes sådanne uorganiske eller organiske baser, hvis salt ønskes. Saltene fås fx ved, at man omsætter pyridazinonerne I med den støkiometrisk ækvivalente mængde af den tilsvarende base, fx natri-25 umhydroxid eller natriummethanolat, eller ved dobbeltomsætning omdanner letopløselige salte til tungtopløselige salte.
Forbindelserne med formlerne II, III og IV er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
) 30 Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke udbytterne er angivet i procent af den teoretiske mængde.
5
DK 159431 B
EKSEMPEL 1 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon a) 27 g 4-trifluormethoxyacetophenon opvarmes til 110°C med 13,7 g glyoxylsyre-monohydrat i 2 timer. Smelten afkøles 5 til 50°C, opløses i 100 ml vand og 14 ml vandig 25%'s ammoniakopløsning, tilsættes 7 ml hydrazinhydrat og koges under tilbagesvaling i 1 time. Titelforbindelsen udkrystalliserer ved afkøling. Den frasuges, tørres i vakuum og omkrystalliseres af isopropanol. Der fås 15,9 g (62,1% af 10 det teoretiske), smeltepunkt 200°C.
På analog måde fremstilles: 6-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinon, smeltepunkt 178°C (80,4% af det teoretiske), og 6-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinon, 15 smeltepunkt 155°C (70,7% af det teoretiske).
b) 4-Trifluormethoxyacetophenon 40 g 4-trifluormethoxybenzoesyre koges under tilbagesvaling i 3 timer i 120 ml thionylchlorid. Overskydende thionyl-chlorid sidestilleres ved atmosfæretryk, og 4-trifluorme-20 thoxybenzoylchlorid afdestilleres i vakuum. Der fås 37,9 g (87% af det teoretiske), kogepunkt 82°C/3,3 kPa.
Ud fra 4,1 g magnesiumspåner i 25 ml absolut ethanol og 19,9 ml malonsyre-dimethylester og 1 ml carbontetrachlorid tilberedes en opløsning af magnesiummalonsyre-dimethyl-25 ester. Til denne opløsning dryppes under isafkøling 37,9 g 4-trifluormethoxybenzoylchlorid i 85 ml absolut ether, hvorefter kølebadet fjernes, og reaktionsblandingen omrøres natten over ved 20°C. Under afkøling med is tildryppes derefter 25 ml 25%'s svovlsyre, etherfasen fraskilles, og den .
30 vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ether. De
DK 159431 B
6 samlede etherekstrakter vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne gule olie koges under tilbagesvaling i 300 ml 6N saltsyre i 12 timer. Efter afkøling isoleres olien, den vandige fase 5 ekstraheres seks gange med hver gang 100 ml dichlormethan, og olien og dichlormethanekstrakterne sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie destilleres ved 1,6 kPa. Der fås 26,85 g (77,9% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 94-96°C.
10 EKSEMPEL 2 6-(4-Trifluormethoxyphenyl) -3 [2H]pyridazinon 8,7 g glyoxylsyre-monohydrat koges i 50 ml ethanol, indtil det er helt opløst, hvorefter der tilsættes 16,5 g morpho-lin og 19,5 g 4-trifluormethoxyacetophenon, og blandingen 15 omrøres ved 50°C i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den halvfaste remanens opløses i 50 ml n-butanol, tilsættes 7,0 g hydrazinhydrat og koges under tilbagesvaling i 8 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen i vakuum, og remanensen koges op i 100 ml 2N 20 saltsyre, frasuges og vaskes syrefri med vand. Efter tørring og krystallisation af isopropanol fås 8,4 g (45,4% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 200°c.
EKSEMPEL 3 6-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 25 11,8 g 4-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)acetophenon og 4,6 g glyoxylsyre-monbhydrat blandes og opvarmes til 120°C i 1 1/2 time. Smelten afkøles, opløses i 100 ml methanol, tilsættes 7,5 g kaliumcarbonat og opvarmes til 50-60°C i 1 time. Efter henstand natten over syrnes blandingen med 30 9,1 ml koncentreret saltsyre, tilsættes 2,6 ml hydrazin-
DK 159431 B
7 hydrat og koges under tilbagesvaling i 3 timer. Der syrnes derefter med saltsyre til pH 1, og i løbet af 2 timer afdestilleres 75 ral methanol. Blandingen lades afkøle, og krystalmassen frasuges, opslæmmes flere gange i vand, 5 frasuges og tørres til slut i vakuum. Der fås 8,2 g (56,9% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 178° c.
EKSEMPEL 4 6-(4-Difluormethoxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 10 a) 15 g 4-difluormethoxy-3-methoxyacetophenon opvarmes til 110°C i 2 timer med 5,9 g glyoxylsyre-monohydrat. Smelten afkøles derefter til 60°C, tilsættes 30 ml vand og opløses ved tilsætning af 10 ml koncentreret vandig ammoniakopløsning. Der tilsættes 3,2 g hydrazinhydrat, og blandingen 15 koges i 2 timer under tilbagesvaling, hvorved titelforbindelsen lidt efter lidt udkrystalliserer. Efter afkøling frasuges bundfaldet, vaskes grundigt med vand, tørres og omkrystalliseres af isopropanol. Der fås 10,8 g (58,1% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 204°C.
20 På analog måde fremstilles: 6-(3-difluormethoxy-4-methoxypheny1)-3[2H]pyridazinon, smeltepunkt 176°C (42,2% af det teoretiske), 6-(4-difluormethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, smeltepunkt 168°C (53,9% af det teoretiske), og 25 6-(3-difluormethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, smeltepunkt 170°C (87,5% af det teoretiske).
b) 4-Difluormethoxy-3-methoxyacetophenon 20,8 g 4-hydroxy-3-methoxyacetophenon opløses i 350 ml dioxan og 350 ml vand ved tilsætning af 30 g natriumhy-
DK 159431 B
8 droxid og opvarmes til 60°C. Der ledes chlordifluormethan ind i denne opløsning under fortsat omrøring, indtil gasoptagelsen er ophørt (ca. 4 timer). Opløsningen afkøles, og det resulterende bundfald frasuges og vaskes tre gange med 5 hver gang 40 ml diethylether. Opløsningen fortyndes med vand til dobbelt volumen og ekstraheres ligeledes tre gange med hver gang 100 ml diethylether. De samlede etherekstrak-ter tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af petroleumsether (kogeinterval 10 50-70°C). Der fås 19 g (70,4% af det teoretiske) 4-difluor- methoxy-3-methoxyacetophenon, smeltepunkt 68°C.
På analog måde fremstilles: 3-difluormethoxy-4-methoxyacetophenon, smeltepunkt 740 C (77,8% af det teoretiske), 15 4-difluormethoxyacetophenon, olie (78,4% af det teoretiske) , 3-difluormethoxyacetophenon, olie (85,7% af det teoretiske)·.
Industriel udnyttelighed: 20 6-Aryl-3[2H]pyridazinonerne med den almene formel I har værdifulde egenskaber, der gør dem industrielt udnyttelige.
De udmærker sig overraskende nok ved at have en broncho-spasmolytisk og/eller cardioton virkning, som til dels overgår virkningen af theophyllin betydeligt.
25 Den bronchospasmolytiske virkning af 6-aryl-3[2H]pyridazi-nonerne gør, at de kan anvendes i human- og veterinærmedicinen, hvor de anvendes til behandling og profylakse af sygdomme, som skyldes lidelser i bronchierne. Fx kan kronisk obstruktive luftvejslidelser af forskellig oprindelse 30 (bronchitis, asthma bronchiale) behandles hos mennesker og dyr.
DK 159431 B
9
Den positivt inotrope virkning af 6-aryl-3[2H]pyridazino-nerne gør, at de kan anvendes i human- og veterinærmedicinen, hvor de anvendes til behandling af sygdomme, der beror på hjerteinsufficiens, eller til styrkelse af hjer-5 tet. Fx behandles hjertemuskelsvaghed, hjerteinsufficiens, ældet hjerte, myocardinfarkt, hjertekredsløbssvaghed, stenocardia ved manglende hjertekapacitet og coronarinsuf-ficiens hos mennesker og dyr.
Opfindelsen angår således endvidere en metode til behand-10 ling af pattedyr, som lider af en af de ovennævnte sygdomme. Metoden er ejendommelig ved, at der til det syge pattedyr administreres en terapeutisk virksom og farmakologisk tolerabel mængde af én eller flere af forbindelserne ifølge opfindelsen.
15 Opfindelsen angår endvidere lægemidler, som indeholder én eller flere 6-aryl-3[2H]pyridazinoner med den almene formel I.
Lægemidlerne fremstilles på i og for sig kendt måde, idet forbindelserne anvendes som sådanne eller eventuelt i 20 kombination med egnede farmaceutiske bærestoffer. Hvis de hidtil ukendte farmaceutiske præparater foruden aktivstofferne indeholder farmaceutiske bærestoffer, ligger aktivstof indholdet i disse blandinger på mellem 0,5 og 95, fortrinsvis på 15-75, vægtprocent af totalblandingen.
25 Aktivstofferne eller lægemidlerne anvendes i enhver egnet formulering, når blot der sikres dannelse eller opretholdelse af tilstrækkelige aktivstofniveauer. Dette kan fx opnås ved oral eller parenteral administration af egnede doser. Sædvanligvis foreligger det farmaceutiske præparat 30 af aktivstoffet i form af enhedsdoser, der afstemmes efter den ønskede administration. En enhedsdosis kan fx være en tablet, en dragé, en kapsel, et suppositorium eller en afmålt volumenmængde af et pulver, et granulat, en opløs- . ning, en emulsion eller en suspension.
10
DK 159451 B
Ved "enhedsdosis" forstås i nærværende beskrivelse en fysisk bestemt enhed, som indeholder en individuel mængde af den aktive bestanddel i kombination med et farmaceutisk bærestof, og hvis aktivstofindhold svarer til en brøkdel 5 eller multiplum af en terapeutisk enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivstof, som administreres ved én applikation, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv, en tredjedel eller en kvart daglig dosis. Når der til en enkelt terapeutisk administration kun 10 skal administreres en brøkdel, fx halvdelen eller en fjerdedel, af enhedsdosen, er denne enhedsdosis fordelagtigt delbar, fx i form af en tablet med brudkærv.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan, når de foreligger i enhedsdoser og fx er bestemt til administra-15 tion til mennesker, indeholde ca. 5-250 mg, fordelagtigt 10-200 mg og især 20-100 mg, aktivstof. Parenterale præparater kan indeholde ca. 1-50 mg, fordelagtigt 3-30 mg og især 5-25 mg, aktivstof.
Generelt administreres aktivstoffet eller aktivstofferne i 20 humanmedicinen oralt i en daglig dosis på 0,1-10, fortrinsvis 0,3-5, især 0,5-3, mg/kg legemsvægt, eventuelt i form af flere, fortrinsvis 1-3 enkeltportioner, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkeltportion indeholder det eller de aktive stoffer i mængder på 0,1-5, fortrinsvis 25 0,2-3, især 0,4-2, mg/kg legemsvægt. Til inhalativ admini stration er det fordelagtigt at administrere det eller de aktive stoffer i en daglig dosis på 0,1-10 mg, fortrinsvis 0,5-5 mg, især 1-3 mg, eventuelt i form af flere, fortrinsvis 1-3, enkeltportioner.
30 Præparater til intravenøs administration er først og frem mest hensigtsmæssige til akut behandling, fx i nødstilfæl de.
DK 159431 B
11
Den terapeutiske administration af det farmaceutiske præparat kan foretages 1-4 gange daglig på fastlagte eller varierende tidspunkter, fx før hvert måltid og/eller om aftenen. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de 5 nævnte doseringer, alt afhængig af arten, legemsvægten og alderen på det individ, der skal behandles, sygdommens art og sværhed, præparatets art og lægemidlets applikationsmåde samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket administrationen foregår. Således kan man i nogle tilfælde klare 10 sig med mindre end den ovenfor anførte mængde aktivstof, medens den ovenfor angivne aktivstofmængde i andre tilfælde må overskrides. I akutte tilfælde administreres der ved behandlingens start en højere dosis. Efter indtræden af den ønskede virkning gås der ned på en lavere dosis.
15 Fastsættelsen af den i hvert tilfælde nødvendige optimale dosering og applikationsmåde for aktivstofferne kan foretages af enhver fagmand på baggrund af dennes viden.
De farmaceutiske præparater består i reglen af de omhandlede aktivstoffer og ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable 20 lægemiddelbærestoffer, der anvendes som iblandingsmidler eller fortyndingsmidler i fast, halvfast eller flydende form eller som indhylningsmiddel, fx i form af en kapsel, et tabletovertræk, et omslag eller en anden emballage, for den terapeutisk aktive bestanddel. Et bærestof kan fx tjene 25 som formidler for lægemiddeloptagelsen i kroppen, som formuleringshjælpemiddel, som sødestof, som smagskorrigens, som farvestof eller som konserveringsmiddel.
Til oral anvendelse kan der fås bruges tabletter, dragéer, hårde og bløde kapsler, fx af gelatine, dispergerbare 30 pulvere, granulater, vandige og olieagtige suspensioner, emulsioner, opløsninger eller sirupper.
Tabletter kan indeholde inerte fortyndingsmidler, fx cal-ciumcarbonat, calciumphosphat, natriumphosphat eller lactose; granulerings- og fordelingsmidler, fx majsstivelse
DK 159431 B
12 eller alginater; bindemidler, fx stivelse, gelatine eller acaciagummi; og glittemidler, fx aluminium- eller magne-siumstearat, talkum eller siliconeolie. De kan desuden være forsynet med et overtræk, der også kan have en sådan be-5 skaffenhed, at det bevirker forsinket opløsning og resorption af lægemidlet i gastrointestinalkanalen, så at der fx opnås bedre tolerabilitet, protraktion eller retardering. Gelatinekapsler kan indeholde lægemidlet i blanding med et fast fortyndingsmiddel, fx calciumcarbonat eller kaolin, 10 eller et olieagtigt fortyndingsmiddel, fx oliven-, jordnødde- eller paraffinolie.
Vandige suspensioner, der eventuelt kan tilberedes kort før anvendelsen, kan indeholde suspenderingsmidler, fx natrium-carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl-15 cellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, traganth-gummi eller acaciagummi; dispergerings- og befugtningsmid-ler, fx polyoxyethylenstearat, heptadecaethylenoxycetanol, polyoxyethylensorbitolmonooleat, polyoxyethylensorbitan-monooleat eller lecithin; konserveringsmidler, fx methyl-20 eller propylhydroxybenzoater; smagsstoffer, sødestoffer, fx saccharose, lactose, natriumcyclamat, dextrose eller invert sukker sirup .
Olieagtige suspensioner kan fx indeholde jordnødde-, oliven-, sesamfrø-, kokos- eller paraffinolie og fortykkelses-25 midler, fx bivoks, hård paraffin eller ætylalkohol; de kan endvidere indeholde sødestoffer, smagsstoffer og anti-oxidanter.
I vand dispergerbare pulvere og granulater kan indeholde lægemidlerne i blanding med dispergerings-, befugtnings- og 30 suspenderingsmidler, fx de ovenfor anførte, samt med sødestoffer, smagsstoffer og farvestoffer.
Emulsioner kan fx indeholde oliven-, jordnødde- eller paraffinolie foruden emulgatorer, fx acaciagummi, traganth- 13
DK 159431B
gummi, phosphatider, sorbitanmonooleat og polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, og søde- og smagsstoffer.
Til rektal administration af lægemidlerne anvendes suppositorier, der fremstilles ved hjælp af ved rektaltemperatur 5 smeltende bindemidler, fx cacaosmør eller polyethylen-glycol.
Til parenteral anvendelse af lægemidlerne anvendes sterilt injicerbare, eventuelt på kort tid fremstillelige, vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller andre op-10 løsninger, som indeholder dispergerings- eller befugtnings-midler og/eller farmakologisk tolerable fortyndingsmidler, fx propylen- eller butylenglycol.
Der foretrækkes oral anvendelse af lægemidlerne.
Til anvendelse som bronchospasmolytikum foretrækkes også 15 inhalativ applikation af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Disse administreres enten direkte som pulvere eller ved forstøvning af opløsninger eller suspensioner, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen. Forstøvningen kan foretages på sædvanlig måde, fx med trykluftforstøver 20 eller ultralydsforstøver. Det er særlig fordelagtigt at administrere forbindelserne fra spraydåser, især fra sådanne, som er forsynet med en sædvanlig doseringsventil (doserings-aerosoler) . Ved hjælp af doserings-aerosoler er det muligt at få en defineret mængde aktivstof pr. spray-25 tryk. Her er de såkaldte synkron-inhalatorer, med hvilke aktivstofindgivelsen kan ske synkront med indåndingen, særlig fordelagtige. Egnede synkron-inhalationsindretninger er fx blevet beskrevet i DE-PS 19 45 257, DE-PS 19 17 911 og DE-OS 20 55 734.
30 Til inhalationsformål anvendes aktivstofferne fortrinsvis i mikroniseret form, hvorhos partikelstørrelser på mindre end 10 μια er fordelagtige. Til applikation fra spraydåser dispergeres aktivstofferne i sædvanlige drivmidler, for-
DK 159431 B
14 trinsvis ved hjælp af et dispergeringsmiddel. Som drivmidler kan der især anvendes blandinger af trichlorfluormethan (Frigen®12), idet trichlorfluormethan helt eller delvis kan være erstattet med 1,1,2-trichlortrifluorethan (Frigen®-5 113). Som dispergeringsmidler kan der især anvendes de til dette formål sædvanlige sorbitanestere (Span®-typer fra firmaet Atlas GmbH) og lecithin. Dispergeringsmidlet opløses i den i afkølet tilstand foreliggende tungere flygtige drivmiddelkomponent. I denne opløsning røres det mi-10 kroniserede aktivstof eller de mikroniserede aktivstoffer. Dispersionen fyldes i spraydåser. Efter forkrympning påtrykkes den lettere flygtige drivmiddelkomponent.
Den eller de aktive stoffer kan eventuelt også formuleres med ét eller flere af de ovennævnte bære- eller tilsæt-15 ningsstoffer i mikroindkapslet form.
Tabletter med 100 mg 6-(4-difluormethoxy-3-methoxyphenyl) -3[2H]pyridazinon 40 kg aktivstof, 24 kg lactose og 16 kg majsstivelse granuleres med 4 kg polyvinylpyrrolidon (MG 25.000) i 5,5 liter 20 vand og presses gennem en sigte med 1,25 mm's maskevidde.
Efter tørring tilsættes 10 kg carboxymethylcellulose, 4 kg talkum og 2 kg magnesiumstearat. På en excentermaskine presses granulatet til tabletter med en diameter på 9 mm, en vægt på 250 mg og en hårdhed på 4-5 kg.
25 Kapsler med 15 mg 6-(3-difluormethoxyphenyl)-3[2H)pyridazi-non 150 mg aktivstof, 845 mg mikrokrystallinsk cellulose og 5 mg amorf kiselsyre pulveriseres fint, blandes grundigt og fyldes i hårdgelatinekapsler i størrelse 4.
30 Doseringsaerosolpræparat indeholdende 6-[3-(l,l,2,2-tetra-fluorethoxyphenyl)]-3[2H]pyridazinon
DK 159431 B
15 0. 540 g Span®85 og 0,135 g aromastof opløses i 10,215 g afkølet Frigen®11. 0,270 g mikroniseret aktivstof røres i opløsningen, og der fyldes i 24 ml's-dåser. Efter forkrympning presses 14,971 g Frigen®12 ind. Ved et kammervolumen i 5 doseringsventilen på 125 μΐ frigøres der pr. tryk på ventilen 1,6 mg aktivstof som aerosol.
Biologiske undersøgelser 6-Aryl-3[2H]pyridazinonerne med den almene formel I opviser en bronchospasmolytisk virkning, som til dels overstiger 10 virkningen af theophyllin betydeligt. Desuden opviser de i sammenligning med theophyllin en forøget organselektiv virkning, som kan konstateres ved sammenligning mellem bronchospasmolyse på isoleret, spontant kontraheret tra-chealbåndkæde fra marsvin og den positivt inotrope virkning 15 på elektrisk stimuleret, venstre hjerteforkammer på rotte. Theophyllin har længe været anvendt som broncholytikum til behandling af asthma bronchiale og andre spastiske tilstande i den glatte bronchialmuskulatur. Dets bivirkninger, især på hjerte og kredsløb, er kendte [Ehrhart/Ruschig, 20 Arzneimittel, Verlag Chemie Weinheim/Bergstrasse 1972, bind 1, side 341, bind 2, side 258; Schulze-Wernighaus Pharma-kotherapie 4(1981)168-177].
Forbindelserne er i nedenstående tabel betegnet med løbenumre : 25 1: 6-(4-trifluormethoxyphenyl)-3[2HJpyridazinon 2: 6-[3-(l,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinon 3: 6-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinon 4: 6-(3-difluormethoxy-4-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 5: 6-(4-difluormethoxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 30 6: 6-(4-difluormethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 7: 6-(3-difluormethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon.
DK 159431 B
16
Forbindelsernes bronchospasmolytiske virkning på tracheal-båndkæden fra marsvin blev undersøgt in vitro:
Fire parallelle trachealbåndkæder, hver bestående af 6 enkeltringe, fra marsvin (hanner og hunner med en vægt på 5 430-600 g) i et organbad [5 ml, Krebs-Henseleit-opløsning med tilsætning af phentolamin (10"5 mol/1), 37°C, organ-forspænding 2 g, carbogen-gastilledning) udvikler efter ca.
20-30 minutter en stabil, tonisk spontankontraktur. På disse vedvarende kontraherede organer kan der under iso-10 metriske målebetingelser ved applikation af teststoffet i kumulativt-halvlogaritmisk stigende koncentration (fx 1 x 10-6 + 2 x 10"6 + 7 x 10"6 + 2 x 10“5 osv. mol/liter) fremkaldes en relaxation, idet der efter hver enkeltdosis af teststoffet afventes et konstant relaxations-respons, 15 før den næste højere koncentration appliceres. Over et tidsrum på 20-30 minutter fås der på denne måde en fuldstændig dosis-virkningskurve for teststoffet. Den pågældende relaxation udtrykkes som procentdel af den ved indgivelse af (-)-isoprenalin (10“6 mol/liter) maksimalt opnåelige 20 relaxation. Som mål for den bronchodilatatoriske virkning tjener den koncentration af teststoffet, som bevirker 50% af den maksimalt opnåelige relaxation udtrykt ved den negative logaritme af ED5Q mol/liter: -lg [EC5Q].
Den positivt initrope virkning af forbindelserne blev 25 undersøgt på venstre, elektronisk stimuleret hjertekammer på rotter in vitro:
Der blev registreret isometriske kontraktioner (HSE-kraft-optager K-30; Watanabe-Schreiber Linear Corder Mark 5) fra isolerede, venstre hjerteforkamre fra rotter (hanner, 250-30 300 g) i et organbad (10 ml, Tyrodes næringsopløsning, 31°C, carbogen-gastilledning, organforspænding 0,25 g) under elektrisk stimulation (HSE-stimulationsapparat, 7 V, 3 ms, 2 Hz) . Efter en ækvilibreringstid på 30 minutter kan der ved applikation af teststoffet i kumulativt-halv-35 logaritmisk stigende koncentration (fx 1 x 10”6 + 2 x 10”6
DK 159431B
17 + 7 x 10~6 + 2 X 10-5 osv# mol/liter) fås en dosisafhængig forøgelse af kontraktionskraften, idet der efter hver enkeltdosis af teststoffet afventes et konstant inotropi-respons, før den næste højere koncentration appliceres. Den 5 pågældende forøgelse af kontraktionskraften udtrykkes i procent af udgangsværdien før stofapplikationen. Som mål for den cardiotoniske virkning tjener den koncentration af teststoffet, som forøger kontraktionskraften i hjerteforkammeret med 40% over udgangsværdien [EC40pOt mol/liter3 10 udtrykt ved den negative logaritme af [EC40pOt mol/1 2 3 4 5 6 7iter): tEC40potJ·
Som mål for den organselektive virkning tjener kvotienten af tEC4opot.3venstre hjerteforkammer ^EC503trachea. Som mål for virkningen angives kvotienterne af henholdsvis 15 [EC50]tracjiea-værdierne og [Ec4opot. 3venstre hjerteforkam-mer~værdierne for theophyllin og den testede forbindelse.
De fundne værdier er anført i nedenstående tabel I:
Tabel I
Bronchospasmolytisk og positivt inotrop virkning 20 Løbenr. A B C D E
4,60 4,0 4,0 5,4 4,2 2 5,11 4,66 2,8 17,4 19 3 5,04 4,21 6,8 13,2 6,8 4 25 4 5,80 5,76 1,1 85 240 5 5,91 6,06 0,7 110 469 6 4,92 4,49 2,7 11,2 12,9 7 4,84 <4,0 >6,9 9,3
Theophyllin 3,87 3,38 3,1 1 1 30 _ 18
DK 159451 B
Kolonne A: -lg [EC5o]traohea
Kolonne B. -lg tEC40pOt.3venstre hj erteforkammer Kolonne C. Opot.1venstre hjerteforkammer^EC503 tra- chcs.
5 Kolonne D: [Ec50]theophylldV [EC503teststof
Kolonne E: [EC4Opot _ j theophyllin/CEC4Opot.3 teststof‘
Beskyttelsesvirkningen mod acetylcholin-induceret bron-chospasme blev bestemt på vågne marsvin efter den af T.
Olsson, Acta Allergologica 26, 1971, s. 438-447, angivne 10 metode:
Marsvin med en vægt på 250-350 g udsættes i en lukket plexiglascylinder (volumen: 5 liter) to gange med 20 minutters mellemrum for en acetylcholin-tåge (0,06% i 0,9% natriumchloridopløsning; ultralydsforstøver Heyer Use 77).
15 Tidsrummet fra forstøvningens begyndelse til indtræden af tydeligt åndedrætsbesvær (Undertiden hypoxiske krampeanfald i sideleje) måles og betegnes som latenstiden.
Ved kontrolforsøg (uden applikation af teststof) ligger latenstiden ved 2 minutter. Administration af teststoffet 20 foretages peroralt ved hjælp af mavesonde (standarddosis 100 /xmol/kg, volumen 1 ml 4%'s methocelsuspension i 0,9%'s natriumchloridopløsning/kg). Efter 30 minutters forløb udsættes dyrene igen for acetylcholin-tåge, og latenstiden måles. En forlængelse af latenstiden til mindst det dobbel-25 te anses for at være beskyttelsesvirkning.
De vundne værdier er angivet i nedenstående tabel II:

Claims (6)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav l, 5 kendetegnet ved, at det ene af symbolerne R1 og R2 i den almene formel I betegner hydrogen eller ligekædet c1_3~alkoxy, og det andet betegner polyfluor-C1_2-alkoxy, og farmakologisk tolerable salte deraf med baser.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det ene af symbolerne R1 og R2 i den almene formel I betegner hydrogen eller methoxy, og det andet betegner difluormethoxy, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy eller 1,1,1-trifluorethoxy.
  3. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge 15 krav 1, kendetegnet ved, at man a) oxiderer en 6-aryl-tetrahydropyridazinon med den almene formel II R1 K Y-λ '
  4. 20 R2 —\ / \ ^0 11 hvor R1 og R2 har den i krav 1 anførte betydning, og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon til et salt, eller DK 159431 B b) omsætter en morpholinosmørsyre med den almene formel III ff \ COOH R2 -\ J—CO-CH2-CH / \ 111 V-/ V \ w 5 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med hydrazin og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon til et salt, eller c) omsætter en acrylsyre med den almene formel IV R1 \ R? -V J— C0-CH=CH-C00H hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med hydrazin og om ønsket derefter omdanner den vundne pyridazinon til et salt. 15 5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder én eller flere forbindelser ifølge krav 1 og/eller de farmakologisk tolerable salte deraf.
  5. 6. Lægemiddel ifølge krav 5 til behandling af lidelser i 20 bronchierne. DK 159431B
  6. 7. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1 og/eller de farmakologisk tolerable salte deraf til fremstilling af lægemidler til behandling eller profylakse af sygdomme, der beror på lidelser i bronchierne og/eller hjerteinsuffi-5 ciens, eller til styrkelse af hjertet.
DK177585A 1984-05-10 1985-04-19 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler DK159431C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH229784 1984-05-10
CH229784 1984-05-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK177585D0 DK177585D0 (da) 1985-04-19
DK177585A DK177585A (da) 1985-11-11
DK159431B true DK159431B (da) 1990-10-15
DK159431C DK159431C (da) 1991-03-18

Family

ID=4230485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK177585A DK159431C (da) 1984-05-10 1985-04-19 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4665074A (da)
EP (1) EP0163965B1 (da)
JP (1) JPH062750B2 (da)
AT (1) ATE47844T1 (da)
AU (1) AU578947B2 (da)
CA (1) CA1245651A (da)
DE (1) DE3574137D1 (da)
DK (1) DK159431C (da)
ES (1) ES8607950A1 (da)
GR (1) GR851039B (da)
IE (1) IE58033B1 (da)
IL (1) IL75070A (da)
NZ (1) NZ211995A (da)
PT (1) PT80426B (da)
ZA (1) ZA853504B (da)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0469013B1 (de) * 1989-04-17 1995-06-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPH06501941A (ja) * 1990-10-16 1994-03-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング アリールピリダジノン
EP0581805A1 (de) * 1991-04-26 1994-02-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
EP0593567B1 (de) 1991-07-05 1996-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
CN1046939C (zh) * 1993-07-02 1999-12-01 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
WO1998055481A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
US20040180900A1 (en) 2001-05-23 2004-09-16 Masaharu Takigawa Therapeutic composition for repairing chondropathy
KR20040007596A (ko) 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
NZ532062A (en) * 2001-10-01 2006-09-29 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogues having A2 adenosine recepter agonist activity and compositions thereof to treat inflammatory responses
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
HRP20070078A2 (hr) 2004-07-27 2007-05-31 Gilead Sciences Fosfonatni analozi spojeva koji inhibiraju hiv
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
SG155182A1 (en) * 2004-08-02 2009-09-30 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogs with modified 5æ-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
PT2307435E (pt) * 2008-07-08 2012-09-19 Gilead Sciences Inc Sais de compostos inibidores de vih
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
FR3027901B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-16 Universite De Reims Champagne Ardenne Nouveaux procedes appartenant a la famille des pyridazinones.
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435244A1 (de) * 1974-07-22 1976-02-05 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
DE2445681A1 (de) * 1974-09-25 1976-04-15 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
JPS6037101B2 (ja) * 1977-03-09 1985-08-24 三共株式会社 フエニルピリダジノン誘導体の製法
DE2757923A1 (de) * 1977-12-24 1979-06-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 3-pyridazonen
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
IT1173591B (it) * 1983-05-11 1987-06-24 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Piridazioni,loro preparazione e impiego,farmaci contenenti piridazioni
PT78566B (de) * 1983-05-11 1986-07-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridazinone ihre herstellung und verwendung pyridazinone enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE47844T1 (de) 1989-11-15
DE3574137D1 (en) 1989-12-14
ES8607950A1 (es) 1986-06-16
IL75070A (en) 1988-11-15
DK159431C (da) 1991-03-18
IE58033B1 (en) 1993-06-16
NZ211995A (en) 1987-11-27
CA1245651A (en) 1988-11-29
DK177585A (da) 1985-11-11
JPS60246375A (ja) 1985-12-06
PT80426A (de) 1985-06-01
ES542979A0 (es) 1986-06-16
GR851039B (da) 1985-05-28
IL75070A0 (en) 1985-09-29
EP0163965B1 (de) 1989-11-08
PT80426B (de) 1987-04-16
AU578947B2 (en) 1988-11-10
EP0163965A3 (en) 1987-06-24
ZA853504B (en) 1985-12-24
DK177585D0 (da) 1985-04-19
JPH062750B2 (ja) 1994-01-12
AU4177585A (en) 1985-11-14
EP0163965A2 (de) 1985-12-11
IE851146L (en) 1985-11-10
US4665074A (en) 1987-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159431B (da) 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US5236918A (en) 6-aryl-3-cyanaminopyridazines, their preparation and use and medicaments containing them
JP4685243B2 (ja) ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
KR920006781B1 (ko) 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
EP2875003B1 (de) Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
KR20010032051A (ko) 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약
WO1994014780A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
EP0428268A2 (en) Pharmaceutical phenylpyridone derivatives
SK18595A3 (en) Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties
KR20010043858A (ko) 아릴 알카노일피리다진류
US4707481A (en) Pyridazinones, their preparation and use, and bronchospasmolytic medicaments containing pyridazinones
US4946842A (en) Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
US4808587A (en) 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
US4766123A (en) Methylamidine compounds
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
AU5557500A (en) Pyrazolidinol compounds
JPS6339863A (ja) ３−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン誘導体およびその酸付加塩、その製造方法、並びにこれを含む薬剤組成物
EP3749306B1 (en) Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and methods for use of the same
US4276292A (en) Triazolobenzoxazin-4-ones
US4277472A (en) 3,6-Disubstituted-5,7-(lower alkano)-5,6,7,8-tetrahydropyrido(4,3-C)pyridazines; their intermediates, preparation, antihypertensive use and compositions
DE3417368A1 (de) Pyridazinone, ihre herstellung und verwendung, pyridazinone enthaltende arzneimittel
US3974164A (en) Reserpic acid derivatives
CZ380498A3 (cs) Nové pyridazinové sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed