JPH06211844A

JPH06211844A - ベンゾフラン誘導体

Info

Publication number: JPH06211844A
Application number: JP4148383A
Authority: JP
Inventors: Barry C Ross; バリー、クライブ、ロス; David Middlemiss; デイビッド、ミドルミス; David Ian Carter Scopes; デイビッド、イアン、カーター、スコープス; Torquil Iain Maclean Jack; トーキル、イアン、マクリーン、ジャック; Kevin Stuart Cardwell; ケビン、スチュアート、カードウェル; Michael Dennis Dowle; マイケル、デニス、ダウル; Duncan Bruce Judd; ダンカン、ブルース、ジャッド
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1994-08-02
Also published as: ZA923547B; WO1992020673A1; EP0514216A1; IL101881A0; AU1689992A; AU1627692A; CA2068779A1; GB9110635D0; NO921942L; MX9202280A; NO921942D0; CN1066654A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学
上許容される塩もしくは溶媒和物それらの製造方法なら
びに当該化合物、その塩等を含む医薬組成物。［式中Ｈｅｔは２位がＣ₂Ｈ₅又はｎ−Ｃ₃Ｈ₇で、４
位がＣｌ，ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅で且つ５位が基−ＣＯＮ
ＨＲ³で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、Ｒ³
はハロゲンまたはメチルもしくはエチル基を表わす。］【効果】高血圧および知覚障害に伴う疾患の治療また
は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はベンゾフラン誘導体、それらの製
造方法およびそれらを含有してなる医薬組成物に関す
る。本発明の第一面によれば、我々は下記一般式（Ｉ）
の化合物：

【０００２】

【化６】

【０００３】またはその生理学上許容される塩もしくは
溶媒和物（例えば水）を提供する。ここで、Ｈｅｔは下
記式のＮ結合イミダゾリル基を表す；

【０００４】

【化７】

【０００５】Ｒ¹はエチル基またはｎ‐プロピル基を表
す；Ｒ²は塩素原子またはメチル基もしくはエチル基を
表す；およびＲ³は水素原子またはメチル基もしくはエ
チル基を表す。

【０００６】本発明の化合物の１つの利点はそれらの特
に好ましい生物学的利用能の程度にある。例えば腎結紮
による高血圧ラットにおいて、本発明の化合物を経口投
与および動脈内に投与すると、同様の大きさおよび期間
の血圧の降下が生じる。本発明の化合物を意識のある正
常血圧の犬に試験すると、血漿中濃度の測定により試験
化合物の経口投与量の少なくとも４０％が吸収されるこ
とが示される。

【０００７】本発明はその範囲内に一般式（Ｉ）の化合
物の溶媒和物、特に水和物も包含している。

【０００８】一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容され
る酸付加塩は、無機または有機酸から得られ得てもよ
い。そのような塩の例には塩化水素、塩化臭素、硫酸
塩、リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、また
はトリフルオロ酢酸塩が含まれる。

【０００９】治療用として上記で言及した塩は生理学上
許容されるであろうが、他の塩を、例えば一般式（Ｉ）
の化合物および生理学上許容される塩の製造に用いても
よい、ということは明らかであろう。

【００１０】上記の一般式（Ｉ）によって表わされるも
のは：１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐
ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホ
ニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ
‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐
４‐クロロ‐Ｎ，２‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐
５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐
４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐Ｎ，４‐ジメチル
‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐Ｎ，２‐ジエチル‐４‐メチル‐１Ｈ
‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブ
ロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール
‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２
‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
ェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ
‐Ｎ‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５
‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐
Ｎ‐エチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐
カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐
２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダゾー
ル‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２，
４‐ジエチル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐
カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，２，４‐
トリエチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐４‐エチル‐２‐プロピル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐
ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホ
ニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐４‐エチル‐Ｎ‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロ
モ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐Ｎ，４‐ジエチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダ
ゾール‐５‐カルボキサミド；並びにそれらの生理学上
許容される塩および溶媒和物である。

【００１１】本発明の特に好ましい化合物としては、１
‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐エチル‐１Ｈ
‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブ
ロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐
５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐
Ｎ‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐
カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐
Ｎ‐エチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐
カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐
２‐エチル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カ
ルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐
４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド；並びにそれらの生理
学上許容される塩および溶媒和物がある。

【００１２】本発明のさらに特に好ましい化合物として
は：１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐エチル
‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；並びに
それらの生理学上許容される塩および溶媒和物がある。

【００１３】一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群として
は、Ｒ²が塩素原子またはメチル基で表されるものがあ
る。

【００１４】本発明の第二面によれば、我々は一般式
（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物を治療用に提供する。特に、本発明の化合物
は高血圧症（例えば、本態性で悪性で、または耐性があ
り、経口避妊薬により引き起こされる、大動脈または腎
血管障害による縮窄症）および肺高血圧症の治療または
予防に用いてよい。

【００１５】本発明の化合物はまた、うっ血性心不全、
急性または慢性心不全、大動脈弁閉鎖または心不全、後
心筋梗塞、腎不全および腎機能欠損（例えば、糖尿病性
腎症、糸球体腎炎、強皮症または腎臓病の結果として生
ずるもの）、タンパク尿症、バーター症候群、二次高ア
ルドステロン血症、レイノー症候群、脳血管不全、末梢
血管疾患、糖尿病性網膜症およびアテローム発生の治療
または予防用、並びに血管コンプライアンスの改善に用
いてもよい。

【００１６】それらはまた、痴呆（例えばアルツハイマ
ー症）のような知覚障害、不安障害、精神分裂症、うつ
病およびアルコールまたは薬物（例えばコカイン）依存
症のような他のＣＮＳ障害の治療に有用な可能性もあ
る。

【００１７】本発明の他の面によれば、我々は前記疾
患、特に高血圧の治療用に一般式（Ｉ）の化合物または
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供す
る。本発明のもう１つの面によれば、我々は前記疾患、
特に高血圧治療用の治療剤の製造のために一般式（Ｉ）
の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒
和物を提供する。

【００１８】本発明の別の面によれば、我々は前記疾
患、特に高血圧の治療方法を提供するが、その方法では
かかる治療の必要な患者に一般式（Ｉ）の化合物または
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を
投与する。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上
許容される塩もしくは溶媒和物が１種以上の他の治療
剤、例えば利尿剤および／またはβ‐ブロッカー、カル
シウムチャンネルブロッカーもしくはＡＣＥインヒビタ
ーのような別の降圧剤と共に有利に用いうることは明ら
かであろう。このような併用療法は本発明のもう一面を
構成すると理解されるべきである。

【００２０】ここで治療に関する言及は、確立された症
状の治療および緩解のみならず予防に及ぶことも更に明
らかであろう。一般式（Ｉ）の化合物は化合物そのまま
として投与することも可能であるが、医薬処方剤として
活性成分を供することが好ましい。

【００２１】一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理
学上許容される塩および溶媒和物はいかなる常法で投与
用に処方してもよく、本発明はその範囲内に人または獣
医学用に適合された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物
またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含
んだ医薬組成物も包含する。このような組成物は１種以
上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と共に常
法に従い使用に供してもよい。キャリアは処方剤の他の
成分と適合しかつその受容者にとって有害でないという
意味で“許容しうる”ものでなければならない。

【００２２】このため、本発明の化合物は経口、経口
腔、非経口もしくは経直腸投与用に処方してもまたは吸
入もしくは通気投与に適した形に処方してもよい。経口
投与が好ましい。

【００２３】経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合
剤、例えばデンプンまたはポリビニルピロリドンの粘滑
物；フィラー、例えばラクトース、微結晶セルロースま
たはメイズデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムまたはステアリン酸；崩壊剤、例えばポテトデ
ンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプン
グリコール酸ナトリウム；保湿剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムのような慣用的賦形剤を含有していてもよ
い。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよ
い。経口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶
液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形であっても
よく、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで
調製される乾燥製品として供してもよい。このような液
体製剤は懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース／糖シロップまたはカルボキ
シメチルセルロース；乳化剤、例えばモノオレイン酸ソ
ルビタン；非水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばプ
ロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、
例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
またはソルビン酸のような慣用的添加剤も含有してよ
い。本化合物またはそれらの塩もしくはエステルは、例
えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬
基剤を含有した坐剤として処方してもよい。経口腔投与
用の組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形
をとることができる。

【００２４】錠剤およびカプセルの双方は、それらが何
時間にもわたり本発明の化合物の制御された持続的放出
をなしうるように徐放性処方剤の形で製造してもよいこ
とは明らかであろう。

【００２５】一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理
学上許容される塩および溶媒和物はボーラス注射または
持続注入による非経口投与用に処方してもよく、添加保
存剤と共にアンプルまたは多用量容器内で単位投薬形と
して供してもよい。本組成物は油性または水性ビヒクル
中で懸濁液、溶液または乳濁液のような形をとってもよ
く、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処
方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切
なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水と調製される粉末
形であってもよい。

【００２６】吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な
噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは
他の適切なガスの使用下において加圧パックまたはネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で好都合に供給さ
れる。加圧エアゾールの場合には、投薬単位は計測量を
供給するようバルブを設けることで決定してもよい。

【００２７】一方、吸入または吹送投与の場合、本発明
の化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトー
スまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミッ
クスの形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチ
ンのようなカプセルもしくはカートリッジまたは粉末が
吸入器または吹送器の補助で投与されるブリスターパッ
クの単位投薬形で供給することができる。

【００２８】本発明の医薬処方剤は、抗菌剤のような他
の活性成分または保存剤も含有してよい。

【００２９】治療用に必要な一般式（Ｉ）の化合物の量
は選択される具体的化合物のみならず投与経路、治療さ
れる症状の性質および患者の年齢、症状によっても変動
し、究極的には担当医または獣医の裁量に任されること
は明らかであろう。しかしながら、一般に本組成物が投
薬単位からなる場合には、各単位は好ましくは５mg〜５
００mgを含有し、有利には本化合物は活性化合物２５mg
〜４００mgで経口投与される。成人治療に用いられる一
日量は好ましくは５mg〜３ｇ、最も好ましくは２５mg〜
１ｇであって、一日１〜４回投与される。

【００３０】本発明の化合物は下記のようないくつかの
工程で製造されるが、その場合における様々な基は他に
指摘のないかぎり一般式（Ｉ）に関して定義されたとお
りである。

【００３１】このため、本発明のもう一面によれば、我
々は一般式（Ｉ）の化合物を製造するための工程（Ａ）
を提供するが、その場合において下記一般（II）の化合
物：

【００３２】

【化８】

【００３３】（上記式中、Ｈｅｔは一般式（Ｉ）の場合
と同義である）をハロゲン化した炭化水素、例えばジク
ロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒下
で、トリエチルアミンのような塩基の任意な存在下で、
−１００℃〜０℃、好ましくは−９０℃〜−６０℃の間
の温度下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物また
はトリフルオロメチルスルホニルクロリドを用いて処理
する。

【００３４】もう１つの工程（Ｂ）において一般式
（Ｉ）の化合物は、下記一般式（III ）：

【００３５】

【化９】

【００３６】（上記式でＨｅｔ¹は下記基：

【００３７】

【化１０】

【００３８】を表し、（ここでＲ¹およびＲ²は一般式
（Ｉ）場合と同義であり、Ｘはハロゲン原子（例えば塩
素もしくは臭素）または水酸基もしくは炭素数が１〜６
のアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、もしくはプ
ロポキシ）基である）をアンモニア（Ｒ³がハロゲ
ン）、メチルアミン（Ｒ³がメチル）、またはエチルア
ミン（Ｒ³がエチル）と反応させることにより製造して
もよい。

【００３９】Ｘがハロゲン原子である場合、この反応は
ショッテン・バウマン（Schotten-Baumann）的に進行
し、好ましくは水性水酸化ナトリウムまたはピリジンの
ような塩基の存在下で、−２０℃〜−５０℃、好ましく
は−５℃〜室温下で行う。Ｘが水酸基である場合、反応
は通常のアミド形成の条件下で、好ましくはＮ，Ｎ′‐
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘ
キシルカルボジイミドのような適切なカップリング媒体
の条件下で行ってもよい。反応は好都合には置換アミド
（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）、または、ハロゲン化炭化水素（例
えばジクロロメタン）のような溶媒中で、０℃〜１００
℃の温度下で、好都合には室温下で行う。

【００４０】Ｘが炭素数１〜６のアルコキシ基である場
合、反応は無水メチルアミンのようなアミン存在下で、
封をした容器中で、室温〜１００℃の温度下で行っても
よい。

【００４１】前記の工程（Ａ）および（Ｂ）において、
一般式（Ｉ）の化合物は塩の形態、好都合には生理学上
許容される塩の形態で得てもよい。所望であれば、この
ような塩は常法を用いて対応する遊離酸または遊離塩基
に変換してもよい。

【００４２】生理学上許容される塩は、アセトニトリ
ル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコ
ール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロ
パノールのような適切な溶媒の存在下で、一般式（Ｉ）
の化合物を適切な酸または塩基と反応させて製造しても
よい。

【００４３】生理学上許容される塩はまた、常法を用い
て一般式（Ｉ）の化合物の、他の生理学上許容される塩
を含めた、他の塩から製造してもよい。

【００４４】一般式（II）の中間化合物は下記式（I
V）：

【００４５】

【化１１】

【００４６】（上記式中、Ｌは脱離基であり、例えば塩
素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子またはメ
タンスルホニルオキシもしくはｐ‐トルエンスルホニル
オキシのようなアルキルもしくはアリルスルホニルオキ
シ基である）から下記式（Ｖ）：

【００４７】

【化１２】

【００４８】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は一
般式（Ｉ）の場合と同義である）と共に製造してもよ
く、しかる後存在するいずれの保護基も除去する。

【００４９】反応は好ましくは塩基性条件下、例えば水
素化ナトリウム、炭酸カリウムまたナトリウムメトキシ
ドの存在下で行われる。反応は好都合にはアセトニトリ
ル、エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジオ
キサン）、ケトン（例えばブタノン、メチルイソブチル
ケトン）、または置換アミド（例えばジメチルホルムア
ミド）のような溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度の温度
下で行われる。

【００５０】式（IV）におけるアミン基は、例えば、ｔ
‐ブチルカルバメイト（ＢＯＣ）のようなカルバメイト
基を用いて適切に保護され、直ちに酸加水分解により開
裂され、またはベンジルカルバメイト（ＣＢＺ）の場合
には触媒水素化により開裂される。

【００５１】一般式（II）の中間化合物はまた、下記式
（VI）の：

【００５２】

【化１３】

【００５３】（上記式中、Ｈｅｔ¹は式（II）の場合と
同義であり、この場合Ｘは水酸基または炭素数１〜６の
アルコキシ基である）の（適切に保護された）化合物か
ら一般的工程（Ｂ）の方法に従って製造してもよい。

【００５４】式（VI）の中間化合物は式（IV）の化合物
および下記式（VII ）：

【００５５】

【化１４】

【００５６】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²は一般式（Ｉ）の
場合と同義であり、Ｘは炭素数１〜６のアルコキシ基で
ある）のイミダゾールから前記のアルキル化の条件に従
って製造してもよい。

【００５７】ここでＸが炭素数１〜６のアルコキシ基を
表す場合、好都合には水性塩基例えば水性水酸化カリウ
ムを用い、適切な溶媒例えば水性エタノール中で、好都
合には室温下で、好都合には対応する酸に加水分解して
もよい。

【００５８】式（VI）の中間体はまた、式（IV）の（適
切に保護された）化合物および式（VII ）の化合物イミ
ダゾール（ここでＸは水素原子を表す）から前記のアル
キル化の条件を用いて製造してもよく、しかる後通常の
条件下で、例えば亜塩素酸ナトリウムを用い、水性テト
ラヒドロフランのような溶媒中で、２‐メチルブテ‐２
‐エンのような酸除去剤および適切な緩衝液（例えばリ
ン酸二水素ナトリウム）の存在下で、酸になるよう（Ｘ
は水酸基）酸化する。

【００５９】式（IV）の中間化合物は下記式（VIII）：

【００６０】

【化１５】

【００６１】の化合物から、６員環上のメチル基を基‐
ＣＨ₂Ｌ（ここでＬは前記と同義である）に転化するた
め当業界で周知のいずれか適切な試薬を用いて製造して
もよい。このため、例えばＬがハロゲン原子である場
合、式（VIII）の化合物はＮ‐クロロアミド、次亜鉛素
酸tert‐ブチル、またはＮ‐ブロモスクシンイミドを用
いて一般式（IV）の化合物に転化することができる。側
鎖のハロゲン化は光で蝕媒してもよく、このため反応は
好ましくはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）ま
たは過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下
において、適切な人工光源で照射することができる。

【００６２】式（VIII）の化合物はこれに対応する下記
式（IX）：

【００６３】

【化１６】

【００６４】の脱臭素化合物のハロゲン化によって、例
えば臭素を用いて、ハロゲン化された炭素水素例えば四
塩化炭素のような適切な溶媒中で製造してもよい。

【００６５】式（IX）の化合物は下記式（Ｘ）：

【００６６】

【化１７】

【００６７】の化合物を下記式（XI）：

【００６８】

【化１８】

【００６９】（上記式中、Ｚは臭素もしくはヨウ素原子
または基‐ＯＳＯ₂ＣＦ₃を表す）の（保護された）化
合物と反応させることにより製造してもよく、しかる後
必要であればアミノ基を脱保護する。

【００７０】式（Ｘ）の化合物は最初エーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような溶媒中で例えば−１００
〜０℃の低温下でｎ‐ブチルリチウムのようなアルキル
リチウム化合物により処理される。次いで混合物はトリ
イソプロピルボレートのようなトリアルキルボレート化
合物で処理され、温度が好都合には室温に戻される。次
いで水を加えてよいが、混合物は硫酸のような鉱酸で処
理され、このように下記式（Ｘａ）の化合物を得る：

【００７１】

【化１９】

【００７２】次いで式（Ｘａ）の中間化合物は、エーテ
ル（例えばジトメキシエタン）のような溶媒中でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のよ
うなパラジウム（Ｏ）化合物の存在下で、および炭酸ナ
トリウムまたは水酸化タリウムのような塩基の存在下
で、式（XI）の化合物と反応させられる。反応は好都合
には溶媒の還流温度のような高温下で行われる。

【００７３】式（VIII）の化合物はまた、下記式（XII
）：

【００７４】

【化２０】

【００７５】化合物を下記式（XIII) ：

【００７６】

【化２１】

【００７７】（上記式中、Ｌは前記と同義であり、Ｗは
ＮＯ₂のようなＮＨ₂に転化しうる基またはＮＨＢＯＣ
のような保護されたアミン（ここでＢＯＣはtert‐ブト
キシカルボニル保護基である）である）の適切な置換ベ
ンゼンと分子内環化反応により製造してもよく、しかる
後前記のようにベンゾフラン環上の３位を臭素化する。

【００７８】反応は好ましくは水素化ナトリウムまたは
炭酸カリウムのような塩基の存在下で行う。環化は２ス
テップ反応であって、塩基１当量／ステップを要する。
しかしながら、反応は塩基２当量の存在下で行って中間
体を単離する必要性を回避してもよいことは明らかであ
ろう。反応はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）、
アルコール（例えばエタノール）または置換アミド（例
えばジメチルホルムアミド）のような溶媒中で、室温〜
溶媒の還流温度の温度で行うことが好都合である。

【００７９】式（II）の化合物は別の方法として、アル
コール（例えばtert‐ブタノール）のような溶媒中でト
リエチルアミンのような塩基の存在下で例えばジフェニ
ルホスホリルアザイドを用いて下記式（XIV ）：

【００８０】

【化２２】

【００８１】の化合物のクルチウス転位によりカルバメ
ートを形成させ、しかる後常法で、例えばエタノールの
ような溶媒中で塩酸を用いた酸加水分解よりアミンを脱
保護して製造してもよい。

【００８２】式(XIV) の化合物はここに記載するよう
に、出発物質としてアニリンよりもむしろ安息香酸から
開始する場合と類似した方法により製造してもよい。

【００８３】式(V) および(VII) のイミダゾール類は欧
州特許出願第２５３３１０Ａ号明細書および米国特許第
４３５５０４０号明細書で記載されるように製造しても
またはそこで記載される場合と類似した方法により製造
してもよい。これら参考文献の内容は参考のため本明細
書に組み込まれる。

【００８４】式(X) 、(XI)、(XII) および(XIII)の中間
体は公知化合物であるかまたは公知化合物の製造に際し
て用いられる場合と類似した方法で製造してもよい。

【００８５】下記例は本発明について説明する。温度は
℃である。“乾燥された”とは硫酸マグネシウムを用
いて乾燥することを意味する。薄層クロマトグラフィ
（ｔ．ｌ．ｃ）はシリカで行い、カラムクロマトグラフ
ィーはエーテルまたは下記溶媒系：Ａ‐エーテル：ヘキ
サン、Ｂ‐エーテル：ジクロロメタン、Ｃ‐ジクロロメ
タン：エタノール：濃アンモニア水、Ｄ‐ジクロロメタ
ン：酢酸エチル、またはＥ‐ジクロロメタン：エーテ
ル：酢酸を用いてシリカ（他に指摘のない限りメルク
（Ｍｅｒｃｋ）９３８５）上で行った。

【００８６】下記略号が用いられる：ＴＨＦ‐テトラヒ
ドロフラン；ＤＭＥ‐ジメトキシエタン；ＡＩＢＮ‐ア
ゾビスイブチロニトリル；ＤＭＦ‐ジメチルホルムアミ
ド；ＴＭＥＤＡ‐テトラメチルエチレンジアミン；ＮＢ
Ｓ‐Ｎ‐ブロモスクシンイミド；ＤＭＡＰ‐４‐ジメチ
ルアミノピリジン；ＤＥＡＤ‐ジエチルアゾジカルボキ
シレート。

【００８７】中間体１５‐メチルベンゾフラン‐２‐ホウ酸ｎ‐ブチルリチウム（３５．１６ml）を、−６０℃以下
に維持したままでエーテル（２５０ml）中ＴＭＥＤＡ
（９．５８ml）および５‐メチルベンゾフラン（８．２
２ｇ）の溶液に攪拌しながら滴下して加えた。溶液は４
５分間かけて約−１０℃まで加温し、この温度で３０分
間攪拌した。加温して沈殿を生じた。その懸濁液を冷却
し、トリイソプロピルボレート（４３ml）を加えて、−
６０℃以下の温度に維持した。溶液を徐々に室温まで加
温し、２ＮＨＣｌ（７０ml）でクエンチングした。混
合液はエーテル（３×５０ml）で抽出され、その合わせ
た有機抽出液は２ＮＨＣｌ（４×３０ml）、水（２×３
０ml）で洗浄し、乾燥し蒸発させ、褐色の固体物として
標題化合物（１２．７５ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ａ（１：１）、Ｒｆ０．３．

【００８８】中間体２２‐（５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）安息香酸メチ
ルＤＭＥ（３００ml）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（６０m
l）中２‐ブロモ安息香酸メチル（１１．７０ｇ）、中
間体１（１２．７５ｇ）およびテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（Ｏ）（０．５ｇ）の溶液を窒素
下で激しく攪拌しながら加熱還流した。１．５時間後さ
らに触媒を５００mg加え、窒素下で還流し攪拌し続け
た。約５時間後反応液を室温まで冷却し、エーテル（３
００ml）で希釈した。有機相を分離し、水洗（３×１０
０ml）し、乾燥させた。濾過、蒸発により黄色の油状懸
濁液（１９．２７ｇ）が得られ、クロマトグラフィーに
より系Ａ（１：９）で溶出させて精製し、黄色の油状物
（１１．０６ｇ）を得た。これをクーゲルロール（Kuge
lrohr)蒸留法によってさらに精製し、標題化合物（４．
３１ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ａ（１：９）、Ｒｆ０．５．

【００８９】中間体３２‐（３‐ブロモ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）
安息香酸メチル四塩化炭素（５ml）中中間体２（０．２５ｇ）の溶液を
−２０℃まで冷却し、四塩化炭素（０．７ml）中１Ｍ臭
素で滴下処理した。次に−２０℃で１時間攪拌し続け、
その後室温まで徐々に加温した。室温での攪拌は一晩続
けた。シクロヘキサン（０．１ml）を滴下して加え、溶
媒を真空下で蒸発させて、褐色の油状物として標題化合
物（０．２６ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ａ（１：９）、Ｒｆ０．４５．

【００９０】中間体４２‐（３‐ブロモ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）
安息香酸メタノール（２０ml）中中間体３（２．２０ｇ）の溶液
を水酸化ナトリウム（２Ｎ；３ml）で処理した。溶液は
加熱還流され、加熱を３時間続けた。溶媒を真空下で除
去し、残渣を水に希釈した。塩基性の水相はエーテル
（３×３０ml）で洗浄され、その後２ＮＨＣｌを用い
てｐＨ〜２まで酸性化した。白い懸濁液が生じた。これ
をエーテル（４×２０ml）で抽出し、その合わせた有機
抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させて淡い黄色の固体物
として標題化合物（１．９３ｇ）を得た。 T.l.c. エーテル、Ｒｆ０．７．

【００９１】中間体５１，１‐ジメチルエチル＝〔２‐（３‐ブロモ‐５‐メ
チル‐２‐ベンゾフラニル）フェニル〕カルバメート乾燥ジオキサン（２５ml）中中間体４（１ｇ）の溶液を
ジフェニルホスホリルアジド（０．６５ml）、トリエチ
ルアミン（０．４２ml）およびｔｅｒｔ‐ブタノール
（０．５ml）で処理し、窒素下で加熱還流した。６時間
後反応液を冷却し、溶媒を蒸発させて橙色の油状物を得
た。カラムクロマトグラフィーにより系Ａ（１：１０）
で溶出させて精製し、クリーム色の固体物として標題化
合物（０．６７ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ａ（１：１）、Ｒｆ０．８．

【００９２】中間体６１，１‐ジメチルエチル＝〔２‐〔３‐ブロモ‐５‐
（ブロモメチル）‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕カ
ルバメート乾燥四塩化炭素（１００ml）中中間体５（４．２９
ｇ）、ＮＢＳ（２．０９ｇ）およびベンゾイルペルオキ
サイド（３０mg）の溶液を２００Ｗのランプで照射しな
がら１．５時間、加熱還流した。混合物を濾過し、濾液
を水洗（２×１００ml）した。有機溶液を乾燥し、濾過
し、蒸発させて、標題化合物（５ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ａ（１：１）、Ｒｆ＝０．７３

【００９３】中間体７２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノールジヒ
ドロキシアセトン（６５ｇ）をゆっくりと液体アンモニ
ア（２５０−３００ml）に加え、しかる後エチルプロパンイミデートヒド
ロクロリド（６５ｇ）を加えた。懸濁液をオートクレー
ブに移し、９０℃で１６時間加熱した。アンモニアを蒸
発させ、次いで反応混合液を真空中で濃縮した。残渣を
メタノールに溶かし、木炭で洗浄し、次いでクロマトグ
ラフィーにより系Ｃ（３００：８：１から５０：８：
１）の勾配で溶出させて精製した。アセトンによる摩砕
で、白色の固体物として標題化合物（２９．８３ｇ）を
得た。 T.l.c. 系Ｃ（５０：８：１）、Ｒｆ０．２１．

【００９４】中間体８４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メ
タノール２‐メトキシエタノール（１７５ml）および１，４‐ジ
オキサン（１７５ml）中中間体７（１９．６６ｇ）の溶
液をＮ‐クロロスクシンイミド（２１．２３ｇ）と共
に、暗室のもと室温下で１８時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、残渣を水、塩水およびエチルアセテートに
分配した。有機抽出液を合わせて、水および塩水で逆洗
浄し、乾燥させて、真空下で黄色の固体物に濃縮した。
これをジクロロメタンで２回摩砕し、白色の固体物とし
て標題化合物（１１．４９ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ｃ（５０：８：１）、Ｒｆ０．５５．

【００９５】中間体９４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カ
ルボキサルデヒド中間体８（１１．３５ｇ）をジクロロエタン（２４０m
l）中マグネシウムジオキサイド（３０．５９ｇ）で処
理し、その混合液を３．５時間加熱還流した。混合液を
温いまま濾過し、濾液を真空中で濃縮し黄色い固体物を
得た。石油エーテルで摩砕し次いでエーテルで洗浄し、
白色の固体物として標題化合物（６．４１ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ｃ（５０：８：１）、Ｒｆ０．７３．

【００９６】中間体１０２‐エチル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メ
タノール濃ＨＣｌ（７５ml）を水（１００ml）中２‐エチル‐４
‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（２１ｇ）および水性ホ
ルムアルデヒド（３７％；１４ml）の溶液に加え、混合
液を４８時間加熱還流した。冷却した混合液を水酸化ナ
トリウム（５Ｎ）でｐＨ１０まで塩基性化し、クロロホ
ルム／イソプロパノール（４：１）（３×１００ml）で
抽出した。その合わせた有機抽出液を塩水（１×２００
ml）で洗浄し、乾燥させた。その溶液を濾過し、蒸発さ
せて、淡い黄色のガム状物（１８ｇ）を得て、カラムク
ロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／濃
水性アンモニア（９０：１０：１）で溶出させて精製
し、淡い黄色の泡状物として標題化合物（１２．６ｇ）
を得た。 T.l.c. クロロホルム／メタノール／濃水性アンモニア
（９０：１０：２）、Ｒｆ０．３．

【００９７】中間体１１２‐エチル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カ
ルボキサルデヒド活性化マンガンジオキサイド（２０
ｇ）をジクロロメタン／１，４‐ジオキサン（２：１）（２００ml）中中間体１０（７．０ｇ）の
懸濁液に加え、混合液を３時間、加熱還流した。冷却し
た混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。カラムクロマト
グラフィーによりエーテルで溶出させて精製し、無色の
結晶状固体物として標題化合物（４．０ｇ）を得た。 T.l.c. エーテル、Ｒｆ０．２．

【００９８】中間体１２１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサルデヒドＤＭＦ（３０ml）中中間体６（９．５ｇ）、中間体９
（２．９５ｇ）および炭酸カリウム（３．１ｇ）の混合
液を窒素雰囲気下で１８時間、室温下で攪拌した。懸濁
液を水（５０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１
５０ml）で抽出した。その合わせた抽出液を乾燥し、真
空中で油状物に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系Ａ（３：７）で溶出させて、白色の固体
物、m.p.６５−６６℃、として標題の化合物（４．５５
ｇ）を得た。以下同様にして製造した。

【００９９】中間体１３１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサルデヒド m.p. ７５−７６℃ 中間体６および４‐クロロ‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミ
ダゾール‐５‐カルボキサルデヒドより。

【０１００】中間体１４１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサルデヒド n.m.r.（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３４（３
Ｈ，ｔ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，
ｓ）、２．７３（２Ｈ，ｑ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、
７．０７−７．２（３Ｈ，ｍ）、７．０７−７．２（２
Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１８（１Ｈ，
ｂｒｄ）、９．８（１Ｈ，ｓ）。中間体６および中間体１１より。

【０１０１】中間体１５エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート T.l.c. エーテル、Ｒｆ＝０．４８。中間体６およびエチル２，４‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダ
ゾール‐５‐カルボキシレートより。

【０１０２】中間体１６１，１‐ジメチルエチル＝２‐〔〔３‐ブロモ‐５‐
〔（５‐ホルミル‐４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐１‐イル）メチル〕‐２‐ベンゾフラニ
ル〕フェニル〕カルバメート T.l.c. エーテル：酢酸（１０：１）、Ｒｆ＝０．４５中間体６および４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミ
ダゾール‐５‐カルボキサルデヒドより。

【０１０３】中間体１７１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸乾燥ＴＨＦ（１２５ml）およびｔ‐ブタノール（２９m
l）中中間体１２（４．２５ｇ）および２‐メチル‐２
‐ブテン（ＴＭＦ中２Ｍ；４５．６ml）の溶液を、窒素
雰囲気下、水（１００ml）中亜塩素酸ナトリウム（８０
％；６．８７ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム２水和
物（６．８７ｇ）の溶液で処理した。混合液は室温下で
２０時間攪拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテ
ル（３×１００ml）で抽出した。その合わせた抽出液を
水洗（２００ml）し、乾燥させ、真空中で濃縮して黄色
の泡状物（４．８ｇ）を得た。この物質を２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液（５０ml）に溶かし、次いでジエチルエー
テル（５０ml）でもう一度抽出した。塩基性の相を２Ｍ
ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性化した。その結果生じ
た固体物を濾過して集め、白色の固体物として標題化合
物（３．８ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ｅ（１０：２．５：０．５）、Ｒｆ＝０．７
８以下同様にして製造した。

【０１０４】中間体１８１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸 T.l.c. 系Ｅ（１０：２．５：０．５）、Ｒｆ＝０．７
８中間体１３より。

【０１０５】中間体１９１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸 n.m.r.（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６） δ１．１４
（３Ｈ，ｔ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．６２（２
Ｈ，ｑ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、６．０９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．４４−７．６４（４Ｈ，ｍ）、８．９８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）。中間体１４より。

【０１０６】中間体２０１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸 T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．３中間体１６より。

【０１０７】中間体２１エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート乾燥ＴＨＦ（１０ml）中ＤＥＡＤ（０．６２ml）の溶液
をエタノール（０．４５ml）および乾燥ＴＨＦ（６５m
l）中中間体１７（１．５ｇ）およびトリフェニルホス
フィン（１．０２３ｇ）の溶液に、室温下窒素雰囲気下
で、滴下し加えた。その結果生じた溶液を室温下で２０
時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより系Ａ（３：７）で溶
出させて精製し、白色の泡状物、m.p.７３−４℃、とし
て標題化合物（１．２ｇ）を得た。以下同様にして製造
した。

【０１０８】中間体２２エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート m.p. ６８−７０℃ 中間体１８より。

【０１０９】中間体２３エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート n.m.r.（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３１（３
Ｈ，ｔ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）、１．４８（９Ｈ，
ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．７（２Ｈ，ｑ）、
４．２８（２Ｈ，ｑ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、７．０
４（１Ｈ，ｄｄ）、７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）、７．
４−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ）、
８．１９（１Ｈ，ｄ）。中間体１９より。

【０１１０】中間体２４エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニ
ル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２
‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート乾燥ジクロロメタン（３０ml）中中間体２１（１．２
ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、トリフル
オロ酢酸（６ml）を加えた。溶液を室温下で３時間攪拌
し、次いで真空下で濃縮した。アンモニアメタノールを
残渣に加え、混合物を真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィーによりエーテルで溶出させて残渣を精
製し、白い泡状物、m.p.５３−５６℃、として標題化合
物（０．８ｇ）を得た。以下同様にして製造した。

【０１１１】中間体２５エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニ
ル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２
‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレー
ト m.p. ４５−４６℃ 中間体２２より。

【０１１２】中間体２６エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニ
ル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４
‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート T.l.c. 系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．５中間体２３より。

【０１１３】中間体２７エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニ
ル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート m.p. ５４−５５℃ 中間体１５より。

【０１１４】中間体２８エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐〔２‐〔〔（トリフルオロ
メチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾ
フラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボキシレート乾燥ジクロロメタン（９．５ml）中中間体２４（０．２
ｇ）および乾燥トリエチルアミン（０．０５５ml）の溶
液を窒素下で−９５℃まで冷却し、乾燥ジクロロメタン
（０．５ml）中トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．１ml）の溶液を加えた。その結果生じた溶液を−
９５℃〜−７５℃で２時間攪拌した。水（２ml）を−７
０℃で加え、次いで混合液を室温まで加温した。有機溶
液を乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラ
フィーによりエーテルで溶出させて精製し、泡状物
（０．２３ｇ）を得たのち、その一部を酢酸メチル／ヘ
キサンから再結晶させて、白色の固体物、m.p.８９−９
０℃、として標題化合物（０．１３８ｇ）を得た。以下
同様にして製造した。

【０１１５】中間体２９エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート m.p. ７７−７８℃ 中間体２５より。

【０１１６】中間体３０エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート m.p. １０５−１０７℃ 中間体２６より。

【０１１７】中間体３１エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキシレート m.p. ９９−１０１℃ 中間体２７より。

【０１１８】中間体３２１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボン酸メタノール（２０ml）および２ＭＮａＯＨ（４ml）中
中間体２８（０．４ｇ）の溶液を１．５時間、加熱還流
した。その溶液を真空中で濃縮した。次いで水（１０m
l）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ml）で抽出し
た。水相を２ＮＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、酢酸エ
チル（３×２０ml）で抽出した。その合わせた有機抽出
液を乾燥し、真空中で濃縮して、淡いベージュ色の固体
物として標題化合物（０．３５ｇ）を得た。 T.l.c. ジクロロメタン／メタノール（１０：０．
５）、Ｒｆ＝０．４３以下同様にして製造した。

【０１１９】中間体３３１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボン酸 m.p. １７４−１７５℃（分解）中間体２９より。

【０１２０】中間体３４１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボン酸 m.p. １５３−１５５℃ 中間体３０より。

【０１２１】中間体３５１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダゾ
ール‐５‐カルボン酸 T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．１４中間体３１より。

【０１２２】中間体３６エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチ
ル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐ カルボキサ
ミドカルボニルジイミダゾール（０．５０７ｇ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（３０ml）中中間体１７（０．６ｇ）の溶液に窒素雰
囲気下で加え、混合液を室温下で４時間攪拌した。４０
％メチルアミン水溶液（１．３ml）を加え、その溶液を
室温下で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによりジエチルエーテ
ルで溶出させて精製し、白色の固体物、m.p.９５−６
℃、として標題化合物（０．４ｇ）を得た。以下同様に
して製造した。

【０１２３】中間体３７１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐Ｎ，４‐ジメチ
ル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサ
ミド n.m.r.（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１．３４（３
Ｈ，ｔ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，
ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｑ）、２．９６（３Ｈ，ｄ）、
５．６３（２Ｈ，ｓ）、６．１−６．４（１Ｈ，ｖｂ
ｒ．ｓ）、７．０８−７．２（３Ｈ，ｍ）、７．２８
（１Ｈ，ｄｄ）、７．４２−７．５２（２Ｈ，ｍ）、
７．６２（１Ｈ，ｄｄ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ）。中間体１９およびメチルアミンより。

【０１２４】中間体３８１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．４中間体２０および濃水性アンモニアより。

【０１２５】中間体３９１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル‐２
‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．５７中間体２０およびエチルアミンより。

【０１２６】中間体４０１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニル）‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル
‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド乾燥ジクロロメタン（２０ml）中中間体３６（０．４
ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、トリフル
オロ酢酸（２ml）を加えた。その溶液を室温で３時間攪
拌した。水（１０ml）を加え、次いで水性アンモニア
（１０ml）を加えた。相を分離した。有機相を乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーによりエーテルで溶出させて精製し、白色の泡状
物、m.p.６８−７０℃、として標題化合物（０．３ｇ）
を得た。以下同様にして製造した。

【０１２７】中間体４１１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニル）‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐Ｎ，４‐ジ
メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド T.l.c. 系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．４中間体３７より。

【０１２８】中間体４２１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニル）‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル
‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサ
ミド T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．５４中間体３９より。

【０１２９】中間体４３１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐（２‐アミノフェニル）‐５
‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．２５中間体３８より。

【０１３０】中間体４４エチル４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール
‐５‐カルボキシレートエチル２‐アミノ‐３‐オキソブタノエート塩酸（１０
ｇ）をエタノール（８００ml、マグネシウムエトキシド
から新たに蒸留）およびトリエチルアミン（８５ml）中
エチルブタンイミデート（８３．５ｇ）の溶液に攪拌し
ながら加え、生じた黄色い混合液を室温下で４８時間攪
拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（５００ml）
で希釈し、酢酸エチル（３×２００ml）に抽出した。そ
れらの合わせた有機抽出液は水洗（２×１００ml）し、
乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた残渣をエーテル
（５×５０ml）で摩砕することにより精製し、残渣状淡
黄褐色の固体物を乾燥し、標題化合物（４．０５ｇ）を
得た。 T.l.c. Ｒｆ＝０．３１

【０１３１】中間体４５エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（１，１‐
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート乾燥ＤＭＦ（６ml）中中間体４４（０．５１ｇ）および
水素化ナトリウム（０．１１ｇ；オイル中に６０％分
散）の溶液を周囲の温度下で２時間攪拌した。混合液を
０〜５℃まで冷却し、中間体６（１．２５ｇ）を加え
た。反応混合液を０℃から周囲の温度まで上げながら２
０時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエー
テル（１００ml）に溶かした。エーテルを含んだ溶液を
水（１００ml）、重炭酸ナトリウム水溶液（８％；１０
０ml）、塩化リチウム水溶液（１０％；５０ml）で洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣はカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、灰色がかった白色の泡状物として
標題化合物（０．２ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ｂ（２：２５）、Ｒｆ＝０．６５

【０１３２】中間体４６エチル１‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐ブロ
モ‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐
プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレートジクロロメタン（３ml）およびトリフルオロ酢酸（１m
l）の混合液中中間体４５（０．１９ｇ）の溶液を０℃
から周囲の温度で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去
し、エタノール（５ml）およびアンモニア（１ml）を加
え、その溶液を再蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーによりジクロロメタン／メタノール（２０：
１）で溶出させて精製し、黄色い泡状物、m.p.１３５−
６℃、として標題化合物（０．１３６ｇ）を得た。

【０１３３】中間体４７エチル１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフル
オロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベ
ンゾフラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート乾燥ジクロロメタン（５ml）中中間体４６（０．１３３
ｇ）および乾燥トリエチルアミン（３３mg）の溶液を−
８５℃で乾燥ジクロロメタン（０．３３ml；１Ｍ）中ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液で処理した。
混合液を−８５〜−７５℃で３時間攪拌し、水（５ml）
を加えた。生成物をジクロロメタン（２０ml）で抽出し
た。有機抽出液を塩酸（２Ｍ；２０ml）で洗浄し、乾燥
させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（５
０：１）で溶出させて精製し、白色の固体物（０．１３
５ｇ）、m.p.１２３−５℃、として標題化合物（０．１
３５ｇ）を得た。

【０１３４】中間体４８１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボン酸メタノール（６ml）および水酸化ナトリウム水溶液（２
Ｍ；２ml）の混合液中中間体４７（０．１３ｇ）の溶液
を３時間加熱還流した。塩酸（２Ｍ；２ml）を冷却した
その混合液に加え、生じた沈殿を濾過により集めた。固
体物をメタノールおよび水で結晶化し、白色の固体物、
m.p.１６８−１７０℃、として標題化合物（０．０６
ｇ）を得た。

【０１３５】例１１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミドカルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ）を乾燥ＴＨＦ
（５ml）中中間体３２（０．１５ｇ）の溶液に窒素雰囲
気下で加えた。その結果生じた溶液を室温下で３時間攪
拌した。アンモニア（３５％水溶液；０．２ml）を加
え、その結果生じた溶液を室温で２時間攪拌した。その
溶液を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル（２０ml）で
希釈し、水洗（２×１５ml）した。有機相を乾燥させ、
真空中で固体物に濃縮し、酢酸メチル／ｎ‐ヘキサンか
ら結晶化して白色の固体物、m.p.６８−７０℃、として
標題化合物（０．１４ｇ）を得た。 T.l.c. 系Ｅ（１０：２．５：０．５）、Ｒｆ＝０．４
３以下同様にして製造した。

【０１３６】例２１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐Ｎ‐メチル‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. ７８−８０℃ T.l.c. クロロホルム／メタノール（２０：２．５）、
Ｒｆ＝０．６１中間体１３およびメチルアミンより。

【０１３７】例３１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １９８−２００℃ 分析値：Ｃ，４４．６；Ｈ，３．０；Ｎ，８．９５。Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，４４．
６；Ｈ，３．１；Ｎ，９．０％。中間体３３より。

【０１３８】例４１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １１８−１２４℃ T.l.c. ジクロロメタン：メタノール：酢酸（２０：
４：１）、Ｒｆ＝０．４５中間体３４より。

【０１３９】例５１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐プロピル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １６４−１７０℃ 分析値：Ｃ，４９．１；Ｈ，４．１；Ｎ，８．８。Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，４８．９；
Ｈ，３．９；Ｎ，９．１％。中間体４８およびメチルアミンより。

【０１４０】例６１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐１Ｈ‐イミダゾ
ール‐５‐カルボキサミド m.p. １４６−１５１℃（分解） T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１５：１）、Ｒ
ｆ＝０．２３中間体３５より。

【０１４１】例７１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２，４‐ジエチル‐Ｎ‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １５７−１６２℃（分解） T.l.c. ジクロロエタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．４８中間体３５およびメチルアミンより。

【０１４２】例８１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐Ｎ，２‐ジエチル‐４‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド１，１‐カルボニルジイミダゾール（０．１８１ｇ）を
乾燥ＴＨＦ（２５ml）中中間体３４（０．４０３ｇ）の
溶液に加えた。室温で４時間攪拌したあと、その溶液を
室温で一晩そのままの状態にした。７０％水性エチルア
ミン（１５ml）を加え、混合液を攪拌しながら１．２５
時間加熱した。冷却したあと溶液を酢酸エチル（３０m
l）と１０％塩水（３０ml）に分配した。分離した水相
をさらに酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、その合わ
せた有機抽出液を乾燥し、真空中で濃縮し、トルエン
（３×１５ml）で共沸混合し、橙色の油状物（０．７
ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル（４０ml）に溶か
し、２Ｎ塩酸（１×３０ml、１×１５ml）で洗浄し、乾
燥させ、真空中で濃縮し、灰色がかった白色の泡状物
（０．３１ｇ）を得た。クロマトグラフィーにより系Ｃ
（１５０：８：１）→（５０：８：１）の勾配で溶出さ
せて精製し、白色の泡状物、m.p.１１０−１１５℃（軟
化）、溶融１４０℃を得た。 n.m.r.−（ＤＭＳＯｄ_６） δ１．０８（ｔ，３
Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、
３．０（ｑ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、５．６
（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ，８Ｈ）、
８．５（ｍ，１Ｈ）。以下同様にして製造した。

【０１４３】例９１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐Ｎ，２‐ジエチル‐１
Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １０４−１１０℃ T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．７中間体３２より。

【０１４４】例１０１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐Ｎ‐エチル‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １７２℃ 分析値：Ｃ，４６．７；Ｈ，３．７；Ｎ，８．４５。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，４６．
３５；Ｈ，３．６；Ｎ，８．６５％。中間体３３より。

【０１４５】例１１１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐Ｎ，２，４‐トリエチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド T.l.c. ジクロロエタン：メタノール（４：１）、Ｒｆ
＝０．７ n.m.r.（ＤＭＳＯｄ_６） δ１．０８（３Ｈ，ｔ）、
１．１５（３Ｈ，ｔ）、１．２２（３Ｈ，ｔ）、２．６
５（２Ｈ，ｑ）、２．８５（２Ｈ，ｑ）、３．２５（２
Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，
ｔ）、７．１５−７．５５（６Ｈ，ｍ）、８．２５（１
Ｈ，ｍ）。中間体３５より。

【０１４６】例１２１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐Ｎ‐メチ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド乾燥ジクロロメタン（９ml）中中間体４０（０．２８
ｇ）および乾燥トリエチルアミン（０．０８ml）の溶液
を−９５℃まで窒素雰囲気下で冷却し、乾燥ジクロロメ
タン（１ml）中トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．１１６ml）の溶液を加えた。混合液を−９５℃か
ら−７５℃で１時間攪拌した。水（５ml）を加え、相を
分離し、有機相を２ＮＨＣｌ（１０ml）で洗浄した。
有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮し、泡状物を得て、
フラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム／メ
タノール（３０：１）で溶出させて精製し、白色の固体
物、m.p.１０５−６℃（分解）、として標題化合物
（０．２ｇ）を得た。 T.l.c. クロロホルム／メタノール（３０：１）、Ｒｆ
＝０．４７以下同様にして製造した。

【０１４７】例１３１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐２‐エチル‐４‐メチル‐Ｎ‐メチ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １７０−１７３℃ 分析値：Ｃ，４７．７５；Ｈ，３．７５；Ｈ，９．３
５。Ｃ₂₉Ｈ₃₂ＢｒＮ_３Ｏ_５の計算値：Ｃ，４８．１；Ｈ，
３．７；Ｎ，８．９％。中間体４１より。

【０１４８】例１４１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. １５８−１６４℃ T.l.c. （アルミナ上）ジクロロメタン：メタノール：
酢酸（５０：１０：２）、Ｒｆ＝０．４中間体４２より。

【０１４９】例１５１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐
イミダゾール‐５‐カルボキサミド m.p. ２５０℃（分解） T.l.c. ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、Ｒ
ｆ＝０．１９中間体４３より。

【０１５０】本発明の化合物はアンジオテンシンII受容
体拮抗作用に関してインビトロで試験される。大動脈片
はニュージーランド雄白ウサギから入手し、アンジオテ
ンシンIIの累積的添加に応じた等長性収縮を記録するた
めに調製する。試験拮抗剤の効力は、アンジオテンシン
II累積濃度応答曲線を置き換わりうるそれらの能力を測
定することにより評価する。用いられる方法はAckerly
et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,74(12),pp.5725-28(1977)
の方法であるが、但し生理塩溶液の最終濃度は下記表１
で示されるとおりである。表１成分量（ｍＭ）Ｎａ⁺ １４３．４Ｋ⁺ ５．９Ｍｇ²⁺ ０．６Ｃａ²⁺ １．３Ｃｌ^- １２４．５ＨＰＯ_４ ^- １．２ＳＯ_４ ^- ０．６ＨＣＯ_３ ^- ２５．０グルコース１１．１インドメタシン０．００５アスコルビン酸０．１

【０１５１】組織を最初Ｋ⁺（８０ｍＭ）で侵襲させ、
しかる後Ｋ⁺に対する応答が安定状態に達した後０、
５、１０および１５分間目に洗浄する。更に４５分間後
アンジオテンシンII累積応答曲線を作成し（１０倍増で
０．１ｎＭ〜０．１μＭ）、組織を前記のように洗浄す
る。次いで第二、第三および第四のアンジオテンシンII
累積応答曲線（３倍増で０．１ｎＭ〜０．１μＭ）を１
時間間隔（各曲線の後１５分間洗浄し、しかる後４５分
間平衡化）で作成する。本発明の化合物（３０μＭ）を
第四のアンジオテンシンII曲線作成の４５分間前に適用
してアンジオテンシンII受容体拮抗作用に関して試験す
る。第三および第四のアンジオテンシンII曲線はグラフ
化し、濃度比（ＣＲ）は試験拮抗剤の存在下で得られる
アンジオテンシンIIＥＣ₅₀値（即ち、第四曲線）を試験
拮抗剤の非存在下で得られるアンギオテンシンIIＥＣ₅₀
値（即ち、第三曲線）で割ることにより計算する。

【０１５２】試験拮抗剤の効力はｐＫｂとして表現する
が、これは下記式から計算する：ｐＫｂ＝−ｌｏｇ〔ＣＲ−１／（拮抗剤）〕これはFurchgott,Handbook of Exp.Phamacol.,33.p.290
(1972) (eds.BlaschkoおよびMuscholl“に記載された方
程式４の修正式である。

【０１５３】化合物がアンジオテンシンIIに対する最大
応答を抑制するならば、ｐｋｂはＴ．Ｐ．Kenakin,Phar
macol.Rev.,36(3)、ｐｐ１６５−２２２（esp.203-204
）（1984）で表されるような、拮抗阻害の強いアンタ
ゴニスト用の二重逆数プロット法を用いて概算される。

【０１５４】本発明の化合物は５〜１２の範囲内でｐＫ
ｂを示すことが望ましい。このため我々は、本発明の化
合物がホルモンアンジオテンシンIIの作用を阻害し、し
たがってアンジオテンシンII活性が阻害されることが望
ましい症状の治療に有用であることを発見した。特に本
例の化合物は前記試験で活性である。

【０１５５】このため本発明のもう一面として、過剰ま
たは非調節アンジオテンシンII活性に伴う症状の治療用
に一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される
塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明のもう一つのま
たは別の面において、過剰または非調節アンジオテンシ
ンII活性に伴う症状の治療に関する治療剤の製造用に一
般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物を提供する。本発明のもう一つまたは別
の面において、ヒトを含めた哺乳動物における過剰また
は非調節アンジオテンシンII活性に伴う症状の治療方法
も提供するが、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に
一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物の有効量を投与する。

【０１５６】さらにアンジオテンシンII受溶体でのそれ
らの拮抗活性力により、本発明の化合物はレニン‐アン
ジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療において価値
があるだろう。このため本発明のもう一面として、レニ
ン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療用に
一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供す
る。

【０１５７】本発明のもう１つのまたは別の面におい
て、レニン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の
治療に関する治療剤の製造用に一般式（Ｉ）の化合物ま
たはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
上不安定なエステルを提供する。本発明のもう１つまた
は別の面において、ヒトを含めた哺乳動物におけるレニ
ン‐アンジオテンシン系の活性化に伴う症状の治療方法
も提供するが、そこではかかる治療の必要な哺乳動物に
一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される
塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルの有効量
を投与する。

【０１５８】意識のある正常血圧の犬に本発明の化合物
を経口および動脈内投与した後の血漿中濃度は以下の方
法で測定される：投与または非投与の血漿（０．５ml）
を１ＭＨＣｌを用いて酸性化し、水性ＴＦＡ（０．０５
％ｖ／ｖ）で１mlに稀釈する。これらのサンプルを遠
心し、上清分画（０．５ml）をメタノール（３ml）およ
び水（３ml）で前調整したＣ₁₈ＢｏｎｄＥｌａｔカ
ートリッジに適用する。サンプルをメタノールを用いて
溶出し、真空中で蒸発させ、ＨＰＬＣの移動相（１５０
−２００μｌ）に再び懸濁し、遠心およびＨＰＬＣによ
る分析をする〔５μ、１５×０．４６cmi.d. colum；移
動相＝アセトニトリル／水（０．０５％ｖ／ｖＴＦ
Ａを含む）、４０−４８％水；流速＝１ml／minute；検
出λ＝２９９nm〕。血漿サンプル中の各々の化合物の濃
度は較正標準に対し決定される。

【０１５９】本発明の化合物はまた、腎結紮による高血
圧ラットを用いて、生体内でのそれらの抗高血圧活性に
ついて分析される。下記表２は試験化合物（０．５mg／
kg）をラットに経口（ｐ．ｏ．）および動脈内（ｉ．
ａ．）投与した後、７時間後の最小血圧の減少を表した
ものである。表２試験化合物７時間後の最小血圧の減少ｐ．ｏ．ｉ．ａ．例１ −５５ −４９例２ −６０ −４３例１２ −３１ −４２例１３ −５４ −３９

【０１６０】下記例は本発明による医薬処方剤について
示す。“活性成分”という用語はここでは式（Ｉ）の化
合物を表すために用いられる。

【０１６１】医薬例１経口錠剤Ａ活性成分７００mg デンプングリコール酸ナトリウム１０mg 微結晶セルロース５０mg ステアリン酸マグネシウム４mg 活性成分および微結晶セルロースを４０メッシュ篩にか
け、適切なブレンダー内でブレンドする。デンプングリ
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを
６０メッシュ篩にかけ、粉末ブレンドに加え、均一にな
るまでブレンドする。自動打錠機において適切なパンチ
で圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルムコーティン
グ技術により適用される薄ポリマーコートでコートして
もよい。顔料もフィルムコート内に配合してよい。

【０１６２】医薬例２経口錠剤Ｂ活性成分５００mg ラクトース１００mg メイズデンプン５０mg ポリビニルピロリドン３mg デンプングリコール酸ナトリウム１０mg ステアリン酸マグネシウム４mg 錠剤重量６６７mg 活性成分、ラクトースおよびメイズデンプンを４０メッ
シュ篩にかけ、その粉末を適切なブレンダー内でブレン
ドする。ポリビニルピロリドンの水溶液（５−１０％w/
v)を調製する。この溶液をブレンド粉末に加え、顆粒化
するまでミックスする。顆粒を１２メッシュ篩にかけ、
その顆粒を適切なオーブンまたは流動層乾燥機内で乾燥
する。残留成分を６０メッシュ篩にかけ、それらを乾燥
された顆粒とブレンドする。自動打錠機において適切な
パンチを用いて圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィル
ムコーティング技術により適用される薄ポリマーコート
でコートしてもよい。顔料もフィルムコート内に配合し
てよい。

【０１６３】医薬例３吸入カートリッジ活性成分１mg ラクトース２４mg 微細粒径（重量平均径約５μm)に粒径減少された活性成
分を適切な粉末ブレンダー内でラクトースとブレンド
し、粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与し
てもよい。

【０１６４】医薬例４注射処方剤％ｗ／ｖ活性成分１．００注射用水B.P. 全量１００．００塩化ナトリウムを溶液の張度を調節するため加えてもよ
く、ｐＨを最大安定性のためおよび／または活性成分の
溶解を促進させるために、希酸もしくはアルカリを用い
または適切な緩衝塩の添加により調整してもよい。酸化
防止剤および金属キレート化塩を含有させてもよい。溶
液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填
して、ガラス溶融によりシールする。注射液は許容しう
るサイクルの１つを用いオートクレーブで加熱すること
により滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下
で無菌アンプルに充填してもよい。溶液は窒素の不活性
雰囲気下で充填してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬＡＢＮＡＢＳＡＢＵＡＣＶＡＤＲＡＥＱ 7431−4Ｃ (72)発明者デイビッド、ミドルミスイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者デイビッド、イアン、カーター、スコープスイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者トーキル、イアン、マクリーン、ジャックイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者ケビン、スチュアート、カードウェルイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者マイケル、デニス、ダウルイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者ダンカン、ブルース、ジャッドイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード、（番地なし）、グラクソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物またはその生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物。【化１】（上記式中Ｈｅｔは下記式のＮ結合イミダゾリル基を表
す；【化２】Ｒ¹はエチル基またはｎ−プロピル基を表す；Ｒ²は塩
素原子またはメチル基もしくはエチル基を表す；Ｒ³は
ハロゲン原子またはメチル基もしくはエチル基を表す）
【請求項２】Ｒ²が塩素原子またはメチル基を表す、請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（ト
リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２
‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；
１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐クロロ‐２‐エチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ
‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕
アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐
４‐クロロ‐Ｎ‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダ
ゾール‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２
‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐
クロロ‐Ｎ‐エチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾー
ル‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐
クロロ‐２‐エチル‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール
‐５‐カルボキサミド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２
‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フ
ェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐２‐エチル
‐４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミ
ド；１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオ
ロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベン
ゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；１‐
〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメチ
ル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラ
ニル〕メチル〕‐４‐メチル‐２‐プロピル‐１Ｈ‐イ
ミダゾール‐５‐カルボキサミド；またはそれらの生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請
求項１に記載の化合物。
【請求項４】１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（ト
リフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐
５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐Ｎ，４‐ジメチル‐２
‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；
１‐〔〔３‐ブロモ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐Ｎ‐エチル‐４‐メチル‐２‐プロ
ピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド；また
はそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物から
選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】請求項１〜４のいずれか一項に記載された
化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和
物の製造方法であって、（Ａ）下記一般式（II）の化
合物：【化３】（上記式中、Ｈｅｔは一般式（Ｉ）の場合と同義であ
る）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリ
フルオロメチルスルホニルクロリドで処理する；または
（Ｂ）下記一般式の化合物（III ）：【化４】（上記式中Ｈｅｔ¹は下記の基：【化５】（上記式中Ｒ¹およびＲ²は一般式（Ｉ）の場合と同義
であり、Ｘはハロゲン原子（例えば塩素または臭素）ま
たは水酸基もしくは炭素数が１〜６のアルコキシ（例え
ばメトキシ基、エトキシ、エトキシまたはプロポキシ）
基である）を表す）をアンモニア（Ｒ³が水素）、メチ
ルアミン（Ｒ³がメチル）、またはエチルアミン（Ｒ³
がエチル）と反応させる；しかる後必要であれば存在す
るいずれの保護基も除去する；ならびに一般式（Ｉ）の
化合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合に
はその混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得
る；および／または所望であれば得られる一般式（Ｉ）
の化合物またはその塩をその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物に変換することを含む方法。
【請求項６】請求項１〜４のいずれか一項に記載された
少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物またはその生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物を少なくとも１種の
生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と共に含む、
医薬組成物。
【請求項７】（i ）高血圧の治療または予防用、ある
いは（ii) うっ血性心不全、急性または慢性心不全、
大動脈弁閉鎖または心不全、後心筋梗塞、腎不全および
腎機能欠損（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮
症または腎臓病の結果として生ずるもの）、タンパク尿
症、バーター症候群、二次高アルドステロン血症、レイ
ノー症候群、脳血管不全、末梢血管疾患、糖尿病性網膜
症およびアテローム発生の治療または予防用、並びに血
管コンプライアンスの改善用、あるいは(iii) 痴呆
（例えばアルツハイマー症）のような知覚障害、不安障
害、精神分裂症、うつ病およびアルコールまたは薬物
（例えばコカイン）依存症のような他のＣＮＳ障害の治
療または予防用、あるいは(iv) 過剰または不規則な
アンジオテンシンII活性化に伴なう症状の治療または予
防用、あるいは(V) レニン・アンジオテンシン系の活
性化に伴う症状の治療または予防用、であって、請求項
１〜４のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物ま
たはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む
治療剤。