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CN107266405A - 用于制备c‑fms激酶抑制剂的方法 - Google Patents

用于制备c‑fms激酶抑制剂的方法 Download PDF

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CN107266405A
CN107266405A CN201710504413.7A CN201710504413A CN107266405A CN 107266405 A CN107266405 A CN 107266405A CN 201710504413 A CN201710504413 A CN 201710504413A CN 107266405 A CN107266405 A CN 107266405A
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CN
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formula
compound
mixture
compounds
molar equivalents
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Application number
CN201710504413.7A
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C.A.特勒哈
K.科洛德兹伊茨克
A.E.斯塔佩斯
K.J.H.维特斯
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Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

本发明涉及用于使用钯催化的氨基羰基化反应来制备式I的杂环衍生物的方法(I)，其中J、X、Z、W和R2如本文定义。此类化合物用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c‑fms激酶的抑制剂。

Description

用于制备c-fms激酶抑制剂的方法
本申请是申请日为2013年8月5日，申请号为201380041841.0，发明名称为“用于制备c-fms激酶抑制剂的方法”的发明专利的分案申请。
相关专利申请
本申请要求于2012年8月7日提交的美国临时专利申请号61/680,446的权益，该临时专利申请据此全文以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c-fms激酶抑制剂的杂环衍生物的制备方法。
背景技术
蛋白质激酶是通过催化末端磷酸从腺苷-5’-三磷酸(ATP)到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的转移，来充当信号转导途径的关键组分的酶。因此，蛋白质激酶抑制剂和底物是评价蛋白质激酶活化的生理学结果的有价值的工具。在哺乳动物中正常蛋白质激酶或突变蛋白质激酶的过表达或不恰当表达已证实在许多疾病包括癌症和糖尿病的发展中起重要作用。
蛋白质激酶可分成两类：优先磷酸化酪氨酸残基的蛋白质激酶(蛋白质酪氨酸激酶)和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的蛋白质激酶(蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白质酪氨酸激酶执行从刺激细胞生长和分化到停滞细胞增殖范围内的各种不同功能。它们可分类为受体蛋白质酪氨酸激酶或细胞内蛋白质酪氨酸激酶。具有细胞外配体结合结构域和带有固有酪氨酸激酶活性的细胞内催化结构域的受体蛋白质酪氨酸激酶分布在20个亚家族中。
表皮生长因子(“EGF”)家族的受体酪氨酸激酶包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，含有细胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内细胞质催化结构域。受体结合导致启动多重细胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致癌基因转录。乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌已与这个受体家族联系。
胰岛素受体(“IR”)和胰岛素样生长因子I受体(“IGF-1R”)是结构和功能相关的，但发挥不同的生物效应。IGF-1R过表达已与乳腺癌相关联。
血小板衍生生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移和存活的细胞应答，并且包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体已与诸如动脉粥样硬化、纤维变性和增生性玻璃体视网膜病变的疾病联系。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由四种受体组成，所述四种受体负责血管产生、肢体生长以及众多细胞类型的生长和分化。
血管内皮生长因子(“VEGF”)，内皮细胞的有力的有丝分裂原，通过许多肿瘤包括卵巢癌以升高量产生。已知的VEGF受体指定为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。相关的受体组tie-1和tie-2激酶已在血管内皮和造血细胞中得到鉴定。VEGF受体已与血管发生和血管新生联系。
细胞内蛋白质酪氨酸激酶也称为非受体蛋白质酪氨酸激酶。超过24种此类激酶已得到鉴定且已分类成11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶如同细胞蛋白质酪氨酸激酶一样，是主要为细胞内的。
糖尿病、血管新生、牛皮癣、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症是已与异常蛋白质酪氨酸激酶活性联系的致病条件的示例。因此，存在对于具有选择性的和有力的小分子蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的需要。
Illig，C.等人在于2009年4月23日公开的美国专利公开US2009/0105296 A1中公开了以下结构式的c-fms激酶抑制剂
和其药学上可接受的盐；及其制备方法。Illig，C.等人在方案1中提出了上述结构式的衍生物的制备，其包括使式1-5的化合物
与杂环酸P1-WCOOH(或其对应的盐P1-WCOOM2，其中M2为Li、Na或K)反应，其中P1为任选的保护基团(例如2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，诸如当W为咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑时)。偶联可根据酰胺键合形成的标准操作或通过与酰基氯p1-WCOCl或活化酯p1-WCO2Rq(其中Rq为离去基团诸如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应来进行。
仍存在对于式(I)的化合物的制备方法的需要，其中所述方法适合于大规模制造。
发明内容
本发明涉及用于制备式(XII)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的方法，
其中
选自
每个R4独立地选自氢、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg和-CN；
其中Rd选自H和-C(1-3)烷基；Re选自H和-C(1-3)烷基；Rf选自H和-C(1-3)烷基；并且Rg选自氢、-CH2OH和-CH2CH2OH；
J选自CH和N；
R2选自环烃基、螺取代的环烯基、噻吩基(thiophenyl)、二氢磺酰吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基和二氢吡喃基；其中的任一种可以独立地被一个或两个各自选自以下的取代基取代：氯、氟、羟基和C(1-4)烷基；
Z选自氢、F、Cl和CH3；
X选自
其中Rw选自氢、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2和COC(1-4)烷基；所述方法包括：
在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下；在有机碱或无机碱存在下；在包含钯化合物和配体的适当选择的偶联体系存在下；在有机溶剂中；在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(X)的化合物与式(XI)的化合物或其受SEM保护的区域异构体(regioisomer)的混合物反应，以生成对应的式(XII)的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的方法，
其中
W选自
每个R4独立地选自氢、F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SC(1-4)烷基、-SOC(1-4)烷基、-SO2C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基、-CO2Rd、-CONReRf、-CCRg和-CN；
其中Rd选自H和-C(1-3)烷基；Re选自H和-C(1-3)烷基；Rf选自H和-C(1-3)烷基；并且Rg选自氢、-CH2OH和-CH2CH2OH；
J选自CH和N；
R2选自环烃基、螺取代的环烯基、噻吩基、二氢磺酰吡喃基、苯基、呋喃基、四氢吡啶基和二氢吡喃基；其中的任一种可以独立地被一个或两个各自选自以下的取代基取代：氯、氟、羟基和C(1-4)烷基；
Z选自氢、F、Cl和CH3；
X选自
其中Rw选自氢、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2和-COC(1-4)烷基；所述方法包括：
在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下；在有机碱或无机碱存在下；在包含钯化合物和配体的适当选择的偶联体系存在下；在有机溶剂中；在约60℃至约120℃范围内的温度下；
使式(X)的化合物与式(XI)的化合物或其受SEM保护的区域异构体的混合物反应，以生成对应的式(XII)的化合物；其中选自
使式(XII)的化合物脱保护，以生成对应的式(I)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(XII-S)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐的方法；所述方法包括：
在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下；在有机碱或无机碱存在下；在包含钯化合物和配体的适当选择的偶联体系存在下；在有机溶剂中；在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(X-S)的化合物与式(XI-S)的化合物反应，以生成对应的式(XII-S)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)的化合物
(也称为4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺)或其互变异构体或药学上可接受的盐的方法；所述方法包括
在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下；在有机碱或无机碱存在下；在包含钯化合物和配体的适当选择的偶联体系存在下；在有机溶剂中；在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(X-S)的化合物与式(XI-S)的化合物反应，以生成对应的式(XII-S)的化合物；
使式(XII-S)的化合物脱保护，以生成对应的式(I-S)的化合物。
本发明还涉及用于制备式(XX)的化合物，
也称为2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯的方法；所述方法包括：
在DBU存在下；在有机溶剂中；在约0℃至约室温范围内的温度下，使式(XXII)的化合物与九氟磺酰氟(NfsulphF)反应，以生成对应的式(XX)化合物。
本发明还涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物。
本发明示出了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本文所述方法中的任一种制备的产物。本发明示出了通过将根据本文所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明示出了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了治疗由c-fms激酶介导的病症(选自骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎；优选类风湿性关节炎)的方法，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的如上所述根据本文所述方法中的任一种制备的化合物、或包含根据本文所述方法中的任一种制备的化合物的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用于治疗选自下述的病症：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。优选地，由c-fms激酶介导的病症是类风湿性关节炎。
在一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用作药物；优选用作治疗类风湿性关节炎的药物。
本发明的另一个例子是根据本文所述方法中的任一种制备的产物在制备用于治疗有此需要的受治疗者中的下述病症的药物中的用途：(a)骨质疏松、(b)佩吉特氏病、(c)类风湿性关节炎、(d)其他形式的炎性关节炎、(e)骨关节炎、(f)假体失效、(g)溶骨肉瘤、(h)骨髓瘤、(i)肿瘤癌细胞向骨转移、(j)卵巢癌、(k)子宫癌、(1)乳腺癌、(m)前列腺癌、(n)肺癌、(o)结肠癌、(p)胃癌、(q)毛发细胞白血病；(r)来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；(s)肾小球肾炎、(t)炎性肠病、(u)肉样瘤病、(v)充血性阻塞性肺疾病、(w)特发性肺纤维化、(x)哮喘、(y)胰腺炎、(z)HIV感染、(aa)牛皮癣、(ab)糖尿病、(ac)肿瘤相关的血管新生、(ad)年龄相关的黄斑变性、(ae)糖尿病性视网膜病、(af)再狭窄、(ag)精神分裂症、(ah)阿尔茨海默氏痴呆；(ai)疼痛、(aj)由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、或(ak)内脏痛、(al)炎性疼痛、(am)神经性疼痛；(an)自身免疫疾病、(ao)系统性红斑狼疮、(ap)类风湿性关节炎、(aq)其他形式的炎性关节炎、(ar)牛皮癣、(as)干燥综合征、(st)多发性硬化症和(au)葡萄膜炎。
在另一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用于治疗有此需要的受治疗者中由c-fms激酶介导的病症(选自骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎)的方法中。
在另一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用于治疗由c-fms激酶介导的病症(选自骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎；优选类风湿性关节炎)。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(XII)的化合物的方法，
其中J、X、Z和R2如本文所定义。式(XII)的化合物用作式(I)的c-fms激酶抑制剂合成中的中间体。本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，
其中W、J、X、Z和R2如本文所定义。更具体地，本发明的方法特别优选用于大规模制造，提供更清洁的反应混合物特征(改善的产物/杂质特征)，其依次又导致去除一个或多个另外的纯化步骤、循环时间增加(反应时间缩短)和成本降低。
式(I)的化合物用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，更具体地c-fms激酶的抑制剂。更具体地，如Illig，C.等人在美国专利公开US2009/0105296 A1中公开的，式(I)的c-fms激酶抑制剂用于治疗包括但不限于下述的疾病：骨质疏松、佩吉特氏病、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、骨关节炎、假体失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、肿瘤癌细胞向骨转移、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、毛发细胞白血病；来自卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌或毛发细胞白血病的癌细胞转移；肾小球肾炎、炎性肠病、肉样瘤病、充血性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关的血管新生、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症、阿尔茨海默氏痴呆；疼痛、由肿瘤癌细胞转移或骨关节炎引起的骨肌疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经性疼痛；自身免疫疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、其他形式的炎性关节炎、牛皮癣、干燥综合征、多发性硬化症和葡萄膜炎。
本发明还涉及用于制备式(XX)的化合物的方法
式(XX)的化合物用作式(I)的化合物合成中的中间体，如Illig，C.等人，在美国专利公开2009/0105296 A1中所公开的。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，
W选自
J选自CH和N；
R2选自
Z为H；
X选自
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，其中
W选自
J选自CH和N；
R2选自
Z为H；
X选自
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，其中
W选自
J选自CH和N；
R2选自
Z为H；
X选自
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，其中
W为
J选自CH和N；
R2选自
Z为H；
X选自
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，其中
其中
J选自CH和N；
R2选自
X选自
其中Rw选自氢、-C(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、-CONH2、-CONHC(1-4)烷基、-CON(C(1-4)烷基)2或-COC(1-4)烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法，其中
J选自CH和N；
R2选自
X选自
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备选自下述的式(I)的化合物及其互变异构体和药学上可接受的盐的方法：
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备选自下述的式(I)的化合物的方法：
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-环己-1-烯基-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺甲磺酸盐；和
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。最优选地，化合物为4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)的化合物
及其互变异构体和药学上可接受的盐(例如其HCl盐)的方法。
本发明的另外实施例包括这样的实施例，其中针对一个或多个本文所定义的变量(即W、J、X、Z、R2等)选择的取代基独立地选择为从如本文定义的完整列表中选出的任何单独的取代基或取代基任意子集。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷基”指至多12个碳原子(优选至多6个碳原子)的直链和支链基团，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
如本文所用，术语“环烃基”指由3至8个碳原子组成的饱和或部分不饱和的环。至多四个烷基取代基可任选地存在于环上。例子包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基和4，4-二甲基环己烯基。
如本文所用，术语“烷基氨基”指具有一个烷基取代基的氨基，其中所述氨基基团是与分子的剩余部分的连接点。
如本文所用，术语“杂芳基”指5-至7-元单环芳环系统或8-至10-元双环芳环系统，其中任何环均可含有选自N、O和S的一至四个杂原子，其中氮和硫原子可以任何允许的氧化状态存在。例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基(thienyl)。
如本文所用，术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以任何允许的氧化状态存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷氧基”指具有与氧原子键合的至多12个碳原子的直链或支链基团。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
如本文所用，术语“螺取代的环烯基”指一对环烃基环，其共享单个碳原子，并且其中环中的至少一个是部分不饱和的，例如：
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。还可将碱性含氮基团用例如烷基卤化物进行季铵化。
如本文所用，标号“*”将代表存在立构中心。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，在所述化合物作为对映体存在的情况下，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，在化合物作为非对映体存在的情况下，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的晶体形式中的一些可作为多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，本发明化合物中的一些可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
根据贯穿本公开内容使用的标准命名法，首先描述指定的侧链的末端部分，接着朝连接点方向描述相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指由下式表示的基团：
本说明书中，尤其是方案和实例中所用的缩写如下：
BINAP ＝ 2，2’-双-(二苯基膦)-1，1’-联萘基
DBU ＝ 1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯
DME ＝ 1，2-二甲氧基乙烷
DMSO ＝ 二甲基亚砜
dppf ＝ 1，1-双(二苯基膦)二茂铁
HPLC ＝ 高效液相色谱法
IPA ＝ 异丙醇
KOAc ＝ 乙酸钾
LC ＝ 液相色谱法
LDA ＝ 二异丙基氨基锂
Me ＝ 甲基(即-CH3)
2-甲基-THF ＝ 2-甲基-四氢呋喃
或2-Me-THF
MOM ＝ 甲氧基甲醚
NORIT A- ＝ 可得自NORIT美洲有限公司(NORIT
SUPRA America Inc.)的粉末活性炭
NsulphF ＝ 1，1，1，2，2，3，3，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟
Pd2(Oac)2 ＝ 乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 ＝ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 ＝ [1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
PPh3 ＝ 三苯基膦
SEM ＝ 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
TEA ＝ 三乙胺
THF ＝ 四氢呋喃
THP ＝ 四氢吡喃
XantPhos ＝ 4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指化合物以从与一种或多种另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境中分开的形式存在。在一个实施例中，本发明涉及用于制备分离形式的式(I)的化合物，优选地式(I-S)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，其中所述产物以分离形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应意指分离的化合物中杂质的摩尔百分比小于约5.0摩尔％，优选地小于约2.0摩尔％，更优选地小于约0.5摩尔％，最优选地小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备作为基本上纯的形式的式(I)的化合物，优选地式(I-S)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，其中所述产物以基本上纯的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上不含一种或多种对应的盐形式”在用于描述式(I)的化合物时，应意指在分离的式(I)的碱中一种或多种对应的盐形式的摩尔百分比小于约5.0摩尔％、优选地小于约2.0摩尔％、更优选地小于约0.5摩尔％、最优选地小于约0.01摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备以基本上不含对应的盐形式的式(I)的化合物，优选地式(I-S)的化合物的方法。在另一个实施例中，本发明涉及根据如本文所述方法中的任一种制备的产物，其中所述产物以基本上不含对应的盐形式的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“进行治疗”、“治疗”等应包括出于对抗疾病、病情或病症的目的对受治疗者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病情或病症。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)一种或多种症状频率的降低；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免病症或病情的发展。
本领域的技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受治疗者(即需要进行预防的受治疗者)应包括任何已经历或表现出所要预防的病症、疾病或病情的至少一种症状的受治疗者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，对其有需要的受治疗者还可以是没有表现出要预防的病症、疾病或病情的任何症状的，但已被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述病症、疾病或病情的风险的受治疗者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受治疗者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的病症或病情(同时具有的病态)、遗传测试等，该受治疗者可被认为有发展病症、疾病或病情的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受治疗者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受治疗者已经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或病症的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的生物或药物应答(包括减轻、预防、治疗或延迟待治疗疾病或病症的症状的发作或进展)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
如本书面说明书更广泛地提供的，术语诸如“反应”在本文中提及化学实体中使用，所述化学实体为以下中的任一者：(a)此类化学实体的实际叙述形式，和(b)此类化学实体在该化合物被指名时被考虑所处的介质中的任何形式。
本领域的技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在适当的条件下进行，以提供期望的产物。本领域的技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求中，在试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的多于一个步骤中叙述的情况下，独立地选择各个试剂用于每个反应步骤，并且各个试剂可彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域的技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域的技术人员还将认识到，如果两个连续反应或工艺步骤无需分离中间产物(即两个连续反应或工艺步骤中的第一个的产物)而运行，则第一和第二反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者另选地，可在溶剂交换(其可根据已知方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中运行。
为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达未用术语“约”进行限定。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给出的每一个数量均意指实际给出值，并且它还意指基于本领域普通技术合理推断出的此类给出值的近似值，包括但不限于由于此类给出值的实验和/或测量条件的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的实例在本文下文的详细描述中给出。本领域的技术人员将认识到，所述实例的列表无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中示出的本发明。本领域的技术人员还将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
在任何用于制备本发明化合物的过程中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973年)；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中所述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以使所述氮原子免于参与反应并且可在反应后容易去除的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯，-式-C(O)O-R的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺，-式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在文献诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中找到。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氧保护基团”应意指可连接至氧原子以使所述氧原子免于参与反应并且可在反应后容易去除的基团。合适的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基团可在文献诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley&Sons，1991年)中找到。
在制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术(诸如制备色谱)来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分比(％ee)。对映体过量可如下计算：
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。另选地，可如下由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明的方法
本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，如下文方案1中概述的。
方案1
因此，在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下，其中所述一氧化碳源是例如羰基金属，诸如六羰基钨、六羰基钼等；优选地在一氧化碳气体存在下；其中所述一氧化碳气体优选地以在约3.0巴至约5.0巴范围内的压力，更优选以在约3.0巴至约4.0巴范围内的压力，更优选地以在约4.0巴的压力存在；(优选地，在一氧化碳气氛下，使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应)；
在适当选择的有机碱或无机碱诸如K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶等，优选无机碱诸如K3PO4、K2CO3等，更优选K3PO4存在下；其中所述碱优选以在约1.0至约2.0摩尔当量(相对于式(X)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.5至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以在约2.0至约3.0摩尔当量范围内的量存在；
在包含下述的适当选择的偶联体系存在下：适当选择的钯化合物诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等，优选Pd(OAc)2和适当选择的配体诸如XantPhos、BINAP等，优选XantPhos；更优选Pd(OAc)2与XantPhos的混合物，更优选Pd(OAc)2与XantPhos的1∶1(摩尔)混合物；
其中所述钯化合物优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；并且其中所述配体优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；
在适当选择的有机溶剂诸如甲苯、二甲苯等，优选甲苯存在下；在约60℃至约120℃范围内的温度下，更优选在约75℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约90℃的温度下；
使适当取代的式(X)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XI)的化合物或其受SEM保护的区域异构体的混合物反应，以生成对应的式(XII)的化合物；其中选自 已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
根据已知的方法使式(XII)的化合物脱保护，以生成对应的式(I)的化合物。例如，在适当选择的有机溶剂诸如异丙醇、乙醇、水等存在下，式(XII)的化合物可通过与适当选择的酸诸如HCl、H2SO4等反应进行脱保护，以生成对应的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本领域的技术人员将容易认识到，当是除以外时，则式(XI)的化合物可作为其对应的受SEM保护的区域异构体的混合物存在。更具体地，
当是时，则式(XI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物是式(XI-R2)的化合物与式(XI-R3)的化合物的混合物
当是时，则式(XI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物是式(XI-R4)的化合物与式(XI-R5)的化合物的混合物
当是时，则式(XI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物是以下式(XI-R6)的化合物与式(XI-R7)的化合物的混合物
并且当是时，则式(XI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物是式(XI-R8)的化合物、式(XI-R9)的化合物和/或式(XI-R10)的化合物中的两种或三种的混合物
本领域的技术人员还将容易地认识到根据如方案1中所述的方法，式(X)的化合物可与如上所述式(XI)的化合物的受SEM保护的区域异构体的混合物反应，以生成对应的式(XIII)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)的化合物的方法，如下文方案2概述的。
方案2
因此，在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下，其中所述一氧化碳源是例如羰基金属，诸如六羰基钨、六羰基钼等；优选在一氧化碳气体存在下；其中所述一氧化碳气体优选以在约3.0巴至约5.0巴范围内的压力，更优选以在约3.0巴至约4.0巴范围内的压力，更优选以在约4.0巴的压力存在；(优选地，在一氧化碳气氛下，使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应)；
在适当选择的有机碱或无机碱诸如K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶等，优选无机碱诸如K3PO4、K2CO3等，更优选K3PO4存在下；其中所述碱优选以在约1.0至约2.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.5至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以在约2.0至约3.0摩尔当量范围内的量存在；
在包含下述的适当选择的偶联体系存在下：适当选择的钯化合物诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等，优选Pd(OAc)2和适当选择的配体诸如XantPhos、BINAP等，优选XantPhos；更优选Pd(OAc)2与XantPhos的混合物，更优选Pd(OAc)2与XantPhos的1∶1(摩尔)混合物；
其中所述钯化合物优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X-S)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；并且其中所述配体优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X-S)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；
在适当选择的有机溶剂诸如甲苯、二甲苯等，优选甲苯存在下；在约60℃至约120℃范围内的温度下，更优选在约75℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约90℃的温度下；
使适当取代的式(X-S)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XI-S)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以生成对应的式(XII-S)的化合物。
根据已知的方法使式(XII-S)的化合物脱保护，以生成对应的式(I-S)的化合物。例如，在适当选择的有机溶剂诸如异丙醇、乙醇、水等存在下，式(XII-S)的化合物可通过与适当选择的酸诸如HCl、H2SO4等反应进行脱保护，以生成对应的式(I-S)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)的化合物的方法，其中根据上文方案2中所述的方法，使式(X-S)的化合物与式(XIII-S)的化合物和式(XIV-S)的化合物的混合物反应，
以生成对应的式(I-S)的化合物。
在另一个实施例中，在一氧化碳气体或一氧化碳源存在下，其中所述一氧化碳源是例如羰基金属，诸如六羰基钨、六羰基钼等；优选在一氧化碳气体存在下；其中所述一氧化碳气体优选以在约3.0巴至约5.0巴范围内的压力，更优选以在约3.0巴至约4.0巴范围内的压力，更优选以约4.0巴的压力存在；(优选地，在一氧化碳气氛下，使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应)；
在适当选择的有机碱或无机碱诸如K3PO4、K2CO3、DBU、TEA、吡啶等，优选无机碱诸如K3PO4、K2CO3等，更优选K3PO4存在下；其中所述碱优选以在约1.0至约2.0摩尔当量(相对于式(X-S)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.5至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以在约2.0至约3.0摩尔当量范围内的量存在；
在包含下述的适当选择的偶联体系存在下：适当选择的钯化合物诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等，优选Pd(OAc)2和适当选择的配体诸如XantPhos、BINAP等，优选XantPhos；更优选Pd(OAc)2与XantPhos的混合物，更优选Pd(OAc)2与XantPhos的1∶1(摩尔)混合物；
其中所述钯化合物优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X-S)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；并且其中所述配体优选以在约1.0摩尔％(即相对于式(X-S)的化合物的摩尔的0.01摩尔当量)至约4.0摩尔％范围内的量，更优选以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量存在；
在适当选择的有机溶剂诸如甲苯、二甲苯等，优选甲苯存在下；在约60℃至约120℃范围内的温度下，更优选在约75℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约90℃的温度下；
使式(X-S)的化合物与式(XIII-S)的化合物和式(XIV-S)的化合物的混合物反应，以生成对应的式(XII-S)的化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如异丙醇、乙醇、水等中，根据已知的方法，式(XII-S)的化合物优选可通过与适当选择的酸诸如HCl、H2SO4等反应进行脱保护，以生成对应的式(I-S)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于制备式(XX)的化合物(用作药物试剂合成中的中间体)的改进的方法，如下文方案3中所述。
方案3
因此，在适当选择的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选甲醇存在下；在约室温至约45℃范围内，更优选在约30℃的温度下；使式(XXI)的化合物，也称为2，6-二甲基庚-2，5-二烯-4-酮的已知化合物，与适当选择的酸诸如HCl、H2SO4、HBr等，优选HCl，更优选3NHCl反应，以生成对应的式(XXII)的化合物，也称为2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮；其中所述酸优选以在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(XXI)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以约3.0至约3.25摩尔当量的量存在。
在DBU存在下；其中所述DBU优选以在约1.1至约4.0摩尔当量(相对于式(XXII)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.5至约2.5摩尔当量范围内的量，更优选以约2.0摩尔当量的量存在；
在适当选择的有机溶剂诸如2-甲基-THF、THF、甲苯等，优选2-甲基-THF中；在约0℃至约室温范围内，优选在约室温的温度下；
使式(XXII)的化合物与NfsulphF(已知化合物，也称为1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰氟)反应，以生成对应的式(XX)的化合物，也称为2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸酯；
其中所述NfsulphF优选以在约1.0至约1.5摩尔当量(相对于式(XXII)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.1至约1.3摩尔当量范围内的量，更优选以约1.2摩尔当量的量存在。
用于制备式(XX)的化合物的本发明的方法(更具体地，如上所述式(XXII)的化合物的反应，以生成对应的式(XX)的化合物)是超过先前公开的方法的改进的方法。在本发明的方法中，出乎意料地发现使用DBU而不是LDA允许反应在约0℃至约室温范围内的温度下(相对于LDA的约-78℃)进行，所述较低的温度对于大规模制造和/或对于安全是有利和/或优选的。如上所述用于制备式(XX)的化合物的本发明的方法还消除甲醇(或类似的醇)的使用，并且增加产物收率。
在包含钯化合物和配体的适当选择的偶联体系存在下，诸如与dppf的混合物中的Pd(dppf)Cl2，与PPh3的混合物中的Pd(OAc)2等；其中所述钯化合物(优选Pd(dppf)Cl2)优选以在约0.01至约0.05摩尔当量范围内的量(即以在约1.0摩尔％至约5.0摩尔％范围内的量)，更优选以在约0.02至约0.03摩尔当量范围内的量(即以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量)，更优选以约0.027摩尔当量的量(即，以约2.7摩尔％的量)存在；并且其中所述配体(优选dppf)优选以在约0.01至约0.05摩尔当量范围内的量(即以在约1.0摩尔％至约5.0摩尔％范围内的量)，更优选以在约0.02至约0.03摩尔当量范围内的量(即以在约2.0摩尔％至约3.0摩尔％范围内的量)，更优选以约0.029摩尔当量的量(即，以约2.9摩尔％的量)存在；
在无机碱(诸如KOAc、Cs2CO3等)存在下；其中所述无机碱优选以在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于式(XX)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约2.0至约4.0摩尔当量范围内的量，更优选以约3.0摩尔当量的量存在；
在适当选择的有机溶剂诸如DME、甲苯等，优选DME存在下；在约60℃至100℃范围内，更优选在约80℃的温度下；
式(XX)的化合物还可任选与二硼频那醇酯(也称为频那醇二硼，已知化合物)反应，以生成对应的式(XXIII)的化合物，也称为4，4，5，5-四甲基-2-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，2-二杂氧戊硼烷；
其中所述二硼频那醇酯优选以在约1.0至约3.0摩尔当量(相对于式(XX)的化合物的摩尔)范围内的量，更优选以在约1.05至约1.5摩尔当量范围内的量，更优选以约1.1摩尔当量的量存在。
本领域的技术人员将认识到式(XXIII)的化合物是反应性物质，用作药物化合物合成中的中间体，例如如Illig，C.等人在美国专利公开US 2009/010296 A1中所述。
本发明还包括药物组合物，该药物组合物含有如本文所述制备的一种或多种式(I)的化合物与药学上可接受的载体。可根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因此对于液体口服制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有物质诸如糖或包覆有包肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道给药，载体通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用水性载体连同适当的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明的组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服或肠胃外给药诸如肌内注射)期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药物介质。因此对于液体口服制剂诸如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油、一元醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包被糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用适当的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或者其中的任何量或范围，并且可以下述剂量给予：约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.05mg/kg/天至约15.0mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约10.0mg/kg/天或者其中的任何量或范围。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病情的严重程度和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。另选地，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(诸如癸酸盐)可适于提供用于肌内注射的储库型(Depot)制剂。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药物稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似药物溶媒。适用于水混悬剂的分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸酯、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明中描述的治疗c-FMS激酶介导的病症的方法，也可用包含如本文定义的化合物中的任一种和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。药物组合物可以含有介于约0.01mg和约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选约1.0mg至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可被构成任何适于所选给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每个包括速释型、定时释放型和持续释放型制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送体系的形式给药，在整个给药方案中剂量给药将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在期望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形成经适当调味的助悬剂或分散剂，诸如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)的化合物与药物载体紧密混合，取决于施用(如口服或肠胃外施用)所期望的制剂形式，该载体可采取多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。对一些这类药学上可接受的载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3，edited byLieberman et al(药物剂型：片剂(第二修订增发版)，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmacentical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，edited bv Aviset al(《药物剂型：肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Svstems，Volumes 1-2，edited bv Lieberman et al(《药物剂型：分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker，Inc.)出版。
无论何时需要治疗由c-fms激酶介导的病症，均可在任何上述组合物中且根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
产物的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约1,000mg的宽范围内，或者其中的任何量或范围内变化。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约500mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围的剂量水平供应。优选地，该范围为约0.1至约50.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约15.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约1.0至约7.5mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。可将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和病症的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域的技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验均能预测受试化合物治疗或预防给定病症的能力。
本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定病症的那些中的人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实例
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域的普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油、泡沫、胶状物、浆状物等。本领域的技术人员还将认识到，在下文实例中，术语“异质界层(rag-layer)”指可在分离建立(work-up)期间在有机层和水性层之间形成的乳液。
实例1：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(3.26g，10.79mmol，1.20当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(3.08g，8.99mmol，1.0当量)、甲苯(28mL，24.39g)、DBU(4.10mL，4.15g，27.28mmol)、XantPhos(155.0mg，0.27mmol)和Pd(OAc)2(60.0mg，0.27mmol)。将反应器关闭，用一氧化碳吹扫三次，并且随后在伴随2巴CO存在下加热至90℃。在3巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，并且随后增加至4巴，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随GC监控进行。在70℃下24小时后，使反应混合物冷却至室温。
LC纯度(产物面积％/原料+产物+苯胺面积％)＝90％
加入水(20mL)，导致一些气体形成。将反应混合物转移至锥形瓶且搅拌20分钟。将所得的层分离。将有机层用水洗涤三次，过滤且在50℃下在旋转蒸发仪上蒸发，以生成深褐色残余物。将甲醇(18mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至55℃。加入水(1.6mL)，并且接种混浊的混合物，导致沉淀开始。将所得的混合物搅拌30分钟，冷却至室温，随后置于5℃冰水浴中，伴随搅拌，共15分钟。将所得的混合物过滤，将固体用5∶1甲醇∶水混合物洗涤，随后在真空炉中在50℃下干燥过夜，以生成标题化合物(3.15g，5.32mmol)。
收率：59.2％(HPLC纯度：97％)
实例2：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(2.97g，9.83mmol，1.08当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(3.11g，9.08mmol，1.0当量)、甲苯(27mL，23.52g)、磷酸钾，三碱式，N-水合物(5.88g，26.29mmol)、XantPhos(142.0mg，0.25mmol)和Pd(OAc)2(54.0mg，0.24mmol)。将反应器关闭，用氮吹扫三次，并且随后加热至90℃。在4巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随LC监控进行。将反应混合物搅拌总共22.5小时，随后冷却至25℃。
LC纯度(产物面积％/原料+产物+苯胺面积％)＝86％
加入水(15mL)，导致温度增加并且泡沫形成。将所得的双相混合物搅拌30分钟，随后分离所得的层。将有机层用水(15mL)洗涤三次，其中最后的水层的pH测量为介于pH7和pH8之间。弃去异质界层，过滤有机层，随后蒸发，以生成残余物。将甲醇(18mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至55℃。加入水(2.6mL)，并且接种混浊的混合物，导致结晶开始。在几分钟后，加入另外的水(1mL)，将所得的混合物冷却至室温，随后冷却至2℃。将所得的混合物过滤，将固体用1∶1甲醇∶水混合物洗涤，随后干燥过夜，以生成标题化合物(3.59g，6.07mmol)。
收率：66.8％(HPLC纯度：96％)
实例3：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(3.80g，12.57mmol，1.39当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(3.09g，9.02mmol，1.0当量)、甲苯(27mL，23.52g)、磷酸钾，三碱式，N-水合物(5.74g，27.04mm0l)、XantPhos(0.13g，0.22mmol)和Pd(OAc)2(0.05g，0.23mmol)。将反应器关闭，用氮吹扫三次，并且随后加热至90℃。在4巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随LC监控进行。将反应混合物搅拌过夜(23小时)，随后冷却至25℃。
LC纯度(产物面积％/产物+苯胺面积％)＝96％
加入水(15mL)，导致观察到一些气体形成。将所得的双相混合物转移至具有磁性搅拌的锥形瓶且搅拌20分钟。将所得的混合物过滤，用甲苯洗涤过滤器，并且分离所得的层。将有机层用水(15mL)洗涤三次。随后将有机层蒸发，以生成深褐色固体残余物。将甲醇(18mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至55℃。加入水(1.8mL)，接种所得的混合物且允许冷却至室温。随后将所得的混合物冷却至2℃并且搅拌另外30分钟。将所得的混合物过滤，将固体用5∶1甲醇∶水混合物洗涤，随后在真空炉中在50℃下干燥过夜，以生成标题化合物(4.07g，6.88mmol)。
收率：76.2％(HPLC纯度：95％)
实例4：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(3.26g，10.79mmol，1.20当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(3.08g，8.99mmol，1.0当量)、甲苯(27mL，23.52g)、磷酸钾，三碱式，N-水合物(5.71g，26.90mmol)、XantPhos(0.15g，0.26mmol)和Pd(OAc)2(0.06g，0.27mmol)。将反应器关闭，用一氧化碳吹扫三次，并且随后在伴随2巴CO的存在下加热至90℃。在4巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随LC监控进行。允许反应进行过夜，随后冷却至室温。
LC纯度(产物面积％/产物+苯胺面积％)＝95％
加入水(20mL)，导致一些气体形成。将反应混合物转移至锥形瓶且搅拌20分钟。将所得的层过滤，随后用甲苯洗涤，导致良好的层分离。将层分离，几乎没有异质界层。将有机层过滤，并且使溶剂在旋转蒸发仪上在50℃下蒸发，以生成深褐色残余物。将甲醇(18mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至50℃。加入水(1.6mL)，并且接种混浊的混合物，导致沉淀开始。将所得的混合物搅拌，同时冷却至室温，随后置于冰水浴中，伴随搅拌，共15分钟。将所得的混合物过滤，将固体用5∶1甲醇水混合物洗涤，随后在真空炉中在50℃下干燥过夜，以生成标题化合物(3.75g，6.34mmol)。
收率：70.5％(HPLC纯度：95％)
实例5：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(23.58g，78.02mmol，1.30当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(20.56g，60.02mmol，1.0当量)、甲苯(242mL，210.83g)、磷酸钾，三碱式，N-水合物(25.50g，120.13mmol)、XantPhos(0.87g，1.50mmol)和Pd(OAc)2(0.34g，1.51mmol)。将反应器关闭，用氮吹扫两次，用一氧化碳吹扫两次，并且随后在伴随2巴CO的存在下加热至90℃。在4巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随LC监控进行。允许反应进行40小时，随后在4巴压力下搅拌，但不含另外的CO供应，共另外44小时，随后冷却至20℃。
LC纯度(产物面积％/产物+溴化物面积％)＝98％
加入水(120mL)，导致一些气体形成。随后将反应混合物剧烈搅拌30分钟。将所得的双相混合物过滤，并且将固体用甲苯洗涤。将层分离-无色水性层具有pH+10，并且保留深褐色有机层。将有机层用水(120mL)洗涤，将层分离-无色水性层具有pH～8，具有极少异质界层。将有机层用水(120mL)洗涤第二次，并且将层分离-无色层具有中性pH。将保留的有机层转移至配备有Dean-Stark阱的500mL圆底烧瓶(RBF)，并且使所得的混合物在110℃下共沸干燥，去除约50mL。将所得的混合物冷却至80℃，加入NORIT A-SUPRA(3.59g)，并且将所得的混合物加热至100℃，随后搅拌4小时。随后将所得的混合物冷却至60℃，过滤且将固体用甲苯洗涤。随后将所得的混合物转移至新的RBF，加入硅胶硫醇(9g)，并且将混合物在90℃下搅拌过夜，随后冷却至室温。将所得的深褐色混合物过滤，并且将固体用甲苯洗涤。再次将所得的混合物转移至新的RBF，加入硅胶硫醇(9g)，将混合物在90℃下搅拌过夜，随后冷却至室温。将所得的混合物过滤，将固体用甲苯洗涤，并且通过旋转蒸发仪蒸发溶剂，以生成残余物。将含有残余物的烧瓶用甲醇(60mL)冲洗两次。将甲醇(150mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至回流。允许所得的混合物冷却至室温，其中在约40℃下观察到自发沉淀。随后将所得的混合物在室温下搅拌2小时，过滤，将固体用甲醇(30mL)洗涤两次，并且将所得的固体在真空中在50℃下干燥过夜，以生成标题化合物(21.05g，35.57mmol)。
收率：59.2％
实例6：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氧- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-酰胺
在60mL不锈钢MULTIMAX反应器中装入2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(3.28g，10.85mmol，1.21当量)、2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(3.07g，8.96mmol，1.0当量)、甲苯(27mL，23.52g)、碳酸钾(1.88g，13.60mmol)、XantPhos(0.16g，0.27mmol)和Pd(OAc)2(0.06g，0.26mmol)。将反应器关闭，用一氧化碳吹扫三次，并且随后加热至90℃，同时使一氧化碳维持在2.5巴的压力下。在4巴的压力下将一氧化碳引入反应器内，其中反应混合物在750rpm下搅拌。允许反应伴随LC监控进行。将反应混合物搅拌过夜。随后向反应混合物中加入溶于甲苯中的2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.65g)的溶液。将所得的混合物搅拌另外2小时，取样且随后在90℃下进一步搅拌过夜。随后将所得的混合物冷却至25℃，并且允许在室温下静置。
LC纯度(产物面积％/产物+苯胺面积％)＝96％
加入水(20mL)，并且随后将所得的混合物转移至锥形瓶，搅拌30分钟。将所得的混合物过滤，并且将所得的层分离。将有机层用水(20mL)洗涤三次。过滤掉异质界层。将甲苯(50mL)加入有机层，将所得的混合物转移至250mL RBF，并且通过共沸蒸馏去除约50mL。加入NORIT A-SUPRA(0.53g)，并且将所得的混合物在100℃下搅拌1.5小时。将所得的混合物过滤，将过滤器用甲苯洗涤，随后转移至干净的RBF并且在100℃下在硅胶硫醇(1.04g)存在下搅拌3小时。使所得的混合物冷却至室温，随后过滤。将反应混合物送回至RBF，随后在90℃下在硅胶硫醇(1.0g)存在下搅拌过夜。将所得的混合物冷却至室温，过滤且将固体用甲苯洗涤。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发，以生成残余物。将甲醇(18mL)加入残余物中，并且将所得的混合物加热至55℃。在50℃下加入水(1.8mL)，接种所得的混合物，并且随后允许冷却至室温，导致固体沉淀。将所得的混合物在室温下搅拌另外2小时，随后过滤。将所得的固体用5∶1甲醇∶水混合物洗涤，随后在真空炉中在50℃下干燥过夜，以生成标题化合物(4.09g，6.91mmol)。
收率：77.1％(相对HPLC纯度97％)
实例7：4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺HCl盐
向配备有顶置式搅拌器、250mL添加漏斗、氩入口和加热罩的1L 3颈圆底烧瓶中加入4-氰基-N-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-1H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1-咪唑-2-酰胺(60.5g，0.102mol)，随后为3％含水IPA(265mL)。将温度设为65℃，在室温下将溶于IPA中的HCl(～5.5N，185mL)逐滴加入混合物中。在7分钟后，加入另外一份HCl-IPA(90mL)，并且内部温度为50℃。添加在18分钟后完成，其中内部温度在65℃下。随后将温度增加至70℃。通过HPLC监控脱保护。在1.5小时后，去除加热罩，并且将混合物浸入干冰/丙酮浴中，将反应冷却至-18℃。在浴中在-10℃和-18℃下静置30分钟后，通过过滤分离所得的固体沉淀物。将固体用冷IPA(60mL)洗涤且干燥，以生成作为固体(29g)的标题化合物。将母液用乙醚(20mL)稀释且在冷藏机中静置过夜。随后将所得的混合物浓缩至1/2体积，加入乙醚(6mL)，并且使所得的混合物在干冰上冷却30分钟。将所得的混合物过滤，以生成作为固体的标题化合物(7.1g)。将合并的固体在140℃下在真空炉中干燥1.5天，以生成标题化合物。
收率：36.1g，73％
实例8：2，2，6，6-四甲基-3，6-二氧-2H-吡喃-4-基1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷- 1-磺酸酯
将在轻微氮流下的2L RBF装入2，2，6，6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.00当量；49.10mL；43.45g)，(可如例如MAGNUS，P.等人，“Synthesis of the ABCD-rings of theinsecticidal indole alkaloid nodulisporic acid(杀昆虫吲哚生物碱球孢子酸的ABCD环合成)”，Tet.Lett.《(四面体通讯》，1999，第6909-6912页，第40卷中所述制备的已知化合物)、2-甲基-THF(375.00mL；322.05g)和DBU(76.67mL；77.67g)。将所得的混合物搅拌且用冰水浴冷却至约2℃。将NfsulphF(1.20当量；56.07mL；94.20g)引入滴液漏斗内，并且随后经过20分钟将NfsulphF加入反应混合物内，其中观察到轻微放热。在添加完成后，去掉冰水浴，并且允许温度上升至室温。观察到沉淀物开始形成，导致黄色悬浮液。将黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，并且获得褐色悬浮液。
向褐色悬浮液中缓慢加入水(1.12L；1.12kg)，其中观察到放热。将所得的混合物加温至44℃，导致具有良好分离的多相混合物(有机层是顶层)。将混合物搅拌20分钟，并且在约44℃下加温分离相。将含水(橙色)层送回至RBF，并且随后通过在44℃下搅拌20分钟用2-甲基-THF(185.00mL；158.88g)萃取，随后加温分离所得的层。随后合并有机层。加入水(190.00mL；190.00g)，并且将所得的混合物搅拌20分钟，并且在44℃下加温分离所得的层。随后将有机层用水(190.00mL；190.00g)洗涤第二次，其中在水层中观察到一些白色松散沉淀物。随后在旋转蒸发仪上在45℃下蒸发有机层。所得的双相残余物包括稠的褐色底层(129.17g)和在顶部上轻的着色材料。向残余物中加入HEPTANE 50％(50％正庚烷、20％其他庚烷异构体和30％甲基环己烷的混合物；250.00mL；176.75g)，随后加入乙腈(19.00mL；14.88g)。将所得的混合物稳定搅拌，并且观察到乙腈吸收油层，导致双相系统。随后将混合物搅拌1小时，分离层。使庚烷层在旋转蒸发仪上在42℃下蒸发，以生成作为残余物的标题化合物(102.60g)。
实际收率： 9352％ 10260g，23408mmol
理论收率： 100％ 10958g，250.00mmol
尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。

Claims (11)

1.一种用于制备式(XX)的化合物的方法，
(XX)
所述方法包括：
在DBU存在下；在有机溶剂中；在约0℃至约室温的温度下；使式(XXII)的化合物与NfsulphF反应，以生成对应的式(XX)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NfsulphF以约1.0摩尔当量至约1.5摩尔当量的量存在。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述NfsulphF以约1.1摩尔当量至约1.3摩尔当量的量存在。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述NfsulphF以约1.2摩尔当量的量存在。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述DBU以在约1.1摩尔当量至约4.0摩尔当量范围内的量存在。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述DBU以约1.5摩尔当量至约2.5摩尔当量的量存在。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述DBU以约2.0摩尔当量的量存在。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自2-甲基-THF、THF和甲苯。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂为2-甲基-THF。
10.根据权利要求1所述的方法，其中式(XXII)的所述化合物在约0℃至约室温的温度下与NfsulphF反应。
11.根据权利要求10所述的方法，其中式(XXII)的所述化合物在约室温下与NfsulphF反应。
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