JPH06206832A - 高分子担体 - Google Patents
高分子担体Info
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- JPH06206832A JPH06206832A JP26112593A JP26112593A JPH06206832A JP H06206832 A JPH06206832 A JP H06206832A JP 26112593 A JP26112593 A JP 26112593A JP 26112593 A JP26112593 A JP 26112593A JP H06206832 A JPH06206832 A JP H06206832A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ブロック共重合体のポリアミノ酸構造部分に
疎水性物質を結合する場合に、ブロック共重合体間の望
ましくない結合をさけることができる高分子担体及び、
該高分子担体に疎水性物質を結合させた高い溶解性を持
つミセル形成能の優れた薬物運搬体となる高分子担体を
提供すること。 【構成】 ポリエチレングリコール構造部分とポリアミ
ノ酸構造部分とを有するブロック共重合体中の末端アミ
ノ基が修飾されている高分子担体。ポリエチレングリコ
ール構造部分とポリアミノ酸構造部分とを有するブロッ
ク共重合体中の末端アミノ基が修飾されておりかつカル
ボキシル基が疎水性物質と反応し疎水性物質がブロック
共重合体に結合している、ミセル形成能の優れた薬物運
搬体となる高分子担体。
疎水性物質を結合する場合に、ブロック共重合体間の望
ましくない結合をさけることができる高分子担体及び、
該高分子担体に疎水性物質を結合させた高い溶解性を持
つミセル形成能の優れた薬物運搬体となる高分子担体を
提供すること。 【構成】 ポリエチレングリコール構造部分とポリアミ
ノ酸構造部分とを有するブロック共重合体中の末端アミ
ノ基が修飾されている高分子担体。ポリエチレングリコ
ール構造部分とポリアミノ酸構造部分とを有するブロッ
ク共重合体中の末端アミノ基が修飾されておりかつカル
ボキシル基が疎水性物質と反応し疎水性物質がブロック
共重合体に結合している、ミセル形成能の優れた薬物運
搬体となる高分子担体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物を運搬する際に使
用できる高分子担体に関する。
用できる高分子担体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミセル形成性両親媒性ブロック共重合体
は公知であるが、多くの場合構造の不明確なものが多
く、製造過程でのブロック共重合体どうしの反応により
多くの副反応物が生じ、期待する構造の薬物運搬体が得
られないことがあった。
は公知であるが、多くの場合構造の不明確なものが多
く、製造過程でのブロック共重合体どうしの反応により
多くの副反応物が生じ、期待する構造の薬物運搬体が得
られないことがあった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ブロック共
重合体のポリアミノ酸構造部分に疎水性物質を結合する
場合に、ブロック共重合体間の望ましくない結合をさけ
ることができる高分子担体及び、該高分子担体に疎水性
物質を結合させた高い溶解性を持つミセル形成能の優れ
た薬物運搬体となる高分子担体を提供することを目的と
する。
重合体のポリアミノ酸構造部分に疎水性物質を結合する
場合に、ブロック共重合体間の望ましくない結合をさけ
ることができる高分子担体及び、該高分子担体に疎水性
物質を結合させた高い溶解性を持つミセル形成能の優れ
た薬物運搬体となる高分子担体を提供することを目的と
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来のミ
セル形成性両親媒性ブロック共重合体を作製する際の問
題を解決するために鋭意検討した結果、特定の構造を有
するブロック共重合体に疎水性物質等を結合させるに際
し、あらかじめブロック共重合体の末端アミノ基を修飾
することにより、ブロック共重合体どうしの結合をさけ
ることが出来、溶解性の向上したミセル形成性薬物運搬
体が得られることを見いだし本発明を完成した。
セル形成性両親媒性ブロック共重合体を作製する際の問
題を解決するために鋭意検討した結果、特定の構造を有
するブロック共重合体に疎水性物質等を結合させるに際
し、あらかじめブロック共重合体の末端アミノ基を修飾
することにより、ブロック共重合体どうしの結合をさけ
ることが出来、溶解性の向上したミセル形成性薬物運搬
体が得られることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、（１） 式（１）の構造
又はその塩構造を有するブロック共重合体からなる高分
子担体、
又はその塩構造を有するブロック共重合体からなる高分
子担体、
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｒ4 はメチル基、エチル基等の低級アル
キル基あるいはフェニル基等の芳香族炭化水素基を表
す。ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３
００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないものとす
る。）（２） 上記（１）の式（１）のカルボキシル基
に疎水性物質が反応して結合しているブロック共重合体
又はその塩からなる、ミセル形成能の優れた薬物運搬体
となる高分子担体、（３） Ｒ1 がメチル基である上記
（１）又は（２）記載の高分子担体、（４） Ｒ2 が炭
素数２〜４のアルキレン基である上記（１）、（２）又
は（３）記載の高分子担体、（５） Ｒ4 がメチル基で
ある上記（１）、（２）、（３）又は（４）記載の高分
子担体、に関する。
表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチ
レン基を表し、Ｒ4 はメチル基、エチル基等の低級アル
キル基あるいはフェニル基等の芳香族炭化水素基を表
す。ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３
００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないものとす
る。）（２） 上記（１）の式（１）のカルボキシル基
に疎水性物質が反応して結合しているブロック共重合体
又はその塩からなる、ミセル形成能の優れた薬物運搬体
となる高分子担体、（３） Ｒ1 がメチル基である上記
（１）又は（２）記載の高分子担体、（４） Ｒ2 が炭
素数２〜４のアルキレン基である上記（１）、（２）又
は（３）記載の高分子担体、（５） Ｒ4 がメチル基で
ある上記（１）、（２）、（３）又は（４）記載の高分
子担体、に関する。
【０００８】本発明によれば、高分子担体のカルボキシ
ル基に疎水性物質を結合する際に高分子担体間の望まし
くない結合反応を避けることが出来、その結果高い溶解
性を持つミセル形成能の優れた薬物運搬体を得ることが
できる。
ル基に疎水性物質を結合する際に高分子担体間の望まし
くない結合反応を避けることが出来、その結果高い溶解
性を持つミセル形成能の優れた薬物運搬体を得ることが
できる。
【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩等が挙げられ、特に限定されない。
のアルカリ金属塩等が挙げられ、特に限定されない。
【００１１】本発明の高分子担体は、水溶性である限り
その分子量は特に限定されないが、好ましくは１０００
〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００００
である。ブロック共重合体中のポリエチレングリコール
構造部分とポリアミノ酸構造部分の割合は高分子担体の
水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ましくは
１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは１：０．
２〜５（重量比）である。
その分子量は特に限定されないが、好ましくは１０００
〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００００
である。ブロック共重合体中のポリエチレングリコール
構造部分とポリアミノ酸構造部分の割合は高分子担体の
水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ましくは
１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは１：０．
２〜５（重量比）である。
【００１２】前記式（１）の高分子担体において、Ｒ1
は低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメ
チル基である。また、Ｒ2 は本発明の高分子担体の水溶
性を損なわない限り特に限定されず、ポリエチレングリ
コール構造部分の末端にポリアミノ酸構造部分を形成さ
せる際、ポリエチレングリコール構造部分を構成するこ
とになる化合物の末端を該形成に適した構造に変換させ
るために使用した方法及び化合物に対応した構造をと
り、例えばメチレン基（−ＣＨ2 −）、エチレン基（−
ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ
Ｈ2 −）、トリメチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ
2 −）、イソブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ
2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは、炭素数２〜４の
アルキレン基等が挙げられるが、特に限定されない。
は低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメ
チル基である。また、Ｒ2 は本発明の高分子担体の水溶
性を損なわない限り特に限定されず、ポリエチレングリ
コール構造部分の末端にポリアミノ酸構造部分を形成さ
せる際、ポリエチレングリコール構造部分を構成するこ
とになる化合物の末端を該形成に適した構造に変換させ
るために使用した方法及び化合物に対応した構造をと
り、例えばメチレン基（−ＣＨ2 −）、エチレン基（−
ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ
Ｈ2 −）、トリメチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ
2 −）、イソブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ
2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは、炭素数２〜４の
アルキレン基等が挙げられるが、特に限定されない。
【００１３】Ｒ4 は、高分子担体の水溶性を損なわない
限り特に限定されず、低級アルキル基やフェニル基など
があげられるが、特に好ましいものはメチル基である。
又、ｎは５〜１，０００であるが、好ましくは１５〜４
００であり、ｍは２〜３００であるが、好ましくは１０
〜１００であり、ｘは０〜３００であるが、好ましくは
０〜１００である。
限り特に限定されず、低級アルキル基やフェニル基など
があげられるが、特に好ましいものはメチル基である。
又、ｎは５〜１，０００であるが、好ましくは１５〜４
００であり、ｍは２〜３００であるが、好ましくは１０
〜１００であり、ｘは０〜３００であるが、好ましくは
０〜１００である。
【００１４】高分子担体は種々の方法により製造するこ
とが出来る。例えば次のようにして製造することができ
る。即ち、ポリエチレングリコール構造部分を構成する
ことになる化合物の末端を必要により変性する。この変
性は、公知の方法によって行うことができ、例えば水酸
基をアミノ基に変換する方法として、エチレンイミンを
反応させる方法、アクリロニトリルやメタアクリロニト
リルをマイケル付加後、ニトリル基を還元しアミノ基に
変換する方法、水酸基をハロゲン基に置換した後、エタ
ノールアミン等のアルコールアミンを反応する方法、又
水酸基を直接ニトリル基に変換後、還元しアミノ基に変
換する方法等で行うことが出来る。ポリエチレングリコ
ール構造部分を構成することになる化合物又はその末端
を変性したものとグルタミン酸又はアスパラギン酸又は
その誘導体のモノマーを反応させブロック共重合体を得
る。
とが出来る。例えば次のようにして製造することができ
る。即ち、ポリエチレングリコール構造部分を構成する
ことになる化合物の末端を必要により変性する。この変
性は、公知の方法によって行うことができ、例えば水酸
基をアミノ基に変換する方法として、エチレンイミンを
反応させる方法、アクリロニトリルやメタアクリロニト
リルをマイケル付加後、ニトリル基を還元しアミノ基に
変換する方法、水酸基をハロゲン基に置換した後、エタ
ノールアミン等のアルコールアミンを反応する方法、又
水酸基を直接ニトリル基に変換後、還元しアミノ基に変
換する方法等で行うことが出来る。ポリエチレングリコ
ール構造部分を構成することになる化合物又はその末端
を変性したものとグルタミン酸又はアスパラギン酸又は
その誘導体のモノマーを反応させブロック共重合体を得
る。
【００１５】その後ブロック共重合体中のアミノ基に種
々の保護基を導入して修飾する。アミノ基への保護基の
導入は公知の方法に準じて行うことが出来、例えば、塩
化アセチル等の酸ハロゲン化物又は無水酢酸等の酸無水
物を用いたアシル化による方法、アミンとアルデヒドと
の反応でシッフ塩基を生成させた後シッフ塩基を還元す
る方法、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化による
方法、アミンに二重結合を持つ化合物を付加する方法、
エポキシ化合物を用いた開環付加反応による方法等が挙
げられる。
々の保護基を導入して修飾する。アミノ基への保護基の
導入は公知の方法に準じて行うことが出来、例えば、塩
化アセチル等の酸ハロゲン化物又は無水酢酸等の酸無水
物を用いたアシル化による方法、アミンとアルデヒドと
の反応でシッフ塩基を生成させた後シッフ塩基を還元す
る方法、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化による
方法、アミンに二重結合を持つ化合物を付加する方法、
エポキシ化合物を用いた開環付加反応による方法等が挙
げられる。
【００１６】アミノ基を修飾する保護基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、ベンゾイル
基等公知の方法で導入可能な種々のものが挙げられる。
ル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、ベンゾイル
基等公知の方法で導入可能な種々のものが挙げられる。
【００１７】その後カルボキシル基に保護基を含むもの
は保護基を除去することにより前記（１）の高分子担体
が得られる。保護基を除去する方法は、アルカリによる
方法、酸による方法及び還元法で可能である。アルカリ
法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソーダ、カ
セイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアルカリ性
物質を用いることが出来る。酸法で用いる酸性物質とし
ては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素酸、臭
化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用いること
ができる。又副反応を防止するため、アニソール、チオ
アニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール等を加え
ることも出来る。還元法としては、接触還元法、接触水
素移動還元法等一般的な方法を用いることが出来る。こ
のようにして得られる前記（１）の高分子担体に疎水性
物質を結合させることによりミセル形成性薬物運搬体
（前記（２）の高分子担体）が得られる。
は保護基を除去することにより前記（１）の高分子担体
が得られる。保護基を除去する方法は、アルカリによる
方法、酸による方法及び還元法で可能である。アルカリ
法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソーダ、カ
セイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアルカリ性
物質を用いることが出来る。酸法で用いる酸性物質とし
ては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素酸、臭
化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用いること
ができる。又副反応を防止するため、アニソール、チオ
アニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール等を加え
ることも出来る。還元法としては、接触還元法、接触水
素移動還元法等一般的な方法を用いることが出来る。こ
のようにして得られる前記（１）の高分子担体に疎水性
物質を結合させることによりミセル形成性薬物運搬体
（前記（２）の高分子担体）が得られる。
【００１８】前記（１）の高分子担体のカルボキシル基
に反応させる疎水性物質としては、芳香族アミン、脂肪
族アミン、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、芳香
族チオール、脂肪族チオール等が挙げられるが、アドリ
アマイシン、ダウノマイシン、エトポシド等の薬剤を疎
水性物質として用いることもできる。これらの疎水性物
質はカルボキシル基と反応し、エステル結合又はアミド
結合等を形成することによりブロック共重合体に結合す
る。これらの反応は、公知のエステル化又はアミド化等
の常法に従って行なうことができる。
に反応させる疎水性物質としては、芳香族アミン、脂肪
族アミン、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、芳香
族チオール、脂肪族チオール等が挙げられるが、アドリ
アマイシン、ダウノマイシン、エトポシド等の薬剤を疎
水性物質として用いることもできる。これらの疎水性物
質はカルボキシル基と反応し、エステル結合又はアミド
結合等を形成することによりブロック共重合体に結合す
る。これらの反応は、公知のエステル化又はアミド化等
の常法に従って行なうことができる。
【００１９】例えば、前記（１）の高分子担体にアミド
結合で疎水性物質を結合させる際、反応はペプチド結合
生成法として知られる常法に準じて行うことができる。
例えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング
法等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法
が望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮
合剤は、疎水性物質に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
結合で疎水性物質を結合させる際、反応はペプチド結合
生成法として知られる常法に準じて行うことができる。
例えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング
法等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法
が望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮
合剤は、疎水性物質に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
【００２０】疎水性物質の使用量は特に限定されない
が、通常前記（１）の高分子担体のカルボキシル基１当
量に対し、０．１〜２モル用いる。
が、通常前記（１）の高分子担体のカルボキシル基１当
量に対し、０．１〜２モル用いる。
【００２１】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常前記
（１）の高分子担体に対して１〜５００重量倍用いる。
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常前記
（１）の高分子担体に対して１〜５００重量倍用いる。
【００２２】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。
【００２３】例えば上記のようにして得られる前記
（２）の高分子担体において、疎水性物質は前記（１）
の高分子担体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキ
シル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％
以上のカルボキシル基と反応し結合していることが好ま
しい。
（２）の高分子担体において、疎水性物質は前記（１）
の高分子担体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキ
シル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％
以上のカルボキシル基と反応し結合していることが好ま
しい。
【００２４】以下に、ポリエチレングリコール構造部分
とポリアスパラギン酸構造部分とからなるブロック共重
合体で、ポリアスパラギン酸構造部分の末端のアミノ基
をアセチル基で修飾した高分子担体を例にとり、その合
成法を詳しく述べる。
とポリアスパラギン酸構造部分とからなるブロック共重
合体で、ポリアスパラギン酸構造部分の末端のアミノ基
をアセチル基で修飾した高分子担体を例にとり、その合
成法を詳しく述べる。
【００２５】この高分子担体の合成は、以下の反応式に
示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カ
ルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端にメトキ
シ基を有し、他の片末端に３−アミノプロピル基を有す
るポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（好まし
くは分子量２５０〜２０，０００）を開始剤として、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこの重合溶
液に無水酢酸とピリジン、トリエチルアミン等の第三級
アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基で修飾し、ポ
リエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アス
パルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥ
Ｇ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ−ＰＢＬＡ−
Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポリエチレング
リコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体Ｎ−ア
セチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）を得る。
また末端のアミノ基の修飾は、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこのＰＥＧ
−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水分解してポリエチ
レングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得た後、無水酢酸とトリ
エチルアミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基を
アセチル基で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）を得ることも出来る。
示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カ
ルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端にメトキ
シ基を有し、他の片末端に３−アミノプロピル基を有す
るポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（好まし
くは分子量２５０〜２０，０００）を開始剤として、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこの重合溶
液に無水酢酸とピリジン、トリエチルアミン等の第三級
アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基で修飾し、ポ
リエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アス
パルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥ
Ｇ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ−ＰＢＬＡ−
Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポリエチレング
リコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体Ｎ−ア
セチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）を得る。
また末端のアミノ基の修飾は、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこのＰＥＧ
−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水分解してポリエチ
レングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得た後、無水酢酸とトリ
エチルアミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基を
アセチル基で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）を得ることも出来る。
【００２６】
【化３】
【００２７】（式中、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３
００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大き
くないものとする。）。
００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍより大き
くないものとする。）。
【００２８】本発明の（１）の高分子担体は疎水性物質
を結合させるに際し、高分子担体相互間の望ましくない
結合を防止し高い溶解性を持つ薬物運搬体が得られるも
のである。
を結合させるに際し、高分子担体相互間の望ましくない
結合を防止し高い溶解性を持つ薬物運搬体が得られるも
のである。
【００２９】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００３０】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。得られた溶液を３５℃に保ちながら
４０時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了した
ことを確認した後、無水酢酸５０ｍｌ、ピリジン２．５
ｇを加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロ
ピルエーテル２リットルに滴下して沈澱したポリマーを
濾過で回収し、イソプロピルエーテルで洗浄した後に真
空乾燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇを得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＨ3 ＯＤ）分析によりＮ−
アセチル基のメチルプロトン（２．０１ｐｐｍ）と片末
端メトキシ基のメチルプロトン（３．３５ｐｐｍ）との
ピーク比よりアミノ基が完全にアセチル基で修飾されて
いることを確認した。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。得られた溶液を３５℃に保ちながら
４０時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了した
ことを確認した後、無水酢酸５０ｍｌ、ピリジン２．５
ｇを加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロ
ピルエーテル２リットルに滴下して沈澱したポリマーを
濾過で回収し、イソプロピルエーテルで洗浄した後に真
空乾燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇを得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＨ3 ＯＤ）分析によりＮ−
アセチル基のメチルプロトン（２．０１ｐｐｍ）と片末
端メトキシ基のメチルプロトン（３．３５ｐｐｍ）との
ピーク比よりアミノ基が完全にアセチル基で修飾されて
いることを確認した。
【００３１】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ ７．０ｇを０．
５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエ
ステルを加水分解する。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃが溶解
した後、酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量＝
１，０００）を用いて水中で透析する。膜内の溶液を凍
結乾燥してポリエチレングリコール−ポリアスパラギン
酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）−Ａｃ）４．４４ｇ（収率７９％）を得た。Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）分析によりＮ−アセチル基のメチル
プロトン（１．７５ｐｐｍ）と片末端メトキシ基のメチ
ルプロトン（３．２２ｐｐｍ）とのピーク比よりアミノ
基が完全にアセチル基で修飾されていることを確認し
た。
５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエ
ステルを加水分解する。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃが溶解
した後、酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量＝
１，０００）を用いて水中で透析する。膜内の溶液を凍
結乾燥してポリエチレングリコール−ポリアスパラギン
酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）−Ａｃ）４．４４ｇ（収率７９％）を得た。Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）分析によりＮ−アセチル基のメチル
プロトン（１．７５ｐｐｍ）と片末端メトキシ基のメチ
ルプロトン（３．２２ｐｐｍ）とのピーク比よりアミノ
基が完全にアセチル基で修飾されていることを確認し
た。
【００３２】実施例２ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。重合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認した後、反応混合物をイソプロピルエーテル２リ
ットルに滴下して沈澱したポリマーを濾過で回収し、イ
ソプロピルエーテルで洗浄した後に真空乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）７．９
９ｇ（収率９２．１％）を得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ７．
０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温で
ベンジルエステルを加水分解する。ＰＥＧ−ＰＢＬＡが
溶解した後、酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子
量＝１，０００）を用いて水中で透析する。膜内の溶液
を凍結乾燥してポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１．０ｇを無水酢酸２０ｍｌに懸濁しトリエチル
アミン２ｍｌを加え室温で１０分間反応する。反応後、
酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量＝１，００
０）を用いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥し
てポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロッ
ク共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）
−Ａｃ）０．５４ｇを得た。Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）分析
によりＮ−アセチル基のメチルプロトン（１．７５ｐｐ
ｍ）と片末端メトキシ基のメチルプロトン（３．２２ｐ
ｐｍ）とのピーク比よりアミノ基が完全にアセチル基で
修飾されていることを確認した。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。重合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認した後、反応混合物をイソプロピルエーテル２リ
ットルに滴下して沈澱したポリマーを濾過で回収し、イ
ソプロピルエーテルで洗浄した後に真空乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）７．９
９ｇ（収率９２．１％）を得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ７．
０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温で
ベンジルエステルを加水分解する。ＰＥＧ−ＰＢＬＡが
溶解した後、酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子
量＝１，０００）を用いて水中で透析する。膜内の溶液
を凍結乾燥してポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１．０ｇを無水酢酸２０ｍｌに懸濁しトリエチル
アミン２ｍｌを加え室温で１０分間反応する。反応後、
酢酸でｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量＝１，００
０）を用いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥し
てポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロッ
ク共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）
−Ａｃ）０．５４ｇを得た。Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）分析
によりＮ−アセチル基のメチルプロトン（１．７５ｐｐ
ｍ）と片末端メトキシ基のメチルプロトン（３．２２ｐ
ｐｍ）とのピーク比よりアミノ基が完全にアセチル基で
修飾されていることを確認した。
【００３３】実施例３ 実施例１で得たポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ．）−Ａｃ）１９５ｍｇを水０．５ｍｌに溶解
する。ステアリルアミン５４ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに懸濁
し、（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）水溶液を加え
る。この混合溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）７２μｌ、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）２８ｍｇを
加え、室温で２４時間反応させた。反応混合液を透析膜
（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．ｌＭ酢酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析する。透
析後析出した沈澱を濾過し濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ Ｕ
Ｋ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で
限外濾過して、未反応のステアリルアミンやその他の低
分子物質を除く。水洗と濃縮を繰り返し分子量５０，０
００以上のミセル状態のステアリルアミン結合体を得
た。凍結乾燥を行い２０１ｍｇのステアリルアミン結合
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃを得た。Ｈ−ＮＭＲ分析
によりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃのカルボキシル基
の５％にステアリルアミンが結合していることを確認し
た。また凍結乾燥品を水に溶解してもミセル状態は良好
で高い水溶性を示した。
ギン酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ．）−Ａｃ）１９５ｍｇを水０．５ｍｌに溶解
する。ステアリルアミン５４ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに懸濁
し、（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）水溶液を加え
る。この混合溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）７２μｌ、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）２８ｍｇを
加え、室温で２４時間反応させた。反応混合液を透析膜
（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．ｌＭ酢酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析する。透
析後析出した沈澱を濾過し濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ Ｕ
Ｋ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で
限外濾過して、未反応のステアリルアミンやその他の低
分子物質を除く。水洗と濃縮を繰り返し分子量５０，０
００以上のミセル状態のステアリルアミン結合体を得
た。凍結乾燥を行い２０１ｍｇのステアリルアミン結合
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃを得た。Ｈ−ＮＭＲ分析
によりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃのカルボキシル基
の５％にステアリルアミンが結合していることを確認し
た。また凍結乾燥品を水に溶解してもミセル状態は良好
で高い水溶性を示した。
【００３４】
【発明の効果】本発明の（１）の高分子担体を用いた場
合、そのカルボキシル基に疎水性物質を結合させるに際
し副反応を防止することができ、高い溶解性を有するミ
セル形成能の優れた（２）の薬物運搬体が容易に得られ
る。
合、そのカルボキシル基に疎水性物質を結合させるに際
し副反応を防止することができ、高い溶解性を有するミ
セル形成能の優れた（２）の薬物運搬体が容易に得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141− ９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 町田 芽久美 埼玉県深谷市上野台36−３ (72)発明者 山田 好美 群馬県多野郡新町1393−２ (72)発明者 植原 隆治 群馬県高崎市岩鼻町239
Claims (5)
- 【請求項１】 式（１）の構造又はその塩構造を有する
ブロック共重合体からなる高分子担体。 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ2 は
結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｒ4 は低級アルキル基あるいは芳香族炭化水素基を
表す。ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜
３００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないものとす
る。） - 【請求項２】 請求項１の式（１）のカルボキシル基に
疎水性物質が反応して結合しているブロック共重合体又
はその塩からなる、ミセル形成能の優れた薬物運搬体と
なる高分子担体。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチル基である請求項１又は２記
載の高分子担体。 - 【請求項４】 Ｒ2 が炭素数２〜４のアルキレン基であ
る請求項１、２又は３記載の高分子担体。 - 【請求項５】 Ｒ4 がメチル基である請求項１、２、３
又は４記載の高分子担体。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP26112593A JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | 高分子担体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-311417 | 1992-10-27 | ||
| JP31141792 | 1992-10-27 | ||
| JP26112593A JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | 高分子担体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206832A true JPH06206832A (ja) | 1994-07-26 |
| JP3268913B2 JP3268913B2 (ja) | 2002-03-25 |
Family
ID=26544917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26112593A Expired - Lifetime JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 1993-10-19 | 高分子担体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3268913B2 (ja) |
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