JP3111099B2 - 水溶性高分子化薬剤の製造法 - Google Patents
水溶性高分子化薬剤の製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、親水性高分子構造部分
と、カルボキシル基を持つ高分子構造部分とを有するブ
ロック共重合体から水溶性高分子化薬剤を製造する方法
に関する。
と、カルボキシル基を持つ高分子構造部分とを有するブ
ロック共重合体から水溶性高分子化薬剤を製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】水溶性高分子化薬剤は公知であるが、多
くの場合薬剤の変性が生じているため、充分な薬理効果
が期待できないことがあった。
くの場合薬剤の変性が生じているため、充分な薬理効果
が期待できないことがあった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】低分子薬剤を高分子物
質に結合する試みは幾つかなされている。しかし高い薬
理効果を持つものは得られていないのが現状である。
質に結合する試みは幾つかなされている。しかし高い薬
理効果を持つものは得られていないのが現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の高
分子医薬品の持つ欠点を解決するために鋭意検討した結
果、親水性高分子構造部分とカルボキシル基を持つ高分
子構造部分とを有するブロック共重合体にアミド結合で
薬剤を結合させるに際し、特定の反応条件で反応を行う
ことにより薬理効果が飛躍的に向上した水溶性高分子化
薬剤が得られることを見いだし本発明を完成した。
分子医薬品の持つ欠点を解決するために鋭意検討した結
果、親水性高分子構造部分とカルボキシル基を持つ高分
子構造部分とを有するブロック共重合体にアミド結合で
薬剤を結合させるに際し、特定の反応条件で反応を行う
ことにより薬理効果が飛躍的に向上した水溶性高分子化
薬剤が得られることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、 （１）親水性高分子構造部分と、カルボキシル基を持つ
高分子構造部分とを有するブロック共重合体にアミド結
合で薬剤を結合させるに際し、ブロック共重合体と薬剤
との反応を、ｐＨを８以下に保った溶液中で行うことを
特徴とする水溶性高分子化薬剤の製造法， （２）親水性高分子構造部分がポリエチレングリコール
構造を有する、上記（１）記載の水溶性高分子化薬剤の
製造法， （３）カルボキシル基を持つ高分子構造部分が酸性ポリ
アミノ酸構造を有する上記（１）又は（２）記載の水溶
性高分子化薬剤の製造法， （４）薬剤がアドリアマイシンである上記（１）、
（２）又は（３）記載の水溶性高分子化薬剤の製造法， （５）水溶性高分子化薬剤が式１の構造を有する上記
（１）記載の水溶性高分子化薬剤の製造法，
高分子構造部分とを有するブロック共重合体にアミド結
合で薬剤を結合させるに際し、ブロック共重合体と薬剤
との反応を、ｐＨを８以下に保った溶液中で行うことを
特徴とする水溶性高分子化薬剤の製造法， （２）親水性高分子構造部分がポリエチレングリコール
構造を有する、上記（１）記載の水溶性高分子化薬剤の
製造法， （３）カルボキシル基を持つ高分子構造部分が酸性ポリ
アミノ酸構造を有する上記（１）又は（２）記載の水溶
性高分子化薬剤の製造法， （４）薬剤がアドリアマイシンである上記（１）、
（２）又は（３）記載の水溶性高分子化薬剤の製造法， （５）水溶性高分子化薬剤が式１の構造を有する上記
（１）記載の水溶性高分子化薬剤の製造法，
【０００６】
【化３】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は結合基を
表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチレン基を表し、またＲ
はそれぞれ独立して水酸基又は薬剤の残基を表し、ｎは
５〜１，０００、ｍは１〜３００、ｘは０〜３００の整
数を示すが、ｘはｍより小さく、Ｒの少なくとも１つは
薬剤の残基を表すものとする。） （６）薬剤の残基が、式２
表し、Ｒ3 はメチレン基又はエチレン基を表し、またＲ
はそれぞれ独立して水酸基又は薬剤の残基を表し、ｎは
５〜１，０００、ｍは１〜３００、ｘは０〜３００の整
数を示すが、ｘはｍより小さく、Ｒの少なくとも１つは
薬剤の残基を表すものとする。） （６）薬剤の残基が、式２
【０００７】
【化４】 である上記（５）記載の水溶性高分子化薬剤の製造法， （７）Ｒ1 がメチル基である上記（５）又は（６）記載
の水溶性高分子化薬剤の製造法， （８）Ｒ2 が炭素数２〜４のアルキレン基である上記
（５）、（６）又は（７）記載の水溶性高分子化薬剤の
製造法， に関する。
の水溶性高分子化薬剤の製造法， （８）Ｒ2 が炭素数２〜４のアルキレン基である上記
（５）、（６）又は（７）記載の水溶性高分子化薬剤の
製造法， に関する。
【０００８】本発明によれば、高い薬理効果を持つ水溶
性高分子化薬剤を得ることができる。
性高分子化薬剤を得ることができる。
【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】親水性高分子構造部分の構造としては、例
えばポリエチレングリコール、ポリサッカライド、ポリ
アクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、キトサン等の構造が
挙げられるが、親水性高分子構造であれば特に限定され
ない。特に好ましい構造は、ポリエチレングリコール構
造である。
えばポリエチレングリコール、ポリサッカライド、ポリ
アクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、キトサン等の構造が
挙げられるが、親水性高分子構造であれば特に限定され
ない。特に好ましい構造は、ポリエチレングリコール構
造である。
【００１１】カルボキシル基を持つ高分子構造部分とし
ては、例えばポリアミノ酸、ポリアクリル酸、ポリメタ
クリル酸、ポリマレイン酸等の高分子カルボン酸の構造
が挙げられる。特に好ましい構造は、ポリグルタミン酸
やポリアスパラギン酸等の酸性ポリアミノ酸の構造であ
る。
ては、例えばポリアミノ酸、ポリアクリル酸、ポリメタ
クリル酸、ポリマレイン酸等の高分子カルボン酸の構造
が挙げられる。特に好ましい構造は、ポリグルタミン酸
やポリアスパラギン酸等の酸性ポリアミノ酸の構造であ
る。
【００１２】カルボキシル基を持つ高分子構造部分に結
合させる薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイ
シン、ピノルビン、メトトレキセート、マイトマイシン
Ｃ、エトポシド、シスプラチン等の抗癌剤及び抗菌剤、
抗ウイルス剤等、及びその誘導体が挙げられるがこれら
に限定されるものではない。
合させる薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイ
シン、ピノルビン、メトトレキセート、マイトマイシン
Ｃ、エトポシド、シスプラチン等の抗癌剤及び抗菌剤、
抗ウイルス剤等、及びその誘導体が挙げられるがこれら
に限定されるものではない。
【００１３】上記式１において、Ｒ2 は、水溶性高分子
化薬剤の水溶性を損なわない限り（好ましくは更にミセ
ル形成能を損なわない限り）、特に限定されず、親水性
高分子構造部分の末端にカルボキシル基を持つ高分子構
造部分を形成させる際、親水性高分子構造部分を構成す
ることになる化合物の末端を該形成に適した構造に変換
させるために使用した方法及び化合物に対応した構造を
とり、例えばエチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピ
レン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基
（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −等）等の炭素数２〜８、好ましく
は炭素数２〜４のアルキレン基等が挙げられるが特に限
定されない。
化薬剤の水溶性を損なわない限り（好ましくは更にミセ
ル形成能を損なわない限り）、特に限定されず、親水性
高分子構造部分の末端にカルボキシル基を持つ高分子構
造部分を形成させる際、親水性高分子構造部分を構成す
ることになる化合物の末端を該形成に適した構造に変換
させるために使用した方法及び化合物に対応した構造を
とり、例えばエチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピ
レン基（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基
（−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、ブチレン基（−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −等）等の炭素数２〜８、好ましく
は炭素数２〜４のアルキレン基等が挙げられるが特に限
定されない。
【００１４】水溶性高分子化薬剤は、水溶性である限り
その分子量は特に限定されないが、好ましくは１，００
０〜１００，０００、特に好ましくは５，０００〜５
０，０００である。水溶性高分子化薬剤中の、親水性高
分子構造部分と側鎖に薬剤を結合せしめたカルボキシル
基を持つ高分子構造部分の割合は高分子化薬剤の水溶性
が保たれる限り特に限定されないが、好ましくは１：
０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは１：０．２〜
５（重量比）である。
その分子量は特に限定されないが、好ましくは１，００
０〜１００，０００、特に好ましくは５，０００〜５
０，０００である。水溶性高分子化薬剤中の、親水性高
分子構造部分と側鎖に薬剤を結合せしめたカルボキシル
基を持つ高分子構造部分の割合は高分子化薬剤の水溶性
が保たれる限り特に限定されないが、好ましくは１：
０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは１：０．２〜
５（重量比）である。
【００１５】前記式１の水溶性高分子化薬剤において、
Ｒ1 は低級アルキル基を表すが、好ましいものはメチル
基である。また、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜２５０であり、ｍは１〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。カルボキシル基を持
つ高分子構造の側鎖に結合させる薬剤の量は特に限定さ
れず、任意の結合量とすることが可能であるが、水溶性
高分子化薬剤中に含まれる上記側鎖に結合した薬剤の量
は、通常３〜８０重量％であり、好ましくは５〜６０重
量％である。しかしながら、高分子化薬剤の水溶性が損
なわれない限り、可能な限り多く結合させることになん
ら問題はない。
Ｒ1 は低級アルキル基を表すが、好ましいものはメチル
基である。また、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜２５０であり、ｍは１〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。カルボキシル基を持
つ高分子構造の側鎖に結合させる薬剤の量は特に限定さ
れず、任意の結合量とすることが可能であるが、水溶性
高分子化薬剤中に含まれる上記側鎖に結合した薬剤の量
は、通常３〜８０重量％であり、好ましくは５〜６０重
量％である。しかしながら、高分子化薬剤の水溶性が損
なわれない限り、可能な限り多く結合させることになん
ら問題はない。
【００１６】ブロック共重合体は種々の方法により製造
することができる。例えば、親水性高分子構造部分を構
成することになる化合物（例えば、ポリエチレングリコ
ール、ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメ
タクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、キトサンあるいはこれらの誘導体）もしくは
その末端を変性したものにカルボキシル基もしくは保護
基で保護されたカルボキシル基を有する高分子化合物を
反応させ、その後保護基を含むものは保護基を除去する
ことにより、又は親水性高分子構造部分を構成すること
になる化合物もしくはその末端を変性したものと重合性
カルボン酸もしくはその誘導体のモノマーを反応させ、
保護基を含むものは保護基を除去することによりブロッ
ク共重合体が得られる。
することができる。例えば、親水性高分子構造部分を構
成することになる化合物（例えば、ポリエチレングリコ
ール、ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメ
タクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、キトサンあるいはこれらの誘導体）もしくは
その末端を変性したものにカルボキシル基もしくは保護
基で保護されたカルボキシル基を有する高分子化合物を
反応させ、その後保護基を含むものは保護基を除去する
ことにより、又は親水性高分子構造部分を構成すること
になる化合物もしくはその末端を変性したものと重合性
カルボン酸もしくはその誘導体のモノマーを反応させ、
保護基を含むものは保護基を除去することによりブロッ
ク共重合体が得られる。
【００１７】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は公知の方法によって行うことが
でき、例えば、水酸基をアミノ基に変換する方法として
エチレンイミン等を反応させる方法、アクリロニトリル
やメタクリロニトリル等にマイケル付加後ニトリル基を
還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基に
置換した後エタノールアミン等のアルコールアミンを反
応する方法、水酸基を直接ニトリル基に変換後還元しア
ミノ基に変換する方法等で行うことができる。また、保
護基を除去する方法は、アルカリによる方法、酸による
方法及び還元法で可能である。アルカリ法で用いるアル
カリ性物質としては、カセイソーダ、カセイカリ、ヒド
ラジン、アンモニア等、通常のアルカリ性物質を用いる
ことができる。酸法で用いる酸性物質としては、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、塩
化水素酸等の通常の酸性物質を用いることができる。ま
た副反応を防止するため、アニソール、チオアニソー
ル、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール等を加えることも
できる。還元法としては、接触還元法、接触水素移動還
元法等、一般的な方法を用いることができる。
る化合物の末端の変性は公知の方法によって行うことが
でき、例えば、水酸基をアミノ基に変換する方法として
エチレンイミン等を反応させる方法、アクリロニトリル
やメタクリロニトリル等にマイケル付加後ニトリル基を
還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基に
置換した後エタノールアミン等のアルコールアミンを反
応する方法、水酸基を直接ニトリル基に変換後還元しア
ミノ基に変換する方法等で行うことができる。また、保
護基を除去する方法は、アルカリによる方法、酸による
方法及び還元法で可能である。アルカリ法で用いるアル
カリ性物質としては、カセイソーダ、カセイカリ、ヒド
ラジン、アンモニア等、通常のアルカリ性物質を用いる
ことができる。酸法で用いる酸性物質としては、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、塩
化水素酸等の通常の酸性物質を用いることができる。ま
た副反応を防止するため、アニソール、チオアニソー
ル、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール等を加えることも
できる。還元法としては、接触還元法、接触水素移動還
元法等、一般的な方法を用いることができる。
【００１８】このようにして得られるブロック共重合体
に、ｐＨを８以下に保った溶液中で薬剤を反応させるこ
とにより水溶性高分子化薬剤が得られる。例えば式１の
水溶性高分子化薬剤を得るには、式１において全てのＲ
が水酸基であるブロック共重合体に薬剤を反応させれば
よい。ブロック共重合体にアミド結合で薬剤を結合させ
る際、ブロック共重合体と薬剤との反応は、縮合剤を使
用するカップリング法で行うことが好ましい。この際、
反応液のｐＨを８以下、好ましくは３〜８に調節する。
に、ｐＨを８以下に保った溶液中で薬剤を反応させるこ
とにより水溶性高分子化薬剤が得られる。例えば式１の
水溶性高分子化薬剤を得るには、式１において全てのＲ
が水酸基であるブロック共重合体に薬剤を反応させれば
よい。ブロック共重合体にアミド結合で薬剤を結合させ
る際、ブロック共重合体と薬剤との反応は、縮合剤を使
用するカップリング法で行うことが好ましい。この際、
反応液のｐＨを８以下、好ましくは３〜８に調節する。
【００１９】縮合剤としては、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮
合剤は、薬剤に対して１〜１０倍モル用いるのが好まし
く、特に１〜４倍モル用いるのが好ましい。この際、反
応を促進させるために、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させ
てもよく、これらを共存させる場合、これらは、薬剤に
対して０．２〜１０倍モル用いるのが好ましく、特に
０．５〜２倍モル用いるのが好ましい。
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮
合剤は、薬剤に対して１〜１０倍モル用いるのが好まし
く、特に１〜４倍モル用いるのが好ましい。この際、反
応を促進させるために、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させ
てもよく、これらを共存させる場合、これらは、薬剤に
対して０．２〜１０倍モル用いるのが好ましく、特に
０．５〜２倍モル用いるのが好ましい。
【００２０】薬剤の使用量は特に限定されず、ブロック
共重合体に結合させたい量用いればよいが、通常、ブロ
ック共重合体のカルボキシル基１当量に対し、０．１〜
２モル用いる。
共重合体に結合させたい量用いればよいが、通常、ブロ
ック共重合体のカルボキシル基１当量に対し、０．１〜
２モル用いる。
【００２１】反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒と
しては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、及び
それらの混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定さ
れない。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常ブロ
ック共重合体に対し１０〜５００重量倍用いる。
しては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、及び
それらの混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定さ
れない。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常ブロ
ック共重合体に対し１０〜５００重量倍用いる。
【００２２】反応は−１０〜４０℃で行うのが好まし
く、特に−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応は２〜
４８時間行えば十分である。
く、特に−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応は２〜
４８時間行えば十分である。
【００２３】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分とポリアスパラギン酸構造部
分とからなるブロック共重合体を用いて、アドリアマイ
シンをポリアスパラギン酸の側鎖に結合させた水溶性高
分子化薬剤を例にとり、その合成法を詳しく述べる。
来の親水性高分子構造部分とポリアスパラギン酸構造部
分とからなるブロック共重合体を用いて、アドリアマイ
シンをポリアスパラギン酸の側鎖に結合させた水溶性高
分子化薬剤を例にとり、その合成法を詳しく述べる。
【００２４】この水溶性高分子化薬剤の合成は、以下の
反応式に示すごとく行うことができる。即ち、β−ベン
ジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物（Ｂ
ＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端にメトキシ基等のアルコキシ
基を有し、他の片末端に３−アミノプロピル基等を有す
るポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（好まし
くは分子量２５０〜２０，０００）を開始剤として、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエ
チレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、
次いでこのＰＥＧ−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水
分解してポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸
ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得る。
このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）に抗癌剤のアドリアマイシ
ン塩酸塩を加え、ｐＨ８以下で縮合剤又は縮合剤とＨＯ
ＮＳｕ等を加えることにより、アドリアマイシンの１級
アミノ基とポリアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基と
をアミド結合で結合させ、水溶性高分子化薬剤（抗癌
剤）（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ）を得る。
反応式に示すごとく行うことができる。即ち、β−ベン
ジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物（Ｂ
ＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端にメトキシ基等のアルコキシ
基を有し、他の片末端に３−アミノプロピル基等を有す
るポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（好まし
くは分子量２５０〜２０，０００）を開始剤として、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエ
チレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパル
テート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、
次いでこのＰＥＧ−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水
分解してポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸
ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得る。
このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）に抗癌剤のアドリアマイシ
ン塩酸塩を加え、ｐＨ８以下で縮合剤又は縮合剤とＨＯ
ＮＳｕ等を加えることにより、アドリアマイシンの１級
アミノ基とポリアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基と
をアミド結合で結合させ、水溶性高分子化薬剤（抗癌
剤）（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ）を得る。
【００２５】
【化５】 （式中、Ｒは水酸基あるいは式２
【００２６】
【化６】 を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは１〜３００、ｘは０
〜３００の整数を示すが、ｘはｍより小さく、Ｒの少な
くとも１つは、式（２）を表すものとする。） 本発明の水溶性高分子化薬剤は高いアドリアマイシン置
換率（ポリアスパラギン酸のカルボキシル基の数のう
ち、アドリアマイシンが結合したカルボキシル基の割
合）にもかかわらず良好な水溶性を有しており、凍結乾
燥したり濃縮してもその水溶性は保たれている。
〜３００の整数を示すが、ｘはｍより小さく、Ｒの少な
くとも１つは、式（２）を表すものとする。） 本発明の水溶性高分子化薬剤は高いアドリアマイシン置
換率（ポリアスパラギン酸のカルボキシル基の数のう
ち、アドリアマイシンが結合したカルボキシル基の割
合）にもかかわらず良好な水溶性を有しており、凍結乾
燥したり濃縮してもその水溶性は保たれている。
【００２７】この水溶性高分子化薬剤の抗癌活性は、表
１に示すように元のアドリアマイシン塩酸塩自体よりも
高いものである。しかもその高い抗癌活性はアドリアマ
イシンよりも少ない副作用の範囲で達成される。
１に示すように元のアドリアマイシン塩酸塩自体よりも
高いものである。しかもその高い抗癌活性はアドリアマ
イシンよりも少ない副作用の範囲で達成される。
【００２８】本発明の水溶性高分子化薬剤は、一般的に
使用される種々の剤型、例えば固形剤、軟膏、液剤等の
形で使用しうるが、通常注射剤として使用され、その投
与量は、１週間当り１〜３回投与で、総量１００〜１，
０００mg／ｍ2 ／週程度である。
使用される種々の剤型、例えば固形剤、軟膏、液剤等の
形で使用しうるが、通常注射剤として使用され、その投
与量は、１週間当り１〜３回投与で、総量１００〜１，
０００mg／ｍ2 ／週程度である。
【００２９】
【実施例】次に実施例、参考例により本発明を具体的に
説明する。
説明する。
【００３０】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ′−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２０mlに溶解した。片末端メト
キシ基、片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）をＤ
ＭＦ４０mlに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣＡ溶液に
加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピルエーテ
ル２リットルに滴下した。沈澱したポリマーを濾過で回
収し、イソプロピルエーテルで洗浄した後に真空乾燥し
てポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−
アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬ
Ａ）７．９９ｇ（収率９２．１％）を得た。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ′−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２０mlに溶解した。片末端メト
キシ基、片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）をＤ
ＭＦ４０mlに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣＡ溶液に
加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピルエーテ
ル２リットルに滴下した。沈澱したポリマーを濾過で回
収し、イソプロピルエーテルで洗浄した後に真空乾燥し
てポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−
アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬ
Ａ）７．９９ｇ（収率９２．１％）を得た。
【００３１】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ７．０ｇを０．５Ｎ水酸
化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエステルを
加水分解した。コポリマーが溶解した後、酢酸でｐＨを
酸性とし、透析膜（分画分子量＝１，０００）を用いて
水中で透析した。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエチレ
ングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））４．４４ｇ（収率７９％）
を得た。
化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエステルを
加水分解した。コポリマーが溶解した後、酢酸でｐＨを
酸性とし、透析膜（分画分子量＝１，０００）を用いて
水中で透析した。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエチレ
ングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））４．４４ｇ（収率７９％）
を得た。
【００３２】このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）１５７mgを水
２．４mlに溶解した。アドリアマイシン塩酸塩３００mg
をＤＭＦ２４mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン７２
μｌを加えた後ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加え
た。この混合溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）５４μｌを加
え、ｐＨ７〜８にて氷冷下４時間反応させた。その後ｐ
Ｈを７〜８に調節しながらＥＤＣ５４μｌを追加し室温
で１８時間反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子
量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析した。透析後、ＡＤ
ＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，００
０）の限外濾過膜で限外濾過して、未反応のアドリアマ
イシンやその他の低分子物質を除いた。水洗と濃縮を繰
り返し、アドリアマイシン換算で１０mg／ml（紫外分光
光度計で４８５nmの吸収より算出）の水溶液２１．２ml
を得た。
２．４mlに溶解した。アドリアマイシン塩酸塩３００mg
をＤＭＦ２４mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン７２
μｌを加えた後ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加え
た。この混合溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）５４μｌを加
え、ｐＨ７〜８にて氷冷下４時間反応させた。その後ｐ
Ｈを７〜８に調節しながらＥＤＣ５４μｌを追加し室温
で１８時間反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子
量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析した。透析後、ＡＤ
ＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，００
０）の限外濾過膜で限外濾過して、未反応のアドリアマ
イシンやその他の低分子物質を除いた。水洗と濃縮を繰
り返し、アドリアマイシン換算で１０mg／ml（紫外分光
光度計で４８５nmの吸収より算出）の水溶液２１．２ml
を得た。
【００３３】得られた水溶性高分子化抗癌剤（水溶性高
分子化薬剤）であるＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前
記式１の構造を有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチ
レン基、Ｒ3 はメチレン基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２
０、ｘ＝４で、Ｒの一部は水酸基で残りは前記残基（式
２）である。アドリアマイシン含有率は５７．４重量％
であるが良好な水溶性を示した。
分子化薬剤）であるＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前
記式１の構造を有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチ
レン基、Ｒ3 はメチレン基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２
０、ｘ＝４で、Ｒの一部は水酸基で残りは前記残基（式
２）である。アドリアマイシン含有率は５７．４重量％
であるが良好な水溶性を示した。
【００３４】実施例２ 実施例１で得たポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））２
０９mgを水３．２mlに溶解した。アドリアマイシン塩酸
塩４００mgをＤＭＦ３２mlに懸濁し、氷冷下トリエチル
アミン９６μｌを加えた後、ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水
溶液を加えた。この混合溶液にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）２７９mgをｐＨを７〜８に調節しな
がら加え、氷冷下４時間反応させた後、室温で１８時間
反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子量＝１２，
０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
４．５）中で３時間透析した。透析後析出した沈澱を濾
過し、濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過して、未反
応のアドリアマイシンやその他の低分子物質を除いた。
水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で１０mg
／ml（紫外分光光度計で４８５nmの吸収より算出）の水
溶液２０．０mlを得た。
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））２
０９mgを水３．２mlに溶解した。アドリアマイシン塩酸
塩４００mgをＤＭＦ３２mlに懸濁し、氷冷下トリエチル
アミン９６μｌを加えた後、ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水
溶液を加えた。この混合溶液にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）２７９mgをｐＨを７〜８に調節しな
がら加え、氷冷下４時間反応させた後、室温で１８時間
反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子量＝１２，
０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
４．５）中で３時間透析した。透析後析出した沈澱を濾
過し、濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過して、未反
応のアドリアマイシンやその他の低分子物質を除いた。
水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で１０mg
／ml（紫外分光光度計で４８５nmの吸収より算出）の水
溶液２０．０mlを得た。
【００３５】得られた水溶性高分子化抗癌剤であるＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式１の構造を有し、Ｒ
1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメチレン
基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、ｘ＝４で、Ｒの一部
は水酸基で、残りは前記残基（式２）である。アドリア
マイシン含有率は４８．８重量％であるが良好な水溶性
を示した。
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式１の構造を有し、Ｒ
1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメチレン
基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、ｘ＝４で、Ｒの一部
は水酸基で、残りは前記残基（式２）である。アドリア
マイシン含有率は４８．８重量％であるが良好な水溶性
を示した。
【００３６】実施例３ 実施例１で得たポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））３
５．２mgを水０．４mlに溶解した。アドリアマイシン塩
酸塩５８mgをＤＭＦ４mlに懸濁し、氷冷下トリエチルア
ミン１４μｌを加えた後ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液
を加えた。この混合溶液にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）４１．２mg、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（ＨＯＮＳｕ）１１．６mgをｐＨを７〜８に調節し
ながら加え、氷冷下４時間反応させた後、室温で１８時
間反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ４．５）中で３時間透析した。透析後析出した沈
澱を濾過し濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画
分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過して、
未反応のアドリアマイシンやその他の低分子物質を除い
た。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で１
０mg／ml（紫外分光光度計で４８５nmの吸収より算出）
の水溶液４．３mlを得た。
ギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））３
５．２mgを水０．４mlに溶解した。アドリアマイシン塩
酸塩５８mgをＤＭＦ４mlに懸濁し、氷冷下トリエチルア
ミン１４μｌを加えた後ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液
を加えた。この混合溶液にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）４１．２mg、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド（ＨＯＮＳｕ）１１．６mgをｐＨを７〜８に調節し
ながら加え、氷冷下４時間反応させた後、室温で１８時
間反応させた。反応混合液を透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ４．５）中で３時間透析した。透析後析出した沈
澱を濾過し濾液をＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画
分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過して、
未反応のアドリアマイシンやその他の低分子物質を除い
た。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で１
０mg／ml（紫外分光光度計で４８５nmの吸収より算出）
の水溶液４．３mlを得た。
【００３７】得られた水溶性高分子化抗癌剤であるＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式１の構造を有し、Ｒ
1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメチレン
基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、ｘ＝４で、Ｒの一部
は水酸基で残りは前記残基（式２）である。アドリアマ
イシン含有率は５８．０重量％であるが良好な水溶性を
示した。
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式１の構造を有し、Ｒ
1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメチレン
基を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、ｘ＝４で、Ｒの一部
は水酸基で残りは前記残基（式２）である。アドリアマ
イシン含有率は５８．０重量％であるが良好な水溶性を
示した。
【００３８】参考例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００mm3 前後
に達した時点から実施例１又は２で得られた水溶性高分
子化薬剤（抗癌剤）ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ又は
アドリアマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計
３回静脈内に投与し、進行癌に対する効果を検討した。
各薬剤は生理食塩水に用時溶解して用いた。またＰＥＧ
−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲはＡＤＲに換算した投与量を用
いた。薬剤の抗腫瘍効果は、コントロールに対する各群
のメディアン生存日数の比Ｔ／Ｃ（％）と腫瘍増殖曲線
から判定した。結果を表１と図１に示す。図１から明ら
かなように、アドリアマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を投与
した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められるが
腫瘍の縮小はほとんど認められないのに対し、本発明の
水溶性高分子抗癌剤を投与した場合、移植した腫瘍が消
失した。
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００mm3 前後
に達した時点から実施例１又は２で得られた水溶性高分
子化薬剤（抗癌剤）ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ又は
アドリアマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計
３回静脈内に投与し、進行癌に対する効果を検討した。
各薬剤は生理食塩水に用時溶解して用いた。またＰＥＧ
−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲはＡＤＲに換算した投与量を用
いた。薬剤の抗腫瘍効果は、コントロールに対する各群
のメディアン生存日数の比Ｔ／Ｃ（％）と腫瘍増殖曲線
から判定した。結果を表１と図１に示す。図１から明ら
かなように、アドリアマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を投与
した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は認められるが
腫瘍の縮小はほとんど認められないのに対し、本発明の
水溶性高分子抗癌剤を投与した場合、移植した腫瘍が消
失した。
【００３９】
【表１】 表１ マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６に対する抗癌活性 サンプル 投与量 平均生存日数 Ｔ／Ｃ 腫瘍消失マウス （mg／kg） （％） 実施例１ ２５ ６０．２ ２３３ ２／３ ５０ ６０．２ ２３３ ２／３ １００ １７．２ ６７ ０／３ 実施例２ ２５ ６０．０ ２３３ ２／３ ５０ ２２．５ ８７ ０／３ ＡＤＲ １０ ６０．０ ２３３ ０／３ ６０日までの結果 無処置群の平均生存日数は、２５．８日
【００４０】
【発明の効果】本発明の方法で得られる水溶性高分子化
薬剤は、薬剤の結合量を多くしても良好な水溶性を有し
ている。しかもブロック共重合体に結合させていない抗
癌剤に比較して低い毒性の範囲で高い抗腫瘍効果を示す
ことより、本発明により極めて有用な医薬を提供できる
ものである。
薬剤は、薬剤の結合量を多くしても良好な水溶性を有し
ている。しかもブロック共重合体に結合させていない抗
癌剤に比較して低い毒性の範囲で高い抗腫瘍効果を示す
ことより、本発明により極めて有用な医薬を提供できる
ものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合のマウ
ス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
ス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲線。
【図２】実施例１のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲを投
与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲
線。
与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲
線。
【図３】実施例２のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲを投
与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲
線。
与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増殖曲
線。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141 −９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (56)参考文献 特開 平２−300133（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/48
Claims (8)
- 【請求項１】 親水性高分子構造部分と、カルボキシル
基を持つ高分子構造部分とを有するブロック共重合体に
アミド結合で薬剤を結合させるに際し、ブロック共重合
体と薬剤との反応を、ｐＨを７〜８に保った溶液中で行
うことを特徴とする水溶性高分子化薬剤の製造法。 - 【請求項２】 親水性高分子構造部分がポリエチレング
リコール構造を有する、請求項１記載の水溶性高分子化
薬剤の製造法。 - 【請求項３】 カルボキシル基を持つ高分子構造部分が
酸性ポリアミノ酸構造を有する請求項１又は２記載の水
溶性高分子化薬剤の製造法。 - 【請求項４】 薬剤がアドリアマイシンである請求項
１，２又は３記載の水溶性高分子化薬剤の製造法。 - 【請求項５】 水溶性高分子化薬剤が式１の構造を有す
る請求項１記載の水溶性高分子化薬剤の製造法。 【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は結合基を
表し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を表し、またＲ
はそれぞれ独立して水酸基又は薬剤の残基を表し、ｎは
５〜１，０００、ｍは１〜３００、ｘは０〜３００の整
数を示すが、ｘはｍより小さく、Ｒの少なくとも１つは
薬剤の残基を表すものとする。） - 【請求項６】 薬剤の残基が、式２ 【化２】 である請求項５記載の水溶性高分子化薬剤の製造法。
- 【請求項７】 Ｒ１がメチル基である請求項５又は６記
載の水溶性高分子化薬剤の製造法。 - 【請求項８】 Ｒ２が炭素数２〜４のアルキレン基であ
る請求項５，６又は７記載の水溶性高分子化薬剤の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03313806A JP3111099B2 (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | 水溶性高分子化薬剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03313806A JP3111099B2 (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | 水溶性高分子化薬剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05124969A JPH05124969A (ja) | 1993-05-21 |
| JP3111099B2 true JP3111099B2 (ja) | 2000-11-20 |
Family
ID=18045743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03313806A Expired - Fee Related JP3111099B2 (ja) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | 水溶性高分子化薬剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3111099B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH048599U (ja) * | 1990-05-10 | 1992-01-27 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69625326T2 (de) * | 1995-09-29 | 2003-09-18 | Japan Science And Technology Corp., Kawaguchi | Anthracyclinderivate und sie enthaldende medizinische zubereitungen |
| DE60235812D1 (de) * | 2001-06-20 | 2010-05-12 | Nippon Kayaku Kk | Blockcopolymer mit verringertem verunreinigungsgehalt, polymerer träger, pharmazeutische zubereitungen in polymerer form und verfahren zur herstellung davon |
| US8614228B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
| WO2006020719A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting |
| KR20100017483A (ko) | 2007-04-30 | 2010-02-16 | 아르퀼 인코포레이티드 | 퀴논 화합물의 하이드록시 설포네이트 및 그 용도 |
| JP2011162569A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-25 | Nano Career Kk | カンプトテシン高分子誘導体及びその用途 |
-
1991
- 1991-10-31 JP JP03313806A patent/JP3111099B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH048599U (ja) * | 1990-05-10 | 1992-01-27 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05124969A (ja) | 1993-05-21 |
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