JPH061790A - アンギオテンシンｉｉのアンタゴニストとしての置換ピラジノ［２，３−ｄピリミジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）： 〔式中ｒは１または２；Ｒ^１はＣＯＯＲ^４，ＳＯ
_３Ｒ^５，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５）_２、テトラゾール−５−イ
ル等；Ｒ^２ａ，Ｒ^２ｂはＨ、ハロゲン、ＮＯ_２，Ｎ
Ｈ_２、モノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ
_１−６アルコキシ等；Ｒ^３ａ，Ｒ^３ｂはＨ、ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ等；Ｒ^４はＨ、
アリール、ヘテロアリール等；Ｒ^５はＨ、アシルオキシ
メチル等；Ｅは単結合、アルキルアミノ、アルキルチ
オ、−ＣＨ（ＯＨ）−，−Ｏ−，−ＣＯ−；Ｒ^６は（置
換）アリール、（置換）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル等；Ｒ^７ａ，Ｒ^７ｂはＨ、（置換）Ｃ
_１−８アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＣＯＯＲ^４
等；Ｘは炭素−炭素の単結合、−ＣＯ−，−Ｏ−、等で
ある〕で表される置換ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ノン類および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を開示
する。 【効果】 上記化合物は高血圧症とその近縁障害および
ある種のＣＮＳ障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記構造式Ｉ：

【０００２】

【化４１】 （式中、置換基は下記定義のとおり）で表される新規な
ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジノン類に関し、これら
の化合物は、アンギオテンシンII受容体のアンタゴニス
トであり、高血圧症およびその関連障害の治療ならびに
ある種のＣＮＳ障害の治療に有用である。

【０００３】本発明は、少なくとも１つの上記の新規な
化合物を活性成分として、単独もしくは１つ以上の他の
活性成分と組合わせて含有する医薬製剤にも関する。

【０００４】本発明は、上記の新規な化合物および新規
な医薬製剤によって、高血圧症、類縁の障害およびある
種のＣＮＳ障害を治療する方法に関する。

【０００５】更に、本発明は本発明の新規な化合物の新
規な製造方法に関する。

【０００６】

【従来の技術と課題】レニン−アンギオテンシン系（Ｒ
ＡＳ）は血圧の調節に中心的な役割を演じ、高血圧症と
うっ血性心不全の発生と維持に臨床的に関与している。
アンギオテンシンII（ＡII）すなわちオクタペプチドホ
ルモンは、主として、肺、腎臓、および他の多くの器官
の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）によるアンギオテンシンＩの分解によって血液中
に生成され、ＲＡＳの最終生成物である。ＡIIは、細胞
膜上に存在する特定の受容体と相互に作用することによ
ってその作用を与える強力な動脈血管収縮薬である。Ｒ
ＡＳを制御しうるモードの一つはアンギオテンシンII受
容体に対する拮抗作用である。

【０００７】ＡIIのペプチド類似体のいくつかが、競合
して受容体を遮断することによって、このホルモンＡII
の作用を阻害することが知られているが、これらを実験
および臨床に利用することは、その部分的なアゴニスト
活性と、経口吸収性の不足によって制限されてきた（M.
Antonaccio、Clin.Exp.Hypertens. 、A4巻、27〜46頁、
1982年；D.H.P.StreetenおよびG.H.Anderson,Jr.、Hand
book of Hypertension, Clinical Pharmacology of Ant
ihypertensive Drugs, A.E.Doyle編集、５巻、246〜271
頁、Elsevier Science Publisher、アムステルダム、
オランダ、1984年）。

【０００８】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
アンタゴニストとして報告されている。このような化合
物の実例は、米国特許第4,207,324 号、同第4,340,598
号、同第4,576,958 号、同第4,582,847 号および同第4,
880,804 号；ヨーロッパ特許出願第028,831 号、同第24
5,637 号、同第253,310 号、同第291,969 号、同第323,
841 号および同第324,377 号；ならびに文献： A.T.Chi
u ら、 Eur.J.Pharm.Exp.Therap. 、157 巻、13〜21
頁、1988年、および P.C.Wong らの J.Pharm. Exp.Ther
ap. 、247 巻、１〜７頁、1988年、および Hypertensio
n.、13巻、489 〜497 頁、1989年に開示されている。上
記の全米国特許、上記ヨーロッパ特許出願のうち第028,
834 号と第253,310 号、および上記の２つの文献は、一
般に低級アルキル鎖によって置換フェニルに結合した置
換イミダゾール化合物を開示している。また重要なのは
ヨーロッパ特許出願第400,974 号、同第411,766 号およ
び同第419,048 号であり、これらは、血圧降下薬として
有用な、ビフェンルアルキル基で置換された二環式化合
物の誘導体を開示している。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な化合物
は、下記構造式（Ｉ）を有する。

【００１０】

【化４２】 上記式中、Ｒ¹ は （ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、（ｂ）−ＳＯ₃ Ｒ⁵ 、（ｃ）−Ｎ
ＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｄ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）、（ｅ）−Ｓ
Ｏ₂ −ＮＨ−Ｒ⁹ 、（ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ⁵ 、（ｇ）

【００１１】

【化４３】 （ｈ）

【００１２】

【化４４】 （ｉ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｊ）−ＣＨ₂
ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｋ）−ＳＯ₂ ＮＨ−Ｃ
Ｏ−Ｒ²²、（ｌ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、
（ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、（ｎ）−ＣＨ₂ ＣＯＮ
Ｈ−ＳＯ₂ Ｒ²²、（ｏ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²²、
（ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²、（ｑ）

【００１３】

【化４５】 （ｒ）

【００１４】

【化４６】 （ｓ）

【００１５】

【化４７】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｕ）−ＳＯ₂ Ｎ
Ｈ−ＣＮ、（ｖ）

【００１６】

【化４８】 （ｗ）

【００１７】

【化４９】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）（ＯＲ⁴ ）、または（ｙ）−Ｓ
Ｏ₂ ＮＨＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²である；Ｒ^2aおよびＲ^2bは各々
独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ＮＯ₂ 、
（ｄ）ＮＨ₂ 、（ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルアミノ、
（ｆ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）アミノ、（ｇ）ＳＯ
₂ ＮＨＲ⁹ 、（ｈ）ＣＦ₃ 、（ｉ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキ
ル、（ｊ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ、（ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₆
−アルキルチオ、（ｌ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルケニル、
（ｍ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニル、（ｎ）アリール、
（ｏ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、または
（ｐ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキルである；Ｒ^3aは
（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、
（ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ、または（ｅ）Ｃ₁ −Ｃ
₆ −アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルである；Ｒ^3bは
（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）ＮＯ₂ 、（ｄ）Ｃ₁ −Ｃ
₆ −アルキル、（ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アシルオキシ、
（ｆ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、（ｇ）Ｃ₁ −Ｃ₆
−アルコキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴ 、（ｉ）ヒドロ
キシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、（ｊ）アリール（Ｃ₁
−Ｃ₄ −アルキル）、（ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルチ
オ、（ｌ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルスルフィニル、（ｍ）
Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ₂ 、
（ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルアミノ、（ｐ）ジ（Ｃ₁ −
Ｃ₄ −アルキル）アミノ、（ｑ）ポリフルオロ−Ｃ₁ −
Ｃ₄ −アルキル−、（ｒ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ⁹ 、（ｓ）
下記定義のアリール、（ｔ）フリル、（ｕ）Ｃ₂ −Ｃ₆
−アルケニル、または（ｖ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニルで
ある；Ｒ⁴ はＨ、アリール、ヘテロアリール、未置換ま
たはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたＣ₁
−Ｃ₆ −アルキルである；Ｒ^4aはアリール、未置換また
はアリールで任意に置換されたＣ₁ −Ｃ₆ −アルキルで
ある；Ｒ⁵ はＨ、または

【００１８】

【化５０】 である；Ｅは単結合、−ＮＲ¹³（ＣＨ₂ ）_s −ＣＨ₃ 、
−Ｓ（Ｏ）_x （ＣＨ₂ ）_s −ＣＨ₃ （但しｘは０〜２お
よびｓは０〜５）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、または
ＣＯ−である；Ｒ⁶ は（ａ）未置換のアリール、または
次の基：ハロ、−Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ −Ｃ
₄ −アルキル−、−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ⁹
Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ₂ 、Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、およびＣ₃ −Ｃ₁₀
−アルケニルからなる群から選択される１つまたは２つ
の置換基で置換されたアリール、（ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −ア
ルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅ −アルケニルもしくはＣ₂ −Ｃ₅ −
アルキニル（但し各々は、次の基：アリール、Ｃ₃ −Ｃ
₇ −シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ₃ 、−ＣＦ₂ Ｃ
Ｆ₃ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−
ＯＲ⁴ 、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）₂ 、−ＮＨ−Ｓ
Ｏ₂ Ｒ⁴ 、−ＣＯＯＲ⁴ および−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ からな
る群から選択される置換基で置換されていてもよい）、
（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアル
キル、（ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、ま
たは（ｆ）Ｈである；Ｒ^7aとＲ^7bは独立して、（ａ）
Ｈ、（ｂ）未置換のＣ₁ −Ｃ₈ −アルキル、または次の
基：グアニジノ、ＣＯＯＲ⁴ 、−ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）₂ 、−
Ｏ−ＣＯＲ⁴ 、−アリール、−ヘテロアリール、テトラ
ゾル−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＳＯ₂ ＮＨ
−、ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、−ＰＯ
（ＯＲ⁴ ）₂ 、−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ
Ｎ、および−Ｎ−Ｒ¹⁰ＣＯＯＲ²²からなる群から選択さ
れる置換基で置換されたＣ₁ −Ｃ₈ −アルキル、（ｃ）
−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキ
ル、（ｅ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ −ペルフルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＯＯＲ⁴ 、（ｇ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ｈ）−ＮＲ
⁴ Ｒ²²、（ｉ）−ＮＲ⁴ ＣＯＲ²²、（ｊ）−ＮＲ⁴ ＣＯ
ＯＲ²²、（ｋ）−ＮＯ₂ 、（ｌ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ
²²、（ｍ）−ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、（ｎ）

【００１９】

【化５１】 （ｏ）−アリールもしくは−ヘテロアリール、（ｐ）−
ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｑ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリー
ル、（ｒ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、（ｓ）−ＣＯＮＨＳ
Ｏ₂ Ｒ²²、（ｔ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ 、（ｕ）−ＰＯ
（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁴ 、（ｖ）−ＣＯＲ⁴ 、（ｗ）−ＮＲ⁴ Ｓ
Ｏ₂ ＮＲ⁴ Ｒ²²、（ｘ）−ＮＲ⁴ ＳＯ₂ ＯＲ²²、（ｙ）
−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、または（ｚ）

【００２０】

【化５２】 （但しｎ＝０もしくは１）、（ａａ）

【００２１】

【化５３】 （ｂｂ）

【００２２】

【化５４】 （ｃｃ）

【００２３】

【化５５】 （ｄｄ）

【００２４】

【化５６】 （ｅｅ）

【００２５】

【化５７】 （ｆｆ）

【００２６】

【化５８】 （ｇｇ）

【００２７】

【化５９】 または（ｈｈ）

【００２８】

【化６０】 であり、但しＲ^7aとＲ^7bの一方はＨ以外の基である；Ｒ
⁹ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ −アルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはアリールメチルである；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ
₄ −アルキルである；Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキ
ル、Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルコキ
シ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、または

【００２９】

【化６１】 である；Ｒ¹²は−ＣＮ、−ＮＯ₂ または−ＣＯ₂ Ｒ⁴ で
ある；Ｒ¹³はＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ−、Ｃ
₁ −Ｃ₆ −アルキル、アリル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −シクロアル
キル、アリールまたはアリールメチルである；Ｒ¹⁴は
Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −ペルフルオロ
アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −シクロアルキル、アリールまた
はアリールメチルである；Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁ −Ｃ₆ −
アルキルである；Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、Ｃ
₃ −Ｃ₆ −シクロアルキル、アリールまたはアリールメ
チルである；Ｒ¹⁷は−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＮＨＣ
ＯＮＨ₂ 、−ＮＨＣＳＮＨ₂ 、または

【００３０】

【化６２】 である；Ｒ¹⁸とＲ¹⁹は独立してＣ₁ −Ｃ₄ −アルキルま
たは一緒になって−（ＣＨ₂ ）_q（但しｑは２もしく
は）である；Ｒ²⁰はＨ、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＯＨま
たは−ＯＣＨ₃ である；Ｒ²²は（ａ）アリール、（ｂ）
ヘテロアリール、（ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、
（ｄ）未置換のＣ₁ −Ｃ₆ −アルキル、または次の基：
アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ
₄ −アルキル、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−Ｓ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−ＣＦ₃ 、ハロ、−Ｎ
Ｏ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキ
ル）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−
Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ₂ 、−ＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）および−ＰＯ
（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ からなる群から選択される置換基で置換
されたＣ₁ −Ｃ₆ −アルキル、または（ｅ）ペルフルオ
ロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルである；Ｘは（ａ）炭素−炭
素の単結合、（ｂ）−ＣＯ−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−
Ｓ−、（ｅ）

【００３１】

【化６３】 （ｆ）

【００３２】

【化６４】 （ｇ）

【００３３】

【化６５】 （ｈ）−ＯＣＨ₂ −、（ｉ）−ＣＨ₂ Ｏ−、（ｊ）−Ｓ
ＣＨ₂ −、（ｋ）−ＣＨ₂ Ｓ−、（ｌ）−ＮＨＣ
（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、（ｍ）−ＮＲ⁹ ＳＯ₂ −、（ｎ）−
ＳＯ₂ ＮＲ⁹ −、（ｏ）−Ｃ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）ＮＨ−、
（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、（ｒ）
−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、（ｔ）−ＣＨ
₂ ＣＨ₂ −、（ｕ）−ＣＦ₂ ＣＦ₂ −、（ｖ）

【００３４】

【化６６】 （ｗ）

【００３５】

【化６７】 （ｘ）

【００３６】

【化６８】 （ｙ）

【００３７】

【化６９】 または（ｚ）

【００３８】

【化７０】 である；ならびにｒは１もしくは２である。

【００３９】本発明は上記化合物の医薬として許容され
る塩も包含する。

【００４０】“アリール”という用語は、未置換のフェ
ニルもしくはナフチル、またはハロ、Ｃ_1-4 −アルキ
ル、Ｃ_1-4 −アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、Ｃ_1-4 −ア
ルキルチオ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ⁶ ）₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ⁶ 、Ｃ
_1-4 −ポリフルオロアルキル、Ｃ_3-6 −ポリフルオロシ
クロアルキルおよびテトラゾル−５−イルからなる群か
ら選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニルも
しくはナフチルを意味する。

【００４１】“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、Ｎ
およびＳのヘテロ原子を１〜３個含有する５員もしくは
６員の芳香族複素環を意味し、たとえば未置換か、また
は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1-4 −アルキル、−Ｃ_1-4 −ア
ルコキシ、−ＣＦ₃ 、ハロ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ⁶ 、
−Ｎ（Ｒ⁶ ）₂ および縮合ベンゾ基からなる群から選択
される３つまでの置換基で置換されたイミダゾール、チ
アゾール、チオフェン、ピラジン、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジンなどが挙げられる。

【００４２】“ハロ”という用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−
Ｉもしくは−Ｆを意味する。

【００４３】“アルキル”、“アルケニル”、“アルキ
ニル”などという用語は、連鎖中の炭素原子の数の範囲
内で、これらの一般用語の直鎖および分枝鎖の種の両方
を意味する。特にことわらないかぎり、これら一般用語
の特定の名称は直鎖の種を意味するものとする。例え
ば、用語“ブチル”は直鎖のブチル置換基すなわちｎ−
ブチルを意味するものとする。

【００４４】１つの実施態様は、式（Ｉ）中、Ｒ¹ が
（ａ）−ＣＯＯＨ、（ｂ）

【００４５】

【化７１】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘ
テロアリール、（ｅ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリ
ール、（ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、（ｇ）−ＣＨ
₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂
Ｒ²²、（ｉ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、（ｊ）−
ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²²、または（ｋ）−ＮＨＣＯＮ
ＨＳＯ₂ −Ｒ²²である；Ｒ^2aがＨである；Ｒ^2bがＨ、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆
−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニル、またはアリー
ルである；Ｒ^3aがＨである；Ｒ^3bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルケニル、
Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルキニル、Ｃ₅ −Ｃ₆ −シクロアルキ
ル、−ＣＯＯＣＨ₃ 、−ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ 、−ＳＯ₂ −Ｃ
Ｈ₃ 、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）₂ また
は−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＨ₃ である；Ｅが単結合、−Ｏ−ま
たは−Ｓ−である；Ｒ⁶ が（ａ）未置換のＣ₁ −Ｃ₅ ア
ルキル、または次の基：Ｃ₃ −Ｃ₅ −シクロアルキル、
Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＣＣｌ₃ 、−Ｏ−ＣＨ₃ 、−ＯＣ
₂ Ｈ₅ 、−Ｓ−ＣＨ₃ 、−Ｓ−Ｃ₂ Ｈ₅ 、フェニルおよ
びＦからなる群から選択される置換基で置換されたＣ₁
−Ｃ₅ アルキル、（ｂ）Ｃ₂ −Ｃ₅ −アルケニルもしく
はＣ₂ −Ｃ₅ −アルキニル、または（ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₅ −
シクロアルキルである；Ｒ^7aとＲ^7bが独立して（ａ）
Ｈ、（ｂ）未置換のＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、または−ＣＯ
ＯＲ、ＯＣＯＲ^4a、ＯＨ、アリールもくしは−（Ｃ
Ｈ₂ ）_1-4 Ｒ⁴ で置換されたＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、
（ｃ）−ＮＯ₂ 、（ｄ）

【００４６】

【化７２】 （ｅ）−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、（ｆ）

【００４７】

【化７３】 （ｇ）−ＮＲ⁴ Ｒ²²、（ｈ）ハロ、（ｉ）−ＣＦ₃ 、
（ｊ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、（ｋ）上記定義の−ＣＯ−アリー
ル、（ｌ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ²²、（ｍ）上記定義の
アリールもしくはヘテロアリール、（ｎ）−ＮＲ⁴ ＣＯ
ＮＲ⁴ Ｒ²²、（ｏ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）
Ｒ²²、（ｐ）

【００４８】

【化７４】 または（ｑ）

【００４９】

【化７５】 である；Ｘが単結合である；ならびにｒが１である；化
合物である。

【００５０】この実施態様の１つのクラスは、式（Ｉ）
中、Ｒ¹ が（ａ）−ＣＯＯＨ、（ｂ）

【００５１】

【化７６】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −ＣＦ₃ 、（ｄ）上記定義の−Ｓ
Ｏ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ
−Ｒ²²、または（ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²である；
Ｅが単結合である；ｒが１である；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aお
よびＲ^3bが各々、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、−Ｃ₂
−Ｃ₆ −アルケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニル、−Ｃ
ｌ、−Ｆ、−ＮＯ₂ または−ＣＦ₃ である；Ｒ⁶ が−Ｃ
₁ −Ｃ₄ −アルキル、−シクロプロピル、−ＣＨ₂ ＣＨ
₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、−Ｃ₂ Ｈ₅ ア
ルケニル、または−シクロプロピルメチルである；Ｒ^7a
とＲ^7bが各々独立して、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、
−ＮＯ₂ 、−ＮＲ⁴Ｒ²²、−ＮＲ⁴ ＣＯＯＲ²²、−ＣＨ
₂ ＣＯＯＲ^4a、−Ｓ（Ｏ）_x −Ｒ²²アルキル、ＮＲ⁴ Ｃ
ＯＮＲ⁴ Ｒ²²、ＣＨ₂ ＯＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキ
ル）、ＮＲ⁴ ＣＯＲ²²、ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、−Ｆ、−ＣＨ₂ Ｐ
ｈ、−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、

【００５２】

【化７７】 または

【００５３】

【化７８】 である；化合物である。

【００５４】サブクラスの化合物は、式（Ｉ）中、Ｒ¹
が（ａ）−ＣＯＯＨ、（ｂ）

【００５５】

【化７９】 （ｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、（ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂
Ｒ²²、または（ｅ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ である；Ｒ^2a、
Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bが各々、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アル
キル、−ＣｌまたはＦである；Ｒ^7aおよびＲ^7bがＨ、ハ
ロ、−ＮＲ⁴ Ｒ²²、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ＮＲ⁴ ＣＯＲ
²²、ＮＲ⁴ ＣＯＯＲ²²、ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、

【００５６】

【化８０】 または

【００５７】

【化８１】 である；化合物である。

【００５８】上記のサブクラスの化合物の例は、（１）
２−ｎ−ブチル−３−［（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−３−
［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（３）２−ｎ−ブチル−３−［（２′
−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（４）
２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（５）２−ｎ−ブ
チル−７−イソプロピル−３−［（２′−（テトラゾル
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（６）
６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（７）６−アセトアミド−２−ｎ−ブチル−３−
［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（８）２−ｎ−ブチル−６−メチル−
３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン、（９）２−ｎ−ブチル−３−
［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］−６−チオメチルピラジノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（10）２−ｎ−ブチル
−７−カルボキシ−３−［（２′−（テトラゾル−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（11）２−ｎ−
ブチル−７−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ
−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（12）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ
−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−３−［（２′
−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（13）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン
−４−イル）カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３
−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（14）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（15）６−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−
［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン、（16）３−［（２′−（Ｎ−ベンゾイ
ルスルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−２
−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニ
ル−Ｎ−ベンジル）アミノピラジノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（17）２−ｎ−ブチル−６
−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）
アミノ−３−［（２′−（Ｎ−トリフルオロメチルスル
ホニルカルボキサミド）ビフェン−４−イル）メチル］
ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン、（18）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（19）
６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル］アミノ−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（20）
２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオ
キシカルボニル）アミノ−３−［（２′−（テトラゾル
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（21）
６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ
−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（22）６−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（23）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）
ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロ
ピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（24）６−（Ｎ−（ｐ−クロ
ロ）ベンゾイル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ｎ−プ
ロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン、（25）６−（Ｎ−ｎ−プロ
ピル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−
ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（26）６−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−［（２′
−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−プロピルピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（27）２−ｎ−ブ
チル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボ
ニル）アミノ−３−［（２′−（テトラゾル−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（28）６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−２−ｎ−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（29）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）
ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロ
ピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェ
ン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（30）６−（Ｎ−ｎ−プロピ
ル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ
−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（31）６−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−３−［（２′−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）ビフェン−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−プロピルピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（32）２−Ｎ−ブ
チル−３−［（２′−（Ｎ−シクロプロピルカルボニル
スルホンアミド）ビフェン−４−イル）メチル］−６−
（Ｎ−シクロプロピルカルボニルピペラジン−１−イ
ル）ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（33）６−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イ
ル）−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（34）
６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイル）−２−メチル−
３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン、（35）６−（ｎ−ベンジル−Ｎ−ベ
ンゾイル）−２−イソプロピル−３−［（２′−（テト
ラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラ
ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、お
よび（36）２−エチル−６−（Ｎ−（２−チエニルカル
ボニル）−Ｎ−ベンジル）−３−［（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである。

【００５９】式（Ｉ）の化合物は下記の反応と方法を使
用して合成することができる。反応は、使用される試薬
と原料に適切でかつ変換を有効に行うのに適した溶媒中
で行われる。構造の複素環と他の部分に存在する官能性
が、提案の化学変換反応に適合しなければならないとい
うことは有機合成の技術分野の熟練者ならば理解してい
ることである。利用する反応と方法によって、合成ステ
ップの順序を変えたり、必要な保護基を使ってその後脱
保護を行ってもよく、かつ形成する特定のピリミジノン
縮合複素環によって、環化反応のステップおよび使用さ
れる特定の出発物質について異なる方法を利用してもよ
い。

【００６０】反応図式に用いる略号 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン ＡＣ₂ Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃ１ 塩化トリメチルシリル Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸溶媒 Ｅｔ₂ Ｏ ジエチルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン Ｍｅ₃ ＳｎＣｌ トリメチルスタンニルクロリドその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ ＯＴｓ ＯＳＯ₂ −（４−メチル）フェニル ＯＭｓ ＯＳＯ₂ ＣＨ₃ Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ） 高速原子衝撃質量分析法 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ₂ シリカゲル トリチル トリフェニルメチル ｓ．ｂ． 単結合 式Ｉの化合物は、水素化ナトリウムのような塩基の存在
下、２−置換−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジノン類
２をビフェニルメチルの酸前駆体３でアルキル化するこ
とによって、中間体１を通じて製造することができる
（図式１）。

【００６１】１のＲ¹ 保護基の脱保護または前記前駆体
のＲ¹ に対する修飾によって、式Ｉの化合物が生成され
る。例えばＲ¹ がニトリルでテトラゾールが所望の場
合、アジ化トリメチルスズによって、中間体１はＲ¹ が
テトラゾールである式Ｉの化合物に変換される。

【００６２】図式１

【００６３】

【化８２】 １ ｒ＝１でＲ¹ が保護されている場合 Ｉ ｒ＝１でＲ¹ が保護されていない場合 Ｑ＝ハロゲン、−Ｏ−トシル、Ｏ−メシル ａ．ＮａＨ，ＤＭＦ ｂ．（ｉ）２（（ＣＨ₃ ）₃ Ｓｉ）₂ ＮＨもしくは（Ｃ
Ｈ₃ ）₃ ＳｉＣｌ／Ｅｔ₃ Ｎ （ii）３，Ｆ^- あるいは、ｒ＞１のときの化合物１への経路は構造式４
の化合物を５のようなアミノビフェニルメチルアミンと
縮合させることによって得ることができる¹ 。４はアミ
ノピラジンカルボン酸を過剰の酸塩化物もしくは酸無水
物とともに加熱することによって製造することができ
る。前駆物質２は４を炭酸アンモニウムとともに加熱す
ることによって製造することができ、２−置換−ピラジ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジノン類２が得られる。

【００６４】図式２

【００６５】

【化８３】 １ ｒ＞１でＲ¹ が保護されている場合。

【００６６】Ｉ ｒ＞１でＲ¹ が保護されていない場
合。

【００６７】¹Irwin, W. J. ; Wibberley, D., J. A Ne
w Pteridine Synthesis, TeTrahedron Lett, 32巻，335
9-3360 頁、1972年 構造式２の化合物への別の経路が２−アミノピラジン−
３−カルボキサミド６の塩基触媒による環化反応によっ
て得ることができる² 。化合物６は、限定はしないがい
くつもの別の経路で製造され、例えば構造式７のニトリ
ルの加水分解反応による。この経路によれば、塩基性条
件下、７は２に直接転化される。アミノアミド８のアシ
ル化によって６を得ることもできる。構造式８のアミド
は、アミノカルボン酸ピラジン９からエステル化反応と
これに続くアミノリシスによって得ることができる。構
造式９の化合物は市場で入手するか、または充分に確立
された方法³ で製造しなければならない。構造式７の化
合物は10のようなアミノニトリルをアシル化することに
よって製造可能であり、また10の化合物は充分確立され
た経路で製造することができる。

【００６８】図式３

【００６９】

【化８４】 ²Albert, A., Pteridine Studies. Part 46. 2-alkyl p
teridin-4-ones from 2-aminopyrazine-3-Carboxamide
and its Derivatives. J. Chem. Soc. 1979年，1575
頁。

【００７０】³Porter, A. E., A. Pyrazines and their
Benzo derivatives. ComprehensiveHeterocyclic Chem
istry, Boulton, A., J. and Mckillop, A., Eds. ; Pe
rgamon Press : New York, 1984 年； 157〜197 頁。

【００７１】より好ましいアルキル化剤（11ａと11ｂ、
図式４）を含むベンジルハロゲン化物（３）は、欧州特
許願第253,310 号と同第291,969 号および本願で引用し
た文献に記載してあるようにして製造することができ
る。しかしＮｉ（０）もしくはＰｄ（０）による接触交
差カップリング反応を用いて、ビフェニル前駆物質12
ａ、12ｂおよび12ｃを製造する好ましい方法(E. Negish
i, T. Takahashi およびA.O. King, Org. Synthesis, 6
6巻、67頁、1987年）の概略を図式４に示す。図式４に
示すように、４−ブロモトルエン（13）をｔ−ＢｕＬｉ
で処理し、次いでＺｎＣｌ₂ の溶液を添加することによ
って有機亜鉛化合物（14）が製造される。次に化合物
（14）は、Ｎｉ（ＰＰｈ₃ ）₂ Ｃｌ₂ （ＰＰｈ₃ ＝トリ
フェニルホスフィン）触媒の存在下、15ａもしくは15ｂ
とカップリング反応を行い所望のビフェニル化合物12ａ
もしくは12ｂを生成する。同様に１−ヨード−２−ニト
ロ−ベンゼン（15ｃ）は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 触媒［Ｃ
ｌ₂ Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₂ を（ｉ−Ｂｕ）₂ ＡｌＨ（２当
量）で処理して製造される］の存在下、有機亜鉛化合物
14とカップリングされてビフェニル化合物12ｃを生成す
る。次にこれらの前駆物質12ａ、12ｂおよび12ｃはそれ
ぞれ、欧州特許願第253,310 号および同第291,969号に
記載の方法によって、ハロメチルビフェニル誘導体11
ａ、11ｂおよび11ｃに変換される。

【００７２】図式４

【００７３】

【化８５】 第２フェニル環に対する付加置換反応がある場合
（Ｒ^2a、Ｒ^2b＝水素）に、Ｐｄ（０）接触交差カップリ
ング反応(J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng
1., 25巻、 508頁、1986年）を用いてビフェニル前駆物
質12ｄと12ｅを製造する好ましい方法の概略を反応図式
５に示す。図式５に示すように、ｐ−トリルトリメチル
スズ（16）を、５モル％のＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ の存在
下、還流トルエン中で15ｄもしくは15ｅとカップリング
させて、所望のビフェニル化合物12ｄと12ｅを製造す
る。表１はこのプロトコルの合成有用性を示す。化合物
12ｄ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）と12ｅ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）は接触水
素化反応、ジアゾ化反応および塩化銅（Ｉ）による処理
によってそれぞれの塩化物に変換できた。フッ化アリー
ルブロミドに直接カップリングすることによって得るこ
とができなかったフッ化ビフェニル類は、12ｄ（Ｒ² ＝
ＮＯ₂ ）と12ｅ（Ｒ² ＝ＮＯ₂ ）から、還元反応、ジア
ゾニウムテトラフルオロボラート塩の生成および熱分解
反応によって製造された。次にこれらの前駆物質12ｄ
（Ｒ² ＝ＮＯ₂ もしくはＦもしくはＣｌ）と12ｅ（Ｒ²
＝ＮＯ₂ もしくはＦもしくはＣｌ）はそれぞれ、欧州特
許願第253,310 号および同第292,969 号に記載の方法に
よって、ハロメチルビフェニル誘導体11ｄと11ｅに変換
される。

【００７４】表１ ビフェニルの合成法

【００７５】

【化８６】 反応図式５

【００７６】

【化８７】 Ｒ¹ が−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²（Ｒ²²＝アルキル、アリー
ルもしくはヘテロアリール）である式Ｉの化合物類は、
図式６に概略示すように、対応するカルボン酸誘導体
（17）から製造することができる。カルボン酸（17）
は、図式１に記載されているようにして得られるが、還
流塩化チオニルで処理するか、または好ましくは塩化オ
キサリルと触媒量のジメチルホルムアミドとで低温で処
理することによって対応する酸塩化物に転化することが
できる（A. W. Burgstahler, L. O. Weigel ，およびC.
G. Shaefer, Synthesis, 767 頁、1976年）。得られた
酸塩化物を、Ｒ²²ＳＯ2 ＮＨ2 のアルカリ金属塩で処理
して所望のアシルスルホンアミド（18）を得ることがで
きる。あるいは、これらのアシルスルホンアミド類は、
Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物の中間体を用い
て、前記カルボン酸から製造することができる(F. J. B
rownら、欧州特許願第ＥＰ199543号；K. L. Shepard お
よびW. Halczenko-J. Het. Chem., 16巻、 321頁、1979
年）。好ましくは、これらのカルボン酸はアシル−イミ
ダゾール中間体に転化され、次に適切なアリールスルホ
ンアミドもしくはアルキルスルホンアミドおよびジアザ
ビシクロウンデカン（ＤＢＵ）で処理して所望のアシル
スルホンアミド18が得られる(J. T.Drummond およびG.
Johnson, Tetrahedron. Lett., 28巻、1653頁、1988
年）。

【００７７】図式６

【００７８】

【化８８】 ＊別の方法 ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ₂ 、還流 （ii）Ｒ²²ＳＯ₂ ＮＨ^- Ｍ⁺ （ＭがＮａもしくはＮｉの
場合） ｂ）（ｉ）（ＣＯＣｌ）₂ −ＤＭＦ，−20℃ （ii）Ｒ²²ＳＯ₂ ＮＨ^- Ｍ⁺ ｃ）（ｉ）Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピリ
ジニウムクロリド／ＮａＯＨ水溶液 （ii）Ｒ²²ＳＯ₂ ＮＨ^- Ｍ⁺ Ｒ¹ がＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²の式Ｉの化合物は図式７に概
略を示すようにして製造することができる。ニトロ化合
物、例えば12ｃ（図式４に記載されているようにして製
造する）は、還元して対応するアミノ化合物にし次に芳
香族ジアゾニウムクロリド塩に変換することが可能であ
り、次いでこのクロリド塩は銅（II）塩の存在下、二酸
化硫黄と反応させて対応するアリールスルホニルクロリ
ド19を生成させることができる(H. Meerwein, G. Dittm
ar, R. Gollner, K. Hafner, F.MenschおよびO. Steifo
rt, Chem. Ber., 90 巻、 841頁、1957年；A. J. Prins
en およびH. Cerfontain, Recueil, 84巻、24頁、1965
年；E. E. Gilbert, Synthesis, 3 頁、1969年および本
願で引用している文献）。得られたスルホニルクロリド
を、水溶液中もしくは不活性有機溶媒中アンモニアと反
応させるか(F. H. Bergheim およびW. Baker, J. Amer.
Chem. Soc., 66 巻、1459頁、1944年）、または乾燥粉
末の炭酸アンモニウムと反応させて(E. H. Huntress お
よびJ. S. Autenrieth, J. Amer. Chem. Soc, 63巻、34
46頁、1941年；E. H. HuntressおよびF. H. Carten, J.
Amer. Chem. Soc., 62 巻、 511頁、1940年）スルホン
アミド20を作ることができる。得られたスルホンアミド
は、好ましくはトリフェニルメチルクロリドおよびトリ
エチルアミンとの反応によってトリフェニルメチル基で
保護して化合物21にしなければならない。臭化ベンジル
22は、上記スルホンアミド21から図式５に概略を示した
ようにして製造することができ、次に、適切な複素環化
合物のアルカリ金属塩と反応させて、重要なスルホンア
ミド23を製造できる。このスルホンアミド23を次に適切
な条件下でアシル化することによって化合物24が得られ
る。またスルホンアミド23は、芳香族スルホニルクロリ
ド26をアンモニアで処理することによって製造できる。
化合物26は図式８に概略記載されているようにしてアリ
ールアミン25から製造することができる。

【００７９】図式７

【００８０】

【化８９】 ａ．（ｉ）Ｈ₂ ／Ｐｄ−ｃ、（ii）ＮａＮＯ₂ −ＨＣ
ｌ、（iii ）ＳＯ₂ 、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ₂ ｂ．ＮＨ₃ もしくは（ＮＨ₄ ）₂ ＣＯ₃ ｃ．（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ ＣＣｌ、Ｅｔ₃ Ｎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 、
25℃ ｄ．Ｎ−ブロモスクシンイミド ｅ．Ｒ²²ＣＯＣｌもしくはＲ²²ＣＯ−Ｉｍまたは他のア
シル化剤。

【００８１】Ｒ¹ が−ＳＯ₂ ＮＨＲ^y （式中Ｒ^y はヘテ
ロアリールもしくはＲ⁹ ）の化合物類は、図式８に概略
示すようにして、芳香族スルホニルクロリド26を適切な
ヘテロアリールアミンと反応させて化合物27を得ること
によって製造することができる。スルホニルクロリド26
は上記したのと類似の化学的方法を用いて製造できる。
スルホニルクロリド26はこのクラスの化合物を合成する
のに好ましい中間体である。また上記の芳香族スルホニ
ルクロリドは芳香族スルホン酸のナトリウム塩をＰＣｌ
₅ もしくはＰＯＣｌ₃ と反応させることによって製造で
きる(C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur,
John Wiley & Sons、 459頁、1944年）。この芳香族ス
ルホン酸前駆物質は、芳香族環をクロロスルホン酸でク
ロロスルホン化することによって製造することができる
［E. H. HuntressおよびF. H. Carten, J. Amer. Chem.
Soc., 62 巻、 511頁、1940年）。

【００８２】図式８

【００８３】

【化９０】 ビアリールスルホンアミド類28と29（図式７に21として
記載されている）は、別の方法として、図式９に概略示
してあるようにして、適切なアリール有機スズ前駆物質
のパラジウム（０）による接触交差カップリング反応を
用いて製造することができる(J. K. Stille, Pure App
l. Chem., 57 巻、1771頁、1985年；T. R. Baiely, Tet
rahedron Lett., 27 巻、4407頁、1986年；D. A. Widdo
wson およびY. Z. Zhang, Tetrahedron, 42巻、2111
頁、1986年）。芳香族前駆物質31から得た有機スズ化合
物30(S. M. Moerlein, J. Organometallic Chem., 319
巻、29頁、1987年）に、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄
もしくは（ＰＰｈ₃ ）₂ ＰｄＣｌ₂ を用いて、アリール
スルホンアミド32および33をカップリングさせて、それ
ぞれビアリールスルホンアミド28および29を得ることが
できる。同様に臭化ベンジル34は、図式10に概略示すよ
うにして、Ｐｄ（０）による接触交差カップリング反応
を用い適切な有機スズ前駆物質35から別の方法で製造で
きる。

【００８４】図式９

【００８５】

【化９１】 ａ．（ｉ）ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル，−78℃ （ii）Ｍｅ₃ ＳｎＣｌ ｂ．（ｉ）ＮａＮＯ₂ ／ＨＣｌ （ii）ＳＯ₂ 、ＣｕＣｌ₂ ｃ．Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 、トルエン、還流、または（Ｐ
Ｐｈ₃ ）₂ ＰｄＣｌ₂ 、ＤＭＦ、90℃図式１０

【００８６】

【化９２】 ａ．ｔ−ＢｕＭｅ₂ Ｓｉ−Ｃｌ／イミダゾール、ＤＭＦ ｂ．ｔ−ＢｕＬｉ、−78℃、Ｍｅ₃ ＳｎＣｌ ｃ．テトラブチルアンモニウムフルオリド ｄ．ＣＢｒ₄ ／Ｐｈ₃ Ｐ Ｒ¹ が−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²および−ＣＨ₂ ＳＯ
₂ ＮＨＲ²²の化合物は、図式11に概略を示すようにして
製造することができる。重要な前駆物質のアリール−メ
タンスルホニルクロリド36は、対応する塩化ベンジル38
とマグネシウムから得られたアリールメチルマグネシウ
ムクロリド37の反応からか、またはアリールメチルチオ
アセテート39（痕跡の水の存在した、臭化ベンジル40と
塩素とから製造される）を酸化することによって製造で
きる(Bagnay およびDransch, Chem. Ber., 93 巻、 784
頁、1960年）。あるいはアリール−メチルチオアセテー
ト39を、無水酢酸の存在下、塩化スルフリルで酸化させ
て、アリールメチルスルフィニルクロリドを製造するこ
とが可能であり(S. TheaおよびG. Cevasco, Tet. Let
t., 28巻、5193頁、1987年）、得られたクロリドは適切
な酸化剤でさらに酸化して塩化スルホニル36を得ること
ができる。化合物41と42は、塩化スルホニル36を適切な
アミンと反応させることによって得ることができる。

【００８７】図式１１

【００８８】

【化９３】 ａ．（ｉ）ＥｔＯＣＯＣｌ／Ｅｔ₃ Ｎ、ＴＨＦ、０℃ （ii）ＮａＢＨ₄ （iii ）ＣＣｌ₄ もしくはＣＢｒ₄ ／ＰＰｈ₃ ｂ．ＡｃＳＫ ｃ．ＳＯ₂ Ｃｌ₂ ｄ．Ｃｌ₂ 、ＡｃＯＨ、Ｈ₂ Ｏもしくは （ｉ）ＳＯ₂ Ｃｌ₂ （ii）酸化 ｅ．Ｒ^y ＮＨ₂ もしくは （ｉ）ＮＨ₃ （ii）アシル化 Ｒ¹ が−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＲ²²の化合物は、図式12に示す
ようにして、適当な第一級アミンをスルファミド43と反
応させることによって製造することができる(S. D. McD
ermottおよびW. J. Spillane, Synthesis, 192頁、1983
年）。化合物43は、対応するＮ−ｔ−ブチルスルファミ
ド44から、無水トリフルオロ酢酸で処理した後、得るこ
とができる(J. D. Catt およびW. L. Matier, J. Org.
Chem., 39 巻、 566頁、1974年）。Ｎ−ｔ−ブチルスル
ファミド44は、芳香族アミン45（図式８に示すようにし
て製造される）をｔ−ブチルスルファモイルクロリドと
反応させることによって製造できる（W.L.Matier、W.T.
Comer および D.Deitchman、 J.Med.Chem 、15巻、 538
頁、1972年）。

【００８９】図式１２

【００９０】

【化９４】 ６および７ハロ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジノン
は、６位または７位に置換基を導入するのに非常に有用
な基質である。充分にアルキル化された前駆物質１のハ
ロゲン化物は、各種の環式および非環式の第一級もしく
は第二級のアミン、チオール、アルコキシド、エノラー
ト、およびアミドアニオンならびに他の類似の求核性試
薬で置換し得る⁴ 。次に生成物を、適切に脱保護反応に
付するか、または修飾して式Ｉの化合物を得ることがで
きる。同様に、６もしくは７ハロピラジノ［２，３−
ｄ］ピリミジノン２自体を誘導体化して、Ｒ^7aとＲ^7bが
変えられた、構造式２の６位もしくは７位が置換された
ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジノンを得ることができ
る。次にこの置換されたピラジノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジノンは、図式１の方式でアルキル化して式Ｉの化合物
を得ることができる。

【００９１】⁴ Jones, J.H. 、Buckling, J.B.およびCr
ogoe, E.J.、J.Med, Chem.、10巻、 899頁、1967年

【００９２】

【化９５】 官能基の変換をアリール環と複素環について行って所望
の類似体を得ることができることは、当該技術分野の熟
練者には分かっていることである。例えば、エステルは
アミンとともに加熱することによってアミドに変換する
ことができ、アミドの窒素は、複素環中に存在している
と、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムのような塩基を用い
て、適切なアルキルハロゲン化物でアルキル化すること
ができる。これらの合成を通じて官能基の保護は、次に
続く反応条件に適合するように選択される。このような
保護基は、最終的に除去されて、所望の最適活性な式Ｉ
の化合物が得られる。例えばカルボキシルのようなＲ¹
はそのｔ−ブチルエステルとして保護されることが多
く、このエステル基は、最後のステップで、トリフルオ
ロ酢酸で処理することによって除去される。室温で一夜
酢酸水溶液で処理する方法は、トリチル保護基を除い
て、Ｒ¹ のテトラゾール基を遊離させる好ましい方法で
ある。

【００９３】本発明の化合物は各種の有機および無機の
酸および塩基によって塩を生成するが、これらの塩も本
発明の適用範囲内にある。このような塩には、アンモニ
ウム塩、ナトリウム塩とカリウム塩のようなアルカリ金
属塩、カルシウム塩とマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、有機塩基による塩、例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、アルギニ
ン、リシンなどのアミノ酸による塩などがある。また有
機および無機の酸による塩は、例えば、ＨＣｌ、ＨＢ
ｒ、Ｈ₂ Ｓｏ₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウス
ルホン酸で製造することができる。非毒性で生理的に許
容される塩が好ましいが、その外の塩も例えば生成物の
単離もしくは精製に有用である。

【００９４】塩は通常の方法で製造することができる。
例えば、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中か、もしく
は水のように減圧下もしくは凍結乾燥によって除去でき
る溶媒中で、遊離酸もしくは遊離塩基の形態の生成物
を、１当量以上の適切な塩基もしくは酸と反応させる
か、または既存の塩のカチオンを、適切なイオン交換樹
脂で他のカチオンに交換する方法で製造できる。

【００９５】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
収縮薬であり、細胞膜上に存在する特異的な受容体との
相互作用によってその効果を発揮する。本発明の化合物
は、受容体においてＡIIの競合的アンタゴニストとして
作用する。ＡIIのアンタゴニストを固定しその効力を生
体外で測定するために、下記の２つのリガンド−受容体
結合検定法を確立した。

【００９６】ウサギ大動脈膜プレパレーションを用いる
受容体結合検定法 ３つの凍結されたウサギ大動脈（Pe1-Freeze Biologica
ls社より入手）を、５mM トリス−0.25Ｍスクロースｐ
Ｈ7.5 緩衝液（50ml）中に懸濁し、ホモジナイズし次い
で遠心分離を行った。得られた混合物をチーズコロスで
濾過し、上澄み液を４℃にて30分間 20,000rpmで遠心分
離した。このようにして得られたペレットを、0.2 ％の
ウシ血清アルブミンと0.2mg/mlのバシトラシンを含有す
る50mMトリス−５mM ＭｇＣｌ₂ 緩衝液30ml中に再懸濁
させ、その懸濁液を 100の検定管に用いた。スクリーニ
ングのために試験される試料は２つづつ試験した。上記
の膜プレパレーション（0.25ml）に、試験試料を含有も
しくは含有していない ¹²⁵Ｉ−Ｓar¹ Ｉle⁸ −アンギオ
テンシンII（New England Nuclear 社から入手）（10μ
l ；20,000cpm ）を添加し、生成した混合物を37℃で90
分間インキュベートした。得られた混合物を、次に氷冷
した 50mM トリス−0.9 ％ ＮａＣｌ、ｐＨ7.4 緩衝液
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（GF/B Whatm
an 2.4″直径）で濾過した。フィルターを、シンチレー
ションカクテル（10ml）に浸漬し、Packard 2660 Trica
rb 液体シンチレーションカウンターを使って放射能を
カウントした。特異的に結合される ¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉ
ｌｅ⁸ −アンギオテンシンII全体の50％を置換する潜在
ＡIIアンタゴニストの阻害濃度（IC50）を、これら化合
物のＡIIアンタゴニストとしての効力の尺度として示し
た。

【００９７】ウシ副腎皮質プレパレーションを用いる受
容体検定法 ウシ副腎皮質をＡII受容体のソースとして選択した。重
量を測定した組織（ 100の検定管に 0.1ｇが必要）をト
リス・ＨＣｌ（50mM）ｐＨ7.7 緩衝液に懸濁させ、次に
ホモジナイズした。生成したホモジネートを 20,000rpm
で15分間遠心分離した。上澄み液を除き、ペレットを緩
衝液［フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳ
Ｆ）（0.1mM ）を含有するＮａ₂ ＨＰＯ₄ （10mM）−Ｎ
ａＣｌ（ 120mM）−ＥＤＴＡジナトリウム（５mM）］に
再懸濁させた（化合物をスクリーニングするのに、一般
に2 つづつの試験管を使用する）。膜のプレパレーショ
ン（0.5ml ）に試験試料を含有しているかもしくは含有
していない３Ｈ−アンギオテンシンII（50mM）（10μl
）を添加し、その混合物を37℃で１時間インキュベー
トした。次に混合物をトリス緩衝液（４ml）で希釈し、
ガラ繊維のフィルター（GF/B Whatman 2.4″直径）で濾
過した。フィルターを、シンチレーションカクテル（10
ml）に浸漬し、 Packard 2660 Tricarb 液体シンチレー
ションカウンターを使って放射能をカウントした。特異
的に結合される ³Ｈ−アンギオテンシンII全体の50％を
置換する潜在ＡIIアンタゴニストの阻害濃度（IC50）を
かような化合物のＡIIアンタゴニストとしてその効力の
尺度として示した。

【００９８】上記の方法を用いて、本発明の代表的化合
物を評価した結果少なくともＩＣ₅₀＜50μM の活性を示
すことが見出された。この活性は本発明の化合物が有効
なＡIIアンタゴニストとして有用であることを証明し確
認している。

【００９９】本発明に記載の化合物の潜在血圧降下作用
は、下記の方法で評価することができる。

【０１００】Charles River Sprague-Dawleyの雄ラット
（300-375 ｇ）をメトヘキシタール（Brevetal; 50mg/K
g i.p.）で麻酔し、次に PE205チュービングで気管にカ
ニューレを挿入した。ステンレス鋼のピシングロッド
（pithing rod ）（1.5mm 厚、150ｍ長）を右眼の眼窩
中に脊椎の下方へ挿入した。ラットは直ちに Harvard R
odent Ventilator（速度−60ストローク／分、容積−1.
1cc/10ｇ体重）上においた。右の頸動脈を結紮し、左右
両方の迷走神経を切断し、次いで左の頸動脈に、薬剤投
与のためPE50チュービングと伴にカニューレを挿入し、
直腸の温度プローブからの入力を受けているパッドをサ
ーモスタットを使って制御しながら加熱することによっ
て、体温を37℃に維持した。次にアトロピン（１mg/Kg
i.V.）を投与し、15分後にプロプラノロール（１mg/Kg
i.V.）を投与した。30分後、式（Ｉ）のアンタゴニスト
を静脈もしくは経口で投与した。次にアンギオテンシン
IIを一般に５、10、15、30、45および60分間の間隔で投
与し、その後、試験化合物が活性を示している限り30分
間毎に投与した。平均動脈血圧の変化を各アンギオテン
シンIIの各攻撃投与について記録し、アンギオテンシン
II応答の阻害百分率を計算した。

【０１０１】上記の方法を用いて、本発明の代表的な化
合物を評価したところ、すべて少なくともＩＣ₅₀＜50μ
M の活性を示すことが見出されたが、この活性は本発明
の化合物が有効なＡIIアンタゴニストとして有用である
ことを示している。

【０１０２】したがって本発明の化合物は高血圧症を治
療するのに有用である。また本発明の化合物は急性およ
び慢性のうっ血性心不全と狭心症の治療にも有用であ
る。またこれらの化合物は、一次および二次の高アルド
ステロン症、糖尿病性腎疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化症、末期腎疾患、
腎臓移植療法、腎血管性高血圧症のごとき腎臓疾患、強
皮症、左心室機能不全、収縮期および拡張期の機能不
全、糖尿病性網膜症、片頭痛もしくはレーノー病のよう
な血管障害の治療、血管形成術もしくは血管の損傷に続
いて起こる新血管内膜の過形成におけるアテローム性動
脈硬化症の進行を最少にし、II形糖尿病の発病を阻害す
る予防法として、有用であると期待される。本発明の化
合物のこれらの疾患および類似の疾患に対する用途は当
該技術分野の熟練者にとっては明らかなことであろう。

【０１０３】また本発明の化合物は、上昇した眼内圧の
治療と網膜血液流量の増大にも有用であり、このような
治療を要する患者に、錠剤、カプセル剤、注射剤のよう
な一般的な医療製剤ならびに水剤、軟膏剤、挿入剤、ゲ
ル剤などの形態の局所眼科用製剤で投与することができ
る。眼内圧を治療するのに製造される医薬製剤は、本発
明の化合物を一般に約 0.1重量％〜15重量％、好ましく
は 0.5重量％〜２重量％含有している。この用途のた
め、また本発明の化合物は、サリチル酸フィゾスチグミ
ンもしくは臭化デメカリウムのようなコリンエステラー
ゼ阻害剤、硝酸ピロカルピンのような副交感神経様作用
剤、マレイン酸チモロールのようなβ−アドレナリン作
用性アンタゴニスト、エピネフリンのようなアドレナリ
ン作用性アゴニスト、および MK-507 のようなカルボニ
ックアンヒドラーゼ阻害剤を含む緑内障治療用の他の薬
剤と組合わせて使用することもできる。

【０１０４】高血圧症および上記の臨床症状を治療する
際に、本発明の化合物は、組成物で利用できるが、その
組成物としては、経口投与用の錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤、直腸投与用坐剤、非経口もしくは筋肉内
投与用無菌の水剤もしくは懸濁剤などがある。本発明の
化合物はかような治療を要する患者（動物とヒト）に、
最適の医薬効力を提供する投与量で投与することができ
る。その投与量は、疾患の種類と重症度、患者の体重、
患者が投与時にとっている特別な食事、現在服用してい
る医薬、および当該技術分野の熟練者ならば知っている
他の因子によって、患者毎に変化するが、その投与量の
範囲は一般に約１〜1000mg／患者／日であり、これは一
回もしくは複数回で投与できる。投与量の範囲は約 5.0
〜500 mg／患者／日が好ましく、約５〜300 mg／患者／
日がさらに好ましい。

【０１０５】また本発明の化合物は、他の血圧降下薬お
よび／または利尿剤と組合わせて投与することもでき
る。例えば本発明の化合物は次のような薬剤と組合わせ
て投与できる。すなわち、ヒドロクロロチアジド、クロ
ロチアジド、クロロタリドン、メチルクロチアジド、フ
ロセミド、エタクリン酸、トリアムテレン、アミロライ
ド、アトリオペプチンおよびスピロノラクトンのような
利尿剤；ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、
アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ナイトレン
ジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮
断薬；チモロール、アテノロール、メトプロロール、プ
ロパノロール、ナドロールおよびピンドロールのような
β−アドレナリン作用性アンタゴニスト；エナラプリ
ル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、キナプ
リルおよびゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変
換酵素阻害剤；A-69729 、FK906 およびFK744 のような
レニン阻害剤；プラゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾ
シンのようなα−アドレナリン作用性アンタゴニスト；
メチルドパ、クロニジンおよびグアナベンズのような交
感神経遮断薬；UK-79300のごときアトリオペプチダーゼ
阻害剤（単独もしくはＡＮＰと併用）；ケタンセリンの
ようなセロトニンアンタゴニスト；CGS22492C のごとき
Ａ₂ −アデノシン受容体アゴニスト；ピナシジルおよび
クロマカリムのようなカリウムチャネルアゴニスト；レ
セルピン、ミノキシジル、グアネチジン、塩酸ヒドララ
ジンおよびニトロプルシドナトリウムのような各種の他
の血圧降下薬ならび上記の薬剤の組合わせ物である。

【０１０６】さらにうっ血性心不全の治療に有用な組合
わせ物には、本発明の化合物と、ドブタミンとキサモテ
ロールのような心臓興奮薬およびアムリノンとミルリノ
ンを含むホスホジエステラーゼ阻害剤との組合わせ物が
ある。

【０１０７】一般に、これらの組合わせ物の個体の１日
当り投与量は、その医薬が単独に投与されるときに、推
奨される最少の臨床投与量の約1/5 から推奨される最大
投与量までの範囲内にある。

【０１０８】これらの組合わせを例示すると、５〜500
mg／日の範囲内で臨床上有効な本発明の１つのアンギオ
テンシンIIアンタゴニストは、下記の化合物（１日当り
の投与量の範囲を（）内に示す）と 1.0〜500 mg／日の
範囲のレベルで有効に組合わすことができる。すなわち
ヒドロクロロチアジド（６〜100 mg）、クロロチアジド
（ 125〜500 mg）、エタクリン酸（５〜200 mg）、アミ
ロライド（５〜20mg）、フロセミド（５〜80mg）、プロ
パノロール（10〜480 mg）、マレイン酸チモロール（１
〜20mg）、メチルドパ（ 125〜2000mg）、フェロジピン
（１〜200 mg）、ニフェジピン（５〜120 mg）、ナイト
レンジピン（５〜60mg）およびジルチアゼム（30〜540
mg）である。その上に、次のような３重薬剤組合わせ物
は高血圧症の患者の血圧を制御するのに有効である。す
なわち、ヒドロクロロチアジド（５〜100 mg）＋アミロ
ライド（５〜20mg）＋本発明のアンギオテンシンIIアン
タゴニスト（１〜500 mg）、またはヒドロクロロチアジ
ド（５〜100 mg）＋マレイン酸チモロール（５〜60mg）
＋本発明のアンギオテンシンIIアンタゴニスト（１〜50
0 mg）、またはヒドロクロロチアジド（５〜200 mg）＋
ニフェジピン（５〜60mg）＋本発明のアンギオテンシン
IIアンタゴニスト（１〜500 mg）である。当然、これら
の投与量の範囲は、１日当りの投与量を分割する必要が
ある場合、単位ベースで調節することが可能であり、か
つ上記のように、投与量は、疾患の種類と重症度、患者
の体重、特定の食事などの因子によって変化する。

【０１０９】一般にこれらの組合わせ物は下記のような
医薬組成物に調合することができる。

【０１１０】約１〜100mg の式Ｉの化合物もしくはその
混合物または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩を、
生理的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味料などと配合して、許容されてい
る製薬上の慣行によって要求される単位剤形にする。こ
れらの組成物もしくは製剤中の活性物質の量は、指定の
範囲の適切な投与量が得られる量である。

【０１１１】錠剤、カプセル剤などに混合できる添加剤
は次のとおりである。すなわち、トラガカントゴム、ア
ラビアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンの
ような結合剤；微細結晶性セルローズのごとき賦形剤；
トウモロコシデンプン、前糊化デンプン、アルギン酸な
どのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのよ
うな甘味剤；ペパーミント、冬緑油もしくはチェリー香
料のような香味剤がある。単位剤形がカプセルの場合、
上記の種類の物質に加えて脂肪油のような液状担体を含
有していてもよい。各種の他の物質が、コーティングと
して、または投与単位の物理的形態を修正するために、
含有されていてもよい。例えば錠剤はシェラック、砂糖
または両者でコートしてもよい。シロップ剤もしくはエ
リキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロー
ス、保存剤としてのメチルパラベンとプロピルパラベ
ン、着色剤、およびチェリーもしくはオレンジの香味料
のような香味剤を含有していてもよい。

【０１１２】注射用の無菌組成物は、注射用の水、ゴマ
油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然の植物油、ま
たはオレイン酸エチルなどの合成脂肪のようなビヒクル
中に活性物質を溶解もしくは懸濁させて、通常の製薬上
の慣行に従って調合することができる。緩衝剤、保存
剤、酸化防止剤などは必要に応じて添加することができ
る。

【０１１３】

【実施例】下記の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造法
およびこれらの化合物の医薬組成物への配合法を例示す
るものであり、したがって本願の特許請求の範囲に記載
された本発明を限定するものではない。

【０１１４】ビフェニル合成中間体の製造：２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４′−メチルビフェニル −78℃の、ｐ−ブロモトルエン（30ｇ）の乾燥エーテル
（150ml ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉのペンタン溶液（1.7
Ｍ，210ml ）を、滴下漏斗を使って、 1.5時間かけてゆ
っくりと添加した。次に浴を外し混合物を室温でさらに
２時間撹拌した。次にフラスコの内容物を、エーテル
（180ml ）と乾燥ＴＨＦ（360ml ）中で予め混合された
ＺｎＣｌ₂ 溶液（１Ｍ）に常温でゆっくり（カニューレ
を使用）添加した。得られた混合物をその温度で２時間
撹拌し、次にそのスラリーを、２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルヨードベンゼン（35.6ｇ）とＮｉＣｌ₂ （Ｐｈ
₃ Ｐ）₂（ 2.1ｇ）の乾燥ＴＨＦ（360ml ）溶液に（カ
ニューレを使用して）添加した。得られた混合物を、室
温で一夜（18時間）撹拌した後、撹拌しながら、氷冷0.
5Ｎ塩酸（1500ml）中に徐々に注入した。有機層を分離
し、水性相をエーテル（３×300ml ）で抽出した。有機
層を合して水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し
た。溶媒を除去して粗生成物を油状物（32ｇ）として得
た。得られた物質を、酢酸エチル−ヘキサン（１：12）
を用いるシリカゲルのフラッシュカラムで精製して、下
記物性の標題化合物を油状物（24ｇ，76％）として得
た。

【０１１５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ1.24
（ｓ，９Ｈ），2.42（ｓ，３Ｈ），7.2-7.8 （ｍ，８
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ 269（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１６】４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカ
ルボニルビフェニル ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフェニル
（25.3ｇ，95mmol）のＣＣｌ₄ （200ml ）溶液に、新た
に開封したＮ−ブロモスクシンイミド（17.6ｇ，0.099m
ol）と過酸化ジベンゾイル（2.28ｇ，0.0094mol ）を添
加した。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し濾過し
た。濾液を、飽和ＮａＨＳＯ₃ 溶液（１×50ml）、飽和
ＮａＨＣＯ₃ 溶液（１×50ml）、水（１×50ml）、飽和
ＮａＣｌ溶液（１×50ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
した。得られた溶液を濾過し、減圧で濃縮した。残渣を
100mlの熱ヘキサンに溶解した。溶液が冷却するにつれ
て結晶化が徐々に起こった。フラスコを最終的に−20℃
まで冷却し、濾過して沈澱を回収した。固体を氷冷ヘキ
サンで洗浄し、減圧で乾燥して、下記物性の白色固体
（27ｇ，88％）を得た。

【０１１７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：1.23（ｓ，
９Ｈ），4.53（ｓ，２Ｈ），7.2-7.5（ｍ，７Ｈ），7.6
8（ｄ，１Ｈ）。

【０１１８】２−シアノ−４′−メチルビフェニル ｐ−ブロモトルエン（30ｇ）の乾燥エーテル（150ml ）
溶液（−78℃）に、ｔ−ＢｕＬｉのペンタン溶液（ 1.7
Ｍ，210ml ）を、滴下漏斗を使って、 1.5時間かけてゆ
っくり添加した。次に浴を外し、得られた混合物を室温
でさらに２時間撹拌した。次にフラスコの内容物を、エ
ーテル（180ml ）と乾燥ＴＨＦ（360ml）中で予め混合
されたＺｎＣｌ₂ 溶液（１Ｍ）に、室温で（カニューレ
を使って）ゆっくり添加した。得られた混合物をその温
度で２時間撹拌し、次にそのスラリーを、２−ブロモベ
ンゾニトリル（21.3ｇ）とＮｉＣｌ₂ （Ｐｈ₃ Ｐ）
₂ （ 2.1ｇ）の乾燥ＴＨＦ（300ml ）溶液に（カニュー
レを使用して）添加した。混合物を室温で一夜（18時
間）撹拌し、撹拌しながら氷冷１Ｎ塩酸（1500ml）中に
ゆっくり注入した。有機層を分離し、水性相をエーテル
（３×300ml ）で抽出した。合した有機層を、水、ブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を除去して
粗生成物を半固体の塊（34ｇ）として得た。生成した物
質を、酢酸エチル−ヘキサン（１：12）を用いるシリカ
ゲルのフラッシュカラムで精製して、所望のニトリルを
低融点固体（28ｇ，88％）として得た。

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：2.42（ｓ，
３Ｈ），7.2-7.8 （ｍ，８Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ
194（Ｍ⁺ ＋１）。

【０１２０】アジ化トリメチルスタンニル ＮａＮ₃ （1.2kg ，18.5mol ）の水（３Ｌ）による濃厚
溶液に、塩化トリメチルスズ（600 ｇ，３mol ）のジオ
キサン（400ml ）溶液を激しく撹拌しながら３回に分け
て添加した。沈澱が瞬間的に生成した。室温で一夜撹拌
した後得られた混合物を濾過した。残渣を水で洗浄し、
吸引乾燥し、次にＰ₂ Ｏ₅ で減圧下で乾燥した。収量54
1 ｇ（88％）、融点 120〜122 ℃。

【０１２１】５−［２−（４′−メチルビフェニル）］テトラゾール ２−シアノ−４′−メチルビフェニル（390 ｇ，2.02mo
l ）のトルエン（2.3Ｌ）溶液に、アジ化トリメチルス
ズ（525 ｇ，2.55mol ）を、室温で添加した。混合物を
24時間還流し、室温まで冷却して濾過し、トルエンで洗
浄し、漏斗内で吸引乾燥した。沈澱をトルエン（3.5
Ｌ）に再懸濁させ、次いでＴＨＦ（250mL）を添加し
た。無水の塩化水素を、室温にて適度の速度で混合物中
にパブリングさせて（45分間）透明の溶液を得た。塩化
水素ガスの添加を撹拌しながらさらに20分間続けたとこ
ろ白色沈澱が生成した。得られた反応混合物を一夜撹拌
した。固体生成物を濾過し、トルエンで洗浄し次にエー
テルで洗浄し、減圧で乾燥した。その結果 250ｇ（53％
収率）のテトラゾールを得た。

【０１２２】融点： 152〜154 ℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）：2.40（ｓ，３Ｈ），7.19（ｄｄ，１Ｈ），7.
55（ｍ，２Ｈ），8.25（ｄｄ，１Ｈ）。

【０１２３】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−メチルビフェニル）］テトラゾール ５−［２−（４′−メチルビフェニル）］テトラゾール
（ 250ｇ，1.06mol ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４Ｌ）による濁
った溶液に、トリフェニルメチルクロリド（ 310ｇ，1.
11mol ）を室温で添加した。得られた反応混合物を撹拌
し、トリエチルアミン（ 190mL， 138ｇ，1.36mol ）を
少しづつ添加した。添加後、混合物を90分間還流して撹
拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、水（２×１
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、シリカゲルのプラ
グで濾過し、ロトバップ（rotovap）で濃縮して固体に
した。この固体をトルエンで結晶化し、灰白色の固体と
して下記物性の生成物（ 425ｇ，84％）を得た。

【０１２４】融点： 166〜168 ℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）：2.28（ｓ，３Ｈ），6.9-7.05（ｍ，10Ｈ），
7.2-7.5 （ｍ，12Ｈ），7.9 （ｄｄ，１Ｈ）。

【０１２５】Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−
（４′−ブロモメチルビフェニル）］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４′−メチルビ
フェニル）］テトラゾール（ 425ｇ，0.89mol ）のＣＣ
ｌ₄ （4.0 Ｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（15
9 ｇ，0.89mol ）と過酸化ジベンゾイル（22ｇ，0.089m
ol）を添加した。混合物を２時間還流し、室温まで冷却
して濾過した。濾液を減圧で濃縮して粘稠な油状物を得
た。この油状物にエーテル（ 2.0Ｌ）を添加すると透明
な溶液が得られ、次いで結晶が生成した。濾過して下記
物性の白色固体（ 367ｇ，74％）を得た。

【０１２６】融点： 137〜139.5 ℃： ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）：4.38（ｓ，２Ｈ），6.9-8.0 （ｍ，23
Ｈ）。

【０１２７】実施例１ ６−ペンチルアミノ−２−プロピル−３−［（２′−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］
ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ステップＡ： ３−（Ｎ−ブチロイルアミノ）−６−ブ
ロモピラジン−２−カル ボキサミド 7.81ｇ（36mmol）の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン
−２−カルボキサミド（A1bert, A., Ohta, K., J. Che
m. Soc. 3729頁、1971年に記載されているようにして製
造）の 100mlの乾燥ピリジンによる溶液に、5.75ｇ（54
mmol）の塩化ブチリルを添加した。得られた反応混合物
を一夜50℃で撹拌し、減圧で濃縮し、残渣を 250mlのＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ 中に懸濁させた。固体の残渣を濾過で回収
し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液（２×30mL）、水（１
×30ml）およびブライン（１×50ml）で洗浄した。溶液
をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。２つ
の残渣を熱ＭｅＯＨから再結晶させて、下記物性を有す
る合計6.46ｇ（22.5mmol，62％収率）の白色結晶を得
た。

【０１２８】融点： 232〜233 ℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
₃ ＯＤ−250 ＭＨｚ）：1.01（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.38Ｈ
ｚ），1.75（ｍ，２Ｈ），2.54（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.43Ｈ
ｚ），8.61（ｓ，１Ｈ）；元素分析の結果Ｃ₉ Ｈ₁₁Ｎ₄
Ｏ₂ Ｂｒの分子式に相当するＣ，Ｈ，Ｎの含有比率を示
した。

【０１２９】ステップＢ： ６−ブロモ−２−プロピル
−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン 6.21ｇ（0.022mmol ）の３−（Ｎ−ブチロイルアミノ）
−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミドに、44mlの
１Ｍ ＫＯＨ（0.044mmol ）水溶液を添加した。混合物
を、完全に溶解するまで55℃で撹拌した。得られた反応
混合物を室温まで冷却し、酢酸で酸性にし、残渣を濾過
によって回収して、5.00ｇ（85％収率）の淡緑色の固体
を得た。少量をＥｔＯＡｃから再結晶させて下記物性の
白色固体を得た。

【０１３０】融点：202 〜204 ℃（分解）； ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃ −400 ＭＨｚ）：1.06（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
7.36Ｈｚ），1.96（ｍ，２Ｈ），2.88（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
7.41Ｈｚ），8.99（ｓ，１Ｈ），11.9（ｂｓ，１Ｈ）；
元素分析の結果Ｃ₉ Ｈ₉ Ｎ₄ ＯＢｒの分子式に相当する
Ｃ，Ｈ，Ｎの含有比率を示した。

【０１３１】ステップＣ： ６−ブロモ−２−プロピル
−３−［（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 0.2ｇ（0.74mmol）の６−ブロモ−２−プロピル−ピラ
ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの１
mlの乾燥ＤＭＦによる溶液（０℃）に、ヘキサメチルジ
シラジドナトリウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液の0.82ml（0.82
mmol）を添加した。得られた溶液を10分間撹拌し、その
ときに0.45ｇ（0.82mol ）のＮ−トリフェニルメチル−
５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニル）］−テト
ラゾールの溶液を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、
20mlのＥｔｏＡｃで希釈し、水（２×10ml）とブライン
（１×10ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残渣を、35％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィで精製して下記物性を有する0.175 ｇの淡黄色の
泡状物を得た（32％収率）。

【０１３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −400 ＭＨ
ｚ）：0.93（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.36Ｈｚ），1.82（ｍ，２
Ｈ），2.71（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.8 Ｈｚ），5.30（ｂｓ，
２Ｈ），6.88-7.50 （ｍ，22Ｈ），8.92（ｍ，１Ｈ），
8.95（ｓ，１Ｈ）。

【０１３３】ステップＤ： ６−ペンチルアミノ−２−
プロピル−３−［（２′−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェン−４−イル，メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４（３Ｈ）−オン 0.056ｇ（0.07mmol）の６−ブロモ−２−プロピル−３
−［（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトゾル−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液を、20mg
（0.22mmol）のｎ−ペンチルアミン含有の１mlのメトキ
シエタノールとともに、 100℃で４時間加熱した。反応
混合物を減圧で濃縮し、残渣を、85％ＥｔＯＡｃ／14％
ヘキサン／１％ＡｃＯＨ〜80％ＥｔＯＡｃ／14％ヘキサ
ン／５％ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨの勾配液で溶離するシ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製
し、下記物性を有する20.4mgの淡黄色泡状物を得た（53
％収率）。

【０１３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ − 400ＭＨ
ｚ）：0.82-0.91 （ｍ，６Ｈ），1.28（ｂｍ，４Ｈ），
1.59（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.1 Ｈｚ），1.63（ｍ，２Ｈ），
2.61（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.32Ｈｚ），3.31（ｂｍ，２
Ｈ），5.20（ｂｓ，２Ｈ），5.91（ｂｓ，１Ｈ），6.95
（ｓ，４Ｈ），7.31（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ），7.49
（ｍ，２Ｈ），7.81（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝7.70Ｈｚ），8.13
（ｓ，１Ｈ）。

【０１３５】実施例２ ６−ブロモ−２−プロピル−３−［（２′−テトラゾル
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 0.119ｇ（0.16mmol）の６−ブロモ−２−プロピル−３
−［（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾル−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、３：
１：１のＡｃＯＨ：水：ＴＨＦの混合物２mlとともに一
夜撹拌した。生成した反応混合物を減圧で濃縮し、残渣
を、60％ＥｔＯＡｃ／39％ヘキサン／１％ＡｃＯＨで溶
離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、下記物性を有する26.7mgの黄色のガラス状物
（31％収率）を得た。

【０１３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −400 ＭＨ
ｚ）：0.95（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ），1.82（ｍ，２
Ｈ），2.79（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.4 Ｈｚ，），5.34（ｂ
ｓ，２Ｈ），6.95-7.56 （ｍ，８Ｈ）7.82（ｂｄ，１
Ｈ，Ｊ＝7.0 Ｈｚ），8.82（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１３７】実施例３ ６−モルホリノ−２−プロピル−３−［（２′−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェン−４−イル−メチル］ピラジ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ステップＡ： ６−ブロモ−２−プロピル−３−
［（２′−シアノビフェン−４−イル）メチル］ピラジ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 0.205ｇ（ 8.5mmol）のＮａＨの10mlの乾燥ＤＭＦによ
る懸濁液（０℃）に、2.0ｇ（ 7.4mmol）の６−ブロモ
−２−プロピル−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オンを添加して黒ずんだ懸濁液を得た。30
分後に、2.39ｇ（ 8.8mmol）の２−シアノ−４′−ブロ
モメチルビフェニルのＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物
を、一夜かけて室温まで昇温させた。得られた反応混合
物を 200mlのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×50ml）、ブ
ライン（１×50ml）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄ で乾
燥した。生成した懸濁液を濾過し、減圧で濃縮し、残渣
を、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィで精製して、下記物性を有
する2.72ｇのオレンジ色の泡状物を得た（収率80％）。

【０１３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −400 ＭＨ
ｚ）：1.01（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ），1.90（ｍ，２
Ｈ），2.85（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.81Ｈｚ），5.48（ｂｓ，
２Ｈ），7.31-7.75 （ｍ，８Ｈ），8.96（ｓ，１Ｈ）。

【０１３９】ステップＢ： ６−モルホリノ−２−プロ
ピル−３−［（２′−シアノビフェン−４−イル）メチ
ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン 0.2ｇ（0.43mmol）の６−ブロモ−２−プロピル−３−
［（２′−シアノビフェン−４−イル）メチル］ピラジ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの１ml
乾燥ＤＭＦによる溶液に、 0.189ｇ（2.17mmol）のモル
ホリンを添加した。生成した溶液を75℃で１時間加熱
し、10mlのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して濾液を減圧で
濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で溶離
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、下記物性を有する0.20ｇ（0.43mmol）の黄色粉末
（収率 100％）を得た。

【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −300 ＭＨ
ｚ）：1.02（ｔ，３Ｈ），1.88（ｍ，２Ｈ），2.81
（ｔ，２Ｈ），3.72-3.88 （ｍ，８Ｈ），5.46（ｂｓ，
２Ｈ），7.31-7.77 （ｍ，８Ｈ），8.67（ｓ，１Ｈ）。

【０１４１】ステップＣ： ６−モルホリノ−２−プロ
ピル−３−［（２′−テトラゾル−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン 0.15ｇ（0.32mmol）の６−モルホリノ−２−プロピル−
３−［（２′−シアノビフェン−４−イル）メチル］ピ
ラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンと
0.19ｇ（0.96mmol）のアジ化トリメチルスズの混合物を
110℃で一夜加熱した。さらに0.19ｇ（0.96mmol）のア
ジ化トリメチルスズを添加し、混合物を120℃で12時間
加熱して出発物質を完全に消費した。混合物を20mlのＥ
ｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液（２×５ml）、
水（１×10ml）およびブライン（１×10ml）で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過して減圧で濃縮
した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で溶離するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.
13ｇの黄色のガラス状物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲの測定結
果は、アジ化トリメチルスズがまだ存在していることを
示した。粗生成物を、10mlＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、５mlの１Ｎ
塩酸とともに撹拌した。水性相をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２×５m
l）で抽出したが生成物はほとんど水性相に溶解してい
なかった。得られた有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過
して減圧で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨで溶離するＬＨ20
のＭＰＬＣ（３cm× 180cmカラム）で精製して下記物性
を有する0.078 ｇの黄色ガラス状物を得た（収率48
％）。

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ− 400ＭＨ
ｚ）：0.97（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0 Ｈｚ），1.78（ｍ，２
Ｈ），2.77（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ），3.80（ｂｓ，
８Ｈ），5.48（ｂｓ，２Ｈ），7.17及び 7.11 （ＡＢ
ｑ，４Ｈ，Ｊ＝8.0 Ｈｚ），7.55（ｍ，２Ｈ），7.67
（ｍ，２Ｈ），8.82（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１４３】実施例 本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物 Ａ：１カプセル当り50mgの活性成分を含有する乾燥充填カプセル 成分 １カプセル当りの量（mg） 活性成分 50 ラクトース 149 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル（サイズ番号：１号） 200 活性成分を60号粉末に粉砕し、次にラクトースとステア
リン酸マグネシウムを60号ブロッテイングクロスを通過
させて上記活性成分の粉末上に落とした。組合わせた成
分を約10分間混合し、１号乾燥ゼラチンカプセルに充填
した。

【０１４４】Ｂ：錠剤 代表的錠剤は、活性成分（25mg）、前糊化デンプンＵＳ
Ｐ（82mg）、微細結晶性セルロース（82mg）およびステ
アリン酸マグネシウム（１mg）を含有している。

【０１４５】Ｃ：組合わせ錠剤 代表的な組合わせ錠剤は、例えばヒドロクロロチアジド
（50mg）のような利尿剤、活性成分、前糊化デンプンＵ
ＳＰ（82mg）、微細結晶性セルロース（82mg）およびス
テアリン酸マグネシウム（１mg）を含有している。

【０１４６】Ｄ：坐薬 直腸投与用の代表的な坐薬製剤は、活性成分（0.08〜1.
0mg ）、エデト酸ジナトリウムカルシウム（0.25〜0.5m
g ）およびポリエチレングリコール（775 〜1600mg）を
含有している。他の坐薬製剤は、例えばエデト酸ジナト
リウムカルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエ
ン（0.04〜0.08mg）を用い、およびポリエチレングリコ
ールの代わりにSuppocireL, Wecobee FS, Wecobee M, W
itepso1sなどのような水素化植物油（ 675〜1400mg）を
用いて作ることができる。さらに、これらの坐薬製剤
は、例えば上記Ｃの項に記載した医薬として有効な量の
他の活性成分、例えば他の血圧降下薬および／または利
尿剤および／またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤お
よび／またはカルシウムチャネル遮断剤を含有していて
もよい。

【０１４７】Ｅ：注射剤 代表的な注射用製剤は、活性成分（10mg）、二塩基性リ
ン酸ナトリウム無水物（11.4mg）、ベンジルアルコール
（0.01ml）および注射用水（ 1.0ml）を含有している。
このような注射用製剤も、医薬として有効な量の他の活
性成分、例えば他の血圧降下剤および／または利尿剤お
よび／またはアンギテンシン変換酵素阻害剤および／ま
たはカルシウムチャネル阻害剤を含有していてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 7537−4Ｈ (71)出願人 593021633 イー・アイ・デユ・ポント・デ・ネマー ス・アンド・カンパニー アメリカ合衆国、デラウエア、ウイルミン トン（番地なし) (72)発明者 ステイーブン・イー・デラズロ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07716、アトランテイツク・ハイランズ、 モンマウス・アベニユー・178 (72)発明者 リチヤード・イー・オルソン アメリカ合衆国、デラウエア・19809、ウ イルミントン、シルバーサイド・ロード・ 600

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は （ａ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、 （ｂ）−ＳＯ₃ Ｒ⁵ 、 （ｃ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）₂ 、 （ｅ）−ＳＯ₂ −ＮＨ−Ｒ⁹ 、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ⁵ 、 （ｇ） 【化２】 （ｈ） 【化３】 （ｉ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｊ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｋ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、 （ｌ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、 （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｎ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｏ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²²、 （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²、 （ｑ） 【化４】 （ｒ） 【化５】 （ｓ） 【化６】 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｕ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＮ、 （ｖ） 【化７】 （ｗ） 【化８】 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ⁵ ）（ＯＲ⁴ ）、または （ｙ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²である；Ｒ^2aおよび
   Ｒ^2bは各々独立して、 （ａ）Ｈ （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＮＯ₂ 、 （ｄ）ＮＨ₂ 、 （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）アミノ、 （ｇ）ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹ 、 （ｈ）ＣＦ₃ 、 （ｉ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、 （ｊ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ、 （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルケニル、 （ｍ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニル、 （ｎ）アリール、 （ｏ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、または （ｐ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキルである；Ｒ^3aは （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、 （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ、または （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル
   である；Ｒ^3bは （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＮＯ₂ 、 （ｄ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、 （ｅ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴ 、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、 （ｊ）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、 （ｋ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルスルフィニル、 （ｍ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルスルホニル、 （ｎ）ＮＨ₂ 、 （ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）アミノ、 （ｑ）ポリフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル−、 （ｒ）−ＳＯ₂ −ＮＨＲ⁹ 、 （ｓ）下記定義のアリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルケニル、または （ｖ）Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニルである；Ｒ⁴ はＨ、アリ
   ール、ヘテロアリール、未置換またはアリールもしくは
   ヘテロアリールで置換されたＣ₁ −Ｃ₆ −アルキルであ
   る；Ｒ^4aはアリール、未置換またはアリールで任意に置
   換されたＣ₁ −Ｃ₆ −アルキルである；Ｒ⁵ はＨ、また
   は； 【化９】 である；Ｅは単結合、−ＮＲ¹³（ＣＨ₂ ）_s −ＣＨ₃ 、
   −Ｓ（Ｏ）_x （ＣＨ₂ ）_s −ＣＨ₃ （但しｘは０〜２お
   よびｓは０〜５）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、または
   ＣＯ−である；Ｒ⁶ は （ａ）未置換のアリール、または次の基：ハロ、−Ｏ−
   Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル−、ＮＯ
   ₂ 、−ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−Ｓ−Ｃ₁ −Ｃ₄
   −アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロア
   ルキルおよびＣ ₃ −Ｃ₁₀−アルケニルからなる群から選
   択される１つまたは２つの置換基で置換されたアリー
   ル、 （ｂ）Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅ −アルケニル
   もしくはＣ₂ −Ｃ₅ −アルキニル（但し各々は、次の
   基：アリール、Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、ハロ、−
   ＣＦ₃ 、−ＣＦ₂ ＣＦ₃ 、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ −アルキル）、−ＯＲ⁴ 、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキ
   ル）₂ 、−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ⁴ 、−ＣＯＯＲ⁴ および−Ｓ
   Ｏ₂ ＮＨＲ⁹ からなる群から選択される置換基で置換さ
   れていてもよい）、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、 （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、または （ｆ）Ｈである；Ｒ^7aとＲ^7bは独立して、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）未置換のＣ₁ −Ｃ₈ −アルキル、または次の基：
   −グアニジノ、ＣＯＯＲ⁴ 、−ＣＯＮ（Ｒ⁴ ）₂ 、−Ｏ
   −ＣＯＲ⁴ 、−アリール、−ヘテロアリール、−テトラ
   ゾル−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＳＯ₂ ＮＨ
   −、ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、−ＰＯ
   （ＯＲ⁴ ）₂ 、−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂ ＮＨ−
   ＣＮおよび−ＮＲ¹⁰ＣＯＯＲ²²からなる群から選択され
   る置換基で置換されたＣ₁ −Ｃ₈ −アルキル、 （ｃ）−ＣＯ−アリール、 （ｄ）−Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、 （ｅ）−Ｃ₁ −Ｃ₄ −ペルフルオロアルキル、 （ｆ）−ＣＯＯＲ⁴ 、 （ｇ）−ＳＯ₃ Ｈ、 （ｈ）−ＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｉ）−ＮＲ⁴ ＣＯＲ²²、 （ｊ）−ＮＲ⁴ ＣＯＯＲ²²、 （ｋ）−ＮＯ₂ 、 （ｌ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｍ）−ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｎ） 【化１０】 （ｏ）−アリールもしくは−ヘテロアリール、 （ｐ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｑ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｒ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、 （ｓ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｔ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）₂ 、 （ｕ）−ＰＯ（ＯＲ⁴ ）Ｒ⁴ 、 （ｖ）−ＣＯＲ⁴ 、 （ｗ）−ＮＲ⁴ ＳＯ₂ ＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｘ）−ＮＲ⁴ ＳＯ₂ ＯＲ²²、 （ｙ）−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、または （ｚ） 【化１１】 （但しｎ＝０もしくは１）、 （ａａ） 【化１２】 （ｂｂ） 【化１３】 （ｃｃ） 【化１４】 （ｄｄ） 【化１５】 （ｅｅ） 【化１６】 （ｆｆ） 【化１７】 （ｇｇ） 【化１８】 または（ｈｈ） 【化１９】 であり、但しＲ^7aとＲ^7bの一方はＨ以外の基である；Ｒ
   ⁹ はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₅ −アルキル、アリール、ヘテロアリ
   ールまたはアリールメチルである；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ −アルキルである；Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキ
   ル、Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルコキ
   シ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、または 【化２０】 である；Ｒ¹²は−ＣＮ、−ＮＯ₂ または−ＣＯ₂ Ｒ⁴ で
   ある；Ｒ¹³はＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ−、Ｃ
   ₁ −Ｃ₆ −アルキル、アリル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −シクロアル
   キル、アリールまたはアリールメチルである；Ｒ¹⁴は
   Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ −ペルフルオロ
   アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −シクロアルキル、アリールまた
   はアリールメチルである；Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁ −Ｃ₆ −
   アルキルである；Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、Ｃ
   ₃ −Ｃ₆ −シクロアルキル、アリールまたはアリールメ
   チルである；Ｒ¹⁷は−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＮＨＣ
   ＯＮＨ₂ 、−ＮＨＣＳＮＨ₂ 、または 【化２１】 である；Ｒ¹⁸とＲ¹⁹は独立してＣ₁ −Ｃ₄ −アルキルま
   たは一緒になって−（ＣＨ₂ ）_q（但しｑは２もしくは
   ３）である；Ｒ²⁰はＨ、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＯＨま
   たは−ＯＣＨ₃ である；Ｒ²²は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₇ −シクロアルキル、 （ｄ）未置換のＣ₁ −Ｃ₆ −アルキル、または次の基：
   アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ −アルキル、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−Ｓ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−ＣＦ₃ 、ハロ、−Ｎ
   Ｏ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキ
   ル）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、−
   Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ₂ 、−ＰＯ
   （ＯＨ）（Ｏ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）および−ＰＯ
   （ＯＲ⁴ ）Ｒ⁹ からなる群から選択される置換基で置換
   されたＣ₁ −Ｃ₆ −アルキル、または （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルである；Ｘ
   は （ａ）炭素−炭素の単結合、 （ｂ）−ＣＯ−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ） 【化２２】 （ｆ） 【化２３】 （ｇ） 【化２４】 （ｈ）−ＯＣＨ₂ −、 （ｉ）−ＣＨ₂ Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ₂ −、 （ｋ）−ＣＨ₂ Ｓ−、 （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）、 （ｍ）−ＮＲ⁹ ＳＯ₂ −、 （ｎ）−ＳＯ₂ ＮＲ⁹ −、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ⁹ ）（Ｒ¹⁰）ＮＨ−、 （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、 （ｕ）−ＣＦ₂ ＣＦ₂ −、 （ｖ） 【化２５】 （ｗ） 【化２６】 （ｘ） 【化２７】 （ｙ） 【化２８】 または（ｚ） 【化２９】 である；ならびにｒは１もしくは２である］で表される
   化合物またはその医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が （ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ） 【化３０】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｅ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、 （ｇ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｉ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｊ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯ−Ｒ²²、または （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ²²である；Ｒ^2aがＨで
   ある；Ｒ^2bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₆ −アル
   キル、Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニ
   ル、またはアリールである；Ｒ^3aがＨである；Ｒ^3bが
   Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₂ −
   Ｃ₄ −アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₄ −アルキニル、Ｃ₅ −Ｃ
   ₆ −シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ₃ 、−ＣＯＯＣ₂ Ｈ
   ₅ 、−ＳＯ₂ −ＣＨ₃ 、−ＮＨ₂ 、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −
   アルキル）₂ 、または−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＨ₃ である；Ｅ
   が単結合、−Ｏ−または−Ｓ−である；Ｒ⁶ が （ａ）未置換のＣ₁ −Ｃ₅ アルキル、または次の基：Ｃ
   ₃ −Ｃ₅ −シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ₃ 、ＣＣｌ₃ 、
   −Ｏ−ＣＨ₃ 、−ＯＣ₂ Ｈ₅ 、−Ｓ−ＣＨ₃ 、−Ｓ−Ｃ
   ₂ Ｈ₅ 、フェニルおよびＦからなる群から選択される置
   換基で置換されたＣ₁ −Ｃ₅ アルキル、 （ｂ）Ｃ₂ −Ｃ₅ −アルケニルもしくはＣ₂ −Ｃ₅ −ア
   ルキニル；または （ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₅ −シクロアルキルである；Ｒ^7aとＲ^7b
   が独立して （ａ）Ｈ （ｂ）未置換のＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、または−ＣＯＯ
   Ｒ、ＯＣＯＲ^4a、ＯＨ、アリールもくしは−（ＣＨ₂ ）
   _1-4 Ｒ⁴ で置換されたＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、 （ｃ）−ＮＯ₂ 、 （ｄ） 【化３１】 （ｅ）−ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｆ） 【化３２】 （ｇ）−ＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｈ）ハロ、 （ｉ）−ＣＦ₃ 、 （ｊ）−ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、 （ｋ）下記定義の−ＣＯ−アリール、 （ｌ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｒ²²、 （ｍ）下記定義のアリールもしくはヘテロアリール、 （ｎ）−ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²²、 （ｏ）−Ｎ（Ｒ⁴ ）ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ⁴ ）Ｒ²²、 （ｐ） 【化３３】 または（ｑ） 【化３４】 であり、但しＲ^7aとＲ^7bの１方がＨ以外の基である；Ｘ
   が単結合である；ならびにｒが１である；請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が （ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ） 【化３５】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −ＣＦ₃ 、 （ｄ）下記定義の−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｅ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ²²、または （ｆ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ²²である；Ｅが単結合であ
   る；ｒが１である；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bが各
   々、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₆ −アルキル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ −アル
   ケニル、−Ｃ₂ −Ｃ₆ −アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−
   ＮＯ₂ または−ＣＦ₃ である；Ｒ⁶ が−Ｃ₁ −Ｃ₄ −ア
   ルキル、−シクロプロピル、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ
   ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、−Ｃ₂ Ｈ₅ −アルケニル、
   または−シクロプロピルメチルである；Ｒ^7aとＲ^7bが各
   々独立して、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、−ＮＯ₂ 、
   −ＮＲ⁴Ｒ²²、−ＮＲ⁴ ＣＯＯＲ²²、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ
   ^4a、−Ｓ（Ｏ）_x −Ｒ²²アルキル、ＮＲ⁴ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ
   ²²、ＣＨ₂ ＯＣＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）、ＮＲ⁴ Ｃ
   ＯＲ²²、ＣＯ₂ Ｒ⁴ 、−Ｆ、−ＣＨ₂ Ｐｈ、−ＣＯＮＲ
   ⁴ Ｒ²²、 【化３６】 または 【化３７】 であり、但しＲ^7aとＲ^7bの１方がＨ以外の基である；請
   求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が （ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ） 【化３８】 （ｃ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²²、 （ｄ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、または （ｅ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ である；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aお
   よびＲ^3bが各々、Ｈ、−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、−Ｃｌ
   またはＦである；Ｒ^7aおよびＲ^7bがＨ、ハロ、ＮＲ⁴ Ｒ
   ²²、ＮＲ⁴ ＣＯＲ²²、ＮＲ⁴ ＣＯＯＲ²²、ＮＲ⁴ ＣＯＮ
   Ｒ⁴ Ｒ²²、 【化３９】 または 【化４０】 である；請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】（１）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−カ
   ルボキシビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，
   ３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （２）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （３）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−カルボキシビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピラジノ［３，２−ｄ］ピリ
   ミジン−４（３Ｈ）−オン、 （４）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （５）２−ｎ−ブチル−７−イソプロピル−３−
   ［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピラジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、 （６）６−アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２′−
   （テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （７）６−アセトアミド−２−ｎ−ブチル−３−
   ［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、 （８）２−ｎ−ブチル−６−メチル−３−［（２′−
   （テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （９）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６−チオメ
   チルピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （10）２−ｎ−ブチル−７−カルボキシ−３−［（２′
   −（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （11）２−ｎ−ブチル−７−（Ｎ−イソプロピルカルバ
   モイル）アミノ−３−［（２′−（テトラゾル−５−イ
   ル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［３，２−
   ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （12）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソブチルオキシカ
   ルボニル）アミノ−３−［（２′−（テトラゾル−５−
   イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３
   −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （13）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−（モルホリン−４−
   イル）カルバモイル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−
   ［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、 （14）２−ｎ−ブチル−６−［Ｎ−イソプロピルオキシ
   カルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２′−（テ
   トラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピ
   ラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （15）６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラ
   ゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジ
   ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （16）３−［（２′−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
   ド）ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−
   ６−（Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジ
   ル）アミノピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３
   Ｈ）−オン、 （17）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルオキシ
   カルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３−［（２′−（Ｎ
   −トリフルオロメチルスルホニルカルボキサミド）ビフ
   ェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリ
   ミジン−４（３Ｈ）−オン、 （18）２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （19）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカル
   ボニル］アミノ−２−プロピル−３−［（２′−（テト
   ラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラ
   ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （20）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブ
   チルオキシカルボニル）アミノ−３−［（２′−（テト
   ラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラ
   ジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （21）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−
   ２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−
   イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［３，２
   −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （22）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミ
   ノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （23）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ−
   ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−
   （テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （24）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−イソ
   ブチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−
   （テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （25）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキシ
   カルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′
   −（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （26）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミ
   ノ−３−［（２′−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）
   ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピラ
   ジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （27）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブ
   チルオキシカルボニル）アミノ−３−［（２′−（テト
   ラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラ
   ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （28）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブタノイル）アミノ−
   ２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−
   イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３
   −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （29）６−（Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンゾイル−Ｎ−ｎ−
   ペンチル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−
   （テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （30）６−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルオキシ
   カルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′
   −（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
   ル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
   オン、 （31）６−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミ
   ノ−３−［（２′−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）
   ビフェン−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピルピラ
   ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （32）２−Ｎ−ブチル−３−［（２′−（Ｎ−シクロプ
   ロピルカルボニルスルホンアミド）ビフェン−４−イ
   ル）メチル］−６−（Ｎ−シクロプロピルカルボニルピ
   ペラジン−１−イル）ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジ
   ン−４（３Ｈ）−オン、 （33）６−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル）−
   ２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−
   イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３
   −ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、 （34）６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイル）−２−メ
   チル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェ
   ン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミ
   ジン−４（３Ｈ）−オン、 （35）６−（ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンゾイル）−２−イ
   ソプロピル−３−［（２′−（テトラゾル−５−イル）
   ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］
   ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および （36）２−エチル−６−（Ｎ−（２−チエニルカルボニ
   ル）−Ｎ−ベンジル）−３−［（２′−（テトラゾル−
   ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、である
   請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 ６−アミノペンチル−２−プロピル−３
   −［（２′−（テトラゾル−５−イル）ビフェン−４−
   イル）メチル］ピラジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
   （３Ｈ）−オン、 ６−ブロモ−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾ
   ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラジノ
   ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、または ６−モルホリノ−２−プロピル−３−［（２′−（テト
   ラゾル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］ピラ
   ジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、で
   ある請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】 医薬として許容される担体および治療上
   有効な量の請求項１記載の化合物からなる高血圧症の治
   療に有用な医薬組成物。
8. 【請求項８】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
   ルメテアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
   ニジン、酢酸クリプテナミン類とタンニン酸クリプテナ
   ミン類、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジ
   ン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メジル
   ドパ、メチルドーパートヒドロクロリド、ミノキシジ
   ル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
   プラノロール、ローウォルフィア・サーペンチナ（rouw
   olfia serpentina）、レシンナミン、レセルピン、ニト
   ロプルシッドナトリウム、ピロノラクトン、マレイン酸
   チモロール、トリクロルメチアジド、カンシル酸トリメ
   タファン、ベンツテアジド、キネサゾン、チクリナフェ
   ン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリ
   ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ
   トキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプ
   トプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリ
   ラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペ
   ントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチ
   ド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルニサール、ジル
   チアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピ
   ン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレン
   ジピン、ならびにその混合物および組合わせ物からなる
   群から選択される薬剤である利尿薬、アンギオテンシン
   変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬およびβ遮断薬から
   選択される他の血圧降下剤を含有する請求項７記載の組
   成物。
9. 【請求項９】 眼科学上許容される担体および高眼圧降
   下剤として有効な量の請求項１記載の化合物からなる高
   眼圧症治療用の眼科用製剤。