JPH0597830A

JPH0597830A - １，２，３−オキサチアゾリジン誘導体およびチエノ［３，２−ｃピリジン誘導体の合成

Info

Publication number: JPH0597830A
Application number: JP4014865A
Authority: JP
Inventors: Gary F Cooper; ゲイリー・エフ・クーパー; Keith E Mccarthy; キース・イー・マツカーシー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1991-01-31
Filing date: 1992-01-30
Publication date: 1993-04-20
Anticipated expiration: 2015-09-25
Also published as: HU216796B; DE69200862D1; DE69200862T2; PL168815B1; JP3091006B2; CA2060401C; US5516910A; EP0497695B1; US5342953A; ATE115572T1; DK0497695T3; KR0171221B1; GR3015398T3; ES2066564T3; HU9200283D0; KR920014790A; IE920314A1; PL293351A1; EP0497695A1; CA2060401A1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、新規Ｎ−２−クロロベンジル−２
−オキソおよびＮ−２−クロロベンジル−２,２−ジオ
キソ−１,２,３−オキサチアゾリジン誘導体、その製造
並びにそれらからのチエノ[３,２−c]ピリジン誘導体、
特にチクロピジンの製造法を提供するものである。【構成】式【化１】 [式中、Ａはオキソまたはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²お
よびＲ³は、独立して水素または１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷は、独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル、アルコキシ、アシルまたはハロである]で示
される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規Ｎ−２−クロロベ
ンジル−２−オキソおよびＮ−２−クロロベンジル−
２，２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジニル誘
導体、その製造並びにチエノ[３,２−c]ピリジン誘導
体、特にチクロピジンの製造におけるそれらの用途に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】チクロピジンは、望ましい血小板凝集阻
害特性を有する化合物である。チクロピジンの先行製造
技術は、ある種の潜在的に有害かつ高価な原材料を用い
る低収率の労働集約的方法を必然的に伴う。従って、チ
クロピジンの製造費用は高くつく。高い転換性、労働力
使用の低減化および高価で潜在的に危険な原材料の排除
を可能にする改善された合成加工処理技術の提供が要望
されている。チクロピジンの様々な合成製造方法は、例
えば後述している通り、前記合成方法の様々な段階に対
する改良を含め、技術文献に記載されている。チクロピ
ジンはキャステイニュによるアメリカ合衆国特許第４０
５１１４１号に初めて記載されており、この特許では、
その合成はチエノ[３,２−c]ピリジンとo−クロロベン
ジルクロリドとの縮合および還元により達成された。

【０００３】チクロピジンの望ましい一製造方法は、重
要な中間体としてＮ−置換２−(２'−チエニル)エチル
アミンを必要とする。この方法では、ブレイェによるア
メリカ合衆国特許第４１２７５８０号に記載されている
通り、２−(２'−チエニル)エタノールから対応するス
ルホン酸誘導体、次いでo−クロロベンジルアミンとの
反応による第２級アミンへの変換および閉環により、チ
クロピジン遊離塩基が得られた。２−(２'−チエニル)
エチルアミンの先行製造方法には、低収率(例、反応の
結果、望ましくない副産物の混合物が生じる場合)およ
び高コストを含む幾つかの不利な点が伴った。例えば、
ブレイェのアメリカ合衆国特許第４１２８５６１号は、
２−(２'−チエニル)エタノールからＮ−２−(２'−チ
エニル)エチルフタルイミドへ変換し、次いでフタルイ
ミドをジエチレントリアミンで処理してアミンを形成さ
せることによる、２−(２'−チエニル)エチルアミンの
２段階製造方法を記載している。ブレイェはまた、高温
および高圧でのアンモニアによる２−(２'−チエニル)
アルキルスルホネートのアミノ化を記載している。ブレ
イェは、アンモニアによる第１級アミンの製造で直面す
る問題、すなわち、この方法が副産物として第２級およ
び第３級アミンを形成させ易い傾向を開示している。

【０００４】２−(２'−チエニル)エチルブロミドを常
温で８日間アルコール性アンモニアで処理することによ
り、２−(２'−チエニル)エチルアミンを生成させる方
法は、ブリック等、「ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー」(J．Am．Chem．Soc.)、６４、
３、４７７−４８０(１９４２)に記載されている。２−
(２'−チエニル)エチルアミンの他の合成的製造方法
は、例えば下記の技術文献に開示されている。２−(２'
−チエニル)アセトアミドを水素化物、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムで還元することにより２−(２'−チ
エニル)エチルアミンを形成させる方法は、日本国公開
Ｊ６１２２１−１８４−Ａに記載されている。２−
(２'−ニトロビニル)チオフェンから２−(２'−アミノ)
−２−エチル−チオフェンへの電気化学的還元は、イギ
リス国特許出願ＧＢ２０１３１９６Ａに記載されてい
る。

【０００５】チエニルアセトニトリルの接触水素化によ
るチエニルエチルアミンの形成は、ヨーロッパ特許第２
７４３２４号に記載されている。ホウ素含有還元剤、好
ましくはジボランを用いた２−(２−ニトロビニル)チオ
フェンの還元による２−(２−チエニル)エチルアミンの
形成は、アメリカ合衆国特許第４９０６７５６号に記載
されている。ニトロビニルチオフェンを水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムで還元してチオフェンエ
チルアミンを形成させる方法は、「ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー」(Ｊ．Ｈeterocycli
c Ｃhem.)、７、１２５７−１２６８(１９７０)に記載
されている。アリールアセトニトリルを水素化アルミニ
ウムリチウム／塩化アルミニウムで還元して対応する２
−アリール−１−アミノエタンを形成させる方法は、
「シンセシス」(Ｓynthesis)、１、４０−４２(１９８７)
に記載されている。

【０００６】製造される量が大規模であると、チエノ
[３,２−c]ピリジン誘導体、特にチクロピジンの製造は
複雑化する。大規模製造方法の有用性は、幾つかの因子
により評価される。例えば、出発物質は要求された純度
内で入手可能でなければならない。この方法は論理的に
効率的でなければならず、例えば、中間体は単離または
精製(典型的には、単離または精製の結果、段階は追加
され、収率は低下する)を必要とすべきではない。この
手順によって、上記方法を商業的に実行可能なものとす
るのに充分な収量が回収されるべきである。上記パラメ
ーターのいずれかに欠点があると製造コストは増加し、
上記方法の望ましさに対し強い悪影響を与える。本発明
は、チエノ[３,２−c]ピリジン誘導体、特にチクロピジ
ンの効率的な大規模製造方法を提供する。

【０００７】

【発明の構成】本発明の一態様は、式

【化１５】 [式中、Ａはオキソまたはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²お
よびＲ³は、独立して水素または１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷は、独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル、アルコキシ、アシルまたはハロである]で示
される新規化合物に関するものである。本発明の別の態
様は、式Ｉで示される化合物の製造方法に関するもので
ある。

【０００８】本発明のさらに別の態様は、式Ｉで示され
る化合物からの、下式

【化１６】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜
６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の炭素
原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルまたは
ハロである]で示される置換ベンジルチエノ[３,２−c]
ピリジン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の合成
方法に関するものである。さらに別の態様において、本
発明は、式Ｉで示される化合物からのチクロピジン塩酸
塩の合成方法に関するものである。

【０００９】［定義］以下、定義を示すことにより、本
発明の記載に使用されている様々な語の意味および範囲
を説明し、明確にする。チエノ[３,２−c]ピリジン誘導
体の「医薬的に許容し得る酸付加塩」という語は、無機ま
たは有機酸に由来する塩、例えばチクロピジン塩酸塩で
あり得る。「医薬的に許容し得るアニオン」という語は、
前記酸付加塩のアニオンを包含する。塩および／または
アニオンは、生物学上またはその他の点で許容されるも
のが選ばれる。アニオンは、無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など、および有機酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、しゅ
う酸、リンゴ酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸などから誘導される。

【００１０】本明細書で使用されている「アルキル」とい
う語は、１価の飽和炭化水素基を包含する。本明細書で
使用されている「低級アルキル」という語は、１〜６個の
炭素原子を有する環状の分枝鎖状または直鎖状１価アル
キル基を包含する。さらに、この語の例としては、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
t−ブチル、i−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチ
ル、n−ヘキシルまたはシクロヘキシルといった基があ
る。本明細書で使用されている「アルコキシ」という語
は、Ｒ'がアルキルであるＯ−Ｒ'基を指す。本明細書で
使用されている「低級アルコキシ」という語は、Ｒ'が低
級アルキルである−Ｏ−Ｒ'基を指す。

【００１１】本明細書で使用されている「アシル」という
語は、Ｒ'が低級アルキルであるＲ'−Ｃ(Ｏ)−基を指
す。本明細書で使用されている「ハロ」という語は、フル
オロ、ブロモ、クロロおよびヨードを包含する。本明細
書で使用されている「アリール」という語は、１価の炭素
環状芳香族部分、例えばフェニルおよびナフチルを意味
する。本明細書で使用されている「ケトン」という語は、
化合物Ｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ'(ただし、ＲおよびＲ'は同一ま
たは独立して、分枝鎖状または直鎖状低級アルキル、環
状アルキルまたはアリールである)を指す(例、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキ
サノン、メチルフェニルケトンおよびジフェニルケト
ン)。

【００１２】本明細書で使用されている「不活性有機溶
媒」または「不活性溶媒」という語は、それに関連して記
載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する[例
えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン(「ＴＨＦ」)、ジメチルホルムアミド(「ＤＭ
Ｆ」)、クロロホルム、メチレンクロリド(またはジクロ
ロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、エタノー
ル、ピリジン、ジオキサン、キシレン、グライムなどを
含む]。特記しない場合、本発明の反応で使用されてい
る溶媒は不活性有機溶媒である。本明細書で使用されて
いる「酸化剤」という語は、分子から電子を除去または受
け入れる薬剤を意味する。この薬剤は単一化合物、例え
ばＲuＯ₄であり得るか、またはそれは化合物の組み合わ
せ、例えばルテニウム塩(例、ＲuＯ₂またはＲuＣl₃)と
酸化剤(例、次亜塩素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム、臭素酸ナトリウム、塩素または硝酸セリウム
アンモニウム)であり得る。本明細書で使用されている
「共酸化剤(co-oxidant)」という語は、化合物と反応して
別の酸化剤を形成する酸化剤を意味する(例、次亜塩素
酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、臭素酸ナト
リウム、塩素または含セリウム硝酸アンモニウムは、Ｒ
uＯ₂またはＲuＣl₃と反応してＲuＯ₄を形成する)。本明
細書で使用されている「塩基」という語は、別の分子から
プロトン(複数もあり得る)を除去または受け入れる化合
物、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、ピリジン、ジアルキルアニリン、ジイソプロピルシ
クロヘキシルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭
酸カリウムを包含する。本明細書で使用されている「有
機塩基」という語は、炭化水素塩基、例えばＮ−メチル
モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ジアル
キルアニリンまたはジイソプロピルシクロヘキシルアミ
ンを包含する。本明細書で使用されている「脱離基」とい
う語は、分子の残基または主要部分であると考えられる
ものにおいて別の原子から分離可能な、荷電または非荷
電状態の原子または基であり、例えばハロ、アルキルス
ルホネート、アリールスルホネート、ホスフェート、ス
ルホン酸およびスルホン酸塩類といった脱離基を包含す
る。

【００１３】本発明における出発物質である化合物(式
(１)の化合物)の場合、前記化合物の命名には下記のシ
ステムが使用される。

【化１７】下記の例で幾つかの代表的化合物を命名する。式(１)
(ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水
素である)で示される化合物は、Ｎ−ヒドロキシエチル
−２−クロロベンジルアミンと命名され得る。式(１)
(ただし、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ⁴はクロロであり、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である)で示される
化合物は、Ｎ−(２−メチル−ヒドロキシエチル)−２,
６−ジクロロベンジルアミンと命名され得る。別法とし
て、この化合物は、ＩＵＰＡＣの規則に従い、Ｎ−(２
−ヒドロキシ)プロピル−２,６−ジクロロベンジルアミ
ンと命名され得る。式(１)(ただし、Ｒ²はメチルであ
り、Ｒ⁶はメトキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および
Ｒ⁷は水素である)で示される化合物は、Ｎ−(１−メチ
ル−ヒドロキシエチル)−２−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミンと命名され得る。別法として、この化合物
は、ＩＵＰＡＣ規則に従い、Ｎ−２−(１−ヒドロキシ)
プロピル−２−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと
命名され得る。式(１)(ただし、Ｒ³はエチルであり、Ｒ
⁴およびＲ⁶はクロロであり、Ｒ¹、Ｒ²、R⁵およびＲ⁷は水
素である)で示される化合物は、Ｎ−(１−エチル−ヒド
ロキシエチル)−２,４,６−トリクロロベンジルアミン
と命名され得る。別法として、この化合物は、ＩＵＰＡ
Ｃの慣例に従い、Ｎ−２−(１−ヒドロキシ)ブチル−
２,４,６−トリクロロベンジルアミンと命名され得る。

【００１４】オキサチアゾリジニル環部分を含む本発明
化合物(例、式Ｉの化合物)の場合、前記化合物の命名に
は下記の番号付けシステムを使用する。

【化１８】下記の例で幾つかの代表的化合物を命名する。式Ｉ(た
だし、Ａはオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である)で示される化合物は、Ｎ−
(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オキサ
チアゾリジンと命名され得る。式Ｉ(ただし、Ａはジオ
キソであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷
は水素である)で示される化合物は、Ｎ−(２−クロロベ
ンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリ
ジンと命名され得る。式Ｉ(ただし、Ａはオキソであ
り、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ⁴はクロロであり、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である)で示される化合
物は、Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２−オキソ−
５−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジンと命名され
得る。式Ｉ(ただし、Ａはジオキソであり、Ｒ²はメチル
であり、Ｒ⁶はメトキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁷は水素である)で示される化合物は、Ｎ−(２−
クロロ−４−メトキシベンジル)−２,２−ジオキソ−４
−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジンと命名され得
る。式Ｉ(ただし、Ａはオキソであり、Ｒ³はエチルであ
り、Ｒ⁴およびＲ⁶はクロロであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およ
びＲ⁷は水素である)で示される化合物は、Ｎ−(２,４,
６−トリクロロベンジル)−２−オキソ−４−エチル−
１,２,３−オキサチアゾリジンと命名され得る。

【００１５】チエノピリジン部分を含む本発明化合物
(例、式IIの化合物)の場合、前記化合物の命名には下記
の番号付けシステムを使用する。

【化１９】下記の例で幾つかの代表的化合物を命名する。式II(た
だし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素
である)で示される化合物は、５−(２−クロロベンジ
ル)−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−c]ピリ
ジンまたはＮ−(２−クロロベンジル)−４,５,６,７−
テトラヒドロチエノ[３,２−c]ピリジンと命名され得
る。式II(ただし、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ⁴はクロロで
あり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である)で示
される化合物は、５−(２,６−ジクロロベンジル)−４,
５,６,７−テトラヒドロ−７−メチル−チエノ[３,２−
c]ピリジンまたはＮ−(２,６−ジクロロベンジル)−４,
５,６,７−テトラヒドロ−７−メチルチエノ[３,２−c]
ピリジンと命名され得る。式II(ただし、Ｒ²はメチルで
あり、Ｒ⁶はメトキシであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ
びＲ⁷は水素である)で示される化合物は、５−(２−ク
ロロ−４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−６−メチル−チエノ[３,２−c]ピリジンまたはＮ
−(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−４,５,６,７
−テトラヒドロ−６−メチルチエノ[３,２−c]ピリジン
と命名され得る。式II(ただし、Ｒ³はエチルであり、Ｒ
⁴およびＲ⁶はクロロであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁷は
水素である)で示される化合物は、５−(２,４,６−トリ
クロロベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−６−エ
チル−チエノ[３,２−c]ピリジンまたはＮ−(２,４,６
−トリクロロベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−
６−エチルチエノ[３,２−c]ピリジンと命名され得る。

【００１６】特記しない場合、本明細書に記載されてい
る反応は、大気圧で約１０℃〜約１００℃、さらに好ま
しくは約１０℃〜約５０℃の範囲の温度、最も好ましく
はほぼ室温(または「周囲」温度)、例えば約２０℃で行な
われる。本明細書に記載されている化合物および中間体
の単離および精製は、所望ならば、任意の適当な分離ま
たは精製方法、例えばろ過、抽出、結晶化、カラム・ク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層
クロマトグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせに
より行なわれ得る。適当な分離および単離方法の具体的
な説明は、後記実施例により示されている。しかしなが
ら、勿論、他の均等内容の分離または単離方法も使用さ
れ得る。本明細書で使用されている「処置」または「処置
する」という語は、(i)病気の予防、すなわち、病気の臨
床徴候の事前防止、(ii)病気の阻止、すなわち、臨床徴
候発現の停止、および／または(iii)病気の軽減、すな
わち臨床徴候緩解を含む、ほ乳類における疾病のあらゆ
る処置を包含する。

【００１７】本明細書で使用されている「有効量」という
語は、処置されている疾病状態の処置を行うのに充分な
用量を意味する。これは、患者、病気および行なわれて
いる処置により変動する。例えば、本発明に従い製造さ
れたチエノ[３,２−c]ピリジン誘導体の抗炎症活性、血
管拡張活性および血小板凝集阻止活性の詳細な記載、並
びにその毒物学的および薬理学的研究の記載について
は、キャステイニュによるアメリカ合衆国特許第４０５
１１４１号(直接関係のある部分を引用して説明の一部
とする)参照。

【００１８】式ＩおよびIIで示される化合物の合成式ＩおよびIIで示される化合物は、反応式Ａに関する記
載に従い合成される。反応式Ａで使用されている置換基
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、「発明
の構成」における記載と同じである。反応式Ａの第一段
階は、式(１)の化合物の閉環反応による、式Ｉ(ただ
し、Ａはオキソである)で示される化合物の形成を示し
ている。反応式Ａの第二段階は、式Ｉ(ただし、Ａはオ
キソである)で示される化合物の酸化による、式Ｉ(ただ
し、Ａはジオキソである)で示される化合物の形成を示
している。反応式Ａの第三段階は、２−チエニルリチウ
ムと式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである)で示される化合
物の縮合による、式(２)の化合物の形成を示している。
反応式Ａの第四段階は、式(２)の化合物の閉環反応によ
る、式IIの化合物の形成を示している。反応式Ａ

【化２０】

【００１９】式Ｉ(ただし、Ａはオキソである)で示され
る化合物の製造反応式Ａについて述べると、出発物質(式(１)の化合物)
は、置換Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロベンジルア
ミン化合物、例えばＮ−ヒドロキシエチル−２−クロロ
ベンジルアミン、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロ−
６−メチルベンジルアミン、Ｎ−(２−メチル−ヒドロ
キシエチル)−２−クロロベンジルアミン、Ｎ−(１−エ
チル−ヒドロキシエチル)−２,６−ジクロロベンジルア
ミン、Ｎ−(２,２−ジメチル−ヒドロキシエチル)−２
−クロロ−４−メトキシベンジルアミンおよびＮ−(１
−エチル−２−メチル−ヒドロキシエチル)−２−クロ
ロ−６−メチルベンジルアミンである。これらの物質の
多くは、例えばアルドリック・ケミカル・カンパニーま
たはシグマ・ケミカル・カンパニーといったメーカーに
より市販されている。別法として、それらは、当業界で
よく知られ、文献、例えばアメリカ合衆国特許第２７３
２４０２号(前記文献の直接関係のある部分を引用して
説明の一部とする)で公開された方法に従い容易に製造
され得る。反応式Ａで示されている通り、置換Ｎ−ヒド
ロキシエチル−２−クロロベンジルアミン化合物(式
(１)の化合物)を、溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルムまたはピリジン、好ましくは酢酸エチ
ル)に溶かす。溶媒(例、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、クロ
ロホルムまたはピリジン、好ましくは酢酸エチル)に溶
かした約２モル当量の有機塩基(例、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピ
ルシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン、好ま
しくはＮ−メチルモルホリン)および溶媒(例、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、メチレンクロリド、１,２−ジ
クロロエタン、クロロホルムまたはピリジン、好ましく
は酢酸エチル)に溶かしたチオニルクロリド(約１モル当
量)を撹はんしながら上記溶液に加える。溶液を、使用
溶媒の還流温度で約３０分間還流する。液相を分離し、
酸性溶液(例、塩酸、硫酸または酢酸、好ましくは１Ｎ
塩酸)、水および塩基水溶液(例、炭酸ナトリウム、希水
酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、好ましくは炭
酸ナトリウム)中で連続洗浄する。生成した置換２−オ
キソ−１,２,３−オキサチアゾリジニル化合物(式Ｉ、
ただし、Ａはオキソである)は、溶媒の除去により単離
され得る。好ましくは、こうして得られた化合物を、反
応式Ａの第二段階記載の方法に従い式Ｉ(ただし、Ａは
ジオキソである)の対応する化合物へ直接変換させる(そ
れ以上単離または精製しない)。

【００２０】式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである)で示さ
れる化合物の製造置換２−オキソ−１,２,３−オキサチアゾリジニル化合
物(式Ｉ(ただし、Ａはオキソである)で示される化合物)
を、溶媒(例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチレ
ンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、好ましくは
酢酸エチル)に溶かす。約０.００１０モル当量のルテニ
ウム塩(例、ＲuＯ₂またはＲuＣl、好ましくはＲuＯ₂)、
塩基(例、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、好
ましくは重炭酸ナトリウム)水溶液および１.３モル当量
の共酸化剤(例えば、次亜塩素酸ナトリウム、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、塩素または硝酸
セリウムアンモニウム、好ましくは次亜塩素酸ナトリウ
ム)を合わせて酸化剤を形成させ、２−オキソ−１,２,
３−オキサチアゾリジニル溶液に加える。この溶液を約
５〜４５分間、好ましくは約１５分間撹はんし、それだ
けで放暖する。アルコール(例、イソプロパノール、イ
ソブタノールまたはエタノール、好ましまたはイソプロ
パノール)を溶液に加えて過剰の酸化剤を消滅させ、Ｒu
Ｏ₂を戻して再循環させる。溶液を約１５〜６０分間、
好ましくは約３５分間撹はんする。溶液をろ過し、適当
な溶媒(例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチレン
クロリド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムまた
はピリジン、好ましくは酢酸エチル)で洗浄する。目的
とする置換２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾ
リジニル化合物(式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである))を
溶媒除去により精製するか、またはそれらは、それ以上
精製せずに式(２)の化合物の製造に使用され得る。

【００２１】式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである)で示さ
れる化合物の別の製法置換Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロベンジルアミン
(式(１)の化合物)を、乾燥溶媒(例、メチレンクロリ
ド、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、
トルエンまたはピリジン、好ましくはメチレンクロリ
ド)に溶かす。約２モル当量の有機塩基(例、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジアル
キルアニリンまたはジイソプロピルシクロヘキシルアミ
ン、好ましくはピリジン)を溶液に加える。溶液を冷却
し、−３０〜−６０℃、好ましくは約−４５℃〜−５０
℃の範囲の温度で維持する。溶媒(例、１,２−ジクロロ
エタン、四塩化炭素、ベンゼンまたはトルエン、好まし
くはメチレンクロリド)に溶かした約１モル当量のスル
フリルクロリドを、ゆっくりと好ましくは約２０分間に
わたる滴下により溶液に加える。加えた後、溶液を、−
３０℃〜６０℃、好ましくは約−４５℃〜−５０℃の範
囲の温度で約１〜２時間、好ましくは約９０分間撹はん
する。次いで、溶液を、約１〜２時間、好ましくは約９
０分間、約０℃〜２０℃、好ましくは５〜１０℃の範囲
の温度に放暖する。溶媒除去、次いでシリカゲル・クロ
マトグラフィーなどにより、目的とする置換２,２−ジ
オキソ−１,２,３−オキサチアゾリジニル化合物(式Ｉ
(ただし、Ａはジオキソである))を精製および単離す
る。

【００２２】式(２)で示される化合物の製造置換２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジニ
ル化合物(式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである))を、不活
性雰囲気(例、窒素またはアルゴン、好ましくは窒素)
下、乾燥溶媒(例、ジエチルエーテルまたはテトラヒド
ロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン)に溶かす。
この溶液を約０℃〜−１００℃の範囲の温度、好ましく
は約−７８℃に冷却する。溶液を撹はんしながら、溶媒
(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、好まし
くはテトラヒドロフラン)に溶かした約１.１５モル当量
のチエニルリチウムを、ゆっくりと、好ましくは滴下に
より加える。この溶液を約１５分間撹はんし、希酸性溶
液(例、５％塩酸、５％臭化水素酸、好ましくは５％塩
酸)を加える。溶液を室温に放暖し、約１２〜３６時
間、好ましくは約２４時間撹はんする。生成した置換Ｎ
−(２−クロロベンジル)−２−(２−チエニル)エチルア
ミン化合物(式(２)の化合物)は、溶媒除去によりそれら
の塩酸塩として単離されるか、またはそれらは、チエノ
[３,２−c]ピリジン誘導体(式IIの化合物)、特にチクロ
ピジンの製造に使用され得る。

【００２３】式IIで示される化合物の製造式IIで示される化合物は、対応して置換されたＮ−(２
−クロロベンジル)−２−(２−チエニル)エチルアミン
化合物(式(２)の化合物)を溶媒(例、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチル
ホルムアミド)に溶かし、それを約２−４モル当量のホ
ルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド均等物質(例、
ジメトキシメタンまたはトリオキサン、好ましくはジメ
トキシメタン)および約１.２モル当量の酸[例、塩化水
素(気体)または硫酸、好ましくは塩化水素(気体)]と接
触させることにより製造される。この溶液を還流させ、
約６〜２４時間、好ましくは約１２時間撹はんする。溶
液の温度を８５℃未満に維持しながら溶媒を真空除去す
る。水に溶かした塩基(例、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムまたは水酸化アンモニウム、好ましくは水酸化
ナトリウム)および溶媒(例、トルエン、ベンゼンまたは
キシレン、好ましくはトルエン)を残留物に加え、約４
５〜６５℃の範囲の温度、好ましくは５５℃未満の温度
で約１５〜６０分間、好ましくは約３０分間撹はんす
る。水性および有機層を分離し、水層を有機溶媒(例、
トルエン、ベンゼンまたはキシレン、好ましくはトルエ
ン)で洗浄する。有機層を水層洗浄からの溶媒と合わ
せ、約５０mlの容量に真空濃縮する。残留塩を、遠心分
離またはろ過、好ましくはろ過により除去する。溶媒
(例、メタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル、好ましくはメタノール)および酸[例、塩化水素(気
体)、この場合、使用される酸は式IIの酸付加塩を決定
する。例えば、塩化水素(気体)により式IIの塩酸塩が生
じる]を、溶液のpＨが約１〜２、好ましくは約１.５に
なるまで５０℃未満の温度で精製溶液に加える。この溶
液を、約３０〜９０分間、好ましくは約１時間約４０〜
６０℃、好ましくは約５０℃の温度に加熱し、次いで約
３０〜９０分間、好ましくは約１時間約−１０〜１０
℃、好ましくは約０℃の温度に冷却する。溶媒の除去、
次いで抽出等により目的とする対応する置換チエノ[３,
２−c]ピリジニル酸付加塩を精製および単離する。

【００２４】式IIで示される化合物の別の製法ジメトキシメタンによる閉環別法として、式IIの化合物は、アメリカ合衆国特許第４
１７４４４８号(直接関係のある部分を引用して説明の
一部とする)記載の条件下、ジメトキシメタンを用いて
式(２)の対応する置換化合物から閉環され得る。パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたはホルムアル
デヒドによる閉環別法として、アメリカ合衆国特許第４１２７５８０号
(直接関係のある部分を引用して説明の一部とする)記載
の条件下、試薬、例えばパラホルムアルデヒド、トリオ
キサンまたはホルムアルデヒドを用いて、式(２)の化合
物を閉環することにより式IIの化合物が形成され得る。

【００２５】式IIで示される遊離塩基化合物の製造式IIで示される化合物の酸付加塩は、典型的には水性溶
媒の存在下約０℃〜５０℃の温度で、過剰の適当な塩
基、例えばアンモニアまたは重炭酸ナトリウムで処理す
ることにより対応する遊離塩基に変換され得る。遊離塩
基形態は、常套手段、例えば有機溶媒による抽出により
単離される。

【００２６】好ましい化合物現時点で好ましいのは、式Ｉ(ただし、Ａはオキソであ
り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素で
ある)で示される化合物、すなわちＮ−(２−クロロベン
ジル)−２−オキソ−１,２,３−オキサチアゾリジンで
ある。また、式Ｉ(ただし、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である)で示
される化合物、すなわちＮ−(２−クロロベンジル)−
２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジンも好
ましい。本発明方法により製造される好ましい化合物
は、チクロピジン塩酸塩としても知られている、５−
(２−クロロベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチ
エノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩である。

【００２７】好ましい方法および最終段階Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オ
キサチアゾリジンの好ましい製造方法は、Ｎ−ヒドロキ
シエチル−２−クロロベンジルアミンとチオニルクロリ
ドとの接触を含む。Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２
−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジンの好ましい
製造方法は、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−
１,２,３−オキサチアゾリジンと酸化剤との接触を含
む。チクロピジンの酸付加塩の好ましい製造方法は、 a．Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロベンジルアミン
をスルフリルクロリドおよび有機塩基と接触させること
により、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ
−１,２,３−オキサチアゾリジンを得、そして b．Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,
２,３−オキサチアゾリジンをチクロピジンの酸付加塩
に変換するという段階を含む。

【００２８】チクロピジンの酸付加塩の最も好ましい製
造方法は、 a．Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロベンジルアミン
をチオニルクロリドおよび有機塩基と接触させることに
より、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,
３−オキサチアゾリジンを得、そして b．Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３
−オキサチアゾリジンをチクロピジンの酸付加塩に変換
するという段階を含む。

【００２９】上記のチクロピジンの酸付加塩の最も好ま
しい製造方法において、さらに好ましいのは、Ｎ−(２
−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オキサチ
アゾリジンをチクロピジンの酸付加塩に変換させる段階
が、 c．Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３
−オキサチアゾリジンを二酸化ルテニウム水和物および
次亜塩素酸ナトリウム水溶液と接触させることにより、
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,
３−オキサチアゾリジンを得、 d．Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,
２,３−オキサチアゾリジンをチエニルリチウムと接触
させることにより、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−
(２−チエニル)エチルアミンを得、そして e．Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−(２−チエニル)エ
チルアミンをジメトキシメタンおよび酸と接触させるこ
とにより、チクロピジンの酸付加塩を得るという段階を
含む方法である。上記のチクロピジン酸付加塩の最も好
ましい製造方法において、特に好ましいのは、酸付加塩
が塩酸塩、すなわちチクロピジン塩酸塩である方法であ
る。

【００３０】［実施例］当業界の熟練者であれば、下記
の製法および実施例により、本発明に対するより明確な
理解およびその実践が可能となるはずである。それら
は、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単に
その実例で代表的なものとしてみなされるべきである。実施例１Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オ
キサチアゾリジンの製造１Ａ．式Ｉ(ただし、Ａはオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である) 酢酸エチル(５０ml)中Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロ
ロベンジルアミン(５.０g、２６.９３ミリモル)を、塩
化カルシウム(ＣaＣl₂)乾燥管を取り付けた反応容器中
室温(２４℃)で撹はんした。Ｎ−メチルモルホリン(５.
５８g、５５.２１ミリモル)を溶液に撹はんしながら加
えた。次いで、酢酸エチル(１７.５ml)中チオニルクロ
リド(３.２７g、２７.４７ミリモル)を同じく１５分間
かけて加え、酢酸エチル(２ml)で洗浄した。溶液を３０
分間還流させた。Ｈ₂Ｏ(１０ml)を加え、混合物を５分
間撹はんした。有機相を分離し、１ＮＨＣl(１０ml)、
Ｈ₂Ｏ(１０ml)および飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液(１０ml)に
より連続的に洗浄した。溶媒の乾燥および濃縮により、
Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オ
キサチアゾリジンが油状物として回収された。特性分析
データは次の通りである。ir: １１５６cm-¹、¹ＨＮＭ
ＲＣＤＣl₃:δ７.４６−７.２８(芳香族４Ｈ)、４.８
０−４.７７(−Ｏ−ＣＨ₂ １Ｈ)、４.４３−４.４０(ベ
ンジル性１Ｈ)、４.３７−４.３２(−Ｏ−ＣＨ₂ １
Ｈ)、４.１６−４.１３(ベンジル性１Ｈ)、３.５２−
３.４８(−Ｎ−ＣＨ₂ １Ｈ)および３.３４−３.２９(−
Ｎ−ＣＨ₂ １Ｈ）、および^１３ＣＮＭＲＣＤＣl₃:δ
１３４.２３、１３３.８５、１３０.４１、１２９.８
７、１２９.３５、１２７.０７(芳香族)、７１.５０(−
Ｏ−ＣＨ₂)、４７.４０(ベンジル性)および４７.１９
(−Ｎ−ＣＨ₂)。

【００３１】１Ｂ．式Ｉ(ただし、Ａはオキソである)で
示される他の化合物の製造実施例１Ａの方法に従い、Ｎ−ヒドロキシエチル−２−
クロロベンジルアミンを次の物質: Ｎ−ヒドロキシエチル−２−クロロ−６−メチルベンジ
ルアミン、Ｎ−(２−メチル−ヒドロキシエチル)−２−
クロロベンジルアミン、Ｎ−(１−エチル−ヒドロキシ
エチル)−２,６−ジクロロベンジルアミン、Ｎ−(２,２
−ジメチル−ヒドロキシエチル)−２−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミン、およびＮ−(１−エチル−２−
メチル−ヒドロキシエチル)−２−クロロ−６−メチル
ベンジルアミンと置き換えることにより、次の各化合物:Ｎ−(２−クロ
ロ−６−メチルベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オ
キサチアゾリジン、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−オ
キソ−５−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ
−(２,６−ジクロロベンジル)−２−オキソ−４−エチ
ル−１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ−(２−クロロ
−４−メトキシベンジル)−２−オキソ−４,４−ジメチ
ル−１,２,３−オキサチアゾリジン、およびＮ−(２−
ジクロロ−６−メチルベンジル)−２−オキソ−４−メ
チル−５−エチル−１,２,３−オキサチアゾリジンが得
られる。

【００３２】実施例２Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,
３−オキサチアゾリジンの製造２Ａ．式Ｉ(ただし、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である) 酢酸エチル(７０ml)中、例えば実施例１Ａの記載に従い
製造されたＮ−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−
１,２,３−オキサチアゾリジン(６.２５g、２６.９３ミ
リモル)の溶液に、溶液を激しく撹はんしながら飽和重
炭酸ナトリウム水溶液(３１.８ml)および二酸化ルテニ
ウム水和物(４.１mg、０.０２１７ミリモル)を加えた。
次いで、市販の漂白剤(５２.８ml、５.２５％次亜塩素
酸ナトリウム)を加えた。溶液を１５分間撹はんし、そ
れ自体で３４℃に暖めた。イソプロパノール(２.７５m
l)を激しく撹はんしながら加えた後、溶液を３５分間撹
はんした。溶液をセライトでろ過し、フィルター・ケー
キを酢酸エチルで洗浄した。水相を除去し、有機相を１
０％Ｎa₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄した。有機相をＭgＳＯ₄の
ろ床によりろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を４０
℃で真空蒸発により除去すると、澄んだ油状物が得られ
た。油状物をヘキサンにより２回磨砕すると、生成物Ｎ
−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,３
−オキサチアゾリジンがオフホワイトの蝋状固体(５.５
４g、２２.３６ミリモル)として回収された。メチルt−
ブチルエーテルから試料を再結晶化すると、白色結晶性
固体が得られた。特性分析データは次の通りである。m
p:６２.５−６４.５℃、ir: １３３６、１１８４、９１
７、８０２cm-¹、¹ＨＮＭＲＣＨＣl₃:δ７.５４−７.
２５(芳香族４Ｈ)、４.５５(t、Ｊ＝６.５)(−Ｏ−ＣＨ
₂ ２Ｈ)、４.３９(−Ｎ−ＣＨ₂ベンジル性２Ｈ)、３.５
３(t、Ｊ＝６.５)(−Ｎ−ＣＨ₂ ２Ｈ)、および¹³ＣＮ
ＭＲＣＤＣl₃:δ１３４.１９、１３２.２２、１３０.
７１、１２９.９０、１２９.８６、１２７.３４(芳香
族)、６６.６９(−Ｏ−ＣＨ₂)、４８.８５(ベンジル性)
および４７.７６(−Ｎ−ＣＨ₂)。

【００３３】２Ｂ．式Ｉ(ただし、Ａはジオキソであ
り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素で
ある)で示される化合物の別の製法塩化カルシウム(ＣaＣl₂)乾燥管を取り付けた反応容器
に入れた乾燥メチレンクロリド(６ml)中Ｎ−ヒドロキシ
エチル−２−クロロベンジルアミン(１.８６g、10.０ミ
リモル)の溶液に、乾燥ピリジン(１.６６ml、２０.５ミ
リモル)を加えた。溶液を撹はんし、−５０℃に冷却し
た。溶液の温度を−４５℃ないし−５０℃に維持しなが
ら、乾燥メチレンクロリド(４ml)に溶かしたスルフリル
クロリド(１.３５g、１０.０ミリモル)を２０分間かけ
て滴下した。溶液を−５０℃で９０分間撹はんし、次い
で９０分間かけて８℃に放暖した。反応混合物全体を、
６０ml「Ｃ」型焼結ガラス漏斗にスラリー−パックしたシ
リカゲル床(３０g)上に注いだ。４０mlフラクションを
集めながら床をメチレンクロリドで溶離した。生成物を
含むフラクションを合わせ、溶媒を４０℃で真空下濃縮
により除去すると、澄んだ油状物(０.４０g、１.８５ミ
リモル)としてＮ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオ
キソ−１,２,３−オキサチアゾリジンが得られ、これを
結晶化した。特性分析データは、mp:６１−６２.５℃お
よび実施例２Ａ(上記)の場合と類似したＮＭＲスペクト
ルである。

【００３４】２Ｃ．式Ｉ(ただし、Ａはジオキソである)
で示される他の化合物の製造実施例２Ａまたは２Ｂの方法に従い、Ｎ−(２−クロロ
ベンジル)−２−オキソ−１,２,３−オキサチアゾリジ
ンを、次の物質:Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジ
ル)−２−オキソ−１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ
−(２−クロロベンジル)−２−オキソ−５−メチル−
１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンジル)−２−オキソ−４−エチル−１,２,３−オキ
サチアゾリジン、Ｎ−(２−クロロ−４−メトキシベン
ジル)−２−オキソ−４,４−ジメチル−１,２,３−オキ
サチアゾリジン、およびＮ−(２−ジクロロ−６−メチ
ルベンジル)−２−オキソ−４−メチル−５−エチル−
１,２,３−オキサチアゾリジンと置き換えると、次の各化合物:Ｎ−(２−クロロ−６−
メチルベンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサ
チアゾリジン、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジ
オキソ−５−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン、
Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２,２−ジオキソ−４
−エチル−１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ−(２−
クロロ−４−メトキシベンジル)−２,２−ジオキソ−
４,４−ジメチル−１,２,３−オキサチアゾリジン、お
よびＮ−(２−ジクロロ−６−メチルベンジル)−２,２
−ジオキソ−４−メチル−５−エチル−１,２,３−オキ
サチアゾリジンが得られる。

【００３５】実施例３Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−(２−チエニル)−エチ
ルアミン塩酸塩の製造３Ａ．式(２)(ただし、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素である) Ｎ−(２−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−１,２,
３−オキサチアゾリジン(５.５４g、２２.３６ミリモ
ル)を、窒素下室温(２４℃)で撹はんしながら乾燥ＴＨ
Ｆ(２７ml)に溶かした。溶液をドライアイス／アセトン
浴中で冷却した。窒素下、ＴＨＦ中チエニルリチウム
(１.０９Ｍ、２３.６ml、２５.７２ミリモル)を溶液に
滴下し、ＴＨＦ(２ml)で洗浄した。１５分後、氷浴を除
去し、５％塩酸(４０ml)を加え、溶液を室温(２４℃)で
一夜撹はんした。ＴＨＦを４０℃で真空下濃縮除去し
た。残留物を３０分間氷浴中で冷却し、ろ過した。固体
物質を回収し、氷水(５×１０ml)で洗浄し、真空乾燥す
ると、灰緑色の砕けやすい固体(４.３７g、１５.１６ミ
リモル)が得られた。同様にろ過、洗浄および乾燥後、
ろ液を部分濃縮すると、さらに０.４１g(１.４２ミリモ
ル)の生成物が得られた。固体物質全体をアセトン(１２
ml)に溶かし、５分間還流させた。スラリーを室温に冷
却し、次いで氷浴中で２０分間冷却した。スラリーをろ
過し、氷冷アセトン(３×６ml)で洗浄し、真空下乾燥す
ると、チョーク状帯緑灰色固体としてＮ−(２−クロロ
ベンジル)−２−(２−チエニル)−エチルアミン塩酸塩
(３.７４g、１２.９８ミリモル)が得られた。

【００３６】３Ｂ．式(２)で示される他の化合物の製造実施例３Ａの方法に従い、Ｎ−(２−クロロベンジル)−
２,２−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジンを次
の物質:Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−２,２
−ジオキソ−１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ−(２
−クロロベンジル)−２,２−ジオキソ−５−メチル−
１,２,３−オキサチアゾリジン、Ｎ−(２,６−ジクロロ
ベンジル)−２,２−ジオキソ−４−エチル−１,２,３−
オキサチアゾリジン、Ｎ−(２−クロロ−４−メトキシ
ベンジル)−２,２−ジオキソ−４,４−ジメチル−１,
２,３−オキサチアゾリジン、およびＮ−(２−ジクロロ
−６−メチルベンジル)−２,２−ジオキソ−４−メチル
−５−エチル−１,２,３−オキサチアゾリジンと置き換えると、次の各化合物:Ｎ−(２−クロロ−６−
メチルベンジル)−２−(２−チエニル)−エチルアミ
ン、Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−(２−チエニル)−
２−メチル−エチルアミン、Ｎ−(２,６−ジクロロベン
ジル)−２−(２−チエニル)−１−エチル−エチルアミ
ン、Ｎ−(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−２−
(２−チエニル)−１,１−ジメチル−エチルアミン、お
よびＮ−(２−ジクロロ−６−メチルベンジル)−２−
(２−チエニル)−１−メチル−２−エチル−エチルアミ
ンが得られる。

【００３７】実施例４チクロピジン塩酸塩の製造４Ａ．式II(ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷は水素である)Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−
(２−チエニル)−エチルアミン塩酸塩(２９.２g、１０
２ミリモル)、塩化水素気体(４.５g、１２９ミリモル)
およびジメトキシメタン(３３ml、３８８ミリモル)をジ
メチルホルムアミド(５７ml)中で合わせた。溶液を還流
させ、１１時間撹はんした。８５℃に溶液温度を保ちな
がら、ジメチルホルムアミドを真空除去した。Ｈ₂Ｏ(８
７ml)およびトルエン(８７ml)に水酸化ナトリウム(１１
g、２７５ミリモル)を溶かした溶液を残留物に加え、３
０分間５５℃未満の温度で撹はんした。水性および有機
層を分離し、水層をトルエン(８５ml)で洗浄した。トル
エンを有機層と合わせ、５０mlに真空濃縮した。溶液を
ろ過して塩類を除去した。pＨが１.５に達するまで、４
０℃未満の温度でメタノール(１７ml)およびＨＣl気体
を溶液に加えた。スラリーを１時間５０℃未満の温度に
加熱し、１時間０℃に冷却した。生成物を単離し、１:
９メタノール／トルエンで洗浄し、乾燥すると、８７.
６％の実質対実質比率(出発物質の検定用に補正)で５−
(２−クロロベンジル)−４,５,６,７−テトラヒドロチ
エノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩(チクロピジン塩酸塩)が
得られた。特性検定ＨＰＬＣデータは９９.３％の純度
を示した。

【００３８】４Ｂ．式IIで示される他の化合物の製造実施例４Ａの方法に従い、Ｎ−(２−クロロベンジル)−
２−(２−チエニル)−エチルアミン塩酸塩の代わりに、
次の物質:Ｎ−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−２
−(２−チエニル)−エチルアミン、Ｎ−(２−クロロベ
ンジル)−２−(２−チエニル)−２−メチル−エチルア
ミン、Ｎ−(２,６−ジクロロベンジル)−２−(２−チエ
ニル)−１−エチル−エチルアミン、Ｎ−(２−クロロ−
４−メトキシベンジル)−２−(２−チエニル)−１,１−
ジメチル−エチルアミン、およびＮ−(２−ジクロロ−
６−メチルベンジル)−２−(２−チエニル)−１−メチ
ル−２−エチル−エチルアミンを用いると、次の各化合
物:５−(２−クロロ−６−メチルベンジル)−４,５,６,
７−テトラヒドロチエノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩、５
−(２−クロロベンジル)−４,５,６,７−テトラ−７−
メチルヒドロチエノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩、５−
(２,６−ジクロロベンジル)−４,５,６,７−テトラ−６
−エチルヒドロチエノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩、５−
(２−クロロ−４−メトキシベンジル)−４,５,６,７−
テトラ−６,６−ジメチル−ヒドロチエノ[３,２−c]ピ
リジン塩酸塩、および５−(２−ジクロロ−６−メチル
ベンジル)−４,５,６,７−テトラ−６−メチル−７−エ
チル−ヒドロチエノ[３,２−c]ピリジン塩酸塩が得られ
る。

【００３９】本発明についてその実施態様と共に記載し
たが、当業界の熟練者であれば、本発明の真の精神およ
び範囲から逸脱することなく、様々な変更が為され得、
均等内容と置き換えられ得るものと理解すべきである。
さらに、特定の状況、原材料、複合物、方法、プロセス
段階(複数もあり得る)を本発明の目的、精神および範囲
に適合させるべく、多くの修正が加えられ得る。それら
の修正も全て、本明細書に記載された特許請求の範囲内
に含まれるものとする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】 [式中、Ａはオキソまたはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物。
【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａがオキソである、請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷が水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ａがジオキソである、請求項１記載の化
合物。
【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ
⁷が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】式【化２】 [式中、Ａはオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物の製造方法であっ
て、チオニルクロリドおよび有機塩基を、式【化３】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物と接触させることを
含む方法。
【請求項８】有機塩基が、ピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジアルキルアニリン、
ジイソプロピルシクロヘキシルアミンまたはトリエチル
アミンから成る群から選ばれる、請求項７記載の方法。
【請求項９】有機塩基がＮ−メチルモルホリンであ
る、請求項８記載の方法。
【請求項１０】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷が水素である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】式【化４】 [式中、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物の製造方法であっ
て、スルフリルクロリドおよび有機塩基を、式【化５】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物と接触させることを
含む方法。
【請求項１２】有機塩基が、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジアルキルアニリ
ン、ジイソプロピルシクロヘキシルアミンまたはトリエ
チルアミンから成る群から選ばれる、請求項１１記載の
方法。
【請求項１３】有機塩基がピリジンである、請求項１
２記載の方法。
【請求項１４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷が水素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】式【化６】 [式中、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物の製造方法であっ
て、酸化剤を、式【化７】 [式中、Ａはオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物と接触させることを
含む方法。
【請求項１６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷が水素である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】酸化剤がＲuＯ₄である、請求項１５記
載の方法。
【請求項１８】ＲuＯ₄が、ＲuＣl₃およびＲuＯ₂から
成る群から選ばれるルテニウム塩を、次亜塩素酸ナトリ
ウム、臭素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウムお
よび硝酸セリウムアンモニウムから成る群から選ばれる
酸化剤と接触させることにより製造される、請求項１７
記載の方法。
【請求項１９】ルテニウム塩がＲuＯ₂である、請求項
１８記載の方法。
【請求項２０】酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであ
る、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】チエノ[３,２−c]ピリジン誘導体の製
造方法であって、 a)チエニルリチウムを、式【化８】 [式中、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物と接触させることに
より、式【化９】で示されるＮ−(２−クロロベンジル)−２−(チエニル)
エチルアミン化合物を得、そして b)上記Ｎ−(２−クロロベンジル)−２−(チエニル)エチ
ルアミン化合物を、式Ｒ⁸Ｏ−ＣＨ₂−ＯＲ⁹ [式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して１〜６個の炭素原子を
有するアルキルである]で示される化合物と接触させる
ことにより、式【化１０】で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を得
ることを含む方法。
【請求項２２】Ｒ⁸およびＲ⁹がメチルである、請求項
２１記載の方法。
【請求項２３】製造されたチエノ[３,２−c]ピリジン
化合物がチクロピジン塩酸塩である、請求項２１記載の
方法。
【請求項２４】式【化１１】 [式中、Ａはジオキソであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して水素または１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有する低級アルキル、アルコキシ、アシルま
たはハロである]で示される化合物が、酸化剤を、式【化１２】 [式中、Ａはオキソである]の対応する化合物と接触させ
ることにより製造される、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】式【化１３】 [式中、Ａはオキソである]で示される化合物が、チオニ
ルクロリド、並びに、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルモルホリンおよびトリエチルアミンから
成る群から選ばれる有機塩基を、式【化１４】の対応する化合物と接触させることにより製造される、
請求項２４記載の方法。