JP2595605B2

JP2595605B2 - ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法

Info

Publication number: JP2595605B2
Application number: JP63009271A
Authority: JP
Inventors: 建三内藤; 幸雄石橋; 春雄新甫
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1988-01-18
Publication date: 1997-04-02
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: HUT49324A; EP0325183A2; HU200998B; EP0325183A3; US4927964A; JPH01186854A; KR890011830A; CN1038637A; IE890128L

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の
合成中間体として有用な２−置換オキシイミノ−３−オ
キソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法に関する。

［従来の技術］２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸は、たとえば
セフメノキシムなどに代表されるアミノチアゾールセフ
ァロスポリン類を製造する際の重要な合成中間体であ
る。アミノチアゾールセファロスポリン類にはきわめて
広い抗菌スペクトルを有する抗生物質として既に数種類
が市販されかつ臨床的にも広く使用されており、その構
造，薬理活性および製造法については“アンゲバンテ
ヘミー：インターナショナルエディションインイ
ングリッシュ”［Angewandte Chemie,International Ed
ition in English］24 180〜202（1985），“ジャーナ
ルオブアンチバイオチクス”［Journal of Antibio
tics］38 1738〜1751（1985）等に記載されている。そ
して、これらのアミノチアゾールセファロスポリン類の
製造法において、アミノチアゾール部分の合成中間体と
して用いられるのが２−置換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸である。

２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸は、従来２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルを水酸化
ナトリウム等のアルカリで加水分解する方法［特開昭54
−98795］、あるいは２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸の第三ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水
分解する方法［特開昭56−92894］によって合成されて
いる。

［発明が解決しようとする課題］しかしながら、原料の２−置換オキシイミノ−３−オ
キソ酪酸エステルをアルカリで加水分解する方法では収
率が悪いという欠点があり、一方トリフルオロ酢酸で加
水分解する方法では高価な試薬であるトリフルオロ酢酸
を過剰量使用する必要がある等の欠点があり、いずれの
方法も２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の工業的
多量生産の製造法としては有利なものとは言えない。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸の工業的多量生産に有利な製造法を種々検討した結
果、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル
とハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応させれば、
高価な原料を用いることなく目的物の２−置換オキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸が高純度・高収率で得られ、２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の低廉な工業的製造
法として従来法よりも有利なものであることを見出し、
これに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、２−置換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸第三ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で
反応させることを特徴とする２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸の製造法に関するものである。

本発明方法における原料の２−置換オキシイミノ−３
−オキソ酪酸第三ブチルの好ましい例としては、たとえ
ば式［式中、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい
アルキル基を示す。］で表わされる化合物等が用いられ
る。化合物（Ｉ）中Ｒは、水素原子または置換基を有し
ていてもよいアルキル基を示す。Ｒで示されるアルキル
基としては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状または分枝
状のアルキル基等が用いられる。そして、Ｒで示される
アルキル基は、置換基を有していてもよく、たとえばカ
ルボキシル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基（たと
えばシクロプロピル等）、複素環基（たとえばイミダゾ
ール−５−イル等の５員含窒素複素環基等）等の置換基
を１〜２個有していてもよい。Ｒで示される「置換基を
有していてもよいアルキル基」の具体例としては、たと
えばメチル，エチル，シクロプロピルメチル，イミダゾ
ール−５−イルメチル,t−ブトキシカルボニルメチル,1
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル等が用い
られる。化合物（Ｉ）の代表的具体例としては、たとえ
ば２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル等が
ある。

また、目的物の２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪
酸の好ましい例としては、たとえば式［式中のＲは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物等が用いられる。式（II）におけるＲとしては、上記
式（Ｉ）で述べたごとき水素原子または置換基を有して
いてもよいアルキル基を示す。化合物（II）の代表的具
体例としては、たとえば２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸等がある。

ハロゲン化水素としては、たとえば塩化水素、臭化水
素等が用いられるが、なかでも塩化水素が好ましいなお、上記化合物（Ｉ），（II）は、それぞれシン
（syn）配位であることができ、いずれの状態にあっても本発明方法
に含まれる。

本反応は無水有機溶媒中においておこなわれる。結城
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものなら何でも
よく、たとえばアセトニトリルなどのニトリル類，テト
ラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタン，ジオキサン，
ジエチルエーテルなどのエーテル類，塩化メチレン，ク
ロロホルム，ジクロロエタン，四塩化炭素などのハロゲ
化炭化水素類，酢酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル
類,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ベンゼン，トルエン，キシレン，
ヘキサン，ペンタンなどの炭化水素類など、またはこれ
らの混合物などが用いられ、なかでもハロゲン化炭化水
素（とりわけ塩化メチレンなどの塩化炭化水素）などが
好適なものとして繁用される。この様な有機溶媒の使用
量は、通常２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三
ブチル１モルに対して0.1〜10好ましくは0.5〜２で
ある。また、反応混合物中に水が存在すると副生成物の
生成を促進するので、反応混合物中に含まれる水の量を
極力少くするのがよく、そのために上記有機溶媒は含水
量をできる限り減らしたもので実質的に無水のものが望
ましい。

本反応は、２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第
三ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応さ
せることにより行うことができ、通常無水有機溶媒中で
２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルにハ
ロゲン化水素ガスを所望により加圧またはかくはんしな
がらたとえば吹き込む等で触媒させておこなわれる。ま
た、使用する無水有機溶媒中にあらかじめハロゲン化水
素を所望により加圧またはかくはんすることにより溶解
させておき、この中に２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸第三ブチルを加えて反応させることによっておこ
なわれてもよい。使用されるハロゲン化水素の量は、用
いられる有機溶媒の種類によって異なるが、通常２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル１モルに対
して１〜10モル好ましくは１〜６モルである。とりわけ
有機溶媒として好適な塩化メチレン等の塩化アルキレン
を使用する場合には通常２−置換オキシイミノ−３−オ
キソ酪酸第三ブチル１モルに対して１〜３モル好ましく
は1.2〜２モルのハロゲン化水素が用いられる。

反応温度は、反応が進行する限り特に限定されない
が、通常−50℃〜80℃好ましくは０〜30℃である。反応
温度、溶媒、ハロゲン化水素の使用量等によって異なる
が、ハロゲン化水素の吹き込みは通常0.5〜20時間好ま
しくは２〜10時間かけておこない、続いてかくはんまた
は静置を通常１〜24時間好ましくは２〜15時間おこなう
のがよい。また、あらかじめハロゲン化水素を吹き込む
等で溶解させておく方法の場合には、反応温度、溶媒、
ハロゲン化水素の使用量等によって異なるが、２−置換
オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルを加えた後か
くはんを通常１〜40時間好ましくは２〜20時間おこなう
のがよい。

反応の結果生成した２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸は、反応混合物のまま、あるいは反応混合物から
公知の手段たとえば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶
化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製
した後に合成中間体として提供されることができる。

合成中間体としての利用例としては、たとえば本発明
方法において得られた２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸を無水酸触媒の存在下においてハロゲン化剤と反
応させることにより、合成中間体として有用な４−ハロ
ゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸（式［式中、ＸはCl,Br,I等のハロゲン原子を、Ｒは前記と
同意義を、及びは前記と同様にシン，アンチあるいはそれらの混合物で
あることを示す。］で表わされる化合物等が好まし
い。）を製造することができる。

このハロゲン化反応におけるハロゲン化剤としては、
たとえばハロゲン（塩素，臭素，ヨウ素など）、ハロゲ
ン化スルフリル（塩化スルフリルなど）、Ｎ−ハロゲノ
コハク酸イミド（Ｎ−ブロモコハク酸イミド,N−クロロ
コハク酸イミドなど）、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル
ヒダントインなどが用いられ、とりわけ臭素，塩化スル
フリル,N−ブロモコハク酸イミド等が繁用される。これ
らのハロゲン化剤は通常２−置換オキシイミノ−３−オ
キソ酪酸１モルに対して0.5〜1.5モル使用される。この
ハロゲン化反応は通常溶媒中でおこなわれる。この様な
溶媒としては反応に悪影響を与えないものなら何でもよ
いが、たとえばヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなどの炭化水素類，テトラヒドロフラン，イソプロピ
ルエーテル，ジオキサン，ジエチルエーテルなどのエー
テル類，塩化メチレン，クロロホルム，四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類，酢酸エチルなどのエステル
類，アセトンなどのケトン類,N,N−ジメチルホルムアミ
ド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類またはこ
れらの混合物などが用いられる。好ましい溶媒として
は、たとえば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素
類，テトラヒドロフランなどのエーテル類などが用いら
れる。反応温度は目的のハロゲン化が進行する限り特に
限定されないが、通常−50〜80℃好ましくは−20〜30℃
である。無水酸触媒としては、たとえば塩化水素，臭化
水素，硫酸，リン酸，ジクロロリン酸等の無機酸類，ぎ
酸，酢酸,p−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，
トルフルオロ酢酸等の有機酸類，フッ化ほう素，塩化ア
ルミニウム，四塩化チタン等のルイス酸類などが用いら
れる。好ましい無水酸触媒はたとえば市販の臭化水素酢
酸溶液等である。また、このハロゲン化反応において
は、原料として本発明方法で生成した２−置換オキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸を反応混合物のままで使用するこ
とができ、この場合には本発明方法で使用されたハロゲ
ン化水素の過剰分がこのハロゲン化反応における無水酸
触媒として使用されることができるので、本発明方法に
続いてこのハロゲン化反応を行うと４−ハロゲノ−２−
置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸を工業的に多量生産
するのに有利である。反応時間は、用いられる溶媒、ハ
ロゲン化剤、無水酸触媒、反応温度等によって異なるが
通常0.5〜20時間、好ましくは１〜６時間である。

かくして得られる４−ハロゲノ−２−置換オキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸は、反応混合物のまま合成中間体と
して用いてもよく、また公知の手段たとえば濃縮、液性
変換、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー
などにより単離、精製した後に合成中間体として提供さ
れることもできる。

このようにして得られる４−ハロゲノ−２−置換オキ
シイミノ−３−オキソ酪酸の代表例としては、たとえば
次のもの等がある。

（ｉ）４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸（ii）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸（iii）４−ヨード−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸なお、本発明において原料として用いられる２−置換
オキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチルは、たとえば
特開昭56−92894などに記載されている方法あるいはそ
れに準じた方法等によって合成されることができる。

［作用］本発明方法には、２−置換オキシイミノ−３−オキソ
酪酸の従来の製造法に比べ、（１）安価な原料を用いることができる、（２）目的物が高純度、高収率で得られる、（３）次の工程としてハロゲン化反応を連結するのに
有利である、などの優れた点があるので本発明方法は２−置換オキシ
イミノ−３−オキソ酪酸の工業的製法としては極めて有
用である。その結果、２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸を合成中間体として使用する最終目的物の工業的
製法において、本発明方法はその合成中間体の有利な製
法となり得る。たとえば、本発明方法で得られる２−置
換オキシイミノ−３−オキソ酪酸を前記のごとくハロゲ
ン化して得られる４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ
−３−オキソ酪酸とチオ尿素とを反応させ、得られる
（Ｚ）−２−置換オキシイミノ−２−（アミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸を必要に応じてそのカルボキシル基
の反応性誘導体に導いた後に７−アミノ−３−無置換ま
たは置換３−セフェム−４−カルボル酸またはその塩あ
るいはエステルと反応させる、あるいは４−ハロゲノ−
２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸を必要に応じて
そのカルボキシル基の反応性誘導体に導いた後に７−ア
ミノ−３−無置換または置換−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはその塩あるいはエステルと反応させ、次い
でチオ尿素と反応させるなどにより、優れた抗菌作用を
有するアミノチアゾール系セファロスポリンの７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−置換オキシイミノアセトアミド］−３−無置換また
は置換−３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩あ
るいはエステルなどに導くことができる（特開昭51−14
9296,特開昭52−102293,特開昭52−125190,特開昭53−1
37988,特開昭54−9296,特開昭53−5193,特開昭54−9879
5,特開昭60−64986,特開昭60−248691）］。

［実施例］以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する
が、これらによって本発明は何ら限定されるものではな
い。

なお、実施例，参考例で用いる記号は次のような意義
を有する。

s:シングレット,CDCl₃:重クロロホルム，％：重量％,
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は90MHzにおいてテトラメ
チルシランを内部標準に用いて測定し、化学シフトの値
をδ値（ppm）により示した。

実施例１２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル805g
を塩化メチレン2.8に溶解した。この溶液中に３〜６
℃で塩化水素210gを８時間かけて吹き込み、続いて５℃
で15時間放置した。上澄液を濃縮乾固して２−メトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸556gを結晶性の固体として得
た。収率95.8％ NMR（CDCl₃）：δ 4.17（3H,s）,2.44（3H,s）ppm 実施例２ 1,4−ジオキサン150ml中に15℃において塩化水素をほ
ぼ飽和状態になるまで吹き込み、この中に1,4−ジオキ
サン172mlを加えて希釈して４規定塩化水素−1,4−ジオ
キサン溶液363mlを得た。

２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三ブチル35.0
gにこの４規定塩化水素−1,4−ジオキサン溶液200mlを
加えて溶解し、23〜25℃で13時間かくはんした。上澄液
を濃縮し、残留物に塩化メチレン200mlを加えて溶解
し、上澄液に20％塩化ナトリウム水溶液30mlを加えて振
り、有機層を分離し無水硫酸マグネシウム12gを加えて
乾燥し、減圧下で濃縮乾固して２−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸21.8gを結晶性の固体として得た。収率86.
4％本品のNMRスペクトルは実施例１で得られたものと一
致した。

参考例実施例１の方法で得られた２−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸460gを塩化メチレン３に溶解し、この中に
25％臭化水素酢酸溶液46mlを加えた。この溶液中に７〜
15℃で臭素372gを塩化メチレン372mlに溶解した溶液を
２時間かけて滴下した。次に７〜８℃で窒素を30分間激
しく吹き込んで副生した臭化水素を除去した。上澄液に
シリカゲル（キーゼルゲル60、70〜230メッシュ，メル
ク社製）80gおよび活性炭（白サギ粗粒A,武田薬品工業
（株）製）30gを加え、10〜15℃で30分間かくはんした
後、ろ過して不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、残
留油状初をキシレン685mlに溶解し、５℃で15時間静置
した。晶出した結晶をろ取し、1:1（V/V）のキシレン−
ｎ−ヘキサン混液100mlおよびｎ−ヘキサン200mlで洗浄
し、減圧乾燥して４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸434gを得た。ろ液を減圧濃縮し、残留油状
物に100:15（V/V）のキシレン−ｎ−ヘキサン混液238ml
を加えて結晶化をおこない、４−ブロモ−２−メトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸をさらに82.3g得た。収率72.7
％ NMR（CDCl₃）：δ 4.36（2H,s）,4.20（3H,s）ppm ［発明の効果］本発明は、合成中間体特にセファロスポリン化合物の
有用な合成中間体である２−置換オキシイミノ−３−オ
キソ酪酸の工業的多量生産に有利な製造法を提供するこ
とができる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸第
三ブチルとハロゲン化水素とを無水有機溶媒中で反応さ
せることを特徴とする２−置換オキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸の製造法。