JPH05301813A - 皮膚外用剤 - Google Patents
皮膚外用剤Info
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- JPH05301813A JPH05301813A JP27288692A JP27288692A JPH05301813A JP H05301813 A JPH05301813 A JP H05301813A JP 27288692 A JP27288692 A JP 27288692A JP 27288692 A JP27288692 A JP 27288692A JP H05301813 A JPH05301813 A JP H05301813A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(1)
【化１】
〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、カルボキシル基
又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ6（Ｒ6は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩を有効成分とす
る皮膚外用剤。 【効果】 メラニン合成に必要な酵素であるチロシナー
ゼの活性を強く抑制し、また人工的に形成した色素斑中
のメラニン生成をも抑制する。しかも副作用をほとんど
示すことなく、優れたメラニン沈着改善効果を発揮す
る。
又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ6（Ｒ6は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩を有効成分とす
る皮膚外用剤。 【効果】 メラニン合成に必要な酵素であるチロシナー
ゼの活性を強く抑制し、また人工的に形成した色素斑中
のメラニン生成をも抑制する。しかも副作用をほとんど
示すことなく、優れたメラニン沈着改善効果を発揮す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安全でかつ色素沈着改
善効果に優れた皮膚外用剤及びメラニン抑制剤並びにこ
れらの有効成分であるクロモン誘導体に関する。
善効果に優れた皮膚外用剤及びメラニン抑制剤並びにこ
れらの有効成分であるクロモン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】しみ、そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加あるいは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は、未だ明確にはされていない
が、太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモ
ン等の作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成
機能が亢進するためと考えられる。
素沈着は、加齢に伴い発生、増加あるいは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は、未だ明確にはされていない
が、太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモ
ン等の作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成
機能が亢進するためと考えられる。
【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮外への排泄速度を遅延さ
せ、メラニン合成能の亢進と合わせて、表皮内のメラニ
ン顆粒密度の増加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症
状を発現させるものと考えられる。更にそれらの色素沈
着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差
異を生ずることもある。
加齢に伴う角化遅延も、表皮外への排泄速度を遅延さ
せ、メラニン合成能の亢進と合わせて、表皮内のメラニ
ン顆粒密度の増加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症
状を発現させるものと考えられる。更にそれらの色素沈
着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差
異を生ずることもある。
【０００４】これらの後天的な色素、即ちメラニンの沈
着部を正常な皮膚色にまで回復させる薬剤が強く望まれ
ており、これまでにも多くの薬剤が開発され商品化され
てきた。
着部を正常な皮膚色にまで回復させる薬剤が強く望まれ
ており、これまでにも多くの薬剤が開発され商品化され
てきた。
【０００５】例えば、近年、優れた還元能を有するビタ
ミンＣ（L-アスコルビン酸）誘導体を用いた化粧料も用
いられてきたが、ビタミンＣ誘導体は安定性に難がある
とともに、外用では効果がほとんど認められない。
ミンＣ（L-アスコルビン酸）誘導体を用いた化粧料も用
いられてきたが、ビタミンＣ誘導体は安定性に難がある
とともに、外用では効果がほとんど認められない。
【０００６】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されている
が、クロモン誘導体としては、3-ヒドロキシクロモン系
化合物が、インビトロ（in vitro）のチロシナーゼ活性
阻害試験で効力を示す物質であることが知られている
（特開昭55-111410号公報、特開昭55-143908号公報）。
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されている
が、クロモン誘導体としては、3-ヒドロキシクロモン系
化合物が、インビトロ（in vitro）のチロシナーゼ活性
阻害試験で効力を示す物質であることが知られている
（特開昭55-111410号公報、特開昭55-143908号公報）。
【０００７】しかしながら、色素沈着改善効果及び皮膚
に対する安全性の両面を充分満足する物質は知られてい
ないのが現状である。
に対する安全性の両面を充分満足する物質は知られてい
ないのが現状である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、安全でかつ
色素沈着改善効果に優れた皮膚外用剤を提供することを
目的とする。
色素沈着改善効果に優れた皮膚外用剤を提供することを
目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して色素沈着を
減少あるいは消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のクロモン誘導体がメラニン生成抑制作用を有
し、しかも皮膚に対する刺激性、アレルギーの発現等が
認められないことを見出し、本発明を完成した。
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して色素沈着を
減少あるいは消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のクロモン誘導体がメラニン生成抑制作用を有
し、しかも皮膚に対する刺激性、アレルギーの発現等が
認められないことを見出し、本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明は次の一般式(1)
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、カ
ルボキシル基又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は
水素原子、アシル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素
原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシル基、カルボキ
シメチルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチル
オキシ基を、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ
6（Ｒ6は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又
はアルケニル基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメ
チルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキ
シ基を示す〕で表わされるクロモン誘導体又はその塩を
有効成分とする皮膚外用剤に係るものである。
ルボキシル基又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は
水素原子、アシル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素
原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシル基、カルボキ
シメチルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチル
オキシ基を、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ
6（Ｒ6は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又
はアルケニル基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメ
チルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキ
シ基を示す〕で表わされるクロモン誘導体又はその塩を
有効成分とする皮膚外用剤に係るものである。
【００１３】一般式(1)において、Ｒ1で示されるアルキ
ル基としては、炭素数１〜15のもの、具体的にはメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、t-ブチル基、オクチル基、ウンデシル基等が挙げ
られる。Ｒ2で示されるアシル基としては、炭素数１〜
５のもの、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等が挙げられる。Ｒ3で示される
低級アルコキシル基としては、炭素数１〜５のもの、具
体的にはメトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基
等が挙げられる。Ｒ4で示される低級アシルオキシ基と
しては、炭素数１〜５のもの、具体的にはアセチルオキ
シ基プロパノイルオキシ基等が挙げられ、低級アルコキ
シカルボニルメチルオキシ基としては、炭素数１〜５の
もの、具体的にはメトキシカルボニルメチルオキシ基、
エトキシカルボニルメチルオキシ基等が挙げられる。
ル基としては、炭素数１〜15のもの、具体的にはメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、t-ブチル基、オクチル基、ウンデシル基等が挙げ
られる。Ｒ2で示されるアシル基としては、炭素数１〜
５のもの、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等が挙げられる。Ｒ3で示される
低級アルコキシル基としては、炭素数１〜５のもの、具
体的にはメトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基
等が挙げられる。Ｒ4で示される低級アシルオキシ基と
しては、炭素数１〜５のもの、具体的にはアセチルオキ
シ基プロパノイルオキシ基等が挙げられ、低級アルコキ
シカルボニルメチルオキシ基としては、炭素数１〜５の
もの、具体的にはメトキシカルボニルメチルオキシ基、
エトキシカルボニルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００１４】本発明において用いられるクロモン誘導体
(1)としては、例えば、クロモン、7-メトキシクロモ
ン、7-ヒドロキシクロモン、5-メトキシクロモン、5,7-
ジヒドロキシクロモン、5-ヒドロキシクロモン、3-アセ
チル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン、5,7-ジヒド
ロキシ-2-メチルクロモン、5-ヒドロキシ-2-メチルクロ
モン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-
カルボキシメチルオキシクロモン、7-エトキシカルボニ
ルメチルオキシクロモン、7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-
ジエニロキシ)クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロ
モン、5-ヒドロキシクロモン-3-カルボン酸、5-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、クロ
モン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、7-メトキシク
ロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-メトキシ
クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、クロモン
-2-カルボン酸メチルエステル、5-ヒドロキシクロモン-
2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、5-メトキシクロ
モン-2-カルボン酸メチルエステル、7-(3-メチル-2-ブ
テニルオキシ）クロモン、7-メトキシクロモン-2-カル
ボン酸、5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン、
7-メトキシクロモン-2-カルボン酸カリウム、7-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸エチルエステル、クロモン-2-
カルボン酸、5-メトキシクロモン-2-カルボン酸、5,7-
ジメトキシクロモン、3-アセチル-2-メチルクロモン、5
-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-カルボキシメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-エトキシ
カルボニルメチルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルク
ロモン、7-ブチルオキシクロモン、7-(3-メチルブチル
オキシ)クロモン、7-(2-エチルヘキシルオキシ)クロモ
ン、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル、
5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオキシ)-2-メチル
クロモンなどが好ましいものとして挙げられる。特に好
適な化合物としては、クロモン、7-ヒドロキシクロモ
ン、7-メトキシクロモン、5,7-ジヒドロキシ-2-メチル
クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン、5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、3-
アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-(3-メチ
ル-2-ブテニルオキシ）クロモン、5-ヒドロキシ-7-メト
キシ-2-メチルクロモン、7-メトキシクロモン-2-カルボ
ン酸、クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-
メトキシクロモン、クロモン-2-カルボン酸などを挙げ
ることができる。
(1)としては、例えば、クロモン、7-メトキシクロモ
ン、7-ヒドロキシクロモン、5-メトキシクロモン、5,7-
ジヒドロキシクロモン、5-ヒドロキシクロモン、3-アセ
チル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン、5,7-ジヒド
ロキシ-2-メチルクロモン、5-ヒドロキシ-2-メチルクロ
モン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-
カルボキシメチルオキシクロモン、7-エトキシカルボニ
ルメチルオキシクロモン、7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-
ジエニロキシ)クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロ
モン、5-ヒドロキシクロモン-3-カルボン酸、5-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、クロ
モン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、7-メトキシク
ロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-メトキシ
クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、クロモン
-2-カルボン酸メチルエステル、5-ヒドロキシクロモン-
2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、5-メトキシクロ
モン-2-カルボン酸メチルエステル、7-(3-メチル-2-ブ
テニルオキシ）クロモン、7-メトキシクロモン-2-カル
ボン酸、5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン、
7-メトキシクロモン-2-カルボン酸カリウム、7-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸エチルエステル、クロモン-2-
カルボン酸、5-メトキシクロモン-2-カルボン酸、5,7-
ジメトキシクロモン、3-アセチル-2-メチルクロモン、5
-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-カルボキシメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-エトキシ
カルボニルメチルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルク
ロモン、7-ブチルオキシクロモン、7-(3-メチルブチル
オキシ)クロモン、7-(2-エチルヘキシルオキシ)クロモ
ン、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル、
5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオキシ)-2-メチル
クロモンなどが好ましいものとして挙げられる。特に好
適な化合物としては、クロモン、7-ヒドロキシクロモ
ン、7-メトキシクロモン、5,7-ジヒドロキシ-2-メチル
クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン、5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、3-
アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-(3-メチ
ル-2-ブテニルオキシ）クロモン、5-ヒドロキシ-7-メト
キシ-2-メチルクロモン、7-メトキシクロモン-2-カルボ
ン酸、クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-
メトキシクロモン、クロモン-2-カルボン酸などを挙げ
ることができる。
【００１５】クロモン誘導体(1)は、文献記載の方法に
従って、あるいはそれに準じて合成でき、例えば、一般
式(2)
従って、あるいはそれに準じて合成でき、例えば、一般
式(2)
【００１６】
【化５】
【００１７】（式中、Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なって
もよく、水素原子、ヒドロキシル基又は低級アルコキシ
ル基を示す）で表わされる化合物とギ酸エチル、酢酸エ
チル、プロピオン酸エチル等の脂肪酸エステルを金属ナ
トリウム等の塩基の存在下で環化させ、得られる化合物
を塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸存在下で加
熱して脱水させる方法（鈴木,分析化学, 17, 1284(196
8)）、一般式(2)の化合物と無水酢酸、無水プロピオン
酸等の脂肪酸の無水物とそのナトリウム塩とを作用させ
て環化させ、得られる化合物を加水分解させ、及び（又
は）炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解させる
方法（Limaye, J., Indian C. S., 12, 788(1935), Bhe
emasankara, RECUEL., 83, 1122(1964)など）、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドを三フッ化ホ
ウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化メタンスルホニル等
のルイス酸触媒存在下で縮合させた後、又は、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを作用させ加熱縮合させた後、塩酸、硫酸又はp-
トルエンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環さ
せ、必要に応じて臭化水素酸等の酸存在下で加熱して脱
アルコール及び（又は）慣用の方法で誘導体に転化させ
る方法（Chem. Ber., 104, 348(1971), Indian J. C.,
23B, 1036(1984)など）、一般式(2)の化合物とN,N-ジメ
チルホルムアミドをオキシ塩化リン等の酸塩化物の存在
下に反応させ、必要に応じて酸化及び（又は）慣用の方
法で誘導体に転化させる方法（Nohara & Eda, Tetrahed
ron, 30, 3553(1979)）、一般式(2)の化合物とシュウ酸
ジエチルをナトリウム、ナトリウムエチラート等の塩基
の存在下に作用させ縮合させた後、塩酸、硫酸、p-トル
エンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環させ、
必要に応じてエステル化させる方法（特開昭47-5377号
公報）等によって得ることができる。
もよく、水素原子、ヒドロキシル基又は低級アルコキシ
ル基を示す）で表わされる化合物とギ酸エチル、酢酸エ
チル、プロピオン酸エチル等の脂肪酸エステルを金属ナ
トリウム等の塩基の存在下で環化させ、得られる化合物
を塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸存在下で加
熱して脱水させる方法（鈴木,分析化学, 17, 1284(196
8)）、一般式(2)の化合物と無水酢酸、無水プロピオン
酸等の脂肪酸の無水物とそのナトリウム塩とを作用させ
て環化させ、得られる化合物を加水分解させ、及び（又
は）炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解させる
方法（Limaye, J., Indian C. S., 12, 788(1935), Bhe
emasankara, RECUEL., 83, 1122(1964)など）、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドを三フッ化ホ
ウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化メタンスルホニル等
のルイス酸触媒存在下で縮合させた後、又は、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを作用させ加熱縮合させた後、塩酸、硫酸又はp-
トルエンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環さ
せ、必要に応じて臭化水素酸等の酸存在下で加熱して脱
アルコール及び（又は）慣用の方法で誘導体に転化させ
る方法（Chem. Ber., 104, 348(1971), Indian J. C.,
23B, 1036(1984)など）、一般式(2)の化合物とN,N-ジメ
チルホルムアミドをオキシ塩化リン等の酸塩化物の存在
下に反応させ、必要に応じて酸化及び（又は）慣用の方
法で誘導体に転化させる方法（Nohara & Eda, Tetrahed
ron, 30, 3553(1979)）、一般式(2)の化合物とシュウ酸
ジエチルをナトリウム、ナトリウムエチラート等の塩基
の存在下に作用させ縮合させた後、塩酸、硫酸、p-トル
エンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環させ、
必要に応じてエステル化させる方法（特開昭47-5377号
公報）等によって得ることができる。
【００１８】このようにして得られるクロモン誘導体
(1)のうち、次の一般式(1′)で表される化合物は、文献
未記載の新規化合物である。
(1)のうち、次の一般式(1′)で表される化合物は、文献
未記載の新規化合物である。
【００１９】
【化６】
【００２０】〔式中、Ｒ1′は水素原子又はＣＯＯＲ5′
（Ｒ5′は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
又はアルケニル基）を、Ｒ2′は水素原子、ホルミル基
又はカルボキシル基を、Ｒ3′は水素原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4′は水素原子、ＯＲ6′（Ｒ6′は炭素数１〜15の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）又は低級
アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す。ただし、
Ｒ1′がメトキシカルボニル基のとき、Ｒ3′がヒドロキ
シル基もしくはメトキシル基のとき、又はＲ4′がメト
キシル基のとき、Ｒ1′〜Ｒ4′の残りの３つが全て同時
に水素原子となることはなく、Ｒ1′がエトキシカルボ
ニル基のとき、Ｒ2′及びＲ3′が同時に水素原子かつＲ
4′がメトキシル基となることはなく、Ｒ3′及びＲ4′
が同時にメトキシル基であるとき、Ｒ1′及びＲ2′が同
時に水素原子となることはない。〕本発明の皮膚外用剤
には、上記クロモン誘導体(1)を、単独で又は二種以上
を組み合わせて配合することができ、その配合量は、組
成物中に0.01〜50重量％、特に0.1〜20重量％が好まし
い。
（Ｒ5′は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
又はアルケニル基）を、Ｒ2′は水素原子、ホルミル基
又はカルボキシル基を、Ｒ3′は水素原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4′は水素原子、ＯＲ6′（Ｒ6′は炭素数１〜15の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）又は低級
アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す。ただし、
Ｒ1′がメトキシカルボニル基のとき、Ｒ3′がヒドロキ
シル基もしくはメトキシル基のとき、又はＲ4′がメト
キシル基のとき、Ｒ1′〜Ｒ4′の残りの３つが全て同時
に水素原子となることはなく、Ｒ1′がエトキシカルボ
ニル基のとき、Ｒ2′及びＲ3′が同時に水素原子かつＲ
4′がメトキシル基となることはなく、Ｒ3′及びＲ4′
が同時にメトキシル基であるとき、Ｒ1′及びＲ2′が同
時に水素原子となることはない。〕本発明の皮膚外用剤
には、上記クロモン誘導体(1)を、単独で又は二種以上
を組み合わせて配合することができ、その配合量は、組
成物中に0.01〜50重量％、特に0.1〜20重量％が好まし
い。
【００２１】本発明の皮膚外用剤は、それぞれ常法によ
り種々の形態にすることができるが、一般には、ローシ
ョン状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、
有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状等とするのが
好ましい。
り種々の形態にすることができるが、一般には、ローシ
ョン状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、
有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状等とするのが
好ましい。
【００２２】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲でクロモン誘導体(1)以外の任意の成分を
配合することができ、その剤型に応じて、皮膚外用剤に
通常配合される成分、例えば精製水、エタノール、油性
物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉
体、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を配合することがで
きる。
損ねない範囲でクロモン誘導体(1)以外の任意の成分を
配合することができ、その剤型に応じて、皮膚外用剤に
通常配合される成分、例えば精製水、エタノール、油性
物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉
体、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を配合することがで
きる。
【００２３】具体的には、油性成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、
1,4-ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリ
ウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂
肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられ、
増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギーナ
ン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩化
カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤としては尿
素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げら
れ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸
エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉体とし
てはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、
ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母
チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニ
ウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げ
られ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウム、クエン
酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。また
種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導
体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導体、コージ
酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プラセンタエ
キス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物等を添加
することにより、メラニン抑制効果の向上を図ることが
できる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加することに
より、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備えた皮膚外
用剤とすることもできる。
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、
1,4-ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリ
ウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂
肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられ、
増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギーナ
ン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩化
カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤としては尿
素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げら
れ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸
エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉体とし
てはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、
ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母
チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニ
ウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げ
られ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウム、クエン
酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。また
種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導
体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導体、コージ
酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プラセンタエ
キス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物等を添加
することにより、メラニン抑制効果の向上を図ることが
できる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加することに
より、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備えた皮膚外
用剤とすることもできる。
【００２４】本発明の皮膚外用剤は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm2当り１〜20mg、液状製剤の場合、同じく１
〜10mgとするのが好ましい。
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm2当り１〜20mg、液状製剤の場合、同じく１
〜10mgとするのが好ましい。
【００２５】
【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】合成例１ 7-メトキシクロモン及び7-ヒドロキシクロモンの合成：
4′-メトキシ-2′-ヒドロキシアセトフェノン107.3ｇ
（0.65mol）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタ
ール100ｇ及びキシレン500mlの混合物を４時間加熱還流
した（メタノールの留出がなくなるまで行う）。室温に
冷却し、析出した結晶を濾取し、粗生成物としてo-ヒド
ロキシ-ω-ジメチルアミノメチレンアセトフェノン体13
3.7ｇを得た。続いて、この粗生成物127.4ｇに水730ml
及び濃硫酸160mlを加え、２時間加熱還流した。冷却
後、これに水500mlを注ぎこみ、析出した結晶を濾取し
た。これをエタノール−水から再結晶化し、融点105.7
〜106.0℃の無色リン片状晶として7-メトキシクロモン8
8.6ｇ（0.5mol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ8Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 68.18 Ｈ 4.58 実測値（％） Ｃ 68.15 Ｈ 4.59 次いで、7-メトキシクロモン10ｇ（57mmol）に臭化水素
酸（含量48％）200mlを加え、３日間加熱還流した。室
温冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
−水から再結晶化し、融点220.9〜221.1℃の無色粉末と
して7-ヒドロキシクロモン6.3ｇ（39mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ9Ｈ6Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.64 Ｈ 3.72
4′-メトキシ-2′-ヒドロキシアセトフェノン107.3ｇ
（0.65mol）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタ
ール100ｇ及びキシレン500mlの混合物を４時間加熱還流
した（メタノールの留出がなくなるまで行う）。室温に
冷却し、析出した結晶を濾取し、粗生成物としてo-ヒド
ロキシ-ω-ジメチルアミノメチレンアセトフェノン体13
3.7ｇを得た。続いて、この粗生成物127.4ｇに水730ml
及び濃硫酸160mlを加え、２時間加熱還流した。冷却
後、これに水500mlを注ぎこみ、析出した結晶を濾取し
た。これをエタノール−水から再結晶化し、融点105.7
〜106.0℃の無色リン片状晶として7-メトキシクロモン8
8.6ｇ（0.5mol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ8Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 68.18 Ｈ 4.58 実測値（％） Ｃ 68.15 Ｈ 4.59 次いで、7-メトキシクロモン10ｇ（57mmol）に臭化水素
酸（含量48％）200mlを加え、３日間加熱還流した。室
温冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
−水から再結晶化し、融点220.9〜221.1℃の無色粉末と
して7-ヒドロキシクロモン6.3ｇ（39mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ9Ｈ6Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.64 Ｈ 3.72
【００２７】合成例２ 合成例１において、4′-メトキシ-2′-ヒドロキシアセ
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させ、表１に示すクロモン誘導体
を合成した。
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させ、表１に示すクロモン誘導体
を合成した。
【００２８】
【表１】
【００２９】合成例３ 5-ヒドロキシクロモンの合成：2′,6′-ジヒドロキシア
セトフェノン５ｇ（33mmol）を75mlのギ酸エチルに溶解
させた。窒素ガスを通して酸素を除去したのち金属ナト
リウム４ｇを加え、窒素ガスをごく少しずつ流しながら
２日間室温撹拌を行った。これを氷150ｇ、水50mlの氷
水に注ぎこみ、塩酸を加えて酸性にした。水層をクロロ
ホルムで抽出し、溶媒を留去したのち、残留物をカラム
クロマトグラフィー（SiO2，ベンゼン／酢酸エチル＝５
／１(容量比)）にかけて精製し、2,5-ジヒドロキシクロ
マノン4.65ｇ（25.8mmol）を得た。次いで、2,5-ジヒド
ロキシクロマノン4.10ｇ（22.8mmol）に30％硫酸水50ml
を加え、４時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析出
した結晶を濾取した。これをエタノール−水から再結晶
化し、融点126.9〜127.4℃の微黄色針状晶として5-ヒド
ロキシクロモン2.84ｇ（17.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ9Ｈ6Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.68 Ｈ 3.74
セトフェノン５ｇ（33mmol）を75mlのギ酸エチルに溶解
させた。窒素ガスを通して酸素を除去したのち金属ナト
リウム４ｇを加え、窒素ガスをごく少しずつ流しながら
２日間室温撹拌を行った。これを氷150ｇ、水50mlの氷
水に注ぎこみ、塩酸を加えて酸性にした。水層をクロロ
ホルムで抽出し、溶媒を留去したのち、残留物をカラム
クロマトグラフィー（SiO2，ベンゼン／酢酸エチル＝５
／１(容量比)）にかけて精製し、2,5-ジヒドロキシクロ
マノン4.65ｇ（25.8mmol）を得た。次いで、2,5-ジヒド
ロキシクロマノン4.10ｇ（22.8mmol）に30％硫酸水50ml
を加え、４時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析出
した結晶を濾取した。これをエタノール−水から再結晶
化し、融点126.9〜127.4℃の微黄色針状晶として5-ヒド
ロキシクロモン2.84ｇ（17.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ9Ｈ6Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.68 Ｈ 3.74
【００３０】合成例４ 3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン及び5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンの合成：2′,4′,6′
-トリヒドロキシアセトフェノン9.76ｇ（52.4mmol）に
酢酸ナトリウム17ｇ及び無水酢酸42mlを加え、９時間加
熱還流した。室温に冷却後、これに水200mlを加え、水
層をエーテルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去
し、残留物として3-アセチル-5,7-ジアセトキシ-2-メチ
ルクロモンを得た。次いで粗生成物に塩酸16ml及び水34
mlを加え、１時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析
出した結晶を濾取した。これをエタノールより再結晶化
し、融点251.2〜252.5℃の無色粉末として3-アセチル-
5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン8.27ｇ（35.3mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ10Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.52 Ｈ 4.29 続いて、3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン9.07ｇ（38.7mmol）を10％炭酸ナトリウム水溶液100m
lと窒素ガスを通しながら14時間加熱したのち塩酸を加
えて酸性にした。冷却後、析出した結晶を濾取し、これ
をエタノールより再結晶化し、融点276〜278℃の無色粉
末として5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン3.7ｇ（1
9.3mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ8Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 62.50 Ｈ 4.20 実測値（％） Ｃ 62.53 Ｈ 4.19
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンの合成：2′,4′,6′
-トリヒドロキシアセトフェノン9.76ｇ（52.4mmol）に
酢酸ナトリウム17ｇ及び無水酢酸42mlを加え、９時間加
熱還流した。室温に冷却後、これに水200mlを加え、水
層をエーテルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去
し、残留物として3-アセチル-5,7-ジアセトキシ-2-メチ
ルクロモンを得た。次いで粗生成物に塩酸16ml及び水34
mlを加え、１時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析
出した結晶を濾取した。これをエタノールより再結晶化
し、融点251.2〜252.5℃の無色粉末として3-アセチル-
5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン8.27ｇ（35.3mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ10Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.52 Ｈ 4.29 続いて、3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン9.07ｇ（38.7mmol）を10％炭酸ナトリウム水溶液100m
lと窒素ガスを通しながら14時間加熱したのち塩酸を加
えて酸性にした。冷却後、析出した結晶を濾取し、これ
をエタノールより再結晶化し、融点276〜278℃の無色粉
末として5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン3.7ｇ（1
9.3mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ8Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 62.50 Ｈ 4.20 実測値（％） Ｃ 62.53 Ｈ 4.19
【００３１】合成例５ 合成例４において、2′,4′,6′-トリヒドロキシアセト
フェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる以
外は同様にして反応させ、表２に示すクロモン誘導体を
合成した。
フェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる以
外は同様にして反応させ、表２に示すクロモン誘導体を
合成した。
【００３２】
【表２】
【００３３】合成例６ 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルの合
成：ナトリウム5.77ｇ（251mmol）をエタノール160mlに
溶解させたなかに、2′-ヒドロキシ-6′-メトキシアセ
トフェノン10ｇ（60.2mmol）及びシュウ酸ジエチル41.4
ｇ（283mmol）のエーテル175ml溶液を加え、１時間室温
撹拌した。これに希塩酸を加えて酸性にし、水層をエー
テルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去した。次い
で、この残留物をエタノール95mlに溶かし、濃硫酸５ml
を加え、３時間加熱還流後、室温に冷却し、析出した粉
末を濾取した。これを熱水あるいは熱メタノールで再結
晶化し、融点240〜241℃（dec）の微黄色粉末として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸5.55ｇ（47.8mmol）を
得た。5-メトキシクロモン-2-カルボン酸1.2ｇ（5.45mm
ol）、1-ウンデカノール1.03ｇ（6.00mmol）、4-ピロリ
ジノピリジン80mg、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド1.46ｇ（7.10mmol）及びジクロロメタン30mlを３時間
室温撹拌した。反応終了後、析出した不溶物を濾別した
のち、有機層を５％酢酸水溶液次いで水で洗い、溶媒を
エバポレーターで留去した。残留物を酢酸エチルより再
結晶化し、融点84.0〜84.3℃の白色針状晶として5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル1.53ｇ（4.09
mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 70.56 Ｈ 8.07 実測値（％） Ｃ 70.55 Ｈ 8.06 IR(KBr,cm-1) 2960, 2928, 2856, 1740, 1652, 1604, 1486, 1276, 12
58, 1130, 798, 7601 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 7.62(1H,t,J=8Hz), 7.17(1H,d,J=8Hz), 7.01(1H,s), 6.
85(1H,d,J=8Hz),4.37(2H,t,J=7Hz), 4.00(3H,s), 1.8-
0.8(21H)
成：ナトリウム5.77ｇ（251mmol）をエタノール160mlに
溶解させたなかに、2′-ヒドロキシ-6′-メトキシアセ
トフェノン10ｇ（60.2mmol）及びシュウ酸ジエチル41.4
ｇ（283mmol）のエーテル175ml溶液を加え、１時間室温
撹拌した。これに希塩酸を加えて酸性にし、水層をエー
テルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去した。次い
で、この残留物をエタノール95mlに溶かし、濃硫酸５ml
を加え、３時間加熱還流後、室温に冷却し、析出した粉
末を濾取した。これを熱水あるいは熱メタノールで再結
晶化し、融点240〜241℃（dec）の微黄色粉末として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸5.55ｇ（47.8mmol）を
得た。5-メトキシクロモン-2-カルボン酸1.2ｇ（5.45mm
ol）、1-ウンデカノール1.03ｇ（6.00mmol）、4-ピロリ
ジノピリジン80mg、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド1.46ｇ（7.10mmol）及びジクロロメタン30mlを３時間
室温撹拌した。反応終了後、析出した不溶物を濾別した
のち、有機層を５％酢酸水溶液次いで水で洗い、溶媒を
エバポレーターで留去した。残留物を酢酸エチルより再
結晶化し、融点84.0〜84.3℃の白色針状晶として5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル1.53ｇ（4.09
mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 70.56 Ｈ 8.07 実測値（％） Ｃ 70.55 Ｈ 8.06 IR(KBr,cm-1) 2960, 2928, 2856, 1740, 1652, 1604, 1486, 1276, 12
58, 1130, 798, 7601 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 7.62(1H,t,J=8Hz), 7.17(1H,d,J=8Hz), 7.01(1H,s), 6.
85(1H,d,J=8Hz),4.37(2H,t,J=7Hz), 4.00(3H,s), 1.8-
0.8(21H)
【００３４】合成例７ 合成例６において、2′-ヒドロキシ-6′-メトキシアセ
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させクロモンカルボン酸とした
後、DCC法、酸塩化物法又はFischer法によりエステル化
を行い、表３に示すクロモン誘導体を合成した。
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させクロモンカルボン酸とした
後、DCC法、酸塩化物法又はFischer法によりエステル化
を行い、表３に示すクロモン誘導体を合成した。
【００３５】
【表３】
【００３６】合成例８ クロモン-2-カルボン酸メチルの合成：クロモン-2-カル
ボン酸0.57ｇ（３mmol）、硫酸0.2ｇ及びメタノール８m
lを12時間加熱還流した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒
をエバポレーターで留去した。これを酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶化し、融点119.5〜119.9℃の白色針状晶
としてクロモン-2-カルボン酸メチル0.44ｇ（2.1mmol）
を得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ8Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 64.71 Ｈ 3.95 実測値（％） Ｃ 64.68 Ｈ 3.94
ボン酸0.57ｇ（３mmol）、硫酸0.2ｇ及びメタノール８m
lを12時間加熱還流した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒
をエバポレーターで留去した。これを酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶化し、融点119.5〜119.9℃の白色針状晶
としてクロモン-2-カルボン酸メチル0.44ｇ（2.1mmol）
を得た。 元素分析値 Ｃ11Ｈ8Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 64.71 Ｈ 3.95 実測値（％） Ｃ 64.68 Ｈ 3.94
【００３７】合成例９ 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸メチルの合成：合成
例８において、クロモン-2-カルボン酸の代わりに5-メ
トキシクロモン-2-カルボン酸0.30ｇ（1.36mmol）を用
いる以外は同様にして反応させ、次いで反応混合物を同
様にして処理した。酢酸エチル−ジクロロメタンから再
結晶化し、融点177.6〜178.0℃の微黄色針状晶として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸メチル0.20ｇ（0.85mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ10Ｏ5 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.59 Ｈ 4.29
例８において、クロモン-2-カルボン酸の代わりに5-メ
トキシクロモン-2-カルボン酸0.30ｇ（1.36mmol）を用
いる以外は同様にして反応させ、次いで反応混合物を同
様にして処理した。酢酸エチル−ジクロロメタンから再
結晶化し、融点177.6〜178.0℃の微黄色針状晶として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸メチル0.20ｇ（0.85mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ10Ｏ5 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.59 Ｈ 4.29
【００３８】合成例10 7-エトキシカルボニルメチルオキシクロモン及び7-カル
ボキシメチルオキシクロモンの合成：合成例１で得られ
た7-ヒドロキシクロモン２ｇ（12.3mmol）、ブロモ酢酸
エチル4.1ｇ（24.7mmol）、無水炭酸カリウム3.4ｇ（2
4.7mmol）及びアセトン15mlの混合物を２時間加熱還流
した。溶媒を留去したのち、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2，ベンゼン／酢酸エチル＝１）に通し、
これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点88.0
〜88.4℃の白色板状晶として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシクロモン2.8ｇ（11.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3104, 3076, 2984, 2916, 1754, 1644, 1626, 1602, 14
52, 1434, 1308,1272, 1216, 1088, 860, 8221 H-NMR(CDCl3,TMS,δ） 8.14(1H,d,J=8.9Hz), 7.79(1H,d,J=6Hz), 7.02(1H,dd,J
=6.0Hz,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz), 6.29(1H,d,J=8.
9Hz), 4.72(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz), 1.32(3H,t,J=
7.1Hz) 次いで、7-エトキシカルボニルメチルオキシクロモン1.
7ｇ（6.85mmol）に炭酸水素ナトリウム1.15ｇ（13.7mmo
l）、水30ml及びエタノール５mlを加え、２時間還流し
た。室温に冷却し塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶
を濾取し、これを水−エタノールから再結晶化し、融点
273.5〜274.0℃の白色粉末として7-カルボキシメチルオ
キシクロモン0.96ｇ（4.35mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3092, 2924, 2504, 1738, 1622, 1564, 1450, 1418, 13
68, 1294, 1240,1220, 1154, 1104, 862, 820, 750, 66
4, 5381 H-NMR(DMSOd6,TMS,δ) 8.22(1H,d,J=6.0Hz), 7.95(1H,d,J=8.6Hz), 7.11-7.05
(2H),6.27(1H,d,J=6.0Hz), 4.87(2H,s)
ボキシメチルオキシクロモンの合成：合成例１で得られ
た7-ヒドロキシクロモン２ｇ（12.3mmol）、ブロモ酢酸
エチル4.1ｇ（24.7mmol）、無水炭酸カリウム3.4ｇ（2
4.7mmol）及びアセトン15mlの混合物を２時間加熱還流
した。溶媒を留去したのち、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO2，ベンゼン／酢酸エチル＝１）に通し、
これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点88.0
〜88.4℃の白色板状晶として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシクロモン2.8ｇ（11.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3104, 3076, 2984, 2916, 1754, 1644, 1626, 1602, 14
52, 1434, 1308,1272, 1216, 1088, 860, 8221 H-NMR(CDCl3,TMS,δ） 8.14(1H,d,J=8.9Hz), 7.79(1H,d,J=6Hz), 7.02(1H,dd,J
=6.0Hz,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz), 6.29(1H,d,J=8.
9Hz), 4.72(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz), 1.32(3H,t,J=
7.1Hz) 次いで、7-エトキシカルボニルメチルオキシクロモン1.
7ｇ（6.85mmol）に炭酸水素ナトリウム1.15ｇ（13.7mmo
l）、水30ml及びエタノール５mlを加え、２時間還流し
た。室温に冷却し塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶
を濾取し、これを水−エタノールから再結晶化し、融点
273.5〜274.0℃の白色粉末として7-カルボキシメチルオ
キシクロモン0.96ｇ（4.35mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3092, 2924, 2504, 1738, 1622, 1564, 1450, 1418, 13
68, 1294, 1240,1220, 1154, 1104, 862, 820, 750, 66
4, 5381 H-NMR(DMSOd6,TMS,δ) 8.22(1H,d,J=6.0Hz), 7.95(1H,d,J=8.6Hz), 7.11-7.05
(2H),6.27(1H,d,J=6.0Hz), 4.87(2H,s)
【００３９】合成例11 合成例10において、7-ヒドロキシクロモンの代わりに5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンを用いる以外は同様
にして反応させ、酢酸エチルから再結晶して融点152.9
〜154.1℃の白色粉末として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモンを得、また酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点51.3〜52.6℃の
白色粉末として5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオ
キシ)-2-メチルクロモンを得た。
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンを用いる以外は同様
にして反応させ、酢酸エチルから再結晶して融点152.9
〜154.1℃の白色粉末として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモンを得、また酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点51.3〜52.6℃の
白色粉末として5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオ
キシ)-2-メチルクロモンを得た。
【００４０】合成例12 7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニロキシ)クロモンの
合成：合成例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりに
ゲラニルブロマイド2.40ｇ（16.0mmol）を用いる以外は
同様にして反応させ、次いで反応混合物を同様にして処
理した。ヘキサンから再結晶化し、融点70.8〜72.2℃の
微黄色針状晶として7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニ
ロキシ)クロモン2.28ｇ（10.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ22Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 76.48 Ｈ 7.43 実測値（％） Ｃ 76.45 Ｈ 7.45 IR(KBr,cm-1) 2940, 1628, 1600, 1446, 1264, 1226, 1036, 8241 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 8.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.0Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.4Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 6.28(1H,d,J
=6.0Hz), 5.49(1H,t,J=6.6Hz),5.08(1H,brs), 4.63(2H,
d,J=6.6Hz), 2.11(4H,brs), 1.77(3H,s),1.75(3H,s),
1.67(3H,s)
合成：合成例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりに
ゲラニルブロマイド2.40ｇ（16.0mmol）を用いる以外は
同様にして反応させ、次いで反応混合物を同様にして処
理した。ヘキサンから再結晶化し、融点70.8〜72.2℃の
微黄色針状晶として7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニ
ロキシ)クロモン2.28ｇ（10.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ22Ｏ3として 計算値（％） Ｃ 76.48 Ｈ 7.43 実測値（％） Ｃ 76.45 Ｈ 7.45 IR(KBr,cm-1) 2940, 1628, 1600, 1446, 1264, 1226, 1036, 8241 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 8.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.0Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.4Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 6.28(1H,d,J
=6.0Hz), 5.49(1H,t,J=6.6Hz),5.08(1H,brs), 4.63(2H,
d,J=6.6Hz), 2.11(4H,brs), 1.77(3H,s),1.75(3H,s),
1.67(3H,s)
【００４１】合成例13 7-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)クロモンの合成：合成
例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりにプレニルブ
ロマイド2.0ｇ（12.3mmol）を用いる以外は同様にして
反応させ、次いで反応混合物を同様にして処理した。ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点87.0〜87.4℃
の白色鱗片状晶として7-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)
クロモン2.54ｇ（11.0mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 2860, 1644, 1602, 1452, 1312, 1276, 1242, 8081 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 8.11(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.1Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.3Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 5.50(1H,br
t,J=6.7Hz), 4.60(2H,d,J=6.7Hz),1.82(3H,s), 1.78(3
H,s),
例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりにプレニルブ
ロマイド2.0ｇ（12.3mmol）を用いる以外は同様にして
反応させ、次いで反応混合物を同様にして処理した。ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点87.0〜87.4℃
の白色鱗片状晶として7-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)
クロモン2.54ｇ（11.0mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 2860, 1644, 1602, 1452, 1312, 1276, 1242, 8081 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 8.11(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.1Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.3Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 5.50(1H,br
t,J=6.7Hz), 4.60(2H,d,J=6.7Hz),1.82(3H,s), 1.78(3
H,s),
【００４２】合成例14 合成例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりに相応す
る適切な出発物質を用いる以外は同様にして反応させ、
表４に示すクロモン誘導体を合成した。
る適切な出発物質を用いる以外は同様にして反応させ、
表４に示すクロモン誘導体を合成した。
【００４３】
【表４】
【００４４】合成例15 3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン及び5-ヒドロキシク
ロモン-3-カルボン酸の合成：2′,6′-ジヒドロキシア
セトフェノン５ｇ（3.3mmol）をジメチルホルムアミド2
5mlに溶かし、外部をドライアイス−メタノールで冷却
しながらオキシ塩化リン20ｇを徐々に滴下した。温度を
室温まで徐々に上昇し、更に20時間撹拌を続けた。反応
混合物を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取した後、こ
れをアセトン−水から再結晶化し、融点154.0〜154.5℃
の微黄色粉末として3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン
2.5ｇ（13mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ6Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 63.16 Ｈ 3.18 実測値（％） Ｃ 63.13 Ｈ 3.16 次いで、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン0.37ｇ（2.0
mmol）をアセトン15mlに溶かし、外部を氷水で冷却しな
がらジョーンズ試薬3.5mlを加え、一晩撹拌した。溶媒
を留去したのち、これに水を注ぎこみ、析出した結晶を
濾取した。これをアセトンから再結晶化し、融点225.5
〜227.0℃の微茶色リン片状晶として5-ヒドロキシクロ
モン-3-カルボン酸0.91ｇ（0.4mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ6Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 58.26 Ｈ 2.93 実測値（％） Ｃ 58.20 Ｈ 2.94
ロモン-3-カルボン酸の合成：2′,6′-ジヒドロキシア
セトフェノン５ｇ（3.3mmol）をジメチルホルムアミド2
5mlに溶かし、外部をドライアイス−メタノールで冷却
しながらオキシ塩化リン20ｇを徐々に滴下した。温度を
室温まで徐々に上昇し、更に20時間撹拌を続けた。反応
混合物を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取した後、こ
れをアセトン−水から再結晶化し、融点154.0〜154.5℃
の微黄色粉末として3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン
2.5ｇ（13mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ6Ｏ4として 計算値（％） Ｃ 63.16 Ｈ 3.18 実測値（％） Ｃ 63.13 Ｈ 3.16 次いで、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン0.37ｇ（2.0
mmol）をアセトン15mlに溶かし、外部を氷水で冷却しな
がらジョーンズ試薬3.5mlを加え、一晩撹拌した。溶媒
を留去したのち、これに水を注ぎこみ、析出した結晶を
濾取した。これをアセトンから再結晶化し、融点225.5
〜227.0℃の微茶色リン片状晶として5-ヒドロキシクロ
モン-3-カルボン酸0.91ｇ（0.4mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ10Ｈ6Ｏ5として 計算値（％） Ｃ 58.26 Ｈ 2.93 実測値（％） Ｃ 58.20 Ｈ 2.94
【００４５】合成例16 3-アセチル-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモ
ンの合成：3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロ
モン22.2ｇ（0.10mol）、ヨードメタン17.0ｇ（0.12mo
l）、無水炭酸カリウム15.2ｇ（0.11mol）及びアセトン
1.5ｌの混合物を室温にて４日間攪拌した。アセトン不
溶物を吸引ろ過により除き、溶媒を減圧下留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2，クロロホル
ム）に付し、ヘキサン−クロロホルムから再結晶し、融
点129.9〜130.7℃の微黄色結晶として3-アセチル-5-ヒ
ドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン14.3ｇ（0.06mo
l）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3088, 2932, 1652, 1608, 1496, 1446, 1382, 1352, 13
26, 1306,1218, 1198, 1158, 1134, 1078, 1058, 996,
968, 8121 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 12.58(1H,s), 6.35(2H,s), 3.86(3H,s), 2.61(3H,s),
2.48(3H,s)
ンの合成：3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロ
モン22.2ｇ（0.10mol）、ヨードメタン17.0ｇ（0.12mo
l）、無水炭酸カリウム15.2ｇ（0.11mol）及びアセトン
1.5ｌの混合物を室温にて４日間攪拌した。アセトン不
溶物を吸引ろ過により除き、溶媒を減圧下留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2，クロロホル
ム）に付し、ヘキサン−クロロホルムから再結晶し、融
点129.9〜130.7℃の微黄色結晶として3-アセチル-5-ヒ
ドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン14.3ｇ（0.06mo
l）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3088, 2932, 1652, 1608, 1496, 1446, 1382, 1352, 13
26, 1306,1218, 1198, 1158, 1134, 1078, 1058, 996,
968, 8121 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 12.58(1H,s), 6.35(2H,s), 3.86(3H,s), 2.61(3H,s),
2.48(3H,s)
【００４６】合成例17 5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモンの合成：5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン11.5ｇ（60.0mmo
l）、ヨードメタン9.37ｇ（66.0mmol）、無水炭酸カリ
ウム9.12ｇ（66.0mmol）及びアセトン500mlの混合物を4
0℃にて２日間攪拌した。アセトン不溶物を吸引ろ過に
より除き、溶媒を減圧下留去した。残留物をエタノール
500ml中活性炭（4.7ｇ）で60℃で２時間処理することに
より脱色を行い、エタノールから再結晶し、融点116.7
〜117.7℃の微黄色針状晶として5-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-2-メチルクロモン8.52ｇ（41.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3080, 2976, 2936, 2848, 1626, 1590, 1514, 1440, 14
10, 1338,1300, 1264, 1202, 1154, 1110, 1070, 1032,
830, 7901 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 12.69(1H,s), 6.33-6.30(2H,m), 6.00(1H,s), 3.84(3H,
s), 2.34(3H,s)
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン11.5ｇ（60.0mmo
l）、ヨードメタン9.37ｇ（66.0mmol）、無水炭酸カリ
ウム9.12ｇ（66.0mmol）及びアセトン500mlの混合物を4
0℃にて２日間攪拌した。アセトン不溶物を吸引ろ過に
より除き、溶媒を減圧下留去した。残留物をエタノール
500ml中活性炭（4.7ｇ）で60℃で２時間処理することに
より脱色を行い、エタノールから再結晶し、融点116.7
〜117.7℃の微黄色針状晶として5-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-2-メチルクロモン8.52ｇ（41.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm-1) 3080, 2976, 2936, 2848, 1626, 1590, 1514, 1440, 14
10, 1338,1300, 1264, 1202, 1154, 1110, 1070, 1032,
830, 7901 H-NMR(CDCl3,TMS,δ) 12.69(1H,s), 6.33-6.30(2H,m), 6.00(1H,s), 3.84(3H,
s), 2.34(3H,s)
【００４７】試験例１ PUVA誘導色素斑に対する効果 表６に示すサンプル（80％エタノール溶液）を調製し、
その連続塗布による効果をΔΔＬ*により評価した。 （試験方法）有色モルモット（５〜７匹）に光増感剤
（8-メトキシソラレン）を腹腔内注射し、30分後にUVA
（１mJ/cm2）を照射し、２週間かけて色素斑形成後、サ
ンプルを１日２回、３週間にわたり連続塗布することに
よる色素斑消退効果を調べた。評価は、色差計（日本電
色社製，OFC-1001DP）により７日毎に測定を行い、得ら
れたマンセル値からＬ*値を算出し、サンプル塗布部の
ΔＬ*（経時変化）からサンプル未塗布部のΔＬ*を差し
引いた値（ΔΔＬ*）により行った。ΔΔＬ*は以下の式
にて表される。
その連続塗布による効果をΔΔＬ*により評価した。 （試験方法）有色モルモット（５〜７匹）に光増感剤
（8-メトキシソラレン）を腹腔内注射し、30分後にUVA
（１mJ/cm2）を照射し、２週間かけて色素斑形成後、サ
ンプルを１日２回、３週間にわたり連続塗布することに
よる色素斑消退効果を調べた。評価は、色差計（日本電
色社製，OFC-1001DP）により７日毎に測定を行い、得ら
れたマンセル値からＬ*値を算出し、サンプル塗布部の
ΔＬ*（経時変化）からサンプル未塗布部のΔＬ*を差し
引いた値（ΔΔＬ*）により行った。ΔΔＬ*は以下の式
にて表される。
【００４８】
【数１】 ΔΔＬ* ＝ （Ｌ*1−Ｌ*0）−（Ｌ′*1−Ｌ′*0） Ｌ*0 ：塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ′*0 ：塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ*1 ：連続塗布１ヵ月後の試料塗布被験部位 Ｌ′*1 ：連続塗布１ヵ月後の試料未塗布被験部位
【００４９】評価は、各被験モルモットについて表５に
示す基準により評価点をつけ、その平均値で表６に示
す。
示す基準により評価点をつけ、その平均値で表６に示
す。
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】実施例１ 色素沈着改善用ローション
【表７】 クロモン 0.5（重量％） グリセリン 4.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.5 エタノール 10.0 ピロリドンカルボン酸ナトリウム 2.0 香料 微量 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５３】実施例２ 色素沈着改善用オイルエッセ
ンス
ンス
【表８】 7-ヒドロキシクロモン 1.0（重量％） ミンク油 59.0 小麦胚芽油 40.0 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５４】実施例３ 色素沈着改善用W/O型クリー
ム
ム
【表９】 7-メトキシクロモン 0.1（重量％） ワセリン 6.0 コレステロール 0.6 セタノール 0.5 ソルビタンセスキオレート 2.0 液状ラノリン 4.0 イソプロピルパルミテート 8.0 スクワレン 10.0 固型パラフィン 4.0 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５５】実施例４ 色素沈着改善用O/W型クリー
ム
ム
【表１０】 5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン 0.2（重量％） ステアリン酸 2.0 セタノール 4.0 ワセリン 5.0 スクワレン 8.0 硬化パーム油 4.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 2.4 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 L-アルギニン10.0％水酸化カリウム 0.2 香料 微量 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５６】実施例５ 色素沈着改善用乳化型化粧料
【表１１】 3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン 1.0（重量％） ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 ワセリン 2.5 スクワレン 4.0 硬化パーム油 2.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 1.2 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 水酸化カリウム 0.2 カルボキシビニルポリマー 0.2 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５７】実施例６ 色素沈着改善用パック
【表１２】 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル 0.2（重量％） ポリビニルアルコール 12.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 3.0 ジプロピレングリコール 2.0 グリセリン 2.0 エタノール 5.0 オリーブ油 3.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5 酸化チタン 8.0 カオリン 6.0 香料 0.1 メチルパラベン 0.1 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【００５８】実施例７ 色素沈着改善用軟膏
【表１３】 3-アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン 2.0（重量％） 白色ワセリン 98.0 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。
【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、メラニン合成に
必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、ま
た人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制す
る。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラ
ニン沈着改善効果を発揮するものである。
必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、ま
た人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制す
る。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラ
ニン沈着改善効果を発揮するものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 光利 栃木県芳賀郡市貝町大字市塙4594 (72)発明者 小林 剛 栃木県宇都宮市御幸町78−10 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (72)発明者 北山 隆 栃木県芳賀郡市貝町大字赤羽2606−６ (72)発明者 堀 隆 栃木県芳賀郡市貝町大字市塙4594 (72)発明者 一ノ瀬 進 栃木県芳賀郡市貝町大字赤羽2606−６ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 安藤 正知 栃木県宇都宮市御幸本町4701−25
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、カルボキシル基
又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ6（Ｒ6は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩を有効成分とす
る皮膚外用剤。 - 【請求項２】 一般式(1) 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、カルボキシル基
又はＣＯＯＲ5（Ｒ5は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ2は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ3は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ6（Ｒ6は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩からなるメラニ
ン抑制剤。 - 【請求項３】 一般式(1′) 【化３】 〔式中、Ｒ1′は水素原子又はＣＯＯＲ5′（Ｒ5′は炭
素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニ
ル基）を、Ｒ2′は水素原子、ホルミル基又はカルボキ
シル基を、Ｒ3′は水素原子、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシル基、カルボキシメチルオキシ基又は低級アル
コキシカルボニルメチルオキシ基を、Ｒ4′は水素原
子、ＯＲ6′（Ｒ6′は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）又は低級アルコキシカル
ボニルメチルオキシ基を示す。ただし、Ｒ1′がメトキ
シカルボニル基のとき、Ｒ3′がヒドロキシル基もしく
はメトキシル基のとき、又はＲ4′がメトキシル基のと
き、Ｒ1′〜Ｒ4′の残りの３つが全て同時に水素原子と
なることはなく、Ｒ1′がエトキシカルボニル基のと
き、Ｒ2′及びＲ3′が同時に水素原子かつＲ4′がメト
キシル基となることはなく、Ｒ3′及びＲ4′が同時にメ
トキシル基であるとき、Ｒ1′及びＲ2′が同時に水素原
子となることはない。〕で表わされるクロモン誘導体又
はその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26640691 | 1991-10-15 | ||
| JP3-266406 | 1991-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301813A true JPH05301813A (ja) | 1993-11-16 |
Family
ID=17430491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27288692A Pending JPH05301813A (ja) | 1991-10-15 | 1992-10-12 | 皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05301813A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1129430A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Kao Corp | 化粧料 |
| KR100451813B1 (ko) * | 2000-08-08 | 2004-10-08 | 주식회사 진생사이언스 | 신규한 미백 활성 물질 |
| EP1508327A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-02-23 | MERCK PATENT GmbH | Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten zur Haut- oder Haarpflege |
| WO2005097772A1 (de) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck Patent Gmbh | Chromon-komplexe |
| WO2006128562A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von chromonderivaten |
| WO2007087956A1 (de) | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Merck Patent Gmbh | Chromen-4-on-derivate als selbstbräunungssubstanz |
| JP2011504891A (ja) * | 2007-11-29 | 2011-02-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 溶解性を改良するためのα−アミノ酸誘導体 |
| US7919524B2 (en) | 2002-04-17 | 2011-04-05 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| DE102011009112A1 (de) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Merck Patent Gmbh | Chromen-4-on-Derivate |
| WO2012163469A2 (de) | 2011-05-30 | 2012-12-06 | Merck Patent Gmbh | Extrakte aus eugenia uniflora |
| CN105567219A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-05-11 | 深圳大学 | 一种检测钯离子材料的荧光探针、制备方法及应用 |
| FR3031301A1 (fr) * | 2015-01-05 | 2016-07-08 | Jean-Noel Thorel | Nouvelle composition associant derives de chromone et de tyrosine pour le traitement de la peau |
| CN112174922A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-01-05 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用 |
| CN113527244A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-22 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用 |
| CN117417321A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-01-19 | 中国海洋大学 | 一种抑制cd38活性的5,7-二羟基色原酮及其制备方法和应用 |
-
1992
- 1992-10-12 JP JP27288692A patent/JPH05301813A/ja active Pending
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1129430A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Kao Corp | 化粧料 |
| KR100451813B1 (ko) * | 2000-08-08 | 2004-10-08 | 주식회사 진생사이언스 | 신규한 미백 활성 물질 |
| US7919524B2 (en) | 2002-04-17 | 2011-04-05 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US8329928B2 (en) | 2002-04-17 | 2012-12-11 | Cytokinetics, Incorporated | Compounds, compositions and methods |
| US8633236B2 (en) | 2002-04-17 | 2014-01-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US8119678B2 (en) | 2002-04-17 | 2012-02-21 | Cytokinetics, Incorporated | Compounds, compositions and methods |
| JP2005060398A (ja) * | 2003-08-18 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | クロメン−４−オン誘導体類の使用 |
| US9044409B2 (en) | 2003-08-18 | 2015-06-02 | Merck Patent Gmbh | Use of chromen-4-one derivatives |
| EP1508327A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-02-23 | MERCK PATENT GmbH | Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten zur Haut- oder Haarpflege |
| WO2005097772A1 (de) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck Patent Gmbh | Chromon-komplexe |
| WO2006128562A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von chromonderivaten |
| WO2007087956A1 (de) | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Merck Patent Gmbh | Chromen-4-on-derivate als selbstbräunungssubstanz |
| JP2011504891A (ja) * | 2007-11-29 | 2011-02-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 溶解性を改良するためのα−アミノ酸誘導体 |
| DE102011009112A1 (de) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Merck Patent Gmbh | Chromen-4-on-Derivate |
| WO2012097857A1 (de) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Merck Patent Gmbh | 7-acyloxy-chromen- 4-on-derivate und ihre verwendung als selbstbräunungssubstanzen |
| WO2012163469A2 (de) | 2011-05-30 | 2012-12-06 | Merck Patent Gmbh | Extrakte aus eugenia uniflora |
| DE102011102824A1 (de) | 2011-05-30 | 2012-12-06 | Merck Patent Gmbh | Extrakte aus Eugenia uniflora |
| FR3031301A1 (fr) * | 2015-01-05 | 2016-07-08 | Jean-Noel Thorel | Nouvelle composition associant derives de chromone et de tyrosine pour le traitement de la peau |
| CN105567219A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-05-11 | 深圳大学 | 一种检测钯离子材料的荧光探针、制备方法及应用 |
| CN112174922A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-01-05 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用 |
| WO2022088583A1 (zh) * | 2020-10-27 | 2022-05-05 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用 |
| CN112174922B (zh) * | 2020-10-27 | 2023-07-11 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮及其制备方法和应用 |
| CN113527244A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-22 | 海南医学院 | 一种5-甲基色酮衍生物及其合成方法和应用 |
| CN117417321A (zh) * | 2023-10-16 | 2024-01-19 | 中国海洋大学 | 一种抑制cd38活性的5,7-二羟基色原酮及其制备方法和应用 |
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