JPH05230009A - アミジン誘導体 - Google Patents
アミジン誘導体Info
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- JPH05230009A JPH05230009A JP4035479A JP3547992A JPH05230009A JP H05230009 A JPH05230009 A JP H05230009A JP 4035479 A JP4035479 A JP 4035479A JP 3547992 A JP3547992 A JP 3547992A JP H05230009 A JPH05230009 A JP H05230009A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れたフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有
する化合物を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ａは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＨ2Ｏ−を示
し、Ｂは、Ａが−ＣＯＮＨ−のとき−ＣＨ2Ｓ−または
−ＮＨＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ2Ｏ−のとき−ＣＨ2Ｓ
−，−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を示し、ｎは、
１、２または３を示し、Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ
基、ＮＨ2または−ＯＣＨ2ＣＯＮＲ2 2を示し、Ｒ2は、
低級アルキル基を示す。）で表されるアミジン誘導体お
よび式 （式中、ｎは、１、２または３を示し、Ｒ3は、ＯＨま
たは低級アルコキシ基を示す。）で表されるアミジン誘
導体およびそれらの製薬学的に許容される塩。
する化合物を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ａは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＨ2Ｏ−を示
し、Ｂは、Ａが−ＣＯＮＨ−のとき−ＣＨ2Ｓ−または
−ＮＨＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ2Ｏ−のとき−ＣＨ2Ｓ
−，−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を示し、ｎは、
１、２または３を示し、Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ
基、ＮＨ2または−ＯＣＨ2ＣＯＮＲ2 2を示し、Ｒ2は、
低級アルキル基を示す。）で表されるアミジン誘導体お
よび式 （式中、ｎは、１、２または３を示し、Ｒ3は、ＯＨま
たは低級アルコキシ基を示す。）で表されるアミジン誘
導体およびそれらの製薬学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアミジン誘導体に
関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作用
を有する新規なアミジン誘導体に関する。
関し、更に詳しくは、フィブリノーゲン受容体拮抗作用
を有する新規なアミジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板は各種血小板惹起物質の刺激によ
り、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上にフィブ
リノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板が相互
にフィブリノーゲンを介して結合し凝集するといわれて
いる。またフィブリノーゲンの受容体との結合部位であ
るといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）等の
ペプチド誘導体［Ｔｈｒｏｍｂｏｓｙｓ Ｒｅｓ．，５
６巻６号第６８７ページ（１９８９年）］や分子内にア
ミジン基を有する化合物（特開平２−２２３５４３）な
どがフィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、
血小板凝集抑制作用を有することが知られている。しか
し未だその作用は充分ではない。
り、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合体上にフィブ
リノーゲンの結合部位が発現し、その結果血小板が相互
にフィブリノーゲンを介して結合し凝集するといわれて
いる。またフィブリノーゲンの受容体との結合部位であ
るといわれているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含むＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（以下ＲＧＤＳと記す）等の
ペプチド誘導体［Ｔｈｒｏｍｂｏｓｙｓ Ｒｅｓ．，５
６巻６号第６８７ページ（１９８９年）］や分子内にア
ミジン基を有する化合物（特開平２−２２３５４３）な
どがフィブリノーゲン受容体に対する拮抗作用を有し、
血小板凝集抑制作用を有することが知られている。しか
し未だその作用は充分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有する化合物を提
供することにある。
たフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有する化合物を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、フィブリノーゲン受容体拮抗剤として有用な新
規なアミジン誘導体を見出し、本発明を完成した。
た結果、フィブリノーゲン受容体拮抗剤として有用な新
規なアミジン誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明は、式［１］
【０００６】
【０００７】（式中Ａは、−ＣＯＮＨ− または −Ｃ
Ｈ2Ｏ− を示し、Ｂは、Ａが −ＣＯＮＨ− のとき
−ＣＨ2Ｓ− または−ＮＨＣＯ−を示し、Ａが −
ＣＨ2Ｏ− のとき −ＣＨ2Ｓ−，−ＣＯＮＨ− また
は−ＮＨＣＯ−を示し、ｎは、１、２または３を示し、
Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ基、ＮＨ2または −ＯＣ
Ｈ2ＣＯＮＲ2 2を示し、Ｒ2は、低級アルキル基を示
す。）で表されるアミジン誘導体または、式［２］
Ｈ2Ｏ− を示し、Ｂは、Ａが −ＣＯＮＨ− のとき
−ＣＨ2Ｓ− または−ＮＨＣＯ−を示し、Ａが −
ＣＨ2Ｏ− のとき −ＣＨ2Ｓ−，−ＣＯＮＨ− また
は−ＮＨＣＯ−を示し、ｎは、１、２または３を示し、
Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ基、ＮＨ2または −ＯＣ
Ｈ2ＣＯＮＲ2 2を示し、Ｒ2は、低級アルキル基を示
す。）で表されるアミジン誘導体または、式［２］
【０００８】
【０００９】（式中ｎは、１、２または３を示し、Ｒ3
は、ＯＨまたは低級アルコキシ基を示す。）で表される
アミジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容される塩
である。
は、ＯＨまたは低級アルコキシ基を示す。）で表される
アミジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容される塩
である。
【００１０】本発明において、低級アルキル基とは炭素
原子数１〜４個の直鎖または分枝したアルキル基を示
し、低級アルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖ま
たは分枝したアルコキシ基を示す。製薬学的に許容され
る塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニウムなどとの塩、もしくは鉱酸、カルボン酸、スル
ホン酸などとの塩である。それらは、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、ア
ルミニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸
塩、メタンスルホン酸塩などである。
原子数１〜４個の直鎖または分枝したアルキル基を示
し、低級アルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖ま
たは分枝したアルコキシ基を示す。製薬学的に許容され
る塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニウムなどとの塩、もしくは鉱酸、カルボン酸、スル
ホン酸などとの塩である。それらは、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、ア
ルミニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸
塩、メタンスルホン酸塩などである。
【００１１】本発明の式［１］の化合物は、以下に示す
方法によって製造することができる。すなわち式［３］
方法によって製造することができる。すなわち式［３］
【００１２】
【００１３】（式中Ａ，Ｂ，ｎおよびＲ1は前記と同義
であり、Ｒ4はシアノ基を示す。）で示される化合物
を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反応さ
せるか、もしくは式Ｒ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2（Ｒは低級ア
ルキル基を示す）で表されるチオアミド誘導体と加熱す
ることによって式［３］においてＲ4がアミノチオカル
ボニル基である化合物に導き、更に硫黄原子をアルキル
化した後アンモニアもしくはアンモニウム塩で処理する
ことによって、式［１］で示される本発明の化合物を得
ることができる。また、必要に応じて更にエステルの加
水分解、エステルのアミドへの変換等を行う事により本
発明の他の化合物に導くことができる。上記の反応に用
いる塩基としては例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類等を用いるこ
とができ、アルキル化剤としては例えばヨウ化メチル、
ベンジルクロリド等のアルキルハライドや、ジメチル硫
酸、メタンスルホン酸メチル等のアルキル化剤等を用い
ることができ、アンモニウム塩としては例えば酢酸アン
モニウム等を用いることができる。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第三
ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン等の反応に不活性な溶媒を用い
ることができる。またエステルの加水分解、エステルの
アミドへの変換はアルカリ処理、アンモニアガスのアル
コール溶液での処理等の一般的な方法を用いることがで
きる。
であり、Ｒ4はシアノ基を示す。）で示される化合物
を、たとえば塩基を触媒として用いて硫化水素と反応さ
せるか、もしくは式Ｒ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2（Ｒは低級ア
ルキル基を示す）で表されるチオアミド誘導体と加熱す
ることによって式［３］においてＲ4がアミノチオカル
ボニル基である化合物に導き、更に硫黄原子をアルキル
化した後アンモニアもしくはアンモニウム塩で処理する
ことによって、式［１］で示される本発明の化合物を得
ることができる。また、必要に応じて更にエステルの加
水分解、エステルのアミドへの変換等を行う事により本
発明の他の化合物に導くことができる。上記の反応に用
いる塩基としては例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類等を用いるこ
とができ、アルキル化剤としては例えばヨウ化メチル、
ベンジルクロリド等のアルキルハライドや、ジメチル硫
酸、メタンスルホン酸メチル等のアルキル化剤等を用い
ることができ、アンモニウム塩としては例えば酢酸アン
モニウム等を用いることができる。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第三
ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン等の反応に不活性な溶媒を用い
ることができる。またエステルの加水分解、エステルの
アミドへの変換はアルカリ処理、アンモニアガスのアル
コール溶液での処理等の一般的な方法を用いることがで
きる。
【００１４】また本発明の化合物は式［３］でＲ4がシ
アノ基である化合物から、例えばイミノクロリドやイミ
ノエーテルを経由する、シアノ基をアミジノ基に変換す
る一般的な方法を用いて合成することもできる。
アノ基である化合物から、例えばイミノクロリドやイミ
ノエーテルを経由する、シアノ基をアミジノ基に変換す
る一般的な方法を用いて合成することもできる。
【００１５】同様にして、式［４］
【００１６】
【００１７】（式中ｎ，Ｒ3およびＲ4は前記と同意義で
ある。）で示される化合物より、本発明の式［２］の化
合物を製造することができる。
ある。）で示される化合物より、本発明の式［２］の化
合物を製造することができる。
【００１８】
【発明の効果】このようにして得た本発明の化合物は、
フィブリノーゲン受容体に対するフィブリノーゲン等の
各種接着性タンパク質の結合を阻害し、血小板の凝集、
粘着に対する抑制作用を有する。従って本発明の化合物
は血栓症、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化
症等の疾患の予防よび治療剤などに用いることができ
る。
フィブリノーゲン受容体に対するフィブリノーゲン等の
各種接着性タンパク質の結合を阻害し、血小板の凝集、
粘着に対する抑制作用を有する。従って本発明の化合物
は血栓症、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化
症等の疾患の予防よび治療剤などに用いることができ
る。
【００１９】以下、試験例を挙げて本発明の化合物のフ
ィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。 試験例［イヌ in vitro血小板凝集抑制試験］ 過去に実験に使用されていない雑種成犬の前腕静脈より
クエン酸採血（３．２％クエン酸ナトリウム液１容：血
液９容）を行い、この血液を室温で１５０ｘｇで１５分
間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、１
５００ｘｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿
（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希釈す
ることにより５０〜６０×１０4個／μｌに調整した。
血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．
Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ（１
９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質としてアデノシ
ン二燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称する）を用いて
行った。すなわち、被験薬として３−｛［５−（４−ア
ミジノベンズアミド）チオフェン−２−イル］カルボニ
ルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩一水和物をジメチルスル
ホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液
２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに加え、３７℃で３分間イ
ンキュベートし、これにＡＤＰ（終濃度７μＭ）２５μ
ｌを添加し、血小板凝集能測定装置（アグリコーダＴＭ
・ＰＡ−３２１０，京都第一科学製）により５分間測定
し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃度（ＩＣ50）を
算出した。
ィブリノーゲン受容体拮抗作用を説明する。 試験例［イヌ in vitro血小板凝集抑制試験］ 過去に実験に使用されていない雑種成犬の前腕静脈より
クエン酸採血（３．２％クエン酸ナトリウム液１容：血
液９容）を行い、この血液を室温で１５０ｘｇで１５分
間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、１
５００ｘｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿
（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希釈す
ることにより５０〜６０×１０4個／μｌに調整した。
血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．
Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ（１
９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質としてアデノシ
ン二燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称する）を用いて
行った。すなわち、被験薬として３−｛［５−（４−ア
ミジノベンズアミド）チオフェン−２−イル］カルボニ
ルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩一水和物をジメチルスル
ホキシドに溶解し、生理食塩水で所要濃度に調整した液
２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに加え、３７℃で３分間イ
ンキュベートし、これにＡＤＰ（終濃度７μＭ）２５μ
ｌを添加し、血小板凝集能測定装置（アグリコーダＴＭ
・ＰＡ−３２１０，京都第一科学製）により５分間測定
し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃度（ＩＣ50）を
算出した。
【００２０】その結果、被験薬のＩＣ50は、０．１６μ
Ｍだった。また、対照薬の３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ベンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２
２３５４３に記載された化合物）のＩＣ50は２．０μＭ
だった。
Ｍだった。また、対照薬の３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイル）ベンズアミド］プロピオン酸（特開平２−２
２３５４３に記載された化合物）のＩＣ50は２．０μＭ
だった。
【００２１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。 実施例１ ３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミ
ド］プロピオン酸メチル（１３ｇ），トリエチルアミン
（１６．５ｍｌ），ピリジン（２１５ｍｌ）の混合物中
に室温下で硫化水素を２時間通じた。反応混合物を室温
で１６時間放置した後減圧留去を行い、残渣を酢酸エチ
ルで結晶化して３−［３−（４−アミノチオカルボニル
ベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチル１
２．４ｇを得た。 融点 １１０〜１１１℃（分解）
る。 実施例１ ３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミ
ド］プロピオン酸メチル（１３ｇ），トリエチルアミン
（１６．５ｍｌ），ピリジン（２１５ｍｌ）の混合物中
に室温下で硫化水素を２時間通じた。反応混合物を室温
で１６時間放置した後減圧留去を行い、残渣を酢酸エチ
ルで結晶化して３−［３−（４−アミノチオカルボニル
ベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチル１
２．４ｇを得た。 融点 １１０〜１１１℃（分解）
【００２２】３−［３−（４−アミノチオカルボニルベ
ンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチル（１
２ｇ）、ヨウ化メチル（１０ｍｌ）、アセトン（２００
ｍｌ）の混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を
濃縮し、析出した結晶を濾取して３−［３−（４−メチ
ルチオイミノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオ
ン酸メチルヨウ化水素酸塩１７ｇを得た。 融点 １３６〜１３６．５℃（分解）
ンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチル（１
２ｇ）、ヨウ化メチル（１０ｍｌ）、アセトン（２００
ｍｌ）の混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を
濃縮し、析出した結晶を濾取して３−［３−（４−メチ
ルチオイミノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオ
ン酸メチルヨウ化水素酸塩１７ｇを得た。 融点 １３６〜１３６．５℃（分解）
【００２３】３−［３−（４−メチルチオイミノベンジ
ルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチルヨウ化水
素酸塩（１６．８ｇ）、酢酸アンモニウム（７．６
ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）の混合物を１時間加熱
還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣をメタノー
ルで結晶化して３−［３−（４−アミジノベンジルオキ
シ）ベンズアミド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩
１０ｇを得た。 融点 １８３〜１８４．５℃（分解）
ルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸メチルヨウ化水
素酸塩（１６．８ｇ）、酢酸アンモニウム（７．６
ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）の混合物を１時間加熱
還流した。反応混合物を減圧留去した後残渣をメタノー
ルで結晶化して３−［３−（４−アミジノベンジルオキ
シ）ベンズアミド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩
１０ｇを得た。 融点 １８３〜１８４．５℃（分解）
【００２４】実施例２ ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンズアミ
ド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩（３．７７
ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液（７．８ｍｌ）、メタ
ノール（３０ｍｌ）の混合物を４０分間加熱還流した後
放冷した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１１．７ｍｌ）を加
え析出した結晶を濾取して、３−［３−（４−アミジノ
ベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸１．８５
ｇを得た。 融点 ２６１．５℃〜２６２．５℃（分解）
ド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩（３．７７
ｇ）、１０％水酸化ナトリウム液（７．８ｍｌ）、メタ
ノール（３０ｍｌ）の混合物を４０分間加熱還流した後
放冷した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１１．７ｍｌ）を加
え析出した結晶を濾取して、３−［３−（４−アミジノ
ベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオン酸１．８５
ｇを得た。 融点 ２６１．５℃〜２６２．５℃（分解）
【００２５】実施例３ ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンズアミ
ド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩（２．５７ｇ）
のメタノール（５０ｍｌ）溶液に氷冷下アンモニアガス
を通じ飽和させた後室温で３日間放置し、析出した結晶
を濾取して３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）
ベンズアミド］プロピオン酸アミド１．３５ｇを得た。 融点 １９４〜１９５．５℃（分解）
ド］プロピオン酸メチルヨウ化水素酸塩（２．５７ｇ）
のメタノール（５０ｍｌ）溶液に氷冷下アンモニアガス
を通じ飽和させた後室温で３日間放置し、析出した結晶
を濾取して３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）
ベンズアミド］プロピオン酸アミド１．３５ｇを得た。 融点 １９４〜１９５．５℃（分解）
【００２６】実施例１〜３と同様の方法により以下の化
合物を得た。 ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸メチル酢酸塩 融点 １７５．５〜１７６．５℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸 融点 ２３２．５〜２３４℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸アミド 融点 １５１〜１５４℃（分
解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］酢酸エチル 融点 １７５．５〜１７７℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］酢酸 融点 １４５〜１４８℃（分解） ４−オキソ−［３−（４−アミジノベンズアミド）フェ
ニルアミノ］酪酸エチル酢酸塩 融点 ２２７．７〜２２８．５℃（分解） ４−オキソ−［３−（４−アミジノベンズアミド）フェ
ニルアミノ］酪酸塩酸塩一水和物 融点 １９３〜１９４℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンズアミド）ベンジルチ
オ］プロピオン酸エチル酢酸塩 融点 １８１〜１８２℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンズアミド）ベンジルチ
オ］プロピオン酸一水和物 融点 ２３１〜２３４℃
（分解）
合物を得た。 ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸メチル酢酸塩 融点 １７５．５〜１７６．５℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸 融点 ２３２．５〜２３４℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸アミド 融点 １５１〜１５４℃（分
解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］酢酸エチル 融点 １７５．５〜１７７℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンジルオキシ）ベンジルチ
オ］酢酸 融点 １４５〜１４８℃（分解） ４−オキソ−［３−（４−アミジノベンズアミド）フェ
ニルアミノ］酪酸エチル酢酸塩 融点 ２２７．７〜２２８．５℃（分解） ４−オキソ−［３−（４−アミジノベンズアミド）フェ
ニルアミノ］酪酸塩酸塩一水和物 融点 １９３〜１９４℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンズアミド）ベンジルチ
オ］プロピオン酸エチル酢酸塩 融点 １８１〜１８２℃（分解） ３−［３−（４−アミジノベンズアミド）ベンジルチ
オ］プロピオン酸一水和物 融点 ２３１〜２３４℃
（分解）
【００２７】実施例４ ３−［（５−ニトロチオフェン−２−イル）カルボニル
アミノ］プロピオン酸メチル（３．８７ｇ）、鉄粉
（２．６８ｇ）、メタノール（２５ｍｌ）の混合物に濃
塩酸（８．３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１
時間攪拌して水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液を中
性になるまで加えた後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過し
た。濾液に氷冷下に４−シアノ安息香酸クロリド（２．
４８ｇ）を加え、更にトリエチルアミン（６ｍｌ）を滴
下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水にあけ有
機層を分離し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留
去して３−｛［５−（４−シアノベンズアミド）チオフ
ェン−２−イル）カルボニルアミノ］プロピオン酸メチ
ル０．４ｇを得た。 融点 ２４８〜２５２℃（分解）
アミノ］プロピオン酸メチル（３．８７ｇ）、鉄粉
（２．６８ｇ）、メタノール（２５ｍｌ）の混合物に濃
塩酸（８．３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１
時間攪拌して水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液を中
性になるまで加えた後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過し
た。濾液に氷冷下に４−シアノ安息香酸クロリド（２．
４８ｇ）を加え、更にトリエチルアミン（６ｍｌ）を滴
下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水にあけ有
機層を分離し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留
去して３−｛［５−（４−シアノベンズアミド）チオフ
ェン−２−イル）カルボニルアミノ］プロピオン酸メチ
ル０．４ｇを得た。 融点 ２４８〜２５２℃（分解）
【００２８】３−｛［５−（４−シアノベンズアミド）
チオフェン−２−イル）カルボニルアミノ］プロピオン
酸メチルを用いて実施例１、２と同様な反応操作を行い
以下の化合物を得た。
チオフェン−２−イル）カルボニルアミノ］プロピオン
酸メチルを用いて実施例１、２と同様な反応操作を行い
以下の化合物を得た。
【００２９】３−｛［５−（４−アミジノベンズアミ
ド）チオフェン−２−イル］カルボニルアミノ｝プロピ
オン酸メチル酢酸塩一水和物 融点 ２２６〜２２７．５℃（分解） ３−｛［５−（４−アミジノベンズアミド）チオフェン
−２−イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩一
水和物 融点 ２８３．５〜２８４℃（分解）
ド）チオフェン−２−イル］カルボニルアミノ｝プロピ
オン酸メチル酢酸塩一水和物 融点 ２２６〜２２７．５℃（分解） ３−｛［５−（４−アミジノベンズアミド）チオフェン
−２−イル］カルボニルアミノ｝プロピオン酸塩酸塩一
水和物 融点 ２８３．５〜２８４℃（分解）
【００３０】実施例５ ３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミ
ド］プロピオン酸ベンジル（１１．６ｇ）、１０％水酸
化ナトリウム液（２４ｍｌ）、メタノール（２００ｍ
ｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し
て、３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズア
ミド］プロピオン酸７．４５ｇを得た。 融点 １８１〜１８３℃
ド］プロピオン酸ベンジル（１１．６ｇ）、１０％水酸
化ナトリウム液（２４ｍｌ）、メタノール（２００ｍ
ｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に
１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取し
て、３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズア
ミド］プロピオン酸７．４５ｇを得た。 融点 １８１〜１８３℃
【００３１】３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）
ベンズアミド］プロピオン酸（７．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−２−クロロアセタミド（３．７５ｇ）、炭酸カ
リウム（６．３ｇ）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍ
ｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１
Ｎ塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）に付して目的の画分を集め、エーテル−
イソプロピルエーテル混液から再結晶してＮ，Ｎ−ジエ
チル−｛３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベン
ズアミド］プロピオニルオキシ｝アセタミド７．３７ｇ
を得た。 融点 ９３．５〜９５℃
ベンズアミド］プロピオン酸（７．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−２−クロロアセタミド（３．７５ｇ）、炭酸カ
リウム（６．３ｇ）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍ
ｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１
Ｎ塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）に付して目的の画分を集め、エーテル−
イソプロピルエーテル混液から再結晶してＮ，Ｎ−ジエ
チル−｛３−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベン
ズアミド］プロピオニルオキシ｝アセタミド７．３７ｇ
を得た。 融点 ９３．５〜９５℃
【００３２】Ｎ，Ｎ−ジエチル−｛３−［３−（４−シ
アノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオニルオキ
シ｝アセタミドを用いて実施例１、２と同様の反応操作
を行い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−｛３−［３−（４−アミジ
ノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオニルオキ
シ｝アセタミドを得た。 融点 １９１〜１９３℃
アノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオニルオキ
シ｝アセタミドを用いて実施例１、２と同様の反応操作
を行い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−｛３−［３−（４−アミジ
ノベンジルオキシ）ベンズアミド］プロピオニルオキ
シ｝アセタミドを得た。 融点 １９１〜１９３℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 8413−4Ｃ 31/215 8413−4Ｃ 31/38 7252−4Ｃ (72)発明者 川島豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】式 （式中Ａは、−ＣＯＮＨ− または −ＣＨ2Ｏ− を
示し、 Ｂは、Ａが −ＣＯＮＨ− のとき −ＣＨ2Ｓ− ま
たは−ＮＨＣＯ−を示し、Ａが −ＣＨ2Ｏ− のとき
−ＣＨ2Ｓ−，−ＣＯＮＨ− または−ＮＨＣＯ−を
示し、 ｎは、１、２または３を示し、 Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ基、ＮＨ2または −ＯＣ
Ｈ2ＣＯＮＲ2 2を示し、 Ｒ2は、低級アルキル基を示す。）で表されるアミジン
誘導体およびそれらの製薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】式 （式中ｎは、１、２または３を示し、 Ｒ3は、ＯＨまたは低級アルコキシ基を示す。）で表さ
れるアミジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容され
る塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4035479A JPH05230009A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | アミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4035479A JPH05230009A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | アミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05230009A true JPH05230009A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=12442901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4035479A Pending JPH05230009A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | アミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05230009A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018111A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US6946491B2 (en) * | 2001-06-12 | 2005-09-20 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
-
1992
- 1992-02-24 JP JP4035479A patent/JPH05230009A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018111A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US6946491B2 (en) * | 2001-06-12 | 2005-09-20 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| US7012071B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-03-14 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
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