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JPH05158A - 医療用コラーゲン膜の製造法 - Google Patents

医療用コラーゲン膜の製造法

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JPH05158A
JPH05158A JP3261757A JP26175791A JPH05158A JP H05158 A JPH05158 A JP H05158A JP 3261757 A JP3261757 A JP 3261757A JP 26175791 A JP26175791 A JP 26175791A JP H05158 A JPH05158 A JP H05158A
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collagen
solution
mixture
gel
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JP3261757A
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George Chu
ジヨージ・チユー
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Collagen Corp
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Publication date
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Application filed by Collagen Corp filed Critical Collagen Corp
Publication of JPH05158A publication Critical patent/JPH05158A/ja
Publication of JPH0549303B2 publication Critical patent/JPH0549303B2/ja
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 生体適合性を有し、非炎症性であり、かつ、
人工移植物として組織の修復に有用なコラーゲン膜状物
質の製法を提供する。 【構成】 コラーゲンゲルマトリックスを砕断し、これ
を高遠心場で遠心し、沈澱を均質化してペーストとし、
該ペーストを注型し、乾燥する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、組織の修復に有用な物
質および創傷の治療に関連した物質の分野に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、新規方法により製造されたコ
ラーゲン膜状物質に関し、該膜は、生体適合性を有し、
非炎症性であり、かつ、人工移植物として組織の修復に
有用である。
【０００２】
【従来の技術および課題】皮膚、血管、靱帯または他の
結合組織の代替物として用いることのできる人工膜を得
るために数多くの試みがなされている。通常、コラーゲ
ンは結合組織の主成分であるので、これらの膜の多くに
はコラーゲンが用いられている。コラーゲンのみ（例え
ば、米国特許第４４１２９４７号；日本国特許７４／０
３９１７４号；および米国特許第４２４２２９１号参
照）または他の物質と組み合わせたコラーゲン（例え
ば、米国特許第４４５３９３９号参照）のいずれかから
なるこのような膜の製造法に関する文献が多数存在す
る。他の膜は、グリコプロテインのような物質とフィブ
リノーゲンおよびトロンビンの組み合せ（ヨーロッパ特
許出願公開第９２２００号）およびケラチン由来ポリマ
ーおよびグルコサミノグリカンポリマーの組み合せ（ヨ
ーロッパ特許出願公開第８９１５２号）を用いている。
【０００３】得られた膜の、意図する特定の適用および
生体適合性安定性および周囲組織との同化のような物理
的特性に関する特性および品質は物質の性質、例えば膜
を形成するために用いたコラーゲンの性質およびその形
成に用いた方法によって決定される。従来の膜は、角膜
代替物、人工皮膚および創傷治療を含む意図する用途に
ある程度の成功をおさめた。しかし、多くのものが炎症
の原因となり、柔軟性、生物学的安定性および強度の点
で最適特性より劣っている。本発明は、生成物の物理的
特性中に柔軟性を付与する一連の方法により膜状物質に
形成される非免疫原性コラーゲンを使用することによ
り、得られた膜中に所望する特性を与え、これらの特性
を意図する用途に適合させる方法を提供する。該膜状物
質は、管状容器、３次元の移植物または１次元の繊維に
成形できる膜を含む２次元膜として用いることができ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、コラーゲン膜
の物理的特性が、血管修復、潰瘍修復、管腔表面の再構
成、腱修復および人工皮膚を含む種々の医学的適用に用
いるために適するよう調製されたコラーゲン膜を提供す
るものである。該膜は、また、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおい
て、所望の細胞培養の産生に基質として用いることもで
きる。該膜の特性は、一連の製造方法からの適当な選択
により決定され、選択した用途に適した特性が獲得され
る。同様の柔軟性は、該膜製造法の修正または追加によ
って製造される１次元および３次元の構造物の特性にお
いても獲得できる。得られた繊維は、腱または靱帯の代
替物質として有用であり、組織の修復または傷口の填塞
に使用するための縫合、移植物を与える３次元ブロック
または固形物としても使用できる。
【０００５】すなわち、一つの態様において、本発明
は、所望により、アテロペプチドコラーゲンの溶液と架
橋コラーゲンの懸濁液を混合して該溶液からゲルを得、
該ゲルを膜形態に変換する一般的方法によって製造され
るコラーゲン膜状物質に関する。他の態様において、本
発明は、該ゲルから製造された繊維または固体に関す
る。
【０００６】さらに別の態様において、本発明は、一般
的方法それ自体および所望の特性の２次元膜、繊維およ
び固体を得るためのこの一般的方法に関連した範囲内で
用いられる特定の方法に関する。
【０００７】ゲルは、３つの別の方法によって、可溶化
コラーゲンまたは混合物から得ることができる。１つの
方法において、コラーゲンの溶液は、ｐＨを上昇させる
ことによってコラーゲンを不溶化させる沈澱化緩衝液で
処理する。この方法において、コラーゲンおよび緩衝液
は、共にほぼ凍結するまで予め冷却し、混合し、つい
で、およそ室温まで昇温させてゲルを形成させる。第２
の方法において、コラーゲンおよび緩衝液の前記混合物
を、重力圧を用いずに昇温させる代りに、遠心分離し、
遠心分離からの上清を回収し、およそ室温まで昇温させ
る。第３の方法において、コラーゲンの溶液は、室温に
て不溶化溶液で処理する。該不溶化溶液は、得られた混
合物が生理的ｐＨおよびイオン強度になるように調製さ
れている。ついで、この混合物を約３７℃でインキュベ
ートし、ゲルを形成させる。第３の方法は修正して、混
合後直ちに混合物を脱気し、インキュベートする前に脱
気した混合物を成形することができる。前記３つの場合
のそれぞれにおける方法は、また、溶解コラーゲンのほ
かに架橋形態の懸濁液を含むゲルの形成に適用できる。
この追加の架橋基質の存在は、最終的に本発明の方法か
ら得られる膜物質の特性にさらに変化を与える。
【０００８】出発物質中に架橋コラーゲンを含有させる
ための前記ゲル形成方法は、可溶化コラーゲンのみから
のゲルの形成、ついで該ゲルからの膜形成後の該膜の部
分的架橋または架橋は、より脆性化し、不満足な製品を
生じると考えられるという意味において臨界的であると
考えられる。また、可溶化コラーゲンからのゲル形成方
法を、後記の架橋物質を添加することにより修正する場
合、前記の第３の方法、すなわち、コラーゲンの溶液
（混合物中に所望の架橋物質を含有する）を室温で、混
合物が生理的ｐＨおよびイオン強度となるように調製し
た不溶化溶液で処理する方法が好ましい。該混合物を約
３７℃でインキュベートしてゲルを形成させる。特に好
ましい具体例において、該混合物は、不溶化溶液を加え
る前に脱気を行なう。
【０００９】該ゲルの膜への変換は、ゲルを砕断し、砕
断したゲルを遠心分離して沈殿を得、該沈殿を注型して
乾燥させる。鋳型の大きさと形により、膜または固体の
いずれかを得ることができる。
【００１０】図１および図２は、以下の参考例において
調製した膜Ｇ−２およびＧ−３の３００００倍の電子顕
微鏡写真である。 Ａ．ＣＩＳの調製 本発明の方法は、溶液状コラーゲンのみまたは架橋繊維
性コラーゲンとの混合物のいずれかとともに開始する。
コラーゲンは哺乳類結合組織から可溶化し、精製でき、
ウシの皮膚、ブタの皮膚および哺乳類の骨ならびに多く
の他の源から調製される。精製方法は公知である。例え
ば、米国特許第３９４９０７３号、同第４０６６０８３
号および英国特許公開第１５６５３４０号参照。コラー
ゲンは、公知の方法と同様にして、繊維を酸で分解する
ことによって本発明に有用な濃度に容易に可溶化でき、
１〜４のｐＨで溶解する。実際には、溶液状コラーゲン
（ＣＩＳ）は、カリホルニア州、パロ・アルト、コラー
ゲン・コーポレーション（Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａ）からチゲン（Ｚｙｇｅｎ）の商標のもとに都合
よく市販されているものを入手できる。
【００１１】天然コラーゲンは、ペプチド鎖の三重らせ
ん構造からなる繊維形態で存在する。らせん構造は、２
つのアミノ酸、通常、アミノ酸配列中のプロリンおよび
ヒドロキシプロリンと結合したグリシンから構成された
三重配列の繰り返しによって生じる。この三重繰り返し
単位の領域が三重らせん構造中に集積している。さら
に、全コラーゲン鎖は、各末端に三重グリシン配列を有
さず、したがって、らせん状でない領域を含んでいる。
これらの領域は、大部分のコラーゲン調製物に関連する
免疫原性の原因であると考えられ、テロペプチドと称さ
れている。
【００１２】コラーゲン調製物の免疫原生は、主に、こ
れらのテロペプチドの除去によって緩和でき、「アテロ
ペプチドコラーゲン」が生じる。テロペプチドの除去
は、トリプシンまたはペプシンなどのタンパク分解酵素
で消化することによって行なわれる。非らせん状テロペ
プチド領域は、また、架橋を形成する必要があり、この
架橋が天然物質中の繊維状構造の安定性の原因になって
いる。この特性の付与を所望する場合は、アテロペプチ
ドコラーゲンは人工的に架橋しなければならない。
【００１３】本発明の方法の出発物質である溶液状コラ
ーゲンは、アテロペプチドコラーゲンであり、好ましく
は、チゲンＣＩＳのような希薄市販製品である。１〜１
０mg／mlの範囲のコラーゲン濃度が、本発明の使用に適
している。当然、この範囲は適切な濃度を示唆するが、
絶対的な限定を意味するものではなく、より上の制限お
よびより下の制限も本発明の範囲内であれば任意であ
る。
【００１４】Ｂ．架橋コラーゲンの調製 本明細書で用いる場合、「架橋コラーゲン」は、化学的
処理または放射線処理によって、または、２２oＣおよ
び５０００sec-1の剪断速度で測定した場合、調製物の
粘度が７００〜３０００センチポイズである十分な架橋
を得るための他の適当な手段によって人工的に架橋し精
製した再構成アテロペプチドコラーゲンを示す。なお、
前記限定は任意であり、有用な範囲の実例である。
【００１５】架橋形態を調製するために、可溶化コラー
ゲンを、まず、室温で中和して沈澱させるか、または、
チデルム（Ｚyderm）コラーゲン移植物のような沈澱ま
たは再構成したコラーゲンの調製物を用い、ついでホル
ムアルデヒド、グルタルアルデヒド、グリオキサールな
どのような化学的架橋試剤に対する反応性またはガンマ
ー線のようなイオン化放射線に対する反応性を含む標準
的方法を用いて架橋する。加熱およびＵＶ照射も使用で
きるが、あまり有効ではない。ついで、架橋物質を遠心
分離して集め、例えば、生理食塩水のような適当な水溶
液で洗浄し、濃縮して１〜１０mg／mlの操作可能な懸濁
液濃度に調製する。
【００１６】さらに詳しくは、架橋剤とは、該架橋剤と
非毒性、かつ、水溶性付加物を形成する薬剤でクエンチ
する前に、共有結合的に架橋した粘性コラーゲンを生産
する濃度で用いられる多官能性、および、さらに一般的
には二官能性化合物である。反応の間の懸濁液中のコラ
ーゲンの濃度、架橋剤の濃度および架橋反応の継続時間
は重要であるが、架橋剤の性質に依存する。コラーゲン
濃度は、典型的には０.１〜１０mg／ml、さらに一般的
には１〜５mg／mlの範囲である。アルデヒド類は架橋剤
として好ましく、適当なアルデヒド類には、ホルムアル
デヒド、グルタルアルデヒド、酸アルデヒド、グリオキ
サールピルビックアルデヒドおよびアルデヒドスターチ
が含まれるが、好ましくはグルタルアルデヒドである。
アミン類はクエンチ剤として好ましく、特に、グリシン
が好ましい。グルタルアルデヒドを架橋剤として選択し
た場合、その濃度は、典型的には重量／容量で約０.０
０１％〜０.０５％であり、架橋反応は約０.５時間〜１
週間にわたって進行する。反応は、クエンチ剤を加える
前に少なくとも化学量論の比率で架橋剤とともに実施す
るが、過剰に用いて実施するのが好ましい。１つの典型
的架橋実験方法としては、コラーゲン濃度３mg／mlおよ
びグルタルアルデヒド０.０１重量％、２２℃で１６時
間が挙げられる。架橋生成物を洗浄して未反応架橋剤、
架橋剤により生成したポリマーおよびクエンチした場合
は未反応クエンチ剤を除去する。使用できる緩衝液は、
pＨ約７のリン酸ナトリウム／塩化ナトリウム緩衝液で
ある。
【００１７】洗浄生成物は、濾過または遠心分離によっ
て、典型的には約２０〜５０mg／ml、好ましくは約２５
〜４０mg／mlの適当なタンパクの濃度範囲に濃縮でき
る。洗浄生成物は、アルデヒド含量約２０ppm以下、か
つ、定常流でなく動的粘度を測定する振動盤粘度計(ナ
メーター・カンパニー(Ｎametre Ｃompany)、モデル７.
００６ＰＢＤ)で測定して２２℃において約７００〜３
０００ＣＰの範囲の粘度でなければならない。
【００１８】Ｃ．ゲルの形成 コラーゲン膜または関連する膜状物質を形成する本発明
の方法は、基本的には、溶液状コラーゲンからのゲルの
形成および該ゲルの膜または他の所望する形態への変換
の２つの工程からなる。これらの各工程は、ある範囲の
温度、重力およびイオン強度条件で実施でき、中間体溶
液は脱気してもよく、しなくてもよく、したがって、得
られた生成物は異なる特性を有する。ゲル形成を実施す
る温度は約４℃〜約３７℃であってよく、イオン強度は
約０.０５〜およそ生理的イオン強度の間で変更でき、
重力条件は１×ｇ〜約１３０００×ｇの間で変更でき
る。以下に示す典型的方法はこれらの変更の代表例を表
しており、中間の場合も、また、有用であり、所望する
膜の性質に依存している。ゲルの形成前に脱気および成
形をすることにより、さらに処理して繊維、膜または固
体に形成できるような強靭な生成物が生じるものと考え
られる。
【００１９】前記で概略を示したように３つの一般的方
法を用いることができる。第一に、ＣＩＳを冷却し、生
理的イオン強度より十分小さいイオン強度、好ましく
は、約０.０５のイオン強度で、予め冷却した緩衝液と
混合し、該混合物を低温でインキュベートする。第二
に、該ＣＩＳを生理的イオン強度および温度条件で緩衝
液と混合し、生理的温度でインキュベートする。第三の
方法において、該ＣＩＳは、室温でインキュベートする
前に重力的圧力に付す以外第一の方法と同様に緩衝液で
処理する。
【００２０】ゲルは、所望により、可溶化コラーゲンか
ら調製された前記架橋コラーゲン物質を任意量含有して
もよい。架橋および非架橋コラーゲン物質の相対的な量
ならびにゲルおよび膜形成段階の条件は、得られる膜の
特性を決定すると考えられる。ゲルの形成および膜への
変換には、架橋物質がもとの組成物中に含有されていて
もいなくても、同様の任意の装置が使用される。
【００２１】ゲルの形成において、架橋繊維性コラーゲ
ンを含有する最終膜状製品のための中間体物質の場合、
ゲル化方法は、溶液状コラーゲンのほかに前記の懸濁液
濃度で架橋形態を含有する懸濁液の一部を可溶化コラー
ゲンと混合する以外前記と同様に実施される。それぞれ
に含有されるコラーゲンの相対的重量に基づく２成分の
比率は、所望する最終生成物の性質に依存し相当広範囲
にわたる。より柔軟でよりしなやかな組成物を得るため
には、溶液状コラーゲンの比率のより高いものが用いら
れ、より強靭な最終生成物の膜を得るためには、架橋形
態濃度のより高いものが用いられる。例えば、膜最終生
成物が、人工の腱として縫合を保持するために用いられ
るか、または、管を形成してそのような縫合による結合
を行うために用いられる場合、約４０〜８０％の架橋コ
ラーゲン比率、好ましくは、約５０％が好ましい。
【００２２】ゲル形成のためのもとの混合物が、架橋コ
ラーゲンの懸濁液と溶液状コラーゲンをともに含有して
いる場合、形成された全ての膜の組成は、全コラーゲン
含量に対する架橋コラーゲンの重量％で表す。したがっ
て、膜が架橋コラーゲンを１０％含有すると記載されて
いる場合、もとの成分は、架橋コラーゲン懸濁液をコラ
ーゲンの全重量の１０％含有し、９０％は可溶性溶液状
コラーゲンとして含有するようにして供給される。本発
明の組成物は、９０％までの架橋コラーゲンを含有でき
る。
【００２３】Ｄ．膜への変換 ゲルから膜への変換は、該ゲルマトリックスを砕断し、
該砕断物を遠心分離し沈殿したコラーゲンを回収し、該
沈殿物をペースト状に均一化し、該ペーストを鋳型に入
れることによる方法で達成できる。
【００２４】得られる膜の特性は、相対的に脆く、半透
明であり、粗い表面を有し、相対的に厚い。また、直径
約７０〜３００ｎｍ、長さ約０.５〜５μの繊維からな
るランダムな繊維性網状組織として特徴付けることがで
きる。
【００２５】架橋コラーゲンの含有は生成物を強靭にす
る以外これらの特性を変化させない。架橋物質は前記の
繊維性網状組織に取り込まれている。
【００２６】ゲルの砕断は、典型的には、例えば、スパ
チエラを用いて該マトリックスを機械的に砕断すること
によって実施され、ついで約８０００〜１６０００×
ｇ、好ましくは、約１３０００×ｇで約２０〜３０分間
遠心分離し、沈殿物を得る。遠心分離力は当然変更で
き、明確な限定領域は設定できない。ついで、該沈殿物
を室温で十分均一化してペースト状物質に形成し、該ペ
ーストを鋳型に入れ、低温(約３７℃以下)大気圧下にお
いて固化させる。ついで、要すれば、乾燥した物質を水
洗して脱塩し、再度乾燥させる。
【００２７】得られる膜状物質中のコラーゲンの架橋は
任意であるが、該膜状物質をグルタルアルデヒドで処理
することにより架橋を行い、所望の架橋物を得ることが
できる。しかし、前記のように、この方法はより脆性化
した生成物を生産する原因となる。この架橋方法は公知
である。要約すると、典型的な方法において、該物質
は、０.０５〜１％のグルタルアルデヒドを含有する溶
液で１〜１６時間処理し、ついでグリシン濃度が約０.
１〜０.４Ｍになるまでグリシン溶液を加えてクエンチ
する。ついで洗浄して該架橋溶液を除去する。
【００２８】Ｅ．用途 得られた物質は、例えば、火傷皮膚代替、腱再構成また
は傷修復のような、通常、人工膜を用いる軟組織修復構
成に用いることができる。それらは、また、種々の形に
形成でき、硬組織代替とともに用いることができる。成
形膜または圧縮膜は、円柱にしまたは型に積み重ね、切
断することによって骨の代替部位の移植用３次元物に再
成形することができる。該膜は、また、２次元形状で用
いて欠損部位、例えば、頭蓋または歯周の窩洞に膜を連
続的に埋入することもできる。一般的には、アンレー型
修復は、窩洞にこれらの膜を積み重ねることによって行
うことができる。
【００２９】３次元移植物は、また、適当な鋳型中で圧
縮することによってゲルから直接得ることができる。こ
の構成方法においては、ＣＩＳおよび沈殿化緩衝液を含
有する混合物は、圧縮前に脱気し、鋳型に入れるのが好
ましい。(脱気は、また、膜および繊維にする関連する
方法においても用いることができる。)脱気し、鋳型に
入れたコラーゲンゲルの圧縮によって形成された密なコ
ラーゲン繊維網状組織を乾燥し、洗浄により脱塩し、再
乾燥前に再度鋳型に入れ、要すれば、高温で熟成し、残
りの架橋を促進する。さらに、繊維は、好ましくは、圧
縮または砕断前にゲルから直接形成できる。ゲルを多孔
性吸着剤に包み、所望の直径の繊維に絞り出すか圧延す
る。砕断したゲルも使用できるが、この場合、繊維は、
鋳型に入れ、延伸することによって形成しなければなら
ないので、該工程は厄介であり、所望の生成物にするの
が困難である。
【００３０】
【実施例】次に参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。最初の３つの例は、ゲル形成方法を説明す
る参考例で、圧縮による膜形成方法を採用しており、実
施例１〜３も同様のゲル形成方法、次いで砕断物を用い
る膜形成を示している。以上は全てＣＩＳのみを出発物
としている。参考例４および実施例４は、圧縮によって
形成するかまたは砕断および沈殿回収によって形成する
かのいずれかで得られる膜における架橋の形成を示して
いる。参考例５は、脱気し形成した混合物をゲル形成に
用いることを示しており、該ゲルは３次元移植物の形成
に直接用いられる。参考例６は、部分的に架橋コラーゲ
ンを含有するゲルの形成を示し、参考例７は、このゲル
膜への変換を示している。実施例５は、架橋コラーゲン
を含有する膜状物質のもう１つの実施例を示している。
【００３１】参考例１ チゲン(２mg／mlウシ・アテロペプチドコラーゲン、塩
酸中、pＨ１〜４)ＣＩＳ９０mlを４℃に冷却し、予め冷
却した０.２Ｍ Ｎa2ＨＰＯ4／０.０９Ｍ ＮaＯＨ含有緩
衝液１０mlと混合する。溶液を４℃で混合し、室温で約
１６〜２０時間、便宜上一夜インキュベートする。つい
で得られたコラーゲンゲルをプレス内に置き、約１.５
気圧の低圧を用いて圧縮し、平らなコラーゲン繊維網状
組織にする。得られた網状組織を室温で風乾し、水洗
し、再度風乾する。得られたコラーゲン膜をＧ−１と称
する。
【００３２】参考例２ 室温でチゲンＣＩＳ９０mlを室温の０.２Ｍ Ｎa2ＨＰＯ
4／１.３Ｍ ＮaＣl／０.０９Ｍ ＮaＯＨ含有緩衝液１０
mlと混合し、混合物を３７℃で一夜インキュベートす
る。得られたマトリックスを参考例１に示したようにし
て膜に変換する。得られた膜Ｇ−２は、滑らかで柔軟な
透明物質である。その繊維構造の電子顕微鏡写真を図１
に示す。
【００３３】参考例３ チゲンＣＩＳ９０mlを４℃に冷却し、０.２Ｍ Ｎa2ＨＰ
Ｏ4／０.０９Ｍ ＮaＯＨ含有冷(４℃)緩衝液１０mlと迅
速に混合し、直ちに遠沈瓶に移す。混合物を約２０℃で
２時間８０００×ｇで遠心分離し、上清を瓶から回収す
る。上清を一夜２０℃でインキュベートしてゲルを得
る。ゲルを参考例１に示した方法と全く同様にして膜に
変換し、Ｇ−３と称す。その繊維構造の電子顕微鏡写真
を図２に示す。
【００３４】実施例１ チゲンＣＩＳ９０mlおよび不溶化緩衝液１０mlを４℃で
混合し、参考例１に示したのと全く同様にしてインキュ
ベートしてゲルを形成する。ゲルマトリックスをスパチ
エラで砕断し、遠沈瓶に移し、１３０００×ｇで３０分
間遠心分離する。得られた沈殿を回収し、均一化してペ
ースト状にする。ペーストを型にとり、３７℃で風乾
し、ついで水洗し、３７℃で再度風乾し、膜Ｐ−１を得
る。
【００３５】実施例２ チゲンＣＩＳを参考例２に記載したのと全く同様にして
緩衝剤で処理してゲルを形成し、ついでゲルを実施例１
に示した方法と全く同様の方法を用いて膜に変換する。
得られた膜をＰ−２と称する。
【００３６】実施例３ 参考例３に示した方法と同様の方法を用いてチゲンＣＩ
Ｓを使用してゲルを形成し、得られたゲルを実施例１に
示したようにして膜に変換する。得られた膜をＰ−３と
称する。
【００３７】参考例４ チゲンＣＩＳ９０mlを室温で０.２Ｍ Ｎa2ＨＰＯ4／１.
３Ｍ ＮaＣl／０.０９Ｍ ＮaＯＨ含有緩衝液１０mlと混
合し、混合物を３７℃で一夜インキュベートする。得ら
れたゲルを参考例１に示したようにして膜を形成し、乾
燥し、洗浄して脱塩する。ついで洗浄した膜を２０℃で
水でに溶解した０.１％グルタルアルデヒドで処理して
架橋し、架橋した膜を洗浄し、低温で乾燥し、膜ＸＧ−
２を得る。
【００３８】実施例４ 参考例４と同様にチゲンＣＩＳ９０mlからゲルを形成
し、得られたゲルをスパチエラで砕断し、遠沈瓶に移
し、１３０００×ｇで３０分間遠心分離する。沈殿を回
収し、均一化してペーストにする。ペーストを型にと
り、３７℃で風乾し、得られた膜を水洗する。ついで洗
浄した膜を参考例４と同様にグルタルアルデヒドの０.
１％溶液で処理し、架橋した膜を洗浄し、乾燥して膜Ｘ
Ｐ−２を得る。
【００３９】参考例５ 前記参考例２と同様のゲル形成方法を、脱気および前ゲ
ル混合物の成形により修正する。インキュベートする前
に、混合物を減圧で脱気し、鋳型に入れる。３７℃で１
６〜２０時間インキュベートした後、成形したゼラチン
を約１.５atmで圧縮し、密な繊維網状組織を得、３７℃
またはそれ以下で風乾する。乾燥した固体を洗浄して脱
塩し、再度成形し、乾燥し、約４０℃〜１００℃の高温
で熟成し、残留架橋を増加させ、「予備形成Ｇ−２」と
称する生成物を得る。
【００４０】参考例６ Ａ．架橋コラーゲンの調製 １８〜２０℃で溶液に０.０２Ｍリン酸水素二ナトリウ
ムを加えてpＨ７.４にし、繊維を１〜２時間形成させる
ことによって溶液状コラーゲン(希塩酸水溶液中のウシ
アテロペプチドコラーゲンの３mg／ml溶液、pＨ１〜４)
からに繊維性コラーゲンを再構成する。得られた繊維性
コラーゲン懸濁液の１６０mlに、pＨ３で１％グルタル
アルデヒド水溶液１.６２mlを加える。撹拌しつつ、徐
々にグルタルアルデヒド溶液を加え、グルタルアルデヒ
ドの最終濃度を０.０１％にし、０.２Ｍまで３Ｍグリシ
ンを加えてクエンチする前に、混合物を室温で１６時間
反応させる。１時間クエンチした後、架橋したコラーゲ
ンを０.０２Ｍリン酸水素二ナトリウム、０.１３Ｍ Ｎa
Ｃl(pＨ７.４)含有緩衝液約１００mlで３回洗浄し、各
洗浄の間に、１７０００×ｇで５〜７分間遠心分離す
る。コラーゲンの動的粘度は、振動盤装置(ナメーター
・カンパニー(Ｎametre Ｃompany)、モデル７.００６Ｐ
ＢＤ)により約５０００sec-1の剪断速度で測定し、２２
℃で約７００ＣＰであることが判明した。最終の洗浄お
よび遠心分離後、コラーゲンを前記緩衝液中で再懸濁
し、タンパク濃度を約３０mg／mlにする。
【００４１】Ｂ.ゲルの調製 前記Ａの懸濁液１０mlをチゲンＣＩＳ８０mlと混合し、
十分混合した成分を真空下で脱気する。脱気した混合物
へ、室温の０.２Ｍ Ｎa2ＨＰＯ4／１.３Ｍ ＮaＣl／０.
０９Ｍ ＮaＯＨ含有緩衝液１０mlを加え、混合物を３７
℃で一夜インキュベートする。得られたゲルは、架橋コ
ラーゲンを５５.５重量％含有する。
【００４２】参考例７ 参考例６のゲルをプレス内に置き、約１.５atmの圧力を
継続的に加えて圧縮し、平らなコラーゲン繊維網状組織
を得る。得られた網状組織を室温で乾燥し、水洗し、再
度風乾する。得られたコラーゲン膜をＧＸ−２と称す
る。
【００４３】実施例５ 参考例６Ａと同様に調製した架橋コラーゲン調製物を溶
液状コラーゲン(参考例１と同様にして調製)に対して
１：８の比率で用い、ＧＸ−１と称する膜または参考例
３の膜を得るための参考例１の方法に対してＧＸ−３と
称する膜を得る。同様に、出発物質としてＣＩＳコラー
ゲンに対する架橋コラーゲンの１：８混合物を用いる以
外、前記実施例１、２および３と同様にしてＰＸ−１、
ＰＸ−２およびＰＸ−３を調製する。
【００４４】生成物中の架橋コラーゲンの比率の変化
は、また、ＣＩＳに対する参考例４Ａの懸濁液の比率を
変化させることによっても得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 参考例２により得られた膜の組織を示す図面
代用電子顕微鏡写真である。
【図２】 参考例３により得られた膜の組織を示す図面
代用電子顕微鏡写真である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コラーゲンゲルマトリックスを砕断し、
    該砕断マトリックスを約１３０００×ｇで約０.５時間
    遠心分離し、得られた沈殿を均質化してペーストにし、
    該ペーストを注型し、該注型したペーストを３７℃以下
    の温度で乾燥させることを特徴とするコラーゲン膜状物
    質の製造法。
  2. 【請求項２】 溶液状コラーゲンからゲルマトリックス
    を形成する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 架橋コラーゲンの懸濁液と混合した溶液
    状コラーゲンからゲルマトリックスを形成し、架橋コラ
    ーゲンの比率を９０重量％までにする請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 溶液状コラーゲンを約４℃に冷却し、該
    冷却溶液を予め約４℃に冷却した緩衝液で処理して、ｐ
    Ｈ約７およびイオン強度約０.０５を有する混合物を
    得、該混合物を約２０℃で約１６〜２０時間インキュベ
    ートすることによりゲルマトリックスを形成する請求項
    ２記載の方法。
  5. 【請求項５】 溶液状コラーゲンを十分な塩／緩衝液と
    室温で混合してｐＨ約７およびほぼ生理的イオン強度を
    有する混合物を得、該混合物を約３７℃で１６〜２０時
    間インキュベートすることによりゲルマトリックスを形
    成する請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】 溶液状コラーゲンを予め約４℃に冷却
    し、該冷却した溶液状コラーゲンを予め約４℃に冷却し
    た緩衝液と混合して、ｐＨ約７およびイオン強度約０.
    ０５を有する混合物を得、混合後、直ちに、該混合物を
    約２０℃で１〜２時間、約８０００×ｇ〜１３０００×
    ｇで遠心分離して上清を得、該上清を回収し、該上清を
    約２０℃で１６〜２０時間インキュベートすることによ
    りゲルマトリックスを形成する請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 架橋コラーゲンの懸濁液と混合して、架
    橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状コラ
    ーゲンを約４℃に冷却し、該冷却溶液を予め約４℃に冷
    却した緩衝液で処理して、ｐＨ約７およびイオン強度約
    ０.０５を有する混合物を得、該混合物を約２０℃で約
    １６〜２０時間インキュベートすることによりゲルマト
    リックスを形成する請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 架橋コラーゲンの懸濁液と混合して、架
    橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状コラ
    ーゲンを十分な塩／緩衝液と室温で混合してｐＨ約７お
    よびほぼ生理的イオン強度を有する混合物を得、該混合
    物を約３７℃で１６〜２０時間インキュベートすること
    によりゲルマトリックスを形成する請求項３記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 架橋コラーゲンの懸濁液と混合して、架
    橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状コラ
    ーゲンを予め約４℃に冷却し、該冷却溶液を予め約４℃
    に冷却した緩衝液と混合して、ｐＨ約７およびイオン強
    度約０.０５を有する混合物を得、混合後、直ちに、該
    混合物を約２０℃で１〜２時間、約８０００×ｇ〜１３
    ０００×ｇで遠心分離して上清を得、該上清を回収し、
    該上清を約２０℃で１６〜２０時間インキュベートする
    ことによりゲルマトリックスを形成する請求項３記載の
    方法。
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