JPH0454674B2

JPH0454674B2 -

Info

Publication number: JPH0454674B2
Application number: JP3715283A
Authority: JP
Inventors: Tomio Sasao; Tadashi Kamoshita; Seishi Iijima; Reiko Goto
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1983-03-07
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1992-08-31
Also published as: JPS59163387A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は３−アルコキシメチルセフアロスポリ
ンの製造方法に関するものである。更に詳しく
は、本発明は式（）で示される７−アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（以下、７−
ACAという）またはその塩にアルキルスルフオ
ン酸、アルキル硫酸、ハロゲン置換アルキルスル
フオン酸及び硫酸の存在下、低級アルコールを反
応させることを特徴とする一般式（）〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で示される３−アルコキシメチルセフアロスポリ
ンまたはその塩の製造方法に関するものである。

一般式（）で示される３−アルコキシメチル
セフアロスポリン誘導体およびその塩は、種々の
抗菌作用を有するセフアロスポリン系抗生物質の
原料物質として重要なものである。

一般式（）で示される３−アルコキシメチル
セフアロスポリン誘導体の製造法としては (a) ３−アセトキシメチル体を低級アルコールと
反応させる方法（特公昭50−10873号） (b) ３−ヒドロキシメチル体をアルキル化する方
法（特公昭50−10873号） (c) ３−ハロメチル体を低級アルコールと反応さ
せる方法（特公昭50−10872号） (d) ３−ハロアセトキシメチル体を低級アルコー
ルと反応させる方法（特公昭50−10872号） (e) Δ²−３−ハロメチル体を低級アルコールと
反応させた後Δ³体に異性化する方法（J.Med.
Chem.14、113（1971））などが知られているが、いずれも工業的規模での
製造方法として満足しうるものではない。すなわ
ち(a)法は例えば特公昭50−10873号の例１に記述
されている如く収率が極めて低い上分離散精が困
難である。

(b)法はアルキル化剤としてジアゾメタンを三弗
化ホウ素の存在下反応させる時に好収率で得られ
るが、この方法では３−アセトキシメチル基を一
旦３−ヒドロキシメチル基に変えねばならないこ
と、４位のカルボキシル基を保護する必要がある
こと、ジアゾメタンを大量に使用することは毒
性、危険性の面から問題があることなどが問題で
ある。

(c)法は原料化合物となる３−ハロメチル体の製
造が特公昭50−10872号、218頁にも記述されてい
る如く工業的に入手し得る３−アセトキシメチル
体から２工程を要すること（実質的にはカルボキ
シル基を保護するために３工程（前記特許実施例
８参照））であり且つ３−ハロメチル体とアルコ
ールとの反応収率が必ずしもよくない。

(d)法も(c)法と同様に原料となる３−ハロアセト
キシメチル体の製造に３−アセトキシメチル体か
ら３〜４工程要することとアルコールとの反応収
率が悪い。

(e)法はΔ³−３−メチル体をΔ²−３−メチル体
に異性化した後、ハロゲン化してΔ²−３−ハロ
メチル体となし、これを原料として低級アルコー
ルとの反応を行ない、再び３−セフエム体に戻す
ため工程が長い。

このような状況のため、３位にアルコキシメチ
ル基を有するセフアロスポリンの中に有用な化合
物が見出されても実用化することは困難である。

この問題点について、本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、原料化合物（）またはその塩に酸
類の存在下低級アルコールを反応させることによ
り、目的化合物（）が一工程で比較的収率よく
製造されることを見出し、更に本反応について検
討を重ねて本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明の目的とするところは、優れた抗
菌作用を有するセフアロスポリン系化合物の重要
な中間体である前記式（）を有する化合物また
はその塩を前記式（）を有する７−ACAまた
はその塩から工業的に容易な操作で且つ高純度で
得る方法を提供することにある。

本発明の方法に用いられる酸類は工業的にも入
手性が優れ、且つこれを使用する方法は反応溶媒
および反応装置に対する制限が緩和であり、反応
過程および後処理工程での取扱いが容易であると
いう利点も有する。

前記式（）および（）で示される化合物の
塩とはそれらにおいて遊離に存在するカルボキシ
ル基における塩またはアミノ基における酸付加塩
を意味し、カルボキシル基における塩としては例
えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルア
ミン、ターシヤリーオクチルアミン、ジエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど
の含窒素有機塩基との塩があげられ、またアミノ
基における塩としては、塩酸、硫酸などの鉱酸と
の酸付加塩；シユウ酸、ギ酸、トリクロル酢酸、
トリフルオル酢酸などのカルボン酸との酸付加
塩；メタンスルフオン酸、トルエンスルフオン
酸、ナフタレンスルフオン酸などのスルフオン酸
との酸付加塩があげられる。要するに反応し際し
溶媒に溶解する塩または反応後目的物を採取する
のに適した塩であればどのような塩でもよい。

本発明の方法において最も重要な点は、酸類の
存在下反応させることである。酸類が存在しない
場合には前述の特公昭50−10873号から明らかな
如く極めて反応収率が悪い。一方酸類の存在下反
応を行なうと、反応は円滑に進行し反応収率が上
昇することを見出した。

本発明の方法において縮合試薬として使用され
る酸類とは、反応に悪影響を及ぼさない全ての酸
が含まれるが、反応を速かに進行させるためには
強い酸性を有する酸の使用が好ましく、そのよう
な酸としては一般式 R¹−SO₃H （）（式中、R¹は有機基、ハロゲン原子またはヒド
ロキシル基を示す。）で示される酸である。R¹が
有機基である化合物としては例えばメタンスルフ
オン酸、エタンスルフオン酸のようなアルキルス
ルフオン酸；メチル硫酸（R¹：OCH₃）、エチル
硫酸（R¹：C₂H₅O）のようなアルキル硫酸；ト
リフルオルメタンスルフオン酸のようなハロゲン
置換アルキルスルフオン酸；そしてR¹がヒドロ
キシル基である化合物としては硫酸及び発煙硫酸
があげられる。更に、以上の化合物を各種担体に
保持したものも含まれる。

反応に使用される酸類の使用量は用いられる酸
の種類、反応条件などによつて異なるが、一般に
は出発物質に対して当モル乃至20倍モル、通常は
過剰量が使用される。また縮合試薬としては二種
以上の酸を混合して使用してもよい。

本発明の方法で使用される低級アルコールとし
てはメチルアルコール、エチルアルコール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチ
ルアルコールなどのような炭素数１〜５の１〜３
級アルコールがあげられる。

反応は通常適当な溶媒中で行われる。このよう
な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定はなく、例えば反応に使用する
低級アルコールをそのまま使用できる他、アセト
ニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸な
どの有機カルボン酸およびそのエステル類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテルなどのエーテル類；ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニト
ロアルカン類；アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン
類；ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエ
タン、四塩化炭素などのハロゲン化アルカン類；
ジクロルエチレン、トリクロルエチレンなどのハ
ロゲン化アルケン類；ホルムアミド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトアミドなどの酸アミド類；ベ
ンゼン、トルエン、クロルベンゼン、ニトロベン
ゼンなどの芳香族アルカン類；ｎ−ヘキサン、ヘ
プタンなどのアルカン類；シクロヘキサンなどの
脂環式アルカン類；スルホラン；またはジメチル
スルホキシド等があげられる。これらの溶媒は２
種以上混合して用いることもできる。また試薬と
して使用されるスルフオン酸類が反応温度で液体
である場合には、それ自体を溶媒として使用する
こともできる。そして、これらの溶媒は実質的に
無水の状態で使用するのが好ましい。

反応温度に特に限定はなく通常反応は−30℃乃
至80℃、特に低温で行うのが好ましいがそれ以上
またはそれ以下でも反応は進行する。

反応に要する時間は主として出発物質、試薬、
溶媒等の種類、試薬の量、反応温度等によつても
異なり数分乃至数十時間である。

反応終了後、目的化合物は常法によつて反応混
合物から採取される。例えば反応混合物に氷水を
加えた後、反応混合物の液性をPH３〜４または６
〜７に調整する。析出する結晶を取するか、ま
たは析出前に所望の造塩基質を加えて中和し所望
の塩として採取することができる。この結晶を水
で洗つた後減圧で乾燥することによつて目的化合
物が得られる。このものは必要ならば常法例えば
再沈澱法等によつて更に精製することができる。

なお、原料化合物の前記式（）を有する７−
ACAが塩である場合に、目的化合物の前記一般
式（）を有する化合物の塩は、反応条件等の影
響により原料化合物の塩とは異なる塩の形で採取
されることがある。

更に、前記一般式（）を有する化合物が遊離
の形で採取された場合は、必要に応じて常法によ
り塩の形に変換することができる。また、前記一
般式（）を有する化合物が塩の形で採取された
場合は、必要に応じて常法により遊離の形に変換
することもでき、更に得られた遊離の形を別の所
望の塩に変換することもできる。これらの変換は
それぞれの生成物を単離することなく、続けて行
なうこともできる。

次に本発明の方法を実施例をあげて具体的に説
明するが、本発明の方法はこれによつて限定され
るものではない。

実施例１７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 (1) ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（７−ACA）5.4ｇに
メタノール0.85mlおよびジクロルメタン30mlを
加えて冷却した後、メタンスルフオン酸7.8ml
を加えた。反応混合物を14〜17℃で２時間撹拌
した。反応終了後、反応混合物を氷水中に注入
し、次いで10％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てPH3.5に調整した。生成した結晶を取し、
冷水で洗浄後、乾燥すると粗７−アミノ−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・メタンスルフオン酸塩2.6ｇが得られた。

NMRスペクトル（CF₃COOH、δ：_ppn） 3.12（3H、Ｓ、ＣH₃ SO₃H） 3.63（3H、Ｓ、−CH₂OCH₃ ） 3.77（2H、Ｓ、２位の−ＣH₂ −） 4.86（2H、Ｓ、−ＣH₂ OCH₃） 5.43（2H、Ｓ、６位および７位のＨ） IRスペクトル（νNujol maxcm^-1） 3160（−NH₂） 1800（ｃ＝０、β−ラクタム） 1620（−COOH） 1540〜1520（−NH₂） 1190（CH₂SO₃H） 1100（−CH₂OCH₃） (2) (1)で得られた粗７−アミノ−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸・メタン
スルフオン酸塩を水15mlに懸濁し、次いで塩酸
を加えて溶解した後、10％水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPH3.5に調整した。析出する結晶
を取し、水洗後乾燥すると表記化合物1.48ｇ
が得られた。

NMRスペクトルCF₃COH、δ：_ppn） 3.63（3H、Ｓ、−CH₂OCH₃ ） 3.77（2H、Ｓ、２位の−ＣH₂ −） 4.86（2H、Ｓ、−ＣH₂ OCH₃） 5.43（2H、Ｓ、６位および７位のＨ） IRスペクトル（νNujol maxcm^-1） 3160（−NH₂） 1800（ｃ＝０、β−ラクタム） 1620（−COOH） 1540〜1520（−NH₂） 1100（−CH₂OCH₃）元素分析値 C₉H₁₂O₄N₂Sとして計算値Ｃ、44.26；Ｈ、4.95；Ｎ、11.47；
Ｓ、13.12 実測値Ｃ、43.93；Ｈ、4.82；Ｎ、11.23；
Ｓ、13.13 実施例２７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（７−ACA）0.27ｇにメ
タノール0.4mlおよびジクロルメタン22mlを加え
冷却した後、硫酸0.49ｇを加えた。反応混合物を
10℃で撹拌した。反応経過をHPLCでチエツクし
た。反応終了後、反応混合物を以下、実施例１の
(1)および(2)の方法に準じて処理すると表記化合物
0.05ｇが得られた。

NMRスペクトルおよびIRスペクトルは、実施
例１で得られたものと同じであつた。

実施例３７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（７−ACA）0.54ｇにメ
タノール0.49mlおよびトリクロルエチレン５mlを
加えて冷却した後、メタンスルフオン酸１mlを加
えた。反応混合物を冷蔵庫（−８℃）中に24時間
放置した。反応終了後、反応混合物を以下、実施
例１の(1)および(2)の方法に準じて処理すると表記
化合物0.2ｇが得られた。

実施例４７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（７−ACA）2.72ｇを四
塩化炭素13.6mlおよびメタノール2.05mlに加えて
−20℃に冷却した後、エタンスルフオン酸9.8ml
を加えた。反応混合物を冷蔵庫中（−８℃）に
41.5時間放置した。反応終了後、反応混合物を砕
氷中に投入し、次いで10％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてPH3.5に調整した。生成した結晶を
取し、冷水で洗浄後、乾燥すると粗７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・エタンスルフオン酸塩1.17ｇが得られた。

上記で得られた粗７−アミノ−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸・エタンス
ルフオン酸塩1.0ｇに氷水５mlを加え、次いで撹
拌下で塩酸１mlを加えて溶解した。反応混合物に
活性炭0.2ｇを加えて脱色過し、得られた液
に20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH3.5に
調整した。析出する結晶を取し、水洗後乾燥す
ると表記化合物0.57ｇが得られた。

実施例５７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸トリフルオルメタンスルフオン酸21.6ｇにメタ
ノール2.05mlを氷水冷却下で加えて混合した。上
記の溶液を、７−アミノ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（７−ACA）
2.72ｇを四塩化炭素18mlに懸濁し、−15℃に冷却
した溶液に加えた。反応混合物を冷蔵庫（−８
℃）中に放置した。反応混合物を24時間後に、
HPLCを用いて分析した結果、表記化合物が25％
の収率で生成されていることを確認した。

実施例６７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸0.27ｇにジクロルメタン
2.2mlおよびメタノール0.2mlを加え、次いで10〜
12℃でエチル硫酸0.63ｇを加えた。反応混合物を
250分後にHPLCを用いて分析した結果、表記化
合物が13.6％の収率で生成されていることを確認
した。

実施例７７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 25％発煙硫酸10ｇをジクロルエチレン13.6mlに
混合し、次いで冷却下でメタノール２mlを適加し
た。上記の溶液を、７−アミノ−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（７−
ACA）2.72ｇをジクロルエチレン13.6mlおよびメ
タノール2.05mlに溶解した溶液に−30℃で加え、
次いで冷蔵庫（−８℃）中に放置した。反応混合
物を16時間後に、HPLCを用いて分析した結果、
表記化合物が25.1％の収率で生成されていること
を確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１式で示される７−アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸またはその塩にア
ルキルスルフオン酸、アルキル硫酸、ハロゲン置
換アルキルスルフオン酸または硫酸の存在下、低
級アルコールを反応させることを特徴とする一般
式〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で示され
る３−アルコキシメチルセフアロスポリンまたは
その塩の製造方法。