JPH04164034A - 安定なプロスタグランジンｉ↓１類含有皮膚適用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は安定なプロスタグランジンＩ、類を含有する皮
膚適用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は優れ
た抗潰瘍作用、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等の
薬理作用を有するプロスタグランジンＩ、類と、水溶性
セルロース低級アルキルエーテルとから成り必要に応じ
て可塑剤を配合した安定性の優れた皮膚ａ癌治療用組成
物に関する。

従来の技術と発明が解決しようとする課題プロスタグラ
ンジン類は生体内に広く存在し、微量で多彩な生理作用
を示すことが知られている。

例えば、プロスタグランジンＥ、（ＰＧＥｏ類は、末梢
循環障害、妊娠中期の治療的流産、消化性潰瘍の治療剤
として、ＰＧＥ２αは妊娠末期の陣痛誘発促進に、ＰＣ
Ｉ、類は末梢循環改善剤として開発されている。

しかしなから、一般にプロスタグランジン類は不安定な
化合物で、酸、アルカリ、熱に対して非常に分解し易い
性質を有しており、物理化学的に不安定であることが知
られている。中でもＧ−１群のプロスタグランジンにつ
いては極めて不安定であることから、優れた生理活性物
質であるにもかかわらず医薬品として開発するにめに種
々の問題があっ１こ。そのため、安定な製剤化として、
プロスタグランノン１２（ＰＧＩ２）に表面活性剤を添
加する方法（特開昭５５−１５４７０）、ＰＧＴ２にシ
クロデキストリン及び糖類を配合する方法（特開昭５８
−１８３５７）、ＰＣＩ、誘導体、ＰＣＩ、誘導体をシ
クロデキストリンに包接させる方法（特開昭５８−１９
２８２１）などが提案されている。

しかしながら、いずれも経口投与、非経口投与製剤に関
するものであり、皮膚潰瘍部位に適用可能な経皮吸収製
剤における安定な製剤については述べられていない。

一方、末梢循環不全によるレイノー病、パーシャー病、
褥癒等の疾をは進行すると難治性皮膚潰瘍を引き起こす
ことが知られており、これを治療する方法として末梢循
環改善作用を有するＰＧＥ。

類、ＰＣＩ類を経皮投与することが考えられるか、ＰＧ
類の物理化学的不安定による失活なとの問題がある。

最近、プロスタグランジン１１誘導体の光学異性体の１
種である２　　Ｃ（Ｉ　Ｓ、３Ｒ，５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒトロキンー６Ｃ（ＩＥ）−（３Ｓ、５Ｓ）−３
−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］ビシクロ［
３，３，０］オクタ−３−イルコエトキシ酢酸メチル（
以下、化合物Ａと略称する）が開発されており（特開昭
５９−１４１５３６号および特開昭６０−１５６６４０
号）、それが優れた末梢循環改善作用を有することが知
られている。

本発明者らは、このような末梢循環改善作用を有するプ
ロスタグランジン１１類誘導体を前記の如き難治性皮膚
潰瘍の治療に用いるｆこめに潰瘍部位に適用可能な安定
な製剤を得る目的で種々の物質によるプロスタグランジ
ン１１類誘導体の安定化について検討した結果、水溶性
セルロース低級アルキルエーテル類が安定性の優れた潰
瘍部位適用可能なプロスタグランノン１１類組成物を与
えることを見い出し本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段 本発明は、プロスタグランジン１１類誘導体、とくに前
記化合物Ａに、水溶性のセルロース低級アルキルエーテ
ル類を配合し、必要に応じてさらに可塑剤を配合するこ
とを特徴とする安定なプロスタグランシンＩ、類含有皮
膚適用製剤を提供するものである。

本発明に用いられる化合物Ａは下記の構造を有するプロ
スタグランジン１１誘導体の安定型プロドラッグであり
、経皮吸収されたとき組織中のエステラーゼによりエス
テル基が切断され、薬理活性を有するカルボン酸型とな
り末梢循環改善作用を示す。

本発明に用いられる水溶性セルロース低級アルキルエー
テルとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロースなどが挙げられ、特にヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが好ましい。またこれら水溶性セルロース低級
アルキルエーテルの粘度範囲は５〜５０，０００ｃｐｓ
（２％水溶液２０℃、Ｂ型粘度計）が好ましい。

上記水溶性セルロース低級アルキルエーテルの配合機は
化合物Ａ１重量部に対してｌＯ〜１０゜ｏｏｏ、ｏｏｏ
重量部の範囲であり、更に好ましくは２，０００〜２０
０，０００重量部の範囲であまた製剤の柔軟性等を改善
する目的で可塑剤として、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、１．３−ブタンノオールなどを添
加することができる。その添加量は５〜４０重量％の範
囲が好ましい。

本発明のプロスタグランジン１１誘導体安定化組成物は
以下の様にして製造することができる。

化合物Ａと水溶性セルロース低級アルキルエーテルの両
者を溶解する溶媒たとえばメタノール、エタノール、水
／エタノール混液中で必要に応じて可塑剤を加えて約１
時間撹拌混合し、しかる後、展延・乾燥することにより
本発明の組成物を得る。

以下、実施例を用いて本発明を説明するが本発明はこれ
らによって限定されるものではない。

実施例１ ヒドロキンプロピルセルロース１０９にエタノール１０
０ｉＱを加え撹拌溶解後脱気し、展延、乾燥し約１００
μｍの厚みのフィルムを得る。このフィルム約１００ｍ
９を試験管にとり、化合物Ａ溶液ｌＯμσ（化合物Ａ　
　１０ｍ９／ｍＱメタノール）を滴下乾燥後、＋００°
Ｃにて１６時間保存する。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースについても同様に操作する。比較のｆこめ、他
の水溶性高分子についても同様に操作する。これらの試
料について化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定した
結果を表１に示す。その結果、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロース及びヒドロキシエチルセルロースに優れた安
定化効果か、その中でもヒドロキシプロピルセルロース
とヒドロキシプロピルメチルセルロースに特に優れた安
定化効果が認められた。

表１ １ゼラチン　　　　　　　　　　　ｉ　　４６　１実施
例２ ヒドロキシプロピルセルロース（粘度１５０〜４００セ
ンチボイズ）２０９にエタノールを加え２００９とし、
撹拌溶解する。これに化合物Ａ２０ｘｇを加え十分に撹
拌する。脱気後、展延・乾燥し約１００μ訳の厚みのフ
ィルムを得る。このフィルムをアルミ袋に入れて密封し
、４０’Ｃにて保存する。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースにっし）でも同様に操作する。また、ポリヒニ
ルアルコール（完全けん化型、重合度１５ｏＯ以上）３
０ｙ　　−に水１７０９を加え、加熱しながら撹拌溶解
する。

次に、化合物Ａ約２５Ｒ９を加え、十分に撹拌する。

脱気後展延・乾燥し、アルミ袋に入れて密封し、４０℃
にて保存する。これらのサンプルを経時的に抜き取り、
化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定する。その結果
を表２に示す。

表２　　　　　　　　（％） 実施例３ 化合物Ａｌ（１＋＠をエタノール１００ｍ（に溶解して
溶液とする。この液５０ｍＱをとり、さらにエタノール
を加えて１４０ｇとする。この液にヒドロキシプロピル
セルロース１０ｇを撹拌しながら徐々に加え、均一にな
るまで撹拌溶解する。脱気後、５００μｍの厚さで展延
・乾燥し目的の組成物を得る。

実施例４ エタノール１００９にプロピレングリコール１９および
化合物Ａのエタノール溶液（１０ｕｐ／ｒｔｔ、Ｑ’）
　１７！ａを加え、あらかじめ十分に撹拌溶解しておく
。

次に、この液を撹拌しながらヒドロキンプロピルセルロ
ース（粘度１５０〜４００センチボイズ）９９を徐々に
添加し、粒子が完全に分散溶解するまで撹拌を続ける。

脱気後、展延・乾燥し、約５０μＩの厚さのフィルムを
得、このフィルムを１００℃にて１６時間保存する。こ
の試料について化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定
した結果を表３に示す。

実施例５ エタノール５０９にポリエチレングリコール４００３９
および化合物Ａのエタノール溶液（１０ｆｆｉｊ／ｉｃ
）　ＩπＱを加え、あらかじめ十分に撹拌溶解しておく
。次に、この液を撹拌しなからヒドロキンプロピルセル
ロース（粘変約６センチストークス）７９を徐々に添加
し、粒子が完全に分散溶解するまで撹拌を続ける。脱気
後、展延・乾燥し約１００μ肩の厚みのフィルムを得、
このフィルムを１００℃にて１６時間保存する。この試
料について化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定した
結果を表３に示す。

実施例６ エタノール５５９に１．３−ブタンジオール２９および
化合物Ａのエタノール溶液（１０ｍ９／　１（２）　１
ｍＱを加え、あらかしめ十分に撹拌溶解しておく。

次に、この液を撹拌しながらヒドロキンプロピルセルロ
ース（粘度約６センチストークス）８９を徐々に添加し
、粒子が完全に分散溶解するまで撹拌を続ける。脱気後
、展延・乾燥し約１００μｌの厚みのフィルムを得、こ
のフィルムを１００℃にて１６時間保存する。この試料
について化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定しｆコ
結果を表３に示す。

実施例７ 水２５０ｇにプロピレングリコール１ｇおよび化合物Ａ
のエタノール溶液（Ｉ　Ｏｍｇ／ｒｘＱ）１　ｍ（ｌを
加え、あらかじめ十分に撹拌溶解しておく。次に、この
液を撹拌しながらヒドロキシエチルセルロース（粘度４
０００〜．５５００センチボイズ）９ｇを徐々に添加し
、粒子が完全に分散溶解するまで撹拌を続ける。脱気後
、展延・乾燥し約４０μ肩の厚みのフィルムを得、この
フィルムを１００°Ｃにて１６時間保存する。この試料
について化合物Ａの残存率をＨＰＬＣ法にて測定した結
果を表３に示す。

比較例１ エタノール１００９にグリセリン１ｇおよび化合物Ａの
エタノール溶液（ＩＯｘｇｌｘＱ月」Ｑを加え、あらか
じめ十分に撹拌溶解しておく。次に、この液を撹拌しな
からヒドロキンプロピルセルロース（粘度１５０〜４０
０センチポイズ）９９を徐々に添加し、粒子か完全に分
散溶解するまで撹拌を続ける。脱気後、展延・乾燥し約
５０μｍの厚みのフィルムを得、このフィルムを１００
℃にて１６時間保存する。この試料について化合物Ａの
残存率をＨＰＬＣ法にて測定した結果を表３に示す。

比較例２ 水６０９にグリセリン５ｇおよび化合物Ａのエタノール
溶液（１０ｒＨ／１ｔｔＱ月」Ｑを加え、あらかしめ十
分に撹拌溶解しておく。次に、この液を撹拌しながらメ
チルセルロース（粘度３５００〜５６００センチポイズ
）５９を徐々に添加し、粒子が完全に分散溶解するまで
撹拌を続ける。脱気後、展延・乾燥し約１５０μｍの厚
みのフィルムを得、このフィルムを１００℃にて１６時
間保存する。この試料について化合物Ａの残存率をＨＰ
ＬＣ法にて測定しｆこ結果を表３に示す。

発明の効果 以上述べた様に本発明は従来物理化学的に不安定である
にめ経皮投与型の製剤化が困難であったＰＣＩ、類の中
で末梢循環改善作用を有する化合物Ａと水溶性セルロー
ス低級アルキルエーテルおよび必要に応じて特定の可塑
剤を配合することにより、物理化学的安定性の優れた潰
瘍性部位に直接適用可能な組成物の製剤化を可能にし１
こものである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタグランジン I ＿１類誘導体に水溶性セ
   ルロース低級アルキルエーテルを配合することを特徴と
   する皮膚適用組成物。
2. （２）水溶性セルロース低級アルキルエーテルがヒドロ
   キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチル
   セルロースから選ばれる１種または２種以上であり、そ
   の配合量がプロスタグランジン I ＿１類誘導体１重量
   部に対して１０〜１０，０００，０００重量部の範囲に
   ある請求項１に記載の組成物。
3. （３）可塑剤をさらに配合した請求項１に記載の組成物
   。
4. （４）可塑剤がプロピレングリコール、ポリエチレング
   リコール、および１，３−ブタンジオールから選ばれる
   １種または２種以上であり、その配合量が組成物の５〜
   ４０重量％の範囲にある請求項３に記載の組成物。