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JP7751165B2 - Ｎｒｆ２活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

Ｎｒｆ２活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物

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JP7751165B2
JP7751165B2 JP2022564532A JP2022564532A JP7751165B2 JP 7751165 B2 JP7751165 B2 JP 7751165B2 JP 2022564532 A JP2022564532 A JP 2022564532A JP 2022564532 A JP2022564532 A JP 2022564532A JP 7751165 B2 JP7751165 B2 JP 7751165B2
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Description

本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。より具体的には、本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物並びにＮｒｆ２活性化及び／又はＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害と関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
赤血球系転写因子２関連転写因子２（Ｎｒｆ２）は、塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）転写因子及び転写因子のＣａｐ‘ｎ’Ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。それは、誘導性細胞防御システムの重要な主装置であり、解毒第Ｉ相及び第ＩＩ相の酵素及び抗酸化タンパク質を含む１００を超える酸化ストレス関連遺伝子の発現を媒介する。これらの遺伝子は全て、Ｎｒｆ２の結合標的であるそれらのプロモーター調節領域中の抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）を含有する。基底条件下で、Ｎｒｆ２のレベルは、Ｎｒｆ２と結合し、Ｃｕｌ３系Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を介してプロテアソーム分解を引き起こす、細胞基質アクチン結合型リプレッサータンパク質であるアダプタータンパク質Ｋｅａｐ１によって厳密に制御される。酸化ストレスの条件下で、Ｋｅａｐ１は不活性化されて、核に移動し、ＡＲＥに結合して、細胞保護的遺伝子発現において上方制御をもたらす新規に合成されたＮｒｆ２のレベルの増大をもたらす。
ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２ ｍＲＮＡ発現は、対照対象におけるものより著しく低く、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡは、パック年と負に相関したことが示されている。ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２タンパク質は、対照対象におけるものより著しく低かった。ＣＳＥ誘導性Ａ５４９細胞アポトーシスは、時間依存的及び濃度依存的な様式で増加され、且つＮｒｆ２ノックダウンによって著しく増加された（Ｙａｍａｄａ，ＢＭＣ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８９０－０１６－０１８９－１）。したがって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮｒｆ２レベルの上昇は、肺の有害な構造的改変及び遅い疾患進行をもたらす炎症性プロセスの低減を引き起こすはずである。Ｎｒｆ２は、急性、慢性及び重症喘息（Ｓｕｓｓａｎ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｌｕｎｇ．００３９８．２０１４）、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群（Ｙａｎ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２０１８．０４．５５７；ｄｅ ｌａ Ｖｅｇａ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０４９５－０１６－００５３－２）、原因不明の肺線維症を含む肺線維症（Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４６５－９９２１－１１－３１）及び嚢胞性線維症（Ｃｈｅｎ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００３３６７）などの酸化ストレス構成要素を呈する他の呼吸器疾患において正の利益を示すことも予想され得る。実際に、Ｎｒｆ２活性化剤により酸化還元及びタンパク質恒常性を回復させ、炎症の回復を促進し、且つ肺における修復を推進することによる細胞保護の組合せは、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのそれらの潜在力に光を当てた（Ｃｕａｄｒａｄｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｉｐｓ．２０２０．０７．００３）。
アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流、心肥大及び心不全のモデルにおけるＮｒｆ２の心臓を保護する性質が実証されている（Ｃｈｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ｐｈｙｓｉｏｌｇｅｎｏｍｉｃｓ．０００４１．２０１７）。Ｎｒｆ２活性化剤バルドキソロンメチルは最近、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における第ＩＩ相試験を完了し、第ＩＩＩ相試験は、６分の歩行距離における著しい改善に基づいて進行中である。バルドキソロンは、Ｋｅａｐ１と共有結合的に反応するが、Ｋｅａｐ１結合の別の機構を介してＮｒｆ２を活性化する化合物も、ＰＡＨ、特に根底にある強皮症又はエリテマトーデスなどの結合組織障害（ＣＴＤ）も有する患者において治療的に有用であると予想されるはずである。酸化ストレスは、疾患のある心筋において上昇され、心機能に対して負の影響を及ぼす活性酸素種のレベルの上昇をもたらす（Ｂｏｌｌｉ，Ｃｉｒｃ，ｄｏｉ：１０．１１６１／ｃｉｒｃ．７６．２．３１１１７４４）。Ｎｒｆ２活性化は、心筋の酸化ストレス、心臓性アポトーシス、肥大化、線維症及び圧負荷のマウスモデルにおける機能障害を抑制し（Ｗａｎｇ，Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｒｄｆａｉｌ．２０１２．０６．００３）、且つ齧歯類モデルにおける心虚血性／再灌流傷害に対して保護する（Ｚｈａｎｇ，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｊｍｃｃ．２０１０．０５．０１）ことが示されている。さらに、心血管系における抗酸化防御の損傷における酸化剤の過剰な産生も肥満、代謝症候群及び糖尿病などの代謝性疾患において記載されており、Ｎｒｆ２の活性化も有望な治療戦略として提案されている（ｄａ Ｃｏｓｔａ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１９．００３８２）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンは、２型糖尿病を有する患者において、肝性のグルコース産生を減少させ、且つグルコース制御を改善し（Ａｘｅｌｓｓｏｎ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｈ４４７７）、バルドキソロンメチルは、血糖制御を改善するとともにベースラインＢＭＩに比例して一般に肥満患者において体重減少を誘導することが示された（Ｃｈｅｒｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｄｉａｃｏｍｐ．２０１８．０９．００５）。加齢性ミトコンドリア機能不全及び酸化的損傷は、サルコペニア及び心血管疾患を含む複数の健康問題の主要な原因であり、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンによる加齢マウスの治療は、Ｎｒｆ２活性、ミトコンドリア機能、心機能、運動能力、耐糖能及び骨格筋衛星細胞の活性化／分化を回復させた（Ｂｏｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｇｉｎｇ ｃｅｌｌ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｃｅｌ．１３２６１）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化をもたらす薬物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、駆出率低下型心不全、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、代謝症候群、肥満、糖尿病（１型又は２型）並びにインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない、いくつかの心血管及び代謝性疾患に有用であるはずと期待される。
くも膜下出血（ＳＡＨ）は、有効な療法の欠如のために高い罹患率及び死亡率を有する壊滅的な状態である。早期脳損傷（ＥＢＩ）及び脳血管攣縮（ＣＶＳ）は、ＳＡＨを有する患者に関する脳損傷及び予後不良に関する２つの最も重要な病態生理的機構である（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２６１４７４，ＳＦＸ０１ Ａｆｔｅｒ Ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ Ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ（ＳＡＳ））。実験的なＳＡＨ研究からのエビデンスは、ＳＡＨ後のＥＢＩ及びＣＶＳにおけるＮｒｆ２／ＡＲＥ経路の防御的な役割を示す。ＳＡＨ後のラットに対するスルホラファン（ＳＦＮ）の投与は、Ｎｒｆ２－ＡＲＥ経路の活性を増強し、脳底動脈における血管攣縮を減弱し、且つ炎症性サイトカインの放出を抑制する（Ｚｈａｏ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２０１６．０９．０３５）。脳内出血（ＩＣＨ）は、毎年世界中で発生している１５００万人の脳卒中の１０～１５％において主要な事象である。インビトロ試験は、Ｎｒｆ２活性化剤が星状細胞におけるＨＯ－１発現を迅速に増加させ、ヘモグロビン又はヘミンに対するそれらの脆弱性を減少させることを実証した。低分子Ｎｒｆ２活性化剤による全身性の治療は、血管周囲の細胞、特に、星状細胞におけるＨＯ－１発現を増加させた。マウス又はラットＩＣＨモデルにおいて試験されるとき、Ｎｒｆ２活性化剤は、一貫して防御的であり、バリア機能を改善し、浮腫、炎症、神経消失及び神経障害を減弱していた（Ｃｈｅｎ－Ｒｏｅｔｌｉｎｇ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，ｄｏｉ：１０．２１７４／１３８１６１２８２２６６６１６１０２７１５０６１６）。虚血性脳卒中は活性酸素種を誘発し、虚血下の脳において酸化的及び炎症性応答を引き起こす。今日までに、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤が、虚血性脳卒中の治療のために唯一利用可能である。しかしながら、治療は、虚血下の脳において酸化ストレス及び炎症を予防しない。Ｄ３Ｔ、硫黄含有ジチオレチオン化合物は、アブラナ科植物において見出され、Ｎｒｆ２の活性化を介して抗酸化体遺伝子を誘導することが報告されている。Ｄ３Ｔは、脳梗塞を減弱し、脳卒中動物における神経障害を寛解させることが示されている（Ｙｅｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１７，１９８（１ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）２０６．２０）。加えて、Ｄ３Ｔは、虚血下の脳において好中球及び単球を含むＣＮＳ浸潤性炎症性免疫細胞を減少させた。さらに、炎症性サイトカイン産生のＤ３Ｔ誘導性の抑制は、Ｎｒｆ２欠損ミクログリア中ではなく野生型において観察された。さらに、虚血性脳梗塞の減弱に対するＤ３Ｔの防御的効果は、Ｎｒｆ２欠損脳卒中動物及びＨＯ－１阻害剤を投与された脳卒中動物において消失させられた。これらの結果は、虚血下の脳における炎症のＤ３Ｔ媒介性抑制が、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を介して媒介され、したがって、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を標的化することが、虚血性脳卒中における神経炎症の寛解のための有望な治療戦略であり得ることを示唆している。
Ｎｒｆ２は、ベータ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのいくつかの異常ヘモグロビン症において重要な役割を果たすと考えられる。ＳＣＤは、変異したベータ－グロビンタンパク質ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）をもたらす単一のミスセンス変異によって引き起こされる劣性遺伝性障害である。低酸素濃度では、ＨｂＳが重合して、破裂して血漿中に遊離ヘムを放出しやすくなる赤血球の変形を引き起こす。結果として生じる酸化ストレス及び炎症は、身体の多臓器において損傷を引き起こす。Ｋｅａｐ１の消失及び結果として生じるＮｒｆ２の構成的活性化は、ＳＣＤモデルマウスにおいて予後の改善をもたらすことが示されている（Ｚｈｕ，Ｂｌｏｏｄ，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－１０－８１０５３１；Ｋｅｌｅｋｕ－Ｌｕｋｗｅｔｅ ＰＮＡＳ，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５０９１５８１１２）。Ｎｒｆ２活性化は、溶血性貧血及び臓器不全の進行を遅くすることが示されており（Ｇｈｏｓｈ，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．８１０９０）、Ｎｒｆ２機能の消失は、トランスジェニックＳＣＤマウスにおけるＳＣＤの病態生理を悪化させる（Ｚｈｕ，Ｂｌｏｏｄ，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－１０－８１０５３１）。既知の化合物Ｄ３ＴによるＮｒｆ２の全体的な活性化は、トランスジェニックＳＣＤマウスのヘム誘導性急性胸部症候群モデルにおいて致死率を低減する（Ｇｈｏｓｈ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈｅａｍａｔｏｌｏｇｙ ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５４０１）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤は、ガンマ－グロビンプロモーターにおける直接的な結合及びベータ－グロビン座位におけるクロマチン構造の修飾によって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を調節することも示されている。鎌状赤血球細胞において、Ｎｒｆ２は、ヘモグロビンＳの重合及び慢性溶血に起因する酸化ストレスに対する防御を阻害するためのＨｂＦ誘導を介する固有の利益をもたらす（Ｚｈｕ，Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ｄｏｉ：１０．１１７７／１５３５３７０２１９８２５８５９）。したがって、Ｎｒｆ２の低分子活性化剤の開発は、鎌状赤血球症及びベータ－サラセミアなどのＨｂＦの増加が有利である他の疾患の臨床的重症度を寛解させる潜在力を有する。
Ｎｒｆ２の機能は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症及びフリートライヒ運動失調症などの多くの神経変性障害において改変される（Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ，ＦＥＢＳ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｆｅｂｓ．１４３７９）。Ｎｒｆ２活性化は、抗酸化防御の上方制御、炎症の阻害、ミトコンドリア機能の改善及びタンパク質恒常性の維持を介してこれらの神経変性障害に関与する複数の発症プロセスを軽減する。Ｎｒｆ２の低分子薬理学的活性化剤は、神経変性疾患の多数の動物モデル（Ｊｏｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０９．００４；Ａｌａｒｃｏｎ－Ａｇｕｉｌａｒ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０１．１４３）及び変異体タンパク質を発現するヒト細胞の培養物中において防御的作用を示した。テクフィデラ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２を活性化し（他の機構に加えて）、再発寛解型多発性硬化症を治療するために米国で承認されている。現在、遺伝性神経変性障害であるフリードリヒ運動失調症の治療のための第ＩＩ相試験にあるＮｒｆ２活性化剤オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）は、治療の４８週間後にプラセボと比較して、改変されたフリードリヒ運動失調症評価尺度（ｍＦＡＲＳ）における変化の主要評価項目を満たした。したがって、Ｎｒｆ２シグナル伝達の標的化は、神経変性障害の発症を遅延させ、進行を緩徐化し、且つ症状を寛解させる治療選択肢を提供し得る。酸化ストレスの役割及びＣＮＳの障害におけるミトコンドリア機能不全に起因して、Ｎｒｆ２活性化剤による慢性疼痛及び統合失調症の治療も示唆されている。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患であり、疾患再燃及び寛解の期間によって特徴付けられる。複数の関節が冒され、永続的な関節破壊及び変形を引き起こす場合がある。Ｎｒｆ２は、関節炎マウス及びＲＡ患者の関節において活性化されることが見出されている。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、より重篤な軟骨損傷及びさらなる酸化的損傷を有し、Ｎｒｆ２標的遺伝子の発現は、抗体誘導性関節炎の間にノックアウトマウスではなくＮｒｆ２野生型において増強される（Ｗｒｕｃｋ，ＢＭＪ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１３２７２０）。さらに、Ｋ／ＢｘＮトランスジェニックマウスからＮｒｆ２（－／－）マウスへの血清の移行を使用する関節リウマチの動物モデルにおいて、Ｎｒｆ２欠損は、関節炎の発生率を促進し、且つ動物は、前後の足の両方で発症する広範な疾患を示した（Ｍａｉｃａｓ，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ＆ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｒｓ．２０１０．３８３５）。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、腸上皮の機能障害によって引き起こされる潰瘍性大腸炎（ＩＢＤ）の慢性再発寛解型である。腸上皮細胞に対する損傷は、腸上皮のバリア機能を破壊することができ、異常な免疫応答及び炎症状態を促進する。したがって、無傷の腸上皮は、健康な腸にとって非常に重要であり、且つ腸上皮細胞を標的化し得る細胞保護剤は、ＵＣ及びＣＤの治療にとって有益であろう。抗酸化レベル及び酸化ストレスバイオマーカーは、通常、ＩＢＤにおける疾患重症度と相関し、いくつかのゲノムワイド関連研究は、酸化ストレスへの応答に関与する複数の遺伝子にＩＢＤ関連一塩基多型（ＳＮＰ）を関連付け、多くはＮｒｆ２により調節される（Ｋｈｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０２０９）。ＣＰＵＹ１９２０１８、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の低分子阻害剤（及びしたがって、Ｎｒｆ２活性化剤）は、ＮＣＭ４６０細胞及びマウス結腸の両方においてデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発されるＵＣの実験モデルにおける細胞保護作用を実証した（Ｌｕ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２６５８５）。また、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、大腸炎関連結腸直腸癌への易罹患性の増大を示すことが示されている（Ｋｈｏｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ），ｄｏｉ：１０．１１５８／１９４０－６２０７）。
Ｆｕｍａｄｅｒｍ、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）及びフマル酸モノエチルの３つの塩の混合物は、乾癬の治療のために１９９４年にドイツにおいて認可された。ＤＭＦの可能性のある形態、フマル酸ものメチル（ＭＭＦ）は、一次マウス角化細胞における全体的及び核Ｎｒｆ２レベルを増大させ、且つヘムオキシゲナーゼ－１及びペルオキシレドキシン－６などのいくつかのＮｒｆ２－下流エフェクターのｍＲＮＡ発現の増強をもたらすことが示されている。（Ｈｅｌｗａ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３９７１５）。放射線誘発皮膚炎／皮膚障害、アトピー性皮膚炎及び創傷治癒などの他の皮膚障害は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１９ Ａｕｇ；２０（２）：１７６１－１７７１）。
Ｎｒｆ２の活性化は、肝臓及び腎臓の両方の疾患において有利な作用を有することが示されている。ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）は、世界中で慢性肝疾患の主因として認識される。ＮＡＦＬＤは、一連の疾患を表し、そのいくつかは、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）へと進展する可能性がある。ＮＡＦＬＤの全てのサブタイプは、心血管イベントのリスク及び死亡率を増加させるが、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）は、患者を肝硬変及び肝臓関連合併症にさせるＮＡＦＬＤの主要な診断サブタイプである。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに関して現在承認されている薬物治療が存在する。しかしながら、マウスにおけるＮｒｆ２のノックアウトは非常に、メチオニン及びコリンを欠く（ＭＣＤ）食餌（Ｃｈｏｗｄｒｙ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２００９．１１．００７）又は高脂肪（ＨＦ）食餌（Ｏｋａｄａ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５３５－０１２－０６５９－ｚ）のいずれかによって刺激されたＮＡＳＨの素因になり、Ｎｒｆ２の薬理学的活性化は、マウスモデルのＮＡＳＨを回復させることが示されている（Ｓｈａｒｍａ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇｈ．２０１７．１１．０１６）。毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変などの他の肝疾患は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る。活性酸素種などの酸化ストレス分子は、Ｎｒｆ２が一過的且つわずかに活性化される急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に関する動物モデルの腎臓において蓄積する。腎尿細管におけるＮｒｆ２活性の遺伝的又は薬理学的増強は、ＡＫＩに関連する損傷を著しく寛解させ、酸化ストレスを低減することによってＡＫＩの慢性腎疾患（ＣＫＤ）への進行を妨げる。しかしながら、ステージ４のＣＫＤ及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者のためのＫＥＡＰ１阻害剤であるＣＤＤＯ－Ｍｅ又はバルドキソロン－メチルの第ＩＩＩ相臨床試験は、心血管イベントの発生により中止となった。最近の基礎研究において、ＣＫＤの中等度ステージにおけるＫＥＡＰ１阻害剤の正の効果が蓄積されてきたため、第ＩＩ相試験が再開された。進行中のプロジェクトからのデータは、Ｎｒｆ２活性化剤／ＫＥＡＰ１阻害剤が、安全性の懸念を伴わずにステージ３ＣＫＤ及びＴ２ＤＭを有する患者において糸球体濾過率を改善することを実証している（Ｎｅｚｕ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４７５８９０）。炎症反応及び酸化ストレスは、比較的芳しくない予後及び不十分な治療レジメンを有する一般的な慢性腎疾患である巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の病理発生において関係づけられる。Ｎｒｆ２経路を上方制御するＣＸＡ－１０は現在、巣状分節性糸球体硬化症のための臨床試験中である（ＦＩＲＳＴｘ－原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）における経口ＣＸＡ－１０の試験；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３４２２５１０）。バルドキソロンメチルは、治療の１２週後に常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）又はＦＳＧＳのいずれかを有する患者における腎機能の著しい改善をもたらすことが第ＩＩ相試験において示されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｔａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｒｅａｔａ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｐｈａｓｅ－２－ｄａｔａ－ｆｏｒ－ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ－ｍｅｔｈｙｌ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｗｉｔｈ－ｆｏｃａｌ－ｓｅｇｍｅｎｔａｌ－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－ａｎｄ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｆｒｏｍ－ａｌｌ－ｆｏｕｒ－ｃｏｈｏｒｔｓ－ｏｆ－ｐｈｏｅｎｉｘ／）。アルポート症候群は、糸球体基底膜を構築する成分であるＩＶ型コラーゲンの遺伝子異常によって引き起こされる腎不全の原因としては２番目に多い遺伝性疾患である。バルドキソロンメチルは、ミトコンドリア機能不全、炎症及び酸化ストレスに関連する根底にある病理学的プロセスに影響を及ぼすと考えられるため、現在、これらの患者において研究されており、Ｎｒｆ２活性化剤がこの疾患に有用である可能性が示唆されている。
酸化ストレスは、癌の開始及び進行において非常に重要な役割を果たす（Ｇｏｒｒｉｎｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４００２）。酸化還元の細胞恒常性の維持における重要性のために、Ｎｒｆ２は、細胞保護的転写因子及び腫瘍抑制因子であると考えられる。低い恒常性レベルで、Ｎｒｆ２は、ＲＯＳ、発癌物質及び他のＤＮＡ損傷剤を除去することができ、腫瘍の惹起及び転移の阻害をもたらす（Ｍｉｌｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｄｏｘ．２０１７．０４．０１３）。Ｅｖｇｅｎは現在、ＥＲ＋／ＨＥＲ－転移性乳癌を含む転移性乳癌（ＳＴＥＭ）の治療及び評価（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９７０６８２）においてＳＦＸ－０１（スルホラファン－シクロデキストリン複合体）を評価している。バルドキソロン誘導体は、Ａ／Ｊマウスにおいてカルバミン酸ビニルによって誘発される肺癌を予防することが示されている（Ｌｉｂｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化剤は、癌の予防において役割を有する可能性がある。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、西洋諸国において失明の主要な原因であり、酸化ストレスはＡＭＤ病理発生及び進行に大きい役割を果たす。Ｎｒｆ２活性化剤は、網膜の外層を模倣する培養された細胞を酸化ストレスから保護できることが示されており、初期のＡＭＤ患者の視力を維持する可能性が示唆されている（Ｂｅｌｌｅｚｚａ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８；９：１２８０）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤は、フックス角膜内皮ジストロフィー及びぶどう膜炎などの他の眼の状態でも有用であり得る。
近年、Ｎｒｆ－２活性化剤も、酸化ストレス及び内皮細胞アポトーシスの抑制を介する子癇前症の治療に利点を有することが示唆されている（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ ｄｏｉ：１０．１１５５／２０２１／８８３９３９４）。
したがって、複数の適応症におけるＮｒｆ２の役割を考慮すると、Ｎｒｆ２の活性化が可能な薬剤が継続的に必要とされている。
一態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の例としては、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症及び非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられる。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又は医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、本明細書において定義する化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法をさらに提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。
本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴でもある。
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。
「治療する」又は「治療」に言及する場合、これはある状態において発現する症状を予防することに加えて、その緩和も含むことを理解すべきである。したがって、ある状態、障害又は病態の「治療」には、（１）ヒトに発生する状態、障害又は病態にかかっているか又はその素因を有している可能性があるが、未だその臨床症状又は準臨床症状を経験していないか又はこれらが出現していない、状態、障害又は病態の発現を阻止又は遅延させること；（２）その状態、障害又は病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症若しくは再発（維持療法の場合）又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減又は遅延すること；又は（３）その疾患を除去又は減弱すること、すなわち、その状態、障害若しくは病態又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを後退させることが含まれる。
「治療有効量」とは、疾患を治療すべき哺乳動物に化合物を投与する際、その疾患のこのような治療に効果を発揮させるのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに治療すべき哺乳動物の年齢や体重等に応じて変化するであろう。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合、これは直鎖形態のみに限定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、これは分岐鎖形態のみに限定される。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔーブチルが含まれる。他の基に関しても同様の言い換えが適用され、例えば、「フェニル（１～６Ｃ）アルキル」には、フェニル（１～４Ｃ）アルキル、ベンジル、１－フェニルエチル及び２－フェニルエチルが含まれる。
本明細書において、用語「アルキレン」は、直鎖及び分岐鎖二価アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ１～４アルキレン」は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン及びブチレンを含む。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素に単結合した直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ１～４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔ－ブトキシを含む。
単独で又は接頭語として使用される用語「（ｍ～ｎＣ）」又は「（ｍ～ｎＣ）基」は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子を含有する炭化水素単環式又は二環式環を意味する。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。二環式環は、縮合され得るか又はスピロ結合され得る；二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、それぞれ１つ以上の水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）原子に置き換わっているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロアルキル基（－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３等）又はパーフルオロアルキル／パーフルオロアルコキシ基（－ＣＦ３又は－ＣＦ２ＣＦ３等）が挙げられる。
用語「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「複素環」は、非芳香族の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合環式、架橋環式又はスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、環内に約３～１２（好適には３～７つ）の環原子を、１～５つ（好適には１、２又は３つ）の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子と一緒に含む。二環式複素環は、環内に７～１７の環員原子、好適には７～１２の環員原子を含む。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系であり得る。複素環式基としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテル等の環状エーテルが挙げられる。含窒素複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な含硫黄複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ－オキサチオニル、ジヒドロイソオキサゾリル（４，５－ジヒドロイソオキサゾリルなど）、ジヒドロピリジニル（１，２－ジヒドロピリジニル又は１，６－ジヒドロピリジニルなど）、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロ－ジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。含硫黄複素環には、ＳＯ基又はＳＯ２基を含む、酸化された含硫黄複素環も包含される。その例として、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形態及びスルホン形態（テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド、チオモルホリニル１，１－ジオキシド等）が挙げられる。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を有する複素環式基に好適な基としては、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル又は２，６－ジオキソピペリジニルが挙げられる。具体的な複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３～７員環複素環、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。いずれの複素環も炭素原子又は窒素原子等の任意の好適な原子を介して他の基に結合し得ることを当業者は理解するであろう。好適には、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「複素環」という語は、上に定義した４、５、６又は７員環の単環を指すであろう。
用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、１つ以上（例えば、１～４つ、特に１、２又は３つ）の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子が組み込まれた芳香族単環、二環又は多環を意味する。ヘテロアリール基の例は、５～１２の員環原子を含み、より通常には５～１０の員環原子を含む単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員環若しくは６員環の単環であり得るか、又は９員環若しくは１０員環の二環、例えば縮合した５員環及び６員環から形成されるか、若しくは縮合した２つの６員環から形成される二環構造であり得る。各環は、通常、窒素、硫黄及び酸素から選択される約４つまでのヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロアリール環は、３つまでのヘテロ原子、より通常には２つまで、例えば１つのヘテロ原子を含むであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンのように塩基性であり得るか、又はインドール若しくはピロール窒素のように基本的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子（環の置換基にアミノ基がある場合にはそれも含む）の数は５つ未満であろう。好適には、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という語は、上に定義した５員環又は６員環の単環式ヘテロアリール環を指すであろう。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族環であり、他の環の１つ以上が非芳香族飽和又は部分飽和環である、部分芳香族二環系又は多環系（但し、少なくとも１つの環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）も包含する。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジニル及び１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルが挙げられる。
５員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
６員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基（例えば、アデニニル基、グアニニル基）、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ピロロピリジン基及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、キノリニル基、イソキノリニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基及びプテリジニル基が挙げられる。
５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の非限定的な例としては、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル及び１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、５～１２の炭素原子を有する環式又は多環式芳香族環を意味する。アリールという語は、１価の化学種及び２価の化学種の両方を包含する。アリール基としては、例えば、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。この特定の実施形態において、アリールはフェニル又はナフチル、特にフェニルである。
「任意選択により置換されている」という語は、置換されている基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
任意選択の置換基が「１つ以上の」群から選択される場合、この定義は、全ての置換基を指定した群の１つから選択すること又は置換基を指定した群の２つ以上から選択することを含むと理解されたい。
「本発明の化合物」という句は、本明細書に包括的に開示する化合物及び具体的に開示する化合物の両方を意味する。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
（式中、
Ｘ１は、窒素又は基－ＣＲ６であり；
Ｘ２は、窒素又は基－Ｃ＊Ｒ９であり；
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１、ヘテロシクリル及び８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１４並びにＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記８～１０員二環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、４、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み；
酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＲ２１Ｒ２２－から独立して選択され（Ｌ２が結合である場合、Ｘ１及びＸ２の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする）；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、３、４、５、６又は７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８ｃは、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３ハロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成するか；又は
Ｌ２は、結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、４、５、６若しくは７員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；
Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＮＲ３４Ｒ３５から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１～４アルキル、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ４３Ｒ４４から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４５、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４６、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ及びＮＲ４７Ｒ４８から選択され；
Ｒ４０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合される窒素原子と合わせて、４、５又は６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ４５及びＲ４６は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７及びＲ４８は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の特定の化合物は、例えば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、特に明記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、本明細書で前又は本明細書の後の項（１）～（１１１）のいずれかにおいて定義される意味のいずれかを有する。疑義を避けるために、本発明の範囲は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を包含し、本明細書で定義される置換基の定義のいずれかは、本明細書でも定義される他の置換基の定義のいずれかと組み合わせられ得る：
（１）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１である；
（２）Ｒ１は、ＣＨ２－Ｒ１１である；
（３）Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１１である；
（４）Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１１である；
（５）Ｒ１は、ＣＨ（Ｍｅ）－Ｒ１１である；
（６）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８）Ｒ１は、それぞれ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（９）Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される；
（１０）Ｒ１は、以下の基：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される）
の１つから選択される；
（１１）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される８～１０員二環式ヘテロアリールである；
（１２）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される８員二環式ヘテロアリールである；
（１３）Ｒ１は、以下の基：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される；
（１４）Ｒ１は、以下の基：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される；
（１５）Ｒ１は、以下の基：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される；
（１６）Ｒ１は、
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｒ３０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
である；
（１７）Ｒ１は、
である；
（１８）Ｒ２は、水素、フルオロ及びクロロから選択される；
（１９）Ｒ２は、水素又はフルオロである；
（２０）Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択される；
（２１）Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びシアノから選択され；
（２２）Ｒ３は、水素及びクロロから選択される；
（２３）Ｒ３は、クロロである；
（２４）Ｒ４は、水素である；
（２５）Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～７シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２６）Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２７）Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルである；
（２８）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み；
酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２９）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
酸素及び窒素から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３０）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み；
酸素及び窒素から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、フェニル環に任意選択により縮合されるか、又はシクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３２）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下：
（式中、複素環式部分の飽和環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、前記複素環式部分は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される複素環式部分を形成する；
（３３）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下：
（式中、複素環式部分の飽和環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記複素環式部分は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される複素環式部分を形成する；
（３４）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分：
（式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つメチル及びフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
を形成する；
（３５）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分：
（式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つＣ１～３アルキルで任意選択により置換され、前記シクロプロピル及び／又はＣ１～３アルキル基は、カルボニル基に対してアルファ又はベータのいずれかの位置で複素環式環に結合される）
を形成する；
（３６）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、且つＸ２は、基－Ｃ＊Ｒ９である；
（３７）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、且つＸ２は、窒素である；
（３８）Ｘ１は、窒素であり、且つＸ２は、基－Ｃ＊Ｒ９である；
（３９）Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＨ２－から独立して選択される；
（４０）Ｌ１は、結合であり、且つＬ２は、－ＣＨ２－である；
（４１）Ｌ１はＣＨ２－であり、且つＬ２は、結合である；
（４２）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合である；
（４３）Ｒ６及びＲ７は、水素及びＣ１～４アルキルから独立して選択される；
（４４）Ｒ６及びＲ７は、水素及びメチルから独立して選択される；
（４５）Ｒ６は、水素である；
（４６）Ｒ７は、水素である；
（４７）Ｒ６及びＲ７は、両方とも水素である。
（４８）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成する；
（４９）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、窒素又は基－Ｃ＊Ｒ９であり、且つＲ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである；
（５０）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、基－Ｃ＊Ｒ９であり、且つＲ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである；
（５１）Ｘ１は、窒素であり、Ｘ２は、基－Ｃ＊Ｒ９であり、且つＲ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである；
（５２）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、窒素であり、且つＲ８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである；
（５３）Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、窒素であり、且つＲ８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃである；
（５４）Ｒ８は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである；
（５５）Ｒ８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃである；
（５６）Ｒ８ａは、水素又はメチルである；
（５７）Ｒ８ａは、水素である；
（５８）Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（５９）Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～５シクロアルキルであり、Ｃ１～４アルキル基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６０）Ｒ８ｂは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～５シクロアルキルであり、Ｃ１～４アルキル基は、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６１）Ｒ８ｂは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであり、メチル、エチル又はｎ－プロピル基は、フルオロ、ＯＨ、メトキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６２）Ｒ８ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである；
（６３）Ｒ８ｂは、メチルである；
（６４）Ｒ８ａは、水素であり、且つＲ８ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６５）Ｒ８ａは、水素であり、且つＲ８ｂは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル基は、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６６）Ｒ８ａは、水素であり、且つＲ８ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである；
（６７）Ｒ８ａは、水素であり、且つＲ８ｂは、メチルである；
（６８）Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、３、４又は５員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つＣ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６９）Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、４又は５員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７０）Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、メチル、フルオロ、ＯＨ、メトキシ及びＣ１～３フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるアゼチジニル環を形成する；
（７１）Ｒ８ｃは、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３フルオロアルキルである；
（７２）Ｒ８ｃは、Ｃ１～３フルオロアルキルである；
（７３）Ｒ８ｃは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである；
（７４）Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択される；
（７５）Ｒ９は、水素、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される；
（７６）Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択される；
（７７）Ｒ９は、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される；
（７８）Ｒ９は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
（７９）Ｒ９は、水素又はメチルである；
（８０）Ｒ９は、メチルである；
（８１）Ｒ１０は、水素及びメチルから選択される；
（８２）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成する；
（８３）Ｌ２は、結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、４、５又は６員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される；
（８４）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、５若しくは６員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環が、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される；
（８５）Ｌ２は、結合であり、Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、基－Ｃ＊Ｒ９であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり、且つ前記シクロアルキル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８６）Ｌ２は、結合であり、Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、基－ＣＲ９であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、シクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環は、任意選択により、炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋され、且つ前記シクロヘキシル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８７）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合であり、Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、窒素であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記ヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される；
（８８）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合であり、Ｘ１は、基－ＣＲ６であり、Ｘ２は、窒素であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、ＯＨ、メトキシ及び重水素から独立してされる１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される；
（８９）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合であり、Ｘ１は、窒素であり、Ｘ２は、基－ＣＲ９であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記ヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される；
（９０）Ｌ１及びＬ２は、両方とも結合であり、Ｘ１は、窒素であり、Ｘ２は、基－ＣＲ９であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、ＯＨ、メトキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される；
（９１）Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（９２）Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４であり、且つＲ２４は、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択される；
（９３）Ｒ１１は、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７であり、且つＲ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（９４）Ｒ１１は、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９であり、且つＲ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（９５）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（９６）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（９７）Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、ＣＨ２－Ｒ３０及びＣＨ２ＣＨ２－Ｒ３０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（９８）Ｒ１１は、それぞれＣ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである；
（９９）Ｒ１１は、
から選択されるヘテロアリールであり、各ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（１００）Ｒ１１は、オキサゾリル、イソオキサゾリル又は１，２，３－トリアゾリルであり、各々は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（１０１）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルである；
（１０２）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルである；
（１０３）Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（１０４）Ｒ２９は、メチル、エチル又はシクロプロピルである；
（１０５）Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから選択される；
（１０６）Ｒ３０は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル及びシアノから選択される；
（１０７）Ｒ４０は、水素及びメチルから選択される；
（１０８）Ｒ４１は、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシ及びフェニルから選択される；
（１０９）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（１１０）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（１１１）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
好適には、Ｒ１は、上の項（１）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１は、上の項（２）又は（３）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１は、上の項（１０）において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、上の項（１６）～（１７）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ２は、上記の項（１８）～（１９）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ２は、上記の項（１９）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ３は、上記の項（２０）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ３は、上記の項（２２）～（２３）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４は、上記の項（２４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ５は、上記の項（２５）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（２６）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（２７）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３２）～（３５）において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上の項（３５）において定義されるとおりである。
好適には、Ｘ１及びＸ２は、上の項（３６）～（３８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、上の項（３６）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、上の項（４９）～（５３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。より好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、上の項（５０）において定義されるとおりである。
好適には、Ｌ１及びＬ２は、上の項（３９）～（４２）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、上の項（４２）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ６及びＲ７は、上の項（４３）～（４８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、上の項（４７）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８は、上の項（５４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８ａは、上の項（５７）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８ｂは、上の項（６２）又は（６３）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、上の項（６４）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、上の項（６７）又は（７０）において定義されるとおりである。
特定の実施形態において、上の項のいずれかでは、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、両方とも水素に等しくなり得ないと規定されている。
好適には、Ｒ８ｃは、上の項（７１）～（７３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８ｃは、上の項（７３）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ９は、上記の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ９は、上記の項（７９）又は（８０）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ９は、上記の項（８０）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ１０は、上記の項（８１）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ９及びＲ１０は、上記の項（８２）において定義されるとおりである。
好適には、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ７及びＲ１０は、上記の項（８３）～（９０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ７及びＲ１０は、上の項（８４）～（８６）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｌ２、Ｒ７及びＲ１０は、上の項（８６）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ１１は、上記の項（９１）～（１０２）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１１は、上記の項（９２）～（９３）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１１は、上記の項（９９）～（１０１）において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、上記の項（２）において定義されるとおりであり、且つＲ１１は、上記の項（９９）～（１０１）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ２９は、上記の項（１０３）～（１０４）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ２９は、上記の項（１０４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ３０は、上記の項（１０５）～（１０６）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ３０は、上記の項（１０６）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４０は、上記の項（１０７）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４１は、上記の項（１０８）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４０及びＲ４１は、上記の項（１０９）～（１１１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４０及びＲ４１は、上記の項（１１１）において定義されるとおりである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドを含まない。
好都合には、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に後で記載される（ＩＱ）に対する下位構造式（ＩＡ）の１つを有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＡ：
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１～Ｒ１０は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＡ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｘ１及びＸ２は、上の項（３６）～（３８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｌ１及びＬ２は、上の項（３９）～（４２）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６及びＲ７は、上の項（４３）～（４８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ１０は、上の項（８１）において定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＢ：
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１及びＲ１～Ｒ１０は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＢ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｘ１は、上の項（３６）～（３８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｌ１及びＬ２は、上の項（３９）～（４２）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６及びＲ７は、上の項（４３）～（４８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ１０は、上の項（８１）において定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＣ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＣ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＤ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＤ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１８）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４４）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６８）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＥ：
（式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＥ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４４）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ｂは、上の項（６８）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＥ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５７）において定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（６３）において定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（７０）において定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７９）において定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＦ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＦ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＦ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）において定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７９）において定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＧ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＧ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、式ＩＣ若しくは式ＩＦ又はその医薬的に許容される塩：
（式中、Ｒ１～Ｒ６及びＲ８は、本明細書で前に定義されるとおりであり、且つＲ９は、メチルである）
を有し、ただし、化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドではないことを条件とする。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＣ又はＩＦ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、メチルである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＣ又はＩＦ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）において定義されるとおりであり；且つＲ９は、メチルである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＨ：
（式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＨ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ｂは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＪ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＪ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＫ：
（式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＫ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上の項（７４）～（８０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＬ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＬ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＭ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＭ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８ａは、上の項（５６）～（５７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８ｂは、上の項（５８）～（６３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであるか；又は組み合わされたＲ８ａ及びＲ８ａは、上の項（６７）～（７０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、以下に示される構造式ＩＮ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６及びＲ８ｃは、本明細書で前に定義されるとおりである）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＮ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上の項（２７）及び（３２）～（３５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；且つＲ８ｃは、上の項（７１）～（７３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、式ＩＰ若しくは式ＩＱ又はその医薬的に許容される塩：
（式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６及びＲ８は、本明細書で前に定義されるとおりであり、Ｒ９は、メチルであり、且つＲ４９及びＲ５０は、水素、Ｃ１～４アルキル及びハロから独立して選択されるか；又はＲ４９及びＲ５０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する）
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＰ又はＩＱ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上の項（２２）～（２３）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）～（５５）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ９は、メチルであり；且つＲ４９及びＲ５０は、水素及びＣ１～３アルキルから独立して選択されるか；又はＲ４９及びＲ５０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する）を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＰ又はＩＱ（式中、Ｒ１は、上の項（２）～（３）、（１０）又は（１６）～（１７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上の項（１９）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、クロロであり；Ｒ６は、上の項（４５）において定義されるとおりであり；Ｒ８は、上の項（５４）において定義されるとおりであり；Ｒ９は、メチルであり；且つＲ４９及びＲ５０は、水素及びメチルから独立して選択されるか；又はＲ４９及びＲ５０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル環を形成する）を有する。
本発明の特定の化合物は、以下のいずれか１つを含む：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（エチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボキサミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アセトアミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
４－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド；
１－（（（Ｓ）－５－クロロ－２－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボニル）－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（（５－メチルイソオキサゾール）－４－スルホンアミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（ピリミジン－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－ニコチノイルピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－４－イル）スルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）チアゾール－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（オキサゾール－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ，３－ジメチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－プロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（シアノメチル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
１－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル尿素；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
５－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－５－オキソペンタンアミド；
４－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－エチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（プロピオンアミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸メチル；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－エチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ，２，３－トリメチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルモルホリン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；若しくは
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；又は
その医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物の１つから選択される：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；若しくは
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；又は
その医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＣ）又は式（ＩＦ）の化合物であり、以下の化合物の１つから選択される：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；若しくは
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；又は
その医薬的に許容される塩。
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、通常、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満又は６５０未満となるであろう。
本発明の任意の化合物の好適な特徴又は好ましい特徴は、他の任意の態様の好適な特徴ともなり得る。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。加えて、酸性が十分に高い本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理学的に許容される陽イオンを生成する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
分子式は同じであるが、性質が異なるか、又は原子の結合順序が異なるか、又は原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって表示されるか、又は分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性又は左施性と（すなわち、それぞれ（＋）体又は（－）体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
本発明の化合物は、典型的には１つ以上の不斉中心を有し；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）体若しくは（Ｓ）体又はこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における具体的な化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びその混合物（ラセミ混合物又はそれ以外の混合物）の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法及び立体異性体を分離するための方法（例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、又はラセミ体を分離することによる）は、当技術分野においてよく知られている（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の解説を参照されたい）。本発明の化合物の幾つかは、幾何異性中心（Ｅ体及びＺ体）を有し得る。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。
本発明は、１種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）等のあらゆる同位体であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等のあらゆる同位体であり得；Ｏは、１６Ｏ、１８Ｏ等のあらゆる同位体であり得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明はＮｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。
本発明の化合物は複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態の１つの形態で存在することができる場合、１種のみが具体的に説明されているか又は提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形態としては、例えば、次に例示する互変異性体対の形態であるケト体、エノール体及びエノラート体が挙げられる：ケト／エノール（下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／アシニトロ。
アミン官能性を含む本発明の化合物は、Ｎ－オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能性を含む式Ｉで表される化合物に言及している場合にはＮ－オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、１つ又は２つ以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドを形成し得る。Ｎ－オキシドの具体例としては、３級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが挙げられる。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順により、アミン化合物をｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。
本発明の化合物は、人体又は動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基を結合させることができる好適な基又は置換基を有している場合にプロドラッグを形成することができる。
したがって、上に定義した式Ｉで表される化合物が、有機合成により得ることができる場合及びそのプロドラッグを人体内又は動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって本発明は、有機合成手段により製造される式Ｉで表される化合物に加えて、人体内又は動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、式Ｉで表される化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であり得る。
好適な医薬的に許容される式Ｉで表される化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内又は動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、且つ過度の毒性を有さないものである。
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果の一部を、式Ｉで表される化合物の投与後に人体又は動物体内で生成する１種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮させることもできる。
式Ｉで表される化合物に、他の基、例えば、可溶化部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、これらを固体支持体上に結合可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、ターゲティングリガンド（抗体又は抗体断片等）等は、任意の好適な位置で共有結合し得ることも理解すべきである。
合成
以下に記載する合成方法の説明及び出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及びワークアップ手順の選択を含む）は当業者が選択できることを理解すべきである。
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬及び反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
必要な出発物質は標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
以下に定義するプロセスにおいて本発明の化合物を合成する間又は特定の出発物質を合成する間、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況及びこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ Ｅｄ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）”，Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｗｕｔｓを参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているか又は化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。
したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。
一例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）又はアロイル基（例えばベンゾイル基）である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基（アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等）は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。代わりに、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、又はルイス酸（例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２）で処理することによって除去することができる。１級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）又はヒドラジンで処理することにより除去することができる。
本発明の化合物は公知の方法により様々な方式で調製し得ることを当業者は承知しているであろう。式Ｉの化合物は、後述する方法によるか、又は実験項に示す方法によるか、又は類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、式Ｉの化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序は記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬及び求電子試薬の割り当ては本明細書に記載したものに限定されず、場合によっては、割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｙａｔｔ（２００８）に記載されている。
Ｒ３がブロモであるテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）骨格は、スキーム１において概説される経路に従って構築され得る。
スキーム１：ａ）ＳＯＣｌ２、ＥｔＯＡｃ；ｂ）２－（３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｃ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｄ）Ｐ２Ｏ５、ＭｅＣＮ；ｅ）ベンゼンルテニウム（ＩＩ）塩化物二量体、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トシル－１，２－ジフェニルエチレン－ジアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＨＣＯ２Ｈ、ＭｅＣＮ；ｆ）ＨＣｌ、ＴＨＦ；ｇ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ；ｈ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＣＭ。
Ｒ３位での変種は、本発明の化合物又はその中間体から便利に調製され得るが、Ｒ３は、スキーム２及び３に示されるとおり、当技術分野においてよく知られる化学反応に由来するブロモである。Ｒ３がＨ又はＣｌである本発明の化合物は、中間体から調製され得るが、Ｒ３は、スキーム２において概説される方法によるＢｒである。
スキーム２：ａ）Ｈ２、１０％ Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ；ｂ）ＢＢｒ３、ＤＣＭ；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＣＳ、ＤＭＦ。
スキーム３において示されるとおり、ブロモＲ３置換基の好適なボロン酸塩又はボロン酸への変換は、フルオロ及びトリフルオロ誘導体の調製を可能にする。ブロモは、好適なパラジウム触媒による好適なボロン酸アルキルとの反応を介してアルキル基に変換され得る；例えば、アルキルは、メチルであり、好適なボロン酸塩は、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンであり、且つ好適なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。Ｒ３がシアノである化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒とＺｎ（ＣＮ）２などのシアノ化剤による処理によってブロモ誘導体から調製され得る。
スキーム３：ａ）ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、Ｘ－ｐｈｏｓ Ｐｄ、次硼酸；ｂ）ＣＦ３ＳＯ３Ａｇ、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）；ｃ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；ｄ）カリウムトリメトキシ（トリフルオロメチル）ボラニド、Ｃｕ（ＯＡｃ）２；ｅ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、アルキルボラン；ｆ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４。
－ＮＲ４Ｒ５がインドリノンを表す本発明の化合物は、スキーム４に従って、順次水素化ホウ素ナトリウム、続いてトリエチルシランによる対応するフタリミドの還元によって調製され得る。
スキーム４：ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｂ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ。
基－ＮＲ４Ｒ５がピロリジノンを表す本発明の化合物は、スキーム５において概説される経路に従って、ヒドラジンによるフタリミド基の除去、続いて得られた一級アミンの適切なラクトン若しくはω－ハロエステルとの反応によるピロリジノン又はインドリノンへの変換により、－ＮＲ４Ｒ５がフタリミド基を表す中間体から調製され得る。
スキーム５：ａ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨ；ｂ）４－ブロモブタン酸メチル、Ｅｔ３Ｎ、ＰｈＭｅ。
Ｒ２がハロ置換基である本発明の化合物は、スキーム６において示されるとおり、Ｎ－クロロスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤による処理により、Ｒ２が水素である中間体又は本発明の実施例から調製され得る。
スキーム６：ａ）ＮＣＳ、ＤＣＭ／ＤＭＦ。
一般的な方法Ａ
典型的な合成手順において、フタリミドは、保護基として使用されるとき、典型的な試薬（例えば、ヒドラジン）を使用して除去され、アミンは、所望の置換ＮＲ４Ｒ５を導入する適切な試薬と反応される。第３の工程は、ハロゲン化アルキル若しくは活性化アルコール（例えば、メシレート、トリフレート）によるアルキル化などの従来の方法又はＤＢＡＤ若しくはＤＥＡＤ及び適切なホスフィンなどの試薬を使用する光延反応などの従来の方法のいずれかを介する必要となるエーテルの導入を含む。次に、Ｂｏｃ保護基は、典型的にはＨＣｌによる処理によって除去される。Ｌ１Ｘ１（Ｒ７）Ｌ２Ｘ２（ＣＯ２Ｒ）Ｒ１０基は、適切に置換され、且つ保護されたビス－酸誘導体から導入され得るが；理想的には、酸基の１つは、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つ他の酸基は、例えば、ベンジル若しくはジメトキシベンジルエステルとして又は適切な環状無水物の開環又は酸塩化物による反応によって好適に保護される。ＨＡＴＵなどの典型的なアミドカップリング試薬を使用して、酸活性化をもたらす。
最後から２番目の工程において、保護基を、加水分解、水素化分解、ＨＣｌ若しくはＴＦＡなどの強酸又はＢＢｒ３などのルイス酸などの適切な方法論によって除去して、カルボン酸を得る。第１の工程において、カルボン酸を、ＨＡＴＵ及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など、当技術分野でよく知られるアミドカップリング反応及び薬剤を使用して一級、二級又は三級アミドに変換する。
一般的な方法Ｂ
さらなる典型的な手順において、工程の順序は、一般的な方法Ａと比較して変更され得る。必要となるエーテルは、上の一般的な方法Ａにおいて記載されるとおりの従来の方法をさらに介して、第１の工程において導入される。フタリミド保護基は、第２の工程において除去され、アミンは、所望の置換ＮＲ４Ｒ５を導入する適切な試薬と反応される。次に、Ｂｏｃ保護基が除去され、続いてＬ１Ｘ１（Ｒ７）Ｌ２Ｘ２（ＣＯ２Ｒ）Ｒ１０基が、第５の工程において導入され得る。最終工程は、上の一般的な方法において記載されるとおりのカルボン酸保護基の除去を含む。
実施例のカルボン酸化合物の合成は、同時係属出願ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１９／０５３０１２号明細書（国際公開第２０２０／０８４３００号パンフレット）において記載される。
一般的な方法Ｃ
さらなる典型的な手順において、Ｌ１Ｘ１（Ｒ７）Ｌ２Ｎ（Ｒ）Ｒ１０基は、適切に置換され、且つ保護されたモノ－酸誘導体から導入され得るが；理想的には、酸基は、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つアミン基は、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルとして又は適切な酸塩化物による反応によって好適に保護される。
医薬組成物
本発明の化合物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになるが、これは必ずしも必要ではない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、バルク形態において調製され、パッケージ化され得るが、安全且つ有効量の本発明の化合物が抽出され、続いて粉末又はシロップなどとともに患者に与えられ得る。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形において調製され、且つパッケージ化され得るが、それぞれの物理的に分離した単位は、安全且つ有効量の本発明の化合物を含有する。単位剤形において調製されるとき、本発明の医薬組成物は、通常、１ｍｇ～１０００ｍｇ含有する。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤及びカシェ剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、フォーム及びゲルとして）、経皮パッチを介するなどの経皮投与、吸入による投与（例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤及び溶液剤として）、ガス注入による投与（例えば、微細に分割された粉末として）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための滅菌水溶液若しくは油性溶液として又は直腸投与のための坐剤として）のために好適な形態であり得る。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は調和性を与えることに関与する医薬的に許容される材料、組成物又は溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与されるときに本発明の化合物の有効性を実質的に低減することになる相互作用及び医薬的に許容されない医薬組成物をもたらすことになる相互作用が回避されるように、混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性であるべきである。加えて、各賦形剤は、それを医薬的に許容されるようにするほど十分に高い純度であるべきである。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な医薬的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能について選択され得る。例えば、ある種の医薬的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、好適な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者の１つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に投与されると、本発明の化合物の輸送又は運搬を容易にする、それらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるそれらの能力について選択され得る。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味遮蔽剤、着色料、固化防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、ある種の医薬的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得、且つ製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に依存して別の機能を果たし得ることを理解するであろう。
当業者は、本発明における使用のための適切な量で好適な医薬的に許容される賦形剤を選択できる知識及び技術を有する。加えて、医薬的に許容される賦形剤を記載し、且つ好適な医薬的に許容される賦形剤を選択する際に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られる手法及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）において記載される。
単回投与剤形を製造するために１種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は必然的に治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、活性薬剤を０．５ｍｇ～０．５ｇ（より好適には０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含むこととなり、組成物全体の約５～約９８重量パーセントの間で変化し得る適切且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。
治療又は予防目的で使用される式Ｉの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物又は患者の状態の特質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化する。
一般に、本発明の化合物を治療又は予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内又は腹腔内投与を行う場合、用量は、一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は本発明の化合物を約０．５ｍｇ～０．５ｇ含むであろう。
投与経路
本発明の化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位）のいずれにも投与することができる。
投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与（例えば、経口摂取による）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、貼付剤（ｐａｔｃｈ）、硬膏剤（ｐｌａｓｔｅｒ）等による）；経粘膜投与（例えば、貼付剤、硬膏剤等による）；経鼻投与（例えば、点鼻スプレーによる）；経眼投与（例えば、点眼薬による）；経肺投与（例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的又は経鼻的な、例えば、吸入又は吹送治療（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）による）；直腸内投与（例えば、坐剤又は浣腸による）；経膣投与（例えば、膣坐剤による）；非経口投与、例えば、注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、被膜下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む）；デポー剤（ｄｅｐｏｔ）又はリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の、例えば、皮下又は筋肉内への植込によるものが挙げられる。
好ましい実施形態において、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物は、経口又は吸入を介して投与される。
治療的使用及び適用
本発明の化合物は、Ｎｒｆ２の活性化剤である。結果として、それらは、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は状態の治療にとって潜在的に有用な治療剤である。
したがって、一態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩が治療のために使用され得る特定の疾患又は状態の例としては、以下のいずれか１つ：慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症が挙げられるが、これらに限定されない。
特に、本発明の化合物（医薬的に許容される塩を含む）は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療において使用され得る。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビボで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロ及び／又はインビボで活性化する方法であって、有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を細胞と接触させることを含む方法を提供する。
組合せ療法
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することができるか、又は１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。当然のことながら、この１種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患又は状態及びその重症度に応じて変化するであろう。
特定の病状を治療するために組合せ療法を用いることは、一般的なことである。
本発明の特定の態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び別の治療剤を含む、Ｎｒｆ２活性化と関係づけられる疾患又は状態の治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の態様によれば、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の予防又は治療における使用に好適な組合せであって、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の追加の治療剤を含む組合せが提供される。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。
本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与又は連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与又は異時投与を行う場合、第２成分の投与の遅延は、組合せの有利な効果が失われないようにすべきである。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
１つ以上の追加の治療剤は、本発明の化合物をさらに含み得る。したがって、ある実施形態において、医薬的に許容される希釈剤若しくは担体に付随して、本発明の２つの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の特定の態様によれば、アレルギー性疾患、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患（例えば、喘息又はＣＯＰＤ）；心血管若しくは代謝性疾患（例えば、糖尿病）；神経変性疾患；慢性腎疾患若しくは肝疾患；鎌状赤血球症；肺動脈性肺高血圧症；癌の予防若しくは治療における使用；又は移植を助けるための使用に好適な組合せが提供される。
本発明の特定の態様では、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の化合物との組合せ療法の一部として使用され得る他の治療剤の例（例えば、二重又は三重の組合せの一部としての２つ以上の活性薬剤の１つとしての）は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ）サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ビランテロール、オロダテロール及びその塩を含むベータ２－アドレナリン受容体アゴニスト（ラセミ体又は単一のエナンチオマーであり得る）；
（ｉｉ）イプラトロピウム（例えば、アトロベントという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ ２２２５４－２４－６として）、オキシトロピウム及びチオトロピウム（例えば、スピリーバという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ １３６３１０－９３－５）、レバトロパート、ＬＡＳ－３４２７３、アクリジニウム、グリコピロニウム、ウメクリジニウム及びその塩を含むムスカリン受容体でのアンタゴニストとして作用する抗コリン剤；
（ｉｉｉ）コルチコステロイド抗炎症剤。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７－プロピオン酸エステル又は１７，２１－ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ－１０６５４１及びＳＴ－１２６が挙げられる；
（ｉｖ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む抗炎症剤。ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＪＡＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ－２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニストなど）又はサイトカイン合成の阻害剤又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる；
（ｖ）エポプロステノール（フローラン）、トレプロスチニル（リモジュリン）、イロプロスト（ベンテイビス）、トレプロスチニル（タイバソ）、ボセンタン（トラクリア）、アンブリセンタン（レタイリス）、シルデナフィル（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）を含む血管拡張薬及び抗増殖性薬剤（例えば、プロスタノイド及びＰＤＥ５阻害剤）；
（ｖｉ）インスリン、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インクレチン模倣物／ＧＬＰ－１類似体（例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド）、ナトリウムグルコースコトランスポーター－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン）及びα－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）を含む抗糖尿病薬物；
（ｖｉｉ）Ｌ－グルタミン、ＮＣＸ１４４３、ＧＢＴ４４０（ボクセロトール）、汎セレクチンアンタゴニスト（ＧＭＩ－１０７０、リビパンセル）、ヒト化抗Ｐ－セレクチン抗体（ＳｅｌＧ１、クリナリズマブ）、Ｐ－セレクチンアプタマー、セブパリン、レガデノソン、チカグレロル、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、ホスホジエステラーゼ９阻害剤（例えば、ＰＦ－０４４４７９４３、ＩＭＲ－６８７、ＢＡＹ ７３－６６９１、ＢＡＹ ４１－２２７１）などの、鎌状赤血球症を治療するために使用されるヒドロキシ尿素及び他の薬剤；並びに
（ｖｉｉｉ）セロンセルチブなどのＡＳＫ１阻害剤、オベチコール酸などのＦＸＲアゴニスト、ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２、ＧＳ－０９７６などのＡＣＣ阻害剤及びエラフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト。
上で参照される組合せは、医薬製剤の形態における使用のために便利に提示され得、したがって、医薬的に許容される希釈剤又は担体と合わせた上で定義されるとおりの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様となる。
そのような併用／組合せ治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に又は異時に投与することにより行われ得る。一実施形態において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤において同時に投与されることになる。
この種の組合せ療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量及び／又は関連する公開参考文献に記載されている用量等、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。
以下の列挙される記載１～３０は、請求項ではないが、本開示のある特定の態様及び実施形態を記載する。
１．式Ｉ：
（式中、
Ｘ１は、窒素又は基－ＣＲ６であり；
Ｘ２は、窒素又は基－Ｃ＊Ｒ９であり；
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１、ヘテロシクリル及び８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１４並びにＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；前記８～１０員二環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、４、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み；
酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基又は３～６員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＲ２１Ｒ２２－から独立して選択され（Ｌ２が結合である場合、Ｘ１及びＸ２の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする）；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｃであり；
Ｒ８ａは、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、３、４、５、６又は７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、
酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；及び
Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８ｃは、Ｃ１～３アルキル又はＣ１～３ハロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３、４、５又は６員シクロアルキル環を形成するか；又は
Ｌ２は、結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、４、５、６若しくは７員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；
Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＮＲ３４Ｒ３５から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１～４アルキル、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ４３Ｒ４４から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４５、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４６、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ及びＮＲ４７Ｒ４８から選択され；
Ｒ４０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合される窒素原子と合わせて、４、５若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ４５及びＲ４６は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択され；及び
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７及びＲ４８は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される）
による化合物又はその医薬的に許容される塩。
２．以下に示される構造式ＩＡ又はＩＢ
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１～Ｒ１０は、記載１に定義されるとおりである）
を有する、記載１による化合物。
３．Ｌ２は、結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合される原子と合わせて、４、５又は６員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される、記載１又は記載２による化合物。
４．前記化合物は、以下に示される構造式ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ又はＩＮ：
（式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ９は、記載１において定義されるとおりであり且つシクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル環は、
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される）
の１つを有する、記載１による化合物。
５．Ｒ１は、ＣＨ２－Ｒ１１などのＣ１～４アルキレン－Ｒ１１である、記載１～４のいずれか１つによる化合物。
６．Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～５のいずれか１つによる化合物。
７．Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、記載１～６のいずれか１つによる化合物。
８．Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、ＣＨ２－Ｒ３０及びＣＨ２ＣＨ２－Ｒ３０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、記載１～７のいずれか１つによる化合物。
９．Ｒ１１は、それぞれＣ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである、記載１～７のいずれか１つによる化合物。
１０．Ｒ１１は、
から選択されるヘテロアリールであり、
各ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～７のいずれか１つによる化合物。
１１．Ｒ１は、以下の群：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される、記載１～４のいずれか１つによる化合物。
１２．Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～４のいずれか１つによる化合物。
１３．Ｒ１は、それぞれ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～４のいずれか１つによる化合物。
１４．Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される、記載１３による化合物。
１５．Ｒ１は、以下の群：
（式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される）
の１つから選択される、記載１～４のいずれか１つによる化合物。
１６．Ｒ２は、水素又はフルオロである、記載１～１５のいずれか１つによる化合物。
１７．Ｒ３は、水素又はクロロである、記載１～１６のいずれか１つによる化合物。
１８．Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～７シクロアルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～１７のいずれか１つによる化合物。
１９．Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み；
酸素、窒素及び硫黄から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
アリール環に任意選択により縮合され；
Ｃ３～７シクロアルキル基又は３～５員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され；及び
Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載１～１７のいずれか１つによる化合物。
２０．Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下：
（式中、複素環式部分の飽和環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、前記複素環式部分は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
の１つから選択される複素環式部分を形成する、記載１～１７のいずれか１つによる化合物。
２１．Ｒ８は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂである、記載１～２０のいずれか１つによる化合物。
２２．Ｒ８ａは、水素である、記載２１による化合物。
２３．Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～５シクロアルキルであり、Ｃ１～４アルキル基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載２１又は２２による化合物。
２４．Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素原子と合わせて、４又は５員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載２１による化合物。
２５．Ｒ８ｃは、Ｃ１～３フルオロアルキルである、記載１～２０のいずれか１つによる化合物。
２６．Ｒ９は、水素又はメチルである、記載１～２５のいずれか１つによる化合物。
２７．以下：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（エチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボキサミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アセトアミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
４－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド；
１－（（（Ｓ）－５－クロロ－２－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボニル）－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（（５－メチルイソオキサゾール）－４－スルホンアミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（ピリミジン－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－ニコチノイルピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（（５－メチルイソオキサゾール－４－イル）スルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）チアゾール－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（オキサゾール－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－（２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ，３－ジメチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－プロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（シアノメチル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
１－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル尿素；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
５－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－５－オキソペンタンアミド；
４－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－エチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（プロピオンアミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピロリジン－１－カルボン酸メチル；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－エチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ，２，３－トリメチル－４－オキソブタンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピラジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルモルホリン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；若しくは
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；又は
その医薬的に許容される塩
のいずれか１つから選択される、記載１による化合物。
２８．記載１～２７のいずれか１つによる化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
２９．療法における使用のための、記載１～２７のいずれか１つによる化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は記載２８による医薬組成物。
３０．慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、記載１～２７のいずれか１つによる化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は記載２８による医薬組成物。
一般手順：
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための手順を例示する。出発物質は、当技術分野において知られている手順若しくは本明細書に例示する手順に従って調製されるか、又は商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温（通常１８～２７℃）で行った。
本発明において記載される化合物が、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって特徴付けられる場合、スペクトルは、５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、２５０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、３００ＭＨｚ ＪＥＯＬ又は４００ＭＨｚ ＪＥＯＬ装置上で記録された。温度が含まれない場合、スペクトルは、周囲温度で記録された。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）で表される。ＮＭＲスペクトルが、相互変換する異性体の存在により複雑である場合、シグナルのおおよその部分的な積分が報告されるか、又は主要な異性体に関する特徴付けのみが報告される。次の略称は、ＮＭＲシグナルの多重度のために使用される：ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線。
分析的ＬＣＭＳ
本発明において記載される化合物が、ＬＣＭＳデータによって特徴付けられる場合、保持時間及び分子量は、下の表において列挙される方法を使用して決定される。本発明の化合物が、ゆっくりと相互変換する立体異性体として現れる場合、複数の保持時間が報告される。
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、下の表において列挙されるとおりの可変波長ＵＶ検出又は質量分析計直結型（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ） ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムによる様々な分取システムを使用して実施された。収集は、ＵＶ、ＭＳ又はその２つの組合せによってトリガーされた。ＵＶ検出は、一般に２１０ｎｍ、２３０ｎｍ又は２８０ｎｍの選択された波長であった。質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計上で記録された。
中間体
以下の中間体及びそれらの合成経路は、同時係属出願ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１９／０５３０１２号明細書において記載される。
実施例化合物の合成
必要となるカルボン酸を合成する方法論については、ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１９／０５３０１２号明細書（国際公開第２０２０／０８４３００号パンフレット）における実験方法及び下の代表的な合成を参照されたい。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
工程ａ．無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１１（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ヒドロキシブタン酸ベンジル（５７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：９１９７０－６２－６）及びトリフェニルホスフィン（９６３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：６０３－３５－０）を加え、これに、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＢＡＤ（８４５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）－８－（４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、定量的であると想定される）を得た。ＬＣＭＳ（０．８０分で２～９８％ Ｂ、１．３０分まで９８％ Ｂによる方法１）：１．０５分、５８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上の中間体（１．４７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５３５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素の雰囲気（大気圧）下において室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）－４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸（１．００ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６２分、４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上の中間体（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５３０－６２－１）を室温で一度に加えた。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．４０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７４－８９－５）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＩＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ２．１ｘ２０ｍｍ カラム、０．１８～２．００分まで０～９５％、２．６０分まで９５％ Ｂによる方法２）：１．９９分、５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の上の中間体（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中の３Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。懸濁液を真空中で濃縮し、ＴＢＭＥからトリチュレートして、（Ｓ）－４－（（１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）－Ｎ－メチルブタンアミド塩酸塩（１０５ｍｇ、定量的であると想定される）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＩＳ Ｃ１８ ２．５μｍ ２．１ｘ２０ｍｍ カラム、０．１８～２．００分まで０～９５％、２．６０分まで９５％ Ｂによる方法２）：１．６８分、４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上の中間体（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体２６（８３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、続いて室温で１時間撹拌した。これに水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０％ ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（８０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（０．８０分で２～９８％ Ｂ、１．３０分まで９８％ Ｂによる方法１）：０．９３分、６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上の中間体（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素の雰囲気（大気圧）下において室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製により、標題の化合物（６．１ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５６分、５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
アミドカップリング法
アミドカップリング法Ａ：実施例２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（４－（メチルアミノ）－４－オキソブトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；上の合成）の撹拌溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５３０－６２－１）を加え、反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、これに、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７４－８９－５）を加えた。４５分後、混合物を０．５Ｍの水性ＨＣｌ（８ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（ｐＨ１０ 炭酸水素アンモニウム水性緩衝溶液中の１５～８０％ＭｅＣＮ、１２ｇ Ｃ１８カートリッジ）により精製して、標題の化合物（１６ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．０１分、５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｍ，１Ｈ）．
アミドカップリング法Ｂ：実施例６：Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（エチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。これに、１０％水性クエン酸（１ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ｐＨ１０ 炭酸水素アンモニウム水性緩衝溶液中の３０～８０％ ＭｅＣＮ、１２ｇ 球状ビーズＣ１８カートリッジ）による精製により、標題の化合物（２３ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：２．３６分、６４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７６（ｔ，１Ｈ），７．９１－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６３（ｍ，４Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボキサミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程ａ．ＩＭＳ（１ｍＬ）中の実施例１７（５８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１０２１７－５２－４）をアルゴン下で加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却された反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アミノメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４６ｍｇ、定量的であると想定される）を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
工程ｂ．ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上の中間体（４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（９ｕＬ、０．０９８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４０２３－３４－１）の溶液をアルゴン下において０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法１）による精製により、標題の化合物（６ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、全てが報告される）δ ９．３０－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，０．４Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，１．６Ｈ），７．１０－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．６５（ｍ，０．６Ｈ），５．３９－５．２１（ｍ，０．５Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，０．５Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－２．９７（ｍ，９Ｈ），２．９７－２．０４（ｍ，９Ｈ），２．００－０．７７（ｍ，８Ｈ），０．７６－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例３９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程ａ．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（５２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ；ＰＣＴ／英国特許出願公開第２０１９／０５３０１２号明細書 実施例２、工程ａ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気下において室温、大気圧で１８時間撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（３９２ｍｇ、８９％）を得た。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５４１ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例９２、工程ｇについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（３９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．２７分、４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．５－（（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、５４％）を、実施例６７、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（１５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び５－（ブロモメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１８６５５１－６９－９）から調製した。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．６１分、６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上の中間体（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合した。ＭＤＡＰ（方法１）による精製により、標題の化合物（３９ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．００分、５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．８９－７．６６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｂｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アセトアミドメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アミノメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例３８ 工程ａ）及びトリエチルアミン（１５ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（８ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で加え、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。これに水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法２）による精製により、標題の化合物（１２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：３．０５分、５９０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、全てが報告される）δ ９．２６（ｓ，０．３Ｈ），９．２５（ｓ，０．３Ｈ），９．２３（ｓ，０．２Ｈ），９．１８（ｓ，０．２Ｈ），８．４５－８．３７（ｍ，０．８Ｈ），８．２７（ｓ，０．２Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，０．５Ｈ），７．９５（ｍ，０．３Ｈ），７．８７（ｍ，０．２Ｈ），７．４１（ｍ，０．５Ｈ），７．２７－７．１０（ｍ，１．５Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．６１（ｍ，０．５Ｈ），５．３０（ｍ，０．２Ｈ），５．２５（ｍ，０．３Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，０．５Ｈ），５．０８－４．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．４３－２．９６（ｍ，９Ｈ），２．９５－１．９６（ｍ，９Ｈ），１．９５－０．７３（ｍ，１０Ｈ）．
実施例４５：（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－メチル－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程ａ．（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）カルバミン酸２－クロロエチル（６８ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例４４について記載されるものと同様の手順を使用して（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（アミノメチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例３８ 工程ａ）及びクロロギ酸２－クロロエチル（１１ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：６２７－１１－２）から調製した。
工程ｂ．上の中間体（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系；５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）をアルゴン下において０℃で加え、反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法２）による精製により、標題の化合物を得た（１４ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．１５分、６１８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ ９．２６（ｓ，０．５Ｈ），９．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．４７（ｓ，０．５Ｈ），８．４０（ｓ，０．５Ｈ），７．３１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４６－３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．０８（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．０６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６：４－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸
工程ａ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（４．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシブタン酸ベンジル（１．３５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：９１９７０－６２－６）の溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１（１．９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、（Ｓ）－８－（４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、２３％）を得た。
工程ｂ．（Ｓ）－４－（（１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸ベンジル塩酸塩（１．０７ｇ、定量的であると想定される）を、実施例６７、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（１．１４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．１１分、４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）－シクロヘキサンカルボン酸（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１８２１７４０－００－４）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８０ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下において室温で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。これに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上の中間体（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を２３時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）による精製により、４－（（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メチルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ブタン酸ベンジル（１２０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．６３分、６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＭｅＯＨ（０．１Ｍ；１．８ｍＬ）中の上の中間体（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｂａｒの圧力において水素による５０℃の１ｍＬ／分で１０％ Ｐｄ／Ｃカートリッジを伴うＨ－Ｃｕｂｅ（登録商標）に通した。溶液を、２回目に通し、続いて真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法１）による精製により、標題の化合物（２３ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０５分、５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．９２－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８：（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド
工程ａ．無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１（５．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（チアゾール－５－イル）メタノン（３．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６９００６６－０４－６）の撹拌溶液に、アルゴン下においてトリブチルホスフィン（３．９８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（３．６６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８７０－５０－８）の溶液を１０分間かけて加えた。２時間の撹拌の後、トリブチルホスフィン（３．９８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（３．６６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加の（Ｒ）－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（チアゾール－５－イル）メタノン（３．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６９００６６－０４－６）、トリブチルホスフィン（３．９８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（３．６６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４１２５（３３０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続くＩｎｔｅｒｃｈｉｍ ４１００（３００ｇシリカ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４８ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：１．４７分、６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．２－（（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（４９８ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例６７、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製した。
工程ｃ．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上の中間体（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１２０ｕＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、これにＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－ピペリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４０６４６－１３－５）の溶液及びトリエチルアミン（２００ｕＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて４０℃まで５日間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈシリカカートリッジ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製により、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．６１分、７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（３ｍＬ）中の上の中間体（１２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間４０分の間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（１１７ｍｇ、定量的であると想定される）を得て、さらに精製することなく使用した。
工程ｅ．標題の化合物（５０ｍｇ、４２％）を、実施例９２ 工程ｇについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：３．９２分、６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），８．３９（ｓ，０．５Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，０．５Ｈ），６．９３（ｄ，０．５Ｈ），６．８１（ｄ，０．５Ｈ），６．７９（ｄ，０．５Ｈ），５．３１－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．０２－３．７２（ｍ，４．５Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４１－０．７９（ｍ，５Ｈ）．
実施例６７：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－１－カルボキサミド
工程ａ．ＤＭＦ（５９ｍＬ）中の中間体２３（２．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１．２９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１３８５５５－２３－２）及び炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下において室温で１９時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（８０ｇ シリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６３ｇ）を得た。炭酸セシウム残渣を、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物の別の収集物を得た（２．３５ｇ）。バッチを合わせて、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソ－キノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２．９８ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．４２分、５４８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．上の中間体（１．１１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、塩酸（４Ｍジオキサン；１０．５５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨを反応混合物に加え、混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン（０．９９ｇ、定量的であると想定される）を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１２）：０．７７分、４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１５７６１－３９－４）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてこれに無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上の中間体（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００（１２ｇ シリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５９ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．３０分、６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の上の中間体（１５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ；４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、１－（（（Ｓ）－２－（Ｌ－プロリル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５４ｍｇ、定量的であると想定される）を得た。ＬＣＭＳ（方法１２）：０．８４分、５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上の中間体（１５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－メチル－１－イミダゾールカルボキサミド（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７２００２－２５－６）、続いてトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴン下において室温で１７時間撹拌した。追加のＮ－メチル－１－イミダゾールカルボキサミド（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに７時間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＭＤＡＰ（方法３）により精製して、標題の化合物（１１５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：３．０３分、５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．３５－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８７－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，７Ｈ）．
実施例８４：１－（（（Ｓ）－５－クロロ－２－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボニル）－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
工程ａ及びｂ．これらの工程は、実施例６７ 工程ｃ及びｄと同様の方法により（Ｓ）－（－）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ピペリジンカルボン酸（１６２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２６２５０－８４－０）で実行された。
工程ｃ．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ‘－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２５９５２－５３－８）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１２３３３３－５３－９）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、これに２，２－ジフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：３８１－７３－７）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、シリカ上でのクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ １２ｇ、イソヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）に続いてシリカ上でのクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ １２ｇ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）及びＭＤＡＰ（方法３）により直接的に精製して、標題の化合物（７ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）４．２４分、６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５３（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例８８：（Ｓ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキサミド
工程ａ、ｂ．これらの工程は、実施例６７ 工程ｃ及びｄと同様の方法により（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１１２９６３４－４４－１）で実行された。
工程ｃ．２℃に冷却されたＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－（（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に続いてＮ－メチルカルバモイルクロリド（１３．１４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：６４５２－４７－７）を加えた。反応混合物を環境温度まで温め、１時間撹拌し、混合物を別のバッチ（０．０３１ｍｍｏｌ）と合わせた。合わせた混合物に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、１２ｇ Ｃ１８カラム、ｐＨ１０ ０．１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝溶液中の５～４０％ ＭｅＣＮ）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法６）：１．６３分、６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），０．６０－０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例９８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
工程ａ．ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の中間体１２（１６．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール塩酸塩（８．１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を単離した。固体をＭｅＯＨと共沸混合し、Ｅｔ２Ｏ中で溶解させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．５ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．１３分、４８８．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＥｔＯＨ（５６９ｍＬ）中の上の中間体（１８．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７．６５ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で１８時間加熱し、続いて室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＨですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＩＭＳと共沸混合し、沈殿物をＤＣＭ中で溶解させた。沈殿物を濾過により除去し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．５ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１６）：０．９０分、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中の上の中間体（１１．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ブロモメチル）－シクロプロピル）酢酸メチル（５．９２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）の撹拌混合物を、還流で７２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２％ ＭｅＯＨ）による精製により、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］－ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．５ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．０２分、４５２．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（４．０８ｇ、定量的であると想定される）を、実施例６７、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体（４．５４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１２）：０．９９分、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の上の中間体（１２．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、中間体３３（１７．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８５ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で６日間撹拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製した後、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によるもう１つの精製により、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１４．７ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：１．７１分、７７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ；１７．８ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）中の上の中間体（５５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、メタノールでトリチュレートし、続いてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇ、水中の２０～６０％ ＭｅＣＮ、全体にわたって０．１％ギ酸）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］－ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１０）：２．５２分、６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），２．３７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．７５－１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
工程ｆ 方法２．ＤＣＭ（９２ｍＬ）中の上記中間体（１４．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．０５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（１．７６ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して約５ｍＬにした。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製した。次に、生成物を、１０ｍＬの温ＥｔＯＨ中で溶解させ、室温まで冷却したままにし、得られた沈殿物を濾過により回収し、沈殿物を冷ＥｔＯＨで洗浄した。次に、材料を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過により回収して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－シクロヘキサン－１－カルボン酸（９．４５ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５７分、６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｇ．ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上の中間体（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；０．８１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７４－８９－５）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を１０％クエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇ、水中の５～６０％ ＭｅＣＮ、全体にわたって０．１％ギ酸）を使用する精製により、標題の化合物（１８ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法９）：２．３３分、６３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｂｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｄ，１Ｈ），１．８２－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
表１の化合物を、上の実施例と同様の方法によって合成した。
生物学的アッセイ
ＫＥＡＰ１ケルヒ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ法
ケルヒドメイン－ＮＲＦ２相互作用の阻害を、黒色３８４ウェルマイクロプレート中の蛍光偏光に基づく競合アッセイを使用して決定した。化合物を、１：３において段階希釈された１０μＭの開始濃度で試験して、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸロボット上で１２点の用量反応曲線を作成した。各ウェルは、様々な濃度の試験化合物の存在下でアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．００５％ ＢＳＡ、０．５％ ＤＭＳＯ）の２０μＬの最終体積中において２ｎＭ ＦＩＴＣ標識ＮＲＦ２ペプチド（ＦＩＴＣ－ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）及び２５ｎＭヒトＫＥＡＰ１（Ｎ末端、残基３２１～６０９）酵素を含有した。５０μＭの非標識ペプチド（ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）（陰性対照）及び０．５％ ＤＭＳＯ（陽性対照）を使用して、アッセイウインドウを決定した。
室温で１時間後、蛍光偏光（励起４７０ｎｍ／発光５３０ｎｍ）は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定された。ＩＣ５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。アッセイ限界は、１０ｎＭ未満の化合物を区別できない場合である。実施例化合物に関するＩＣ５０値は、表２において示される。
Ｂｅａｓ２Ｂ ＮＱＯ１ ｍＲＮＡ細胞系アッセイ
ＮＲＦ２媒介性遺伝子ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノン受容体オキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）の上方制御は、以下のアッセイ方法を使用して測定された：ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９６０９）を、７５μＬの細胞培養培地中の２０，０００細胞／ウェルにおいて９６ウェル透明プレート中に播種し、一晩インキュベートした（３７℃、５％ ＣＯ２）。２日目において、２５μＬの化合物又は対照を細胞に２４時間加えた。３日目において、培地をプレートから吸引し、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ Ａ２５６０３）を使用して、製造業者の指示書に従ってＲＮＡ精製を伴わずに培養細胞から直接的に発現分析を実施した。
簡潔に述べると、細胞を、氷冷ＰＢＳで洗浄し、２２．５μＬの室温ＤＮアーゼ／溶解溶液を細胞に加え、室温で５分間インキュベートした。反応を停止させるために、２．２５μＬの停止溶液を、細胞可溶化物に加えた。試料を、ヌクレアーゼフリー水を使用して１：５に希釈し、２．５μＬをＰＣＲプレートに移した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてヒトベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、１－ステップ ＲＴ－ＰＣＲマスターミックス（Ａｍｂｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット Ａ２５６０３）を使用して、ＮＱＯ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりに標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算した。データは、溶媒（０．１％ ＤＭＳＯ）対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表され、ＥＣ５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。実施例化合物に関するＥＣ５０値は、表３において示される。
ＰＫ／ＰＤ方法
雄ウィスターハンラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｓ）は、指定の用量濃度で経口又は静脈内に試験物品を投与された。静注用量は、尾静脈を介して緩徐な大量投与として投与された。経口製剤は、胃管栄養によって胃に投与された。実際の用量時間が記録された。
指定の時点で、２×０．２５ｍＬの血液試料は、尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡ血液チューブに回収された。次に、回収された血液試料は、血漿に関して遠心分離されたか又は６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬのＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブにデカントされた。
回収の直後に、血液試料を、湿った氷上に置いた。事実上可能なかぎり速やかに、Ｋ２ＥＤＴＡ中の０．２５ｍＬ血液試料を遠心分離し（＋４℃、１５００ｇ、１０分）、得られた血漿を適切に標識されたポリプロピレンチューブに入れて、血漿薬物動態を測定するまで－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬ ＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブ中の追加の０．２５ｍＬ血液試料を、血液薬物動態を測定するまで４℃で冷蔵庫に保管した。
最後の試料回収の後、各動物を、事実上可能なかぎり速やかにペントバルビトンＮａのＩＰ注射による麻酔薬の過剰投与によって屠殺し、死亡は、頸椎脱臼によって確認された。
各動物から肺を除去し、摘出の直後に４つの等しい小片に分割した。肺の最初の２つの切片（左及び右と標識された）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管してＲＮＡを安定化させた（ＰＤ分析）。残りの２つの切片（左及び右と標識された）を秤量し、ポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（ＰＫ分析）。
肝臓も各動物から回収された。異なる領域からの６つの代表的な小片（肺の小片より小さいサイズ）（厚さ０．５ｃｍ以下）が回収された。４つの小片（厚さ０．５ｃｍ以下）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する２本の別々の（チューブ当たり２つの小片）５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ（組織切片はＲＮＡｌａｔｅｒ溶液に完全に浸した）、４℃で保管した（ＰＤ分析）。残りの２つの小片を秤量し、別々のポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（チューブ当たり最大０．５ｇ、ＰＫ分析）。
いくつかの試験において、心臓、脾臓及び脳も各動物から回収された。これらの組織を、同じサイズの４つの小片に切断し、２つの小片を５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管した。残りの２つの小片を秤量し、個別にポリプロピレンチューブに入れ、液体窒素中に浸漬させて急速凍結した。
ＲＮＡｌａｔｅｒ ＲＮＡ安定化試薬を含有する試験試料チューブを、約＋４℃で保管して、ＲＮＡ安定化試薬を組織に灌流させた。急速凍結された切片を、－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。
ＰＫ試験試料は、タンパク質沈殿及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に基づく方法を使用して定量化された。分析の前に、解凍された組織試料を秤量し、ＨＰＬＣグレード水の添加の後にＯｍｎｉ－Ｐｒｅｐ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｎｅｓａｗ、ＧＡ）を使用して４℃でホモジナイズした。血漿及び組織ホモジネート試料を、内部標準を含有する０．１％ ギ酸で酸性化されたアセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して抽出した。試料を混合し、４０００ｒｐｍにおいて４℃で３０分間遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去し、上清を、９６ウェルプレート中のＨＰＬＣグレード水で適切に希釈した。血漿及び組織ホモジネートの代表的な分割量を、マトリックス適合較正曲線及び品質管理標準物質に対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｌｓｔｒｅｅ、ＵＫ）を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試験物品についてアッセイした。標準物質を、対照の血漿及び組織ホモジネートの分割量に試験物品を添加することによって調製し、実験試料について記載されるとおりに抽出した。
インビボＰＤ試験におけるＮＱＯ１遺伝子発現のためのＲＮＡ抽出及びリアルタイムＰＣＲ分析は、下に詳述されるとおりに実施された。
総ＲＮＡを、製造業者の指示書に従ってＲＮｅａｓｙ ｐｌｕｓ ｍｉｎｉ ＲＮＡ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ）又はマウスＲｉｂｏｐｕｒｅ（商標）－血液ＲＮＡ単離キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して単離し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６０００ Ｎａｎｏ機器を使用して定量化した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてラットベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、ユニバーサルマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＮＱＯ１／Ｎｑｏ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりの標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算する。データは、各組織型について処理された溶媒対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表される。

Claims (18)

  1. 式ＩＣ若しくは式ＩＦ：
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１ 及び４～７員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１４並びにＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される５又は６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ１～３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択され；
    Ｒ ４ 及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下：
    （式中、複素環式部分の飽和環は、Ｃ ３～７ シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、前記複素環式部分は、Ｃ １～４ アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
    の１つから選択される複素環式部分を形成し；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ８は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａ Ｒ ８ｂ であり；
    Ｒ８ａは、水素であり；
    Ｒ８ｂは、水素、Ｃ １～４ アルキル又はＣ ３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～４ アルキル基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ３～７ シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ９は、メチルであり；
    Ｒ１１は、
    から選択されるヘテロアリールであり、
    各ヘテロアリールは、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～３ ハロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｒ ３０ 、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～３ アルコキシ、４～７員単環式ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、フェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル及びＮＲ３４Ｒ３５から選択され、前記５又は６員単環式ヘテロアリール及び４～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ ３０ は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ及びＮＲ４７Ｒ４８から選択され；及び
    Ｒ１４ 、Ｒ ３１ 、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５ 、Ｒ ４７ 及びＲ４８は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される）
    による化合物又はその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  2. Ｒ１は、Ｃ １～４アルキレン－Ｒ１１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｒ １ は、ＣＨ ２ －Ｒ １１ である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ１は、以下の基：
    （式中、
    は、前記化合物の残りの酸素原子への前記基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、４～７員単環式ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
    の１つから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  5. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、５又は６員単環式ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４～７員単環式ヘテロシクリルであり、前記５又は６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ１は、それぞれ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、５又は６員単環式ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記５又は６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、５又は６員単環式ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記５又は６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. Ｒ１は、以下の基：
    （式中、
    は、前記化合物の残りの酸素原子への前記基の結合点を表し、各基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、５又は６員単環式ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記５又は６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される）
    の１つから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  9. Ｒ２は、水素又はフルオロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. Ｒ３は、水素又はクロロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. Ｒ３は、クロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分：
    （式中、前記複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つメチル及びフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）
    を形成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. Ｒ８ｂは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ１～４アルキル基は、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. Ｒ８ｂは、メチルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 化合物が、以下：
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロペンタン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；若しくは
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－Ｎ，１－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；又は
    その医薬的に許容される塩
    のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 療法における使用のための請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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