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ES3031970T3 - Isoquiniline nrf2 agonists - Google Patents

Isoquiniline nrf2 agonists

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Publication number
ES3031970T3
ES3031970T3 ES21724005T ES21724005T ES3031970T3 ES 3031970 T3 ES3031970 T3 ES 3031970T3 ES 21724005 T ES21724005 T ES 21724005T ES 21724005 T ES21724005 T ES 21724005T ES 3031970 T3 ES3031970 T3 ES 3031970T3
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ES
Spain
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methyl
alkyl
optionally substituted
chloro
cycloalkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES21724005T
Other languages
English (en)
Inventor
Cathy Louise Lucas
Emma Louise Blaney
Barrie Phillip Martin
Thorsten Nowak
Nicholas Charles Ray
Simon Ross Crumpler
Eileen Mary Seward
George Hynd
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C4X Discovery Ltd
Original Assignee
C4X Discovery Ltd
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos activadores de Nrf2. Estos compuestos tienen la fórmula estructural I, definida aquí. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación de Nrf2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas de isoquinolina de Nrf2
Introducción
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tetrahidroisoquinolina. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tetrahidroisoquinolina que son activadores de Nrf2. La presente invención también se refiere a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación de Nrf2 y/o la inhibición de las interacciones proteína-proteína Keap1-Nrf2.
Antecedentes de la invención
El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) es un factor de transcripción de cremallera de leucina básica (bZIP) y un miembro de la familia de factores de transcripciónCap ’n' Collar(CNC). Es una llave maestra del sistema de defensa celular inducible, mediando la expresión de más de 100 genes relacionados con el estrés oxidativo que incluyen enzimas de desintoxicación de fase I y II y proteínas antioxidantes. Todos estos genes contienen el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en sus regiones reguladoras del promotor, el cual es la diana de unión de Nrf2. Bajo condiciones basales, los niveles de Nrf2 están estrictamente regulados por la proteína adaptadora Keap1, una proteína represora unida a la actina citosólica, que se une a Nrf2 y conduce a la degradación proteasomal a través del complejo de ubiquitina ligasa E3 basado en Cul3. Bajo condiciones de estrés oxidativo, Keap1 se inactiva provocando un aumento en el nivel de Nrf2 sintetizadode novo,el cual se transloca al núcleo, se une a los ARE, lo que da como resultado una regulación positiva de la expresión de genes citoprotectores.
Se ha demostrado que la expresión del ARNm de Nrf2 en sujetos con COPD fue significativamente menor que en sujetos de control y que el ARNm de Nrf2 se correlacionó negativamente con el año paquete. La proteína Nrf2 en sujetos con COPD fue significativamente menor que en sujetos de control. La apoptosis de células A549 inducida por CSE se aumentó de manera dependiente del tiempo y dependiente de la concentración, y se aumentó significativamente con la eliminación de Nrf2 (Yamada, BMC Pulmonary Medicine, doi:10.1186/s12890-016-0189-1). Por lo tanto, la elevación de los niveles de Nrf2 en los pulmones de pacientes con COPD debería conducir a una reducción de los procesos inflamatorios que conducen a modificaciones estructurales deletéreas del pulmón y a una lenta progresión de la enfermedad. También se puede esperar que Nrf2 muestre beneficios positivos en otras enfermedades respiratorias que muestran componentes de estrés oxidativo (Cho, Toxicol Appl Pharmacol, doi: 10.1016/j.taap.2009.07.024) como el asma agudo, crónico y grave (Sussan, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, doi:10.1152/ajplung.00398.2014), lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda, con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante (Yan, Free Radical Biol Med, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557; de la Vega Curr Pharmacol Rep, doi:10.1007/s40495-016-0053-2), fibrosis pulmonar, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática (Kikuchi, Respir Res, doi:10.1186/1465-9921-11-31) y fibrosis quística (Chen, PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0003367). De hecho, la combinación de la citoprotección mediante la restauración de la homeostasis redox y proteica, la promoción de la resolución de la inflamación y la facilitación de la reparación en los pulmones mediante los activadores de Nrf2 ha resaltado su potencial para el tratamiento de COVID-19 (Cuadrado et al, Trends Pharmacol Sci, doi:10.1016/j.tips.2020.07.003).
Se ha demostrado la naturaleza protectora cardíaca de Nrf2 en modelos de aterosclerosis, isquemia, reperfusión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca (Chen, Physiol Genomics, doi:10.1152/physiolgenomics.00041.2017). El activador de Nrf2, metil bardoxolona ha completado recientemente un estudio de Fase II en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), y está en marcha un estudio de Fase III basado en una mejora significativa en la distancia de caminata de 6 minutos. La bardoxolona reacciona covalentemente con Keap1, pero se espera que compuestos que activan Nrf2 a través de mecanismos alternativos de unión de Keap1 sean terapéuticamente útiles en la PAH, particularmente en pacientes que también tienen un trastorno del tejido conectivo subyacente (CTD), tal como esclerodermia o lupus eritematoso. El estrés oxidativo es elevado en el miocardio enfermo, lo que conduce a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno que afectan negativamente la función cardíaca (Bolli, Circ, doi: 10.1161/circ.76.2.3111744). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 suprime el estrés oxidativo del miocardio, la apoptosis cardíaca, la hipertrofia, la fibrosis y la disfunción en modelos de ratón con sobrecarga de presión (Wang, J Card Failure, doi:10.1016/j.cardfail.2012.06.003) y para proteger contra lesiones por isquemia/reperfusión cardíaca en modelos de roedores (Zhang, J Mol Cell Cardiol, doi:10.1016/j.yjmcc.2010.05.01). Además, la producción excesiva de agentes oxidantes en detrimento de las defensas antioxidantes en el sistema cardiovascular también se ha descrito en enfermedades metabólicas tales como como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus, donde la activación de Nrf2 también se ha sugerido como una estrategia terapéutica prometedora (da Costa, Front Pharmacol., doi:10.3389/fphar.2019.00382). Además, el activador de Nrf2, sulforafano, reduce la producción hepática de glucosa y mejora el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 (Axelsson, Sci Transl Med., doi: 10.1126/scitranslmed.aah4477) y se ha demostrado que la metil bardoxolona induce la pérdida de peso en pacientes generalmente obesos en proporción al BMI basal, además de mejorar el control glucémico (Chertow et al, J Diabetes Complications, doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.09.005). La disfunción mitocondrial y el daño oxidativo asociados con la edad son causas principales de múltiples problemas de salud, incluyendo la sarcopenia y las enfermedades cardiovasculares, y el tratamiento de ratones envejecidos con el activador de Nrf2, el Sulforafano, restauró la actividad de Nrf2, la función mitocondrial, la función cardíaca, la capacidad para hacer ejercicio, la tolerancia a la glucosa y la activación/diferenciación de las células satélite del músculo esquelético (Bose et al, Aging cell, doi:10.1111/acel.13261). Por tanto, se espera que los fármacos que inducen la activación de Nrf2 sean útiles en una serie de enfermedades cardiovasculares y metabólicas, que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto y reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, nefropatía diabética, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) y resistencia a la insulina.
La hemorragia subaracnoidea (SAH) es una condición devastadora con altas tasas de morbilidad y mortalidad debido a la falta de una terapia efectiva. La lesión cerebral temprana (EBI) y el vasoespasmo cerebral (CVS) son los dos mecanismos fisiopatológicos más importantes para la lesión cerebral y los resultados pobres para los pacientes con SAH (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474, SFX01 Después de una hemorragia subaracnoidea (SAS)). La evidencia de la investigación experimental sobre la SAH indica un papel protector de la vía Nrf2/ARE en EBI y CVS después de la SAH. La administración de sulforafano (SFN) a ratas después de una SAH mejora la actividad de la vía Nrf2-ARE, atenúa el vasoespasmo en las arterias basilares y suprime la liberación de citocinas proinflamatorias (Zhao, Brain Res., doi: 10.1016/j.brainres.2016.09.035). La hemorragia intracerebral (ICH) es el evento primario en el 10-15% de los 15 millones de accidentes cerebrovasculares que ocurren anualmente en todo el mundo. Los estudiosin vitrodemostraron que los activadores de Nrf2 aumentaron rápidamente la expresión de HO-1 en los astrocitos y redujeron su vulnerabilidad a la hemoglobina o hemina. El tratamiento sistémico con activadores de Nrf2 de moléculas pequeñas aumentó la expresión de HO-1 en las células perivasculares, particularmente en los astrocitos. Cuando se probaron en modelos de ICH de ratón o rata, los activadores de Nrf2 fueron consistentemente protectores, mejorando la función de barrera y atenuando el edema, la inflamación, la pérdida neuronal y los déficits neurológicos (Chen-Roetling, Curr Pharm Des, doi:10.2174/1381612822666161027150616). El accidente cerebrovascular isquémico induce especies reactivas de oxígeno, lo que provoca respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro isquémico. Hasta la fecha, el activador del plasminógeno tisular recombinante es la única terapia disponible para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, el tratamiento no previene el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro isquémico. D3T, un compuesto ditioletiona que contiene azufre, se encuentra en las verduras crucíferas y se ha reportado que induce genes antioxidantes a través de la activación de Nrf2. Se ha demostrado que D3T (Yen, J Immunol 2017, 198 (1 supplement) 206.20) para atenuar el infarto cerebral y mejorar los déficits neurológicos en animales con accidente cerebrovascular. Además, D3T redujo las células inmunes inflamatorias que se infiltran en el CNS, incluyendo los neutrófilos y los monocitos en el cerebro isquémico. Además, se observó una supresión inducida por D3T de la producción de citocinas inflamatorias en la microglía de tipo silvestre pero no en la deficiente en Nrf2. Además, el efecto protector de D3T sobre la atenuación del infarto cerebral isquémico se eliminó en los animales con accidente cerebrovascular deficientes en Nrf2 y en los animales con accidente cerebrovascular a los que se les administró un inhibidor de HO-1. Estos resultados sugieren que la supresión de la inflamación mediada por D3T en el cerebro isquémico está mediada por la vía Nrf2/HO-1 y, por lo tanto, que dirigirse a la vía Nrf2/HO-1 puede ser una estrategia terapéutica prometedora para la mejora de la neuroinflamación en el accidente cerebrovascular isquémico.
Se cree que Nrf2 juega un papel clave en algunas hemoglobinopatías, tal como la beta-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD). SCD es un trastorno hereditario recesivo causado por una única mutación sin sentido que produce la mutación de la proteína beta-globina hemoglobina S (HbS). En bajas concentraciones de oxígeno, HbS se polimeriza, lo que produce glóbulos rojos deformados que son propensos a romperse y liberan hemo libre en el plasma. El estrés oxidativo y la inflamación resultantes provocan daños en múltiples órganos del cuerpo. Se ha demostrado que la ablación de Keap1 y la activación constitutiva resultante de Nrf2 conducen a mejores resultados en ratones modelo con SCD (Zhu, Blood, doi:10.1182/blood-2017-10-810531; Keleku-Lukwete PNAS, doi:10.1073/pnas.1509158112). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 ralentiza la progresión de la anemia hemolítica y la disfunción orgánica (Ghosh, JCI Insight, doi: 10.1172/jci.insight.81090) y la pérdida de la función de Nrf2 empeora la fisiopatología de la SCD en ratones con SCD transgénicos (Zhu, Blood, doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531). La activación global de Nrf2 con el compuesto conocido D3T reduce la letalidad en un modelo de síndrome torácico agudo inducido por hemo en ratones con SCD transgénicos (Ghosh, Brit. J. Haematology doi: 10.1111/bjh.15401). Además, también se ha demostrado que los activadores de Nrf2 modulan la expresión de la hemoglobina fetal (HbF) a través de la unión directa en el promotor de gamma globina y la modificación de la estructura de la cromatina en el locus de beta globina. En las células eritroides falciformes, Nrf2 proporciona beneficios únicos a través de la inducción de HbF para inhibir la polimerización de la hemoglobina S y la protección contra el estrés oxidativo debido a la hemólisis crónica (Zhu, Exp Biol Med doi: 10.1177/1535370219825859). Por lo tanto, el desarrollo de activadores de moléculas pequeñas de Nrf2 tiene el potencial de mejorar la gravedad clínica de la enfermedad de células falciformes y otras enfermedades en las que el aumento de HbF es benéfico, como la beta-talasemia.
La función de Nrf2 está alterada en muchos trastornos neurodegenerativos, tal como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia frontotemporal, la esclerosis múltiple y la ataxia de Friedreich (Dinkova-Kostova, FEBS, doi:10.1111/febs.14379). La activación de Nrf2 mitiga múltiples procesos patogénicos involucrados en estos trastornos neurodegenerativos a través de la regulación positiva de las defensas antioxidantes, la inhibición de la inflamación, la mejora de la función mitocondrial y el mantenimiento de la homeostasis proteica. Los activadores farmacológicos de moléculas pequeñas de Nrf2 han mostrado efectos protectores en numerosos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Joshi, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004; Alarcon-Aguilar, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143 y en cultivos de células humanas que expresan proteínas mutantes. Tecfidera (fumarato de dimetilo) activa Nrf2 (además de otros mecanismos) y está aprobado en EE.UU. para tratar la esclerosis múltiple remitente recurrente. El activador de Nrf2 Omaveloxolona (RTA-408), actualmente en ensayos de Fase II para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo hereditario ataxia de Friedrich, ha cumplido su punto final principal de cambio en la Escala de calificación de ataxia de Friedrich modificada (mFARS) en relación con el placebo después de 48 semanas de tratamiento. Por lo tanto, la focalización de la señalización de Nrf2 puede proporcionar una opción terapéutica para retrasar la aparición, retardar la progresión y mejorar los síntomas de los trastornos neurodegenerativos. Debido al papel del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en los trastornos del CNS, también se ha sugerido el tratamiento del dolor crónico y la esquizofrenia con activadores de Nrf2.
La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad autoinmune que causa inflamación crónica de las articulaciones y se caracteriza por períodos de brotes y remisiones de la enfermedad. Se pueden ver afectadas múltiples articulaciones, lo que a veces resulta en una destrucción y deformidad permanente de las articulaciones. Se ha descubierto que Nrf2 se activa en las articulaciones de ratones artríticos y de pacientes con RA. Los ratones con eliminación de Nrf2 tienen lesiones de cartílago más graves y más daño oxidativo, con la expresión de los genes diana de Nrf2 estando mejorada en los ratones de Nrf2 de tipo silvestre pero no en los ratones con eliminación durante la artritis inducida por anticuerpos (Wruck, BMJ Annals of Rheumatic Diseases, doi:10.1136/ard.2010.132720). Además, en un modelo animal de artritis reumatoide, utilizando la transferencia de suero de ratones transgénicos K/BxN a ratones Nrf2(-/-), la deficiencia de Nrf2 aceleró la incidencia de artritis y los animales mostraron una enfermedad generalizada que afectaba tanto las patas delanteras como las traseras (Maicas, Antioxidants & Redox Signaling, doi:10.1089/ars.2010.3835).
La colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) son formas crónicas recurrentes remitentes de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que son causadas por una disfunción del epitelio intestinal. El daño a las células epiteliales intestinales puede alterar la función de barrera del epitelio intestinal, facilitando una respuesta inmune aberrante y condiciones inflamatorias. Por lo tanto, el epitelio intestinal intacto es fundamental para un intestino sano, y los agentes citoprotectores que se podrían dirigir a las células epiteliales intestinales serían beneficios para el tratamiento de la UC y la CD. Los niveles de antioxidantes y los biomarcadores de estrés oxidativo suelen estar correlacionados con la gravedad de la enfermedad en la IBD y varios estudios de asociación de todo el genoma han vinculado los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) asociados a la IBD a múltiples genes involucrados en la respuesta al estrés oxidativo, con muchos de ellos regulados por Nrf2 (Khor et al, Nature, doi:10.1038/nature10209). CPUY192018, un inhibidor de molécula pequeña de la interacción proteína-proteína Keap1-Nrf2 (y, por lo tanto, activador de Nrf2) ha demostrado un efecto citoprotector en un modelo experimental de UC inducida por sulfato de sodio de dextrano tanto en células NCM460 como en colon de ratón (Lu, Scientfiic Reports, doi:10.1038/srep26585). También se ha demostrado que los ratones con Nrf2 eliminado muestran una mayor susceptibilidad al cáncer colorrectal asociado a la colitis (Khor, Cancer Prev Res (Phila), doi:10.1158/1940-6207).
Fumaderm, una mezcla de fumarato de dimetilo (DMF) y tres sales de monoetil fumarato, fue autorizado en Alemania en 1994 para el tratamiento de la psoriasis. Se ha demostrado que la probable forma bioactiva de DMF, el fumarato de monometilo (MMF), aumenta los niveles totales y nucleares de Nrf2 en los queratinocitos primarios de ratón y conduce a una mayor expresión del ARNm de varios efectores corriente abajo de Nrf2, tal como la hemooxigenasa-1 y la peroxirredoxina-6. (Helwa, J Pharmacol. Exp. Ther., doi:10.1124/jpet.116.239715). Otros trastornos de la piel se pueden beneficiar del tratamiento con activadores de Nrf2, tal como la dermatitis/el daño cutáneo inducido por radiación, la dermatitis atópica y la cicatrización de heridas (Wu et al, Mol Med Rep. 2019 Aug;20(2):1761-1771).
Se ha demostrado que la activación de Nrf2 tiene efectos benéficos en enfermedades tanto del hígado como del riñón. La NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) se reconoce como la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. La NAFLD representa un espectro de enfermedades, algunas de las cuales pueden progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). Aunque todos los subtipos de NAFLD aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad, la NASH (esteatohepatitis no alcohólica) es el principal subtipo diagnóstico de NAFLD, el caul predispone a los pacientes a cirrosis y complicaciones relacionadas con el hígado. Actualmente existen tratamientos farmacológicos aprobados para la NAFLD y la NASH. Sin embargo, la eliminación de Nrf2 en ratones predispone profundamente a la NASH estimulada por una dieta deficiente en metionina y colina (MCD) (Chowdry, Free Radic Biol Med, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007) o una dieta alta en grasas (HF) (Okada, J Gastroenterol, doi:10.1007/s00535-012-0659-z), y se ha demostrado que la activación farmacológica de Nrf2 revierte la NASH en modelos de ratón (Sharma, Cell Mol Gastroenterol Hepatol, doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016). Otras enfermedades hepáticas se pueden beneficiar del tratamiento con activadores de Nrf2, tal como la enfermedad hepática inducida por toxinas, la hepatitis viral y la cirrosis. Las moléculas de estrés oxidativo, como las especies reactivas de oxígeno, se acumulan en los riñones de modelos animales de lesión renal aguda (AKI), en los que Nrf2 se activa de forma transitoria y leve. La mejora genética o farmacológica de la actividad de Nrf2 en los túbulos renales mejora significativamente el daño relacionado con la AKI y previene la progresión de la AKI a enfermedad renal crónica (CKD) al reducir el estrés oxidativo. Sin embargo, un ensayo clínico de Fase III de un inhibidor de KEAP1, CDDO-Me o metil bardoxolona, para pacientes con CKD en estadio 4 y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) se interrumpió debido a la aparición de eventos cardiovasculares. Debido a que estudios básicos recientes han acumulado efectos positivos de los inhibidores de KEAP1 en etapas moderadas de CKD, se han reiniciado los ensayos de Fase II. Los datos de los proyectos en curso demuestran que un activador de Nrf2/inhibidor de KEAP1 mejora la tasa de filtración glomerular en pacientes con CKD en estadio 3 y T2DM sin problemas de seguridad (Nezu, Am J Nephrol, doi:10.1159/000475890). Las reacciones inflamatorias y el estrés oxidativo están implicados en la patogénesis de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), una enfermedad renal crónica común con un pronóstico relativamente malo y regímenes de tratamiento insatisfactorios. CXA-10, que regula positivamente las vías Nrf2, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FIRSTx: un estudio de CXA-10 oral en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria [FSGS]; clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510). En un ensayo Phil se ha demostrado que la metil bardoxolona produce una mejora significativa de la función renal en pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (lgAN) o FSGS después de 12 semanas de tratamiento (https://www.reatapharma.com/pressreleases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmentalglomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/). El síndrome de Alport es la segunda causa hereditaria más común de insuficiencia renal causada por un defecto genético en el colágeno tipo IV, un componente en la construcción de la membrana basal glomerular. Como se piensa que la metil bardoxolona afecta los procesos patológicos subyacentes asociados con la disfunción mitocondrial, la inflamación y el estrés oxidativo, actualmente se está estudiando en estos pacientes, lo que sugiere que los activadores de Nrf2 serán potencialmente útiles en esta enfermedad.
El estrés oxidativo juega un papel crítico en el inicio y la progresión del cáncer (Gorrini, Nat Rev Drug Discov., doi:10.1038/nrd4002). Debido a su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular redox, Nrf2 se considera un factor de transcripción citoprotector y supresor de tumores. En niveles homeostáticos más bajos, Nrf2 es capaz de eliminar ROS, carcinógenos y otros agentes que dañan el ADN, lo que conduce a la inhibición de la iniciación del tumor y la metástasis (Milkovic et al. Redox Biol. doi:10.1016/j.redox.2017.04.013). Evgen está evaluando actualmente SFX-01 (complejo de sulforafano-ciclodextrina) en el tratamiento y la evaluación del cáncer de mama metastásico (STEM) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682) lo cual incluye el cáncer de mama metastásico ER+/HER-. Se ha demostrado que los derivados de bardoxolona previenen el cáncer de pulmón inducido por carbamato de vinilo en ratones A/J (Liby, Cancer Res. doi:10.1158/0008-5472). Por tanto, los activadores de Nrf2 podrían tener un papel en la prevención del cáncer.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la principal causa de ceguera en países occidentales y el estrés oxidativo juega un papel importante en la patogénesis y progresión de la AMD. Se ha demostrado que los activadores de Nrf2 son capaces de proteger a las células cultivadas para imitar la capa externa de la retina del estrés oxidativo, lo que sugiere el potencial para la preservación de la visión en pacientes con AMDtemprana (Belleza, Front Pharmacol. 2018; 9: 1280). Además, los activadores de Nrf2 también pueden ser útiles en otras condiciones oculares como la distrofia corneal endotelial de Fuchs y la uveítis.
Recientemente, también se ha sugerido que los activadores de Nrf-2 tienen beneficios para el tratamiento de la preeclampsia a través de la supresión del estrés oxidativo y la apoptosis de las células endoteliales (Jiang et al, Oxid Med Cell Longev doi:10.1155/2021/8839394).
Por lo tanto, existe una necesidad constante de agentes capaces de activar Nrf2, dado el papel de Nrf2 en múltiples indicaciones.
WO 2013/067036 divulga inhibidores de moléculas pequeñas bicíclicos de la interacción Keap1-Nrf2. WO 2018/181345 describe compuestos bicíclicos unidos a benzotriazol que tienen actividad activadora de Nrf2. WO 2020/084300 divulga compuestos de tetrahidroisoquinolina que son activadores de Nrf2. Dai et al, Molecules (2017), 22, 1541 describen el desarrollo de activadores de Nrf2 que presentan un andamio de pirido[1,2-a]pirazina. Richardson et al, J. Med. Chem. (2018), 61, 8029-8047 prepararon compuestos con base en diversos andamios heterocíclicos, en particular un andamio de isoquinolina 1,4-disustituida, como inhibidores de la interacción Keap1-Nrf2.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2 incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes y esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones adjuntas, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona además un método para sintetizar un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente memoria.
En otro aspecto, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, obtenible mediante, u obtenido mediante, u obtenido directamente mediante un método de síntesis como se define en la presente memoria.
En otro aspecto, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona nuevos intermediarios como se definen en la presente memoria los cuales son adecuados para uso en uno cualquiera de los métodos sintéticos establecidos en la presente memoria.
Las características preferibles, adecuadas y opcionales de uno cualquiera de los aspectos particulares de la presente invención son también características preferibles, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se establecen a continuación.
Se debe de apreciar que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos de una condición. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o condición incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o condición que se desarrolla en un humano que puede estar afectado o predispuesto a dicho estado, trastorno o condición pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición, (2) inhibir el estado, trastorno o condición, es decir, arrestar, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocando regresión del estado, trastorno o condición o al menos de uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" va a variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales, como "propilo", son específicas únicamente para la versión de la cadena lineal, y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, como "isopropilo", son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "(C1-6)alquilo" incluye (C1-4)alquilo, (C1-3)alquilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "fenil(C1-6)alquilo" incluye fenil(C1-4)alquilo, bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquileno" incluye grupos alquilo divalentes tanto de cadena lineal como ramificada. Por ejemplo, "C-Malquileno" incluye metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno y butileno.
En esta memoria descriptiva, el término "alcoxi" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada unidos singularmente al oxígeno. Por ejemplo, "C-Malcoxi" incluye metoxi, etoxi, iso-propoxi y t-butoxi.
El término "(m-nC)" o "grupo (m-nC)" utilizado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga de m a n átomos de carbono.
"Cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos bicíclicos pueden estar fusionados o unidos mediante espiro; los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[1.1.1]pentano, espiro[2.4]heptano, biciclo[4.1.0]heptano y biciclo[2.2.1]heptano.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a un grupo alquilo respectivamente en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos fluoroalquilo tal como -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, o grupos perfluoroalquilo/alcoxi tal como -CF<3>, o -CF<2>CF<3>.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema(s) de anillo heterocíclico monocíclico, fusionado, puenteado o espiro bicíclico, saturado o parcialmente saturado, no aromático. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de alrededor de 3 a 12 (adecuadamente de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (adecuadamente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, adecuadamente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, dihidroisoxazolilo (tal como 4,5-dihidroisoxazolilo), dihidropiridinilo (tal como 1,2-dihidropiridinilo o 1,6-dihidropiridinilo), tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidro-dioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para los heterociclos que contienen azufre, los grupos de heterociclos de azufre oxidado que contienen SO o SO<2>también se incluyen. Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo, tal como 1,1 -dióxido de tetrahidrotieno y 1,1-dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría la persona experta en la técnica, cualquier heterociclo puede estar unido a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Adecuadamente, el término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se referirá a anillos monocíclicos de 4, 5, 6 o 7 miembros como se definió anteriormente.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono-, bi- o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son los grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5- o 6- miembros o un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros, por ejemplo, una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos, normalmente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indólico o pirrólico. En general, el número de átomos de nitrógeno básico presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco. Adecuadamente, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se referirá a anillos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1 H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bi- o policíclicos parcialmente aromáticos en los que al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contenga uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazinilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo, pirrolopiridina y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En esta realización particular, un arilo es fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a ya sea grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y a aquellos que no están sustituidas.
Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se debe de entender que esta definición incluye todos los sustituyentes elegidos de uno de los grupos especificados o los sustituyentes siendo elegidos de dos o más de los grupos especificados.
La frase "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan en la presente memoria de acuerdo con la Fórmula IC o la Fórmula IF, tanto de forma genérica como específica.
Compuestos de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula IC o la Fórmula IF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables:
R1 se selecciona de C-Malquileno-R11, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1>-<4>alquilo, -C(O)-R12, SO<2>-R13, C<1>-<3>alquileno-OR14 y heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; y en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y C<1>-<3>alquilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, C^alcoxi, C<1>-<3>alquilo, C<1>-<3>haloalquilo y ciano;
R4 es hidrógeno o C<1>-<4>alquilo;
R5 es -C(O)-C<1>-<4>alquilo, -C(O)-C<3>-<7>cicloalquilo, -C(O)-heteroarilo o -C(O)-arilo, en el que dichos heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de C^alquilo, halo, hidroxi, C^alcoxi, CO<2>R<15>y ciano; o
R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-, 5- o 6- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo:
comprende una o más fracciones de -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno;
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo o heteroarilo;
opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo o un anillo heterociclilo de 3- a 6-miembros; y
opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R20;
R6 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo y C<3>-<7>cicloalquilo;
R8 es C(=O)NR8aR8b o -C(=O)R8c;
R8a es hidrógeno o C^alquilo;
R8b es hidrógeno, C^alquilo o C<3-5>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano; o R8a y R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-, 4 , 5-, 6- o 7- miembros, en el que el anillo heterociclilo:
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>;
R8c es C<1-3>alquilo o C<1-3>haloalquilo;
R9 es metilo;
R11 se selecciona de -C(O)-R24, -SO<2>-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO<2>-R29, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1>-<3>haloalquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH, C<1>-<3>alcoxi, oxo y ciano;
R12 se selecciona de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, OR31, NR32R33, arilo y heteroarilo, en el que dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R13 se selecciona de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR34R35, en el que dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R17 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C(O)C<1>-<3>alquilo y C(O)NR36R37,
R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente de C^alquilo, OH, C^alcoxi y NR38R39;
R24 se selecciona de C^alquilo, NR40R41 y OR42;
R25 se selecciona de C^alquilo y NR43R44;
R27 se selecciona de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C<1>-<3>haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C^alquileno-R45, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R29 se selecciona de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C<1>-<3>haloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C^alquileno-R46 halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R30 se selecciona de hidroxi, C^alcoxi, C<3>-<7>cicloalquilo, ciano y NR47R48;
R40 se selecciona de hidrógeno y C<1>-<4>alquilo;
R41 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, C<1>-<3>alcoxi, arilo y heteroarilo; o
R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4-, 5- o 6- miembros, en el que dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C<3>-<7>cicloalquilo y ciano;
R45 y R46 se seleccionan independientemente de hidroxi, C^alcoxi y C<3>-<7>cicloalquilo; y
r<14>r<15>r<16>r<26>r<28>r<31>r<32>r<33>r<34>r<35>r<36>r<37>r<38>r<39>r<42>r<43>r<44>r<47>y r<48>se seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo y C<3>-<7>cicloalquilo.
Las composiciones farmacéuticas particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula IC o IF, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, X1, X2, R6, R7, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20, R24, R25, R27, R29, R30, R40y R41 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente o en cualquiera de los párrafos (1) a (111) a continuación, a menos que las reivindicaciones adjuntas lo contradigan. Para evitar dudas, el alcance de la presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula IC o IF, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que cualquiera de las definiciones de sustituyentes definidas en la presente memoria se puede combinar con cualquiera de las otras definiciones de sustituyentes también definidas en la presente memoria a menos que se contradigan con las reivindicaciones adjuntas:-(1) R1 es C<1>-<4>alquileno-R11;
(2) R1 es CH<2>-R11;
(3) R1 es CH<2>CH<2>-R11;
(4) R1 es CH<2>CH<2>CH<2>-R11;
(5) R1 es CH(Me)-R11;
(6) R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, -C(O)-R12, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR14, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
(7) R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, -C(O)-R12, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR14, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo y C<3-7>cicloalquilo;
(8) R1 es piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R12, SO<2>-R13, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR14, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
(9) R1 es pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R12, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR14, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo;
(10) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en el que JWW' representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R12, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR14, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo;
(11) R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
(12) R1 es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1>-<4>alquilo, OH y C^alcoxi;
(13) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en el que JXAA/' representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-4>alquileno-R30, halo, OH, C i<-3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano; (14) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en el que representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-4>alquileno-R30, C i<-3>alcoxi y ciano;
(15) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en el que JXAA/' representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH y C^alcoxi;
(16) R1 es:
en el que representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que el grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo y C^alquileno-R30; 17
(17) R1 es:
(18) R2 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro;
(19) R2 es hidrógeno o fluoro;
(20) R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, C^alcoxi, C<1-3>alquilo, C<1-3>haloalquilo y ciano;
(21) R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxi, metilo, trifluorometilo y ciano;
(22) R3 se selecciona de hidrógeno y cloro;
(23) R3 es cloro;
(24) R4 es hidrógeno;
(25) R5 es -C(O)-C<1-4>alquilo, -C(O)-C<3-7>cicloalquilo, o -C(O)-arilo, en el que dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de C^alquilo, halo, hidroxi, C^alcoxi, CO<2>R<15>y ciano; (26) R4 es hidrógeno y R5 es -C(O)-C<1-4>alquilo o -C(O)-arilo, en el que dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de C^alquilo, halo, hidroxi, C^alcoxi, CO<2>R<15>y ciano; (27) R4 es hidrógeno y R5 es -C(O)-C<1-4>alquilo;
(28) R4y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5-o 6- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo:
comprende una o más fracciones de -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno;
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo;
opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo o un anillo heterociclilo de 3- a 5-miembros; y
opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>;
(29) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5-o 6- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo:
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno y nitrógeno; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo;
opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo; y
opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>; 30
(30) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5-miembros, en el que dicho anillo heterociclilo:
comprende una o más fracciones de -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno;
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno y nitrógeno; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo;
opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo; y
opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH;
(31) R4y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5-miembros, en el que dicho anillo heterociclilo comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo, u opcionalmente unido mediante espiro a un grupo ciclopropilo; y dicho anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor y OH;
(32) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una fracción heterocíclica seleccionada de una de las siguientes:
en el que el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo, y en el que dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C-Malquilo, halo y OH;
(33) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una fracción heterocíclica seleccionada de una de las siguientes:
en el que el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo ciclopropilo, y en el que dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor y OH;
(34) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman la siguiente fracción heterocíclica:
en el que la fracción heterocíclica está opcionalmente unida mediante espiro a un grupo ciclopropilo y está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo y flúor;
(35) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman la siguiente fracción heterocíclica:
en el que la fracción heterocíclica está opcionalmente unida mediante espiro a un grupo ciclopropilo y está opcionalmente sustituida con C i<-3>alquilo, en el que dicho ciclopropilo y/o grupo C-Malquilo está unido al anillo heterocíclico en una posición ya sea alfa o beta al grupo carbonilo;
(36) X1 es un grupo -CR6 y X2 es un grupo -C*R9;
(37) X1 es un grupo -CR6 y X2 es nitrógeno;
(38) X1 es nitrógeno y X2 es un grupo -C*R9;
(39) L1 y L2 se seleccionan independientemente de un enlace y -CH<2>-;
(40) L1 es un enlace y L2 es -CH<2>-;
(41) L1 es CH<2>- y L2 es un enlace;
(42) L1 y L2 son ambos enlaces;
(43) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y C<1>-<4>alquilo;
(44) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
(45) R6 es hidrógeno;
(46) R7 es hidrógeno;
(47) R6 y R7 son ambos hidrógeno;
(48) R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-, 4-, 5- o 6- miembros;
(49) X1 es un grupo -CR6, X2 es nitrógeno o un grupo -C*R9 y R3 es -C(=O)NR8aR8b;
(50) X1 es un grupo -CR6, X2 es un grupo -C*R9 y R8 es -C(=O)NR8aR8b;
(51) X1 es nitrógeno, X2 es un grupo -C*R9 y R8 es -C(=O)NR8aR8b;
(52) X1 es un grupo -CR6, X2 es nitrógeno y R8 es -C(=O)NR8aR8b;
(53) X1 es un grupo -CR6, X2 es nitrógeno y R8 es -C(=O)R8c;
(54) R8 es C(=O)NR8aR8b;
(55) R8 es -C(=O)R8c;
(56) R8a es hidrógeno o metilo;
(57) R8a es hidrógeno;
(58) R8b es hidrógeno, C^alquilo o C<3>-<7>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C^alcoxi, C<3>-<7>cicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 y SO<2>R20;
(59) R8b es hidrógeno, C<1-4>alquilo o C<3-5>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C^alcoxi C<3-7>cicloalquilo y ciano; (60) R8b es C^alquilo o C<3-5>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH, C^alcoxi C<3-7>cicloalquilo y ciano;
(61) R8b es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo en el que los grupos metilo, etilo o n-propilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, OH, metoxi y ciano;
(62) R8b es metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo;
(63) R8b es metilo;
(64) R8a es hidrógeno y R8b es hidrógeno, C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C<1>-<3>alcoxi, C<3-7>cicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>;
(65) R8a es hidrógeno y R8b es C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH, C^alcoxi, C<3>-<7>cicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>;
(66) R8a es hidrógeno y R8b es metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo;
(67) R8a es hidrógeno y R8b es metilo;
(68) R8a y R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-, 4- o 5- miembros, en el que el anillo heterociclilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C-Malquilo, halo, OH, C i<-3>alcoxi, C i<-3>haloalquilo, C<3>-ycicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>;
(69) R8a y R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4- o 5- miembros, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, halo, OH, C<1-3>alcoxi, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 y SO<2>R<20>;
(70) R8a y R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, OH, metoxi y C<1-3>fluoroalquilo;
(71) R8c es C<1-3>alquilo o C<1-3>fluoroalquilo;
(72) R8c es C<1-3>fluoroalquilo;
(73) R8c es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo;
(74) R9 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C^alcoxi y halo;
(75) R9 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi y fluoro;
(76) R9 se selecciona de C^alquilo, C^alcoxi y halo;
(77) R9 se selecciona de metilo, metoxi y fluoro;
(78) R9 es hidrógeno o C^alquilo;
(79) R9 es hidrógeno o metilo;
(80) R9 es metilo;
(81) R10 se selecciona de hidrógeno y metilo;
(82) R9y R10, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-, 4-, 5- o 6- miembros;
(83) L2 es un enlace y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que cuales están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-, 5- o 6- miembros, en el que:
dicho anillo heterociclilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo de cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C<1-3>alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C<1-3>alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo;
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y deuterio; y
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente unidos mediante espiro a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo;
(84) L1 y L2 son ambos enlaces y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5- o 6- miembros, en el que:
dicho anillo heterociclilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo de cicloalquilo comprende opcionalmente un doble enlace carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C^alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C<1-3>alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo;
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y deuterio; y
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente unidos mediante espiro a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo;
(85) L2 es un enlace, X1 es un grupo -CR6, X2 es un grupo -C*R9 y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 5- o -6 miembros, en el que dicho anillo de cicloalquilo está opcionalmente puenteado por un grupo C i<-3>alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C i<-3>alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo, y dicho anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y deuterio;
(86) L2 es un enlace, X1 es un grupo -CR6, X2 es un grupo -CR9 y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de ciclohexilo, en el que dicho anillo de ciclohexilo comprende opcionalmente un doble enlace carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C^alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, y dicho anillo de ciclohexilo está opcionalmente sustituido con<uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo,>O<h y deuterio;>
(87) L1 y L2 son ambos enlaces, X1 es un grupo -CR6, X2 es nitrógeno y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5- o 6- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo,<halo,>O<h>,<C^alcoxi y deuterio; y dicho anillo heterociclilo está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo>C<3-7>cicloalquilo;
(88) L1 y L2 son ambos enlaces, X1 es un grupo -CR6, X2 es nitrógeno y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, halo, OH, metoxi y deuterio; y dicho anillo está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo ciclopropilo;
(89) L1 y L2 son ambos enlaces, X1 es nitrógeno, X2 es un grupo -CR9 y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5- o 6- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo,<halo,>O<h>,<C^alcoxi y deuterio; y dicho anillo heterociclilo está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo>C<3-7>cicloalquilo;
(90) L1 y L2 son ambos enlaces, X1 es nitrógeno, X2 es un grupo -CR9 y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, halo, OH, metoxi y deuterio; y dicho anillo está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo ciclopropilo;
(91) R11 se selecciona de -C(O)-R24, -SO<2>-R<26>, -NR26C(O)-R27, -NR28SO<2>-R29, y heteroarilo en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano;
(92) R11 es -C(O)-R24 y R24 se selecciona de NR40R41 y OR42;
(93) R11 es -NR26C(O)-R27 y R27 se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo y C<3-7>cicloalquilo;
(94) R11 es -NR28SO<2>-R29 y R29 se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo y C<3-7>cicloalquilo;
(95) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano;
(96) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1-4>alquileno-R30, C<1-3>alcoxi y ciano;
(97) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, flúor, ciclopropilo, metoxi, CH<2>-R30 y CH<2>CH<2>-R30;
(98) R11 es piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopiridinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1-4>alquileno-R30, halo, OH, C<1-3>alcoxi, heterociclilo y ciano;
(99) R11 es heteroarilo seleccionado de
estando cada heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C-Malquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C-Malquileno-R30, halo, OH, C i<-3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(100) R11 es oxazolilo, isoxazolilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-4>alquileno-R30, halo, OH, C i<-3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(101) R11 es i,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-4>alquileno-R30, halo, OH, C i<-3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(102) Ri '1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, C i<-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-4>alquileno-R30, halo, OH, C i<-3>alcoxi, oxo y ciano;
(103) R29 se selecciona de C i<-4>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C i<-3>haloalquilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo y C i<-3>haloalquilo;
(104) R29 es metilo, etilo o ciclopropilo;
(105) R30 se selecciona de hidroxi, C i<-3>alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano;
(106) R30 se selecciona de hidroxi, metoxi, ciclopropilo y ciano;
(107) R40 se selecciona de hidrógeno y metilo;
(108) R41 se selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, metoxi y fenilo;
(109) R40 y R4\ tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, en el que dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, halo, OH, C i<-3>alcoxi, C<3>-<7>cicloalquilo y ciano;
(110) R40 y R4\ tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C i<-4>alquilo, halo y OH;
(111) R40 y R4\ tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor y OH.
i9
Adecuadamente, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (17) anteriores. En una realización, R1 es como se define en el párrafo (2) o (3) anterior. En otra realización, R1 es como se define en el párrafo (10) anterior. En una realización adicional, R1 es como se define en los párrafos (16) a (17) anteriores. Adecuadamente, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (18) a (19) anteriores. En una realización, R2 es como se define en el párrafo (19) anterior.
Adecuadamente, R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (20) a (23) anteriores. En otra realización, R3 es como se define en los párrafos (22) a (23) anteriores.
Adecuadamente, R4 es como se define en el párrafo (24) anterior.
Adecuadamente, R5 es como se define en el párrafo (25) anterior.
Adecuadamente, R4 y R5 son los definidos en uno cualquiera de los párrafos (26) a (35) anteriores. En otra realización, R4 y R5 son como se definen en el párrafo (27) anterior. En una realización, R4 y R5 son como se definen en los párrafos (32) a (35) anteriores. En una realización adicional, R4 y R5 son como se definen en el párrafo (35) anterior.
Adecuadamente, X1 y X2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (36) a (38) anteriores. Preferiblemente, X1 y X2 son como se definen en el párrafo (36) anterior. En otra realización, X1 y X2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores. Más preferiblemente, X1 y X2 son como se definen en el párrafo (50) anterior.
Adecuadamente, L1 y L2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (39) a (42) anteriores. En otra realización, L1 y L2 son como se definen en el párrafo (42) anterior.
Adecuadamente, R6 y R7 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (43) a (48) anteriores. En otra realización, R6 y R7 son como se definen en el párrafo (47) anterior.
Adecuadamente, R8 es como se define en una cualquiera de los párrafos (54) a (55) anteriores. En una realización, R8 es como se define en el párrafo (54) anterior.
Adecuadamente, R8a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (56) a (57) anteriores. En una realización, R8a es como se define en el párrafo (57) anterior.
Adecuadamente, R8b es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (63) anteriores. En una realización, R8b es como se define en el párrafo (62) o (63) anterior.
Adecuadamente, R8a y R8b son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (66) a (70) anteriores. En una realización, R8a y R8b son como se definen en el párrafo (67) o (70) anterior.
En una realización particular, en uno cualquiera de los párrafos anteriores, se dispone que R8ay R8b no pueden ser ambos iguales a hidrógeno.
Adecuadamente, R8c es como se define en uno cualquiera de los párrafos (71) a (73) anteriores. En una realización, R8c es como se define en el párrafo (73) anterior.
R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
Adecuadamente, R10 es como se define en el párrafo (81) anterior.
Adecuadamente, R9 y R10 son como se definen en el párrafo (82) anterior.
Adecuadamente, L1, L2, R7 y R10 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (83) a (90) anteriores. En otra realización, L1, L2, R7 y R10 son como se definen en los párrafos (84) a (86) anteriores. En una realización, L2, R7 y R10 son como se definen en el párrafo (86) anterior.
Adecuadamente, R11 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (91) a (102) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (92) a (93) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (99) a (101) anteriores. En una realización adicional, R1 es como se define en el párrafo (2) anterior y R11 es como se define en los párrafos (99) a (101) anteriores.
Adecuadamente, R29 es como se define en los párrafos (103) a (104) anteriores. En una realización, R29 es como se define en el párrafo (104) anterior.
Adecuadamente, R30 es como se define en los párrafos (105) a (106) anteriores. En una realización, R30 es como se define en el párrafo (106) anterior.
Adecuadamente, R40 es como se define en el párrafo (107) anterior.
Adecuadamente, R41 es como se define en el párrafo (108) anterior.
Adecuadamente, R40 y R41 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (109) a (111) anteriores. En otra realización, R40 y R41 son como se definen en el párrafo (111) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IC que se muestra a continuación:
en el que R1 a R6, R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IC que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R6 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (55) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural ID que se muestra a continuación:
en el que R1 a R6, R8a, R8b y R9 son como se definen anteriormente.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural ID que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (18) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (44) anterior; R8a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (56) a (57) anteriores; R8b es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (63) anteriores; o R8a y R8b combinados son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (68) a (70) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IE que se muestra a continuación:
en el que R1 a R3, R6, R8a, R8b y R9 son como se definen anteriormente.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IE que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (44) anterior; R8a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (56) a (57) anteriores; R8b es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (63) anteriores; o R8a y R8b combinados son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (68) a (70) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IE que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8a es como se define en el párrafo (57) anterior; R8b es como se define en el párrafo (63) anterior; o R8a y R8b combinados son los definidos en el párrafo (70) anterior; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IF que se muestra a continuación:
en el que R1 a R6, R8 y R9 son como se definen anteriormente.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IF que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (55) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IF que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en el párrafo (54) anterior; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural IG que se muestra a continuación:
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IG que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (56) a (57) anteriores; R8b es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (63) anteriores; o R8a y R8b combinados son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (67) a (70) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto, teniendo el compuesto la fórmula estructural IC o IF que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (55) anteriores; y R9 es metilo.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto, teniendo el compuesto la fórmula estructural IC o IF que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R4 y R5 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) y (32) a (35) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en el párrafo (54) anterior; y R9 es metilo.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto, teniendo el compuesto la fórmula estructural IH que se muestra a continuación:
en el que R1 a R3, R6, R8a, R8b y R9 son como se definen anteriormente.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IH que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8a es como se define en uno cualquiera de los párrafos (56) a (57) anteriores; R8b es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (63) anteriores; o R8a y R8b combinados son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (67) a (70) anteriores; y R9 es como se define en el párrafo (80) anterior.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto, teniendo el compuesto la Fórmula IP o IQ, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
en el que R1 a R3, R6 y R8 son como se definen anteriormente, R9 es metilo y R49 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo y halo; o R49 y R50, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IP o IQ que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (22) a (23) anteriores; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (55) anteriores; R9 es metilo; y R49 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno y C<1>-<3>alquilo; o R49 y R50, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización, el compuesto tiene la fórmula estructural IP o IQ que se mostró anteriormente, en el que R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (2) a (3), (10) o (16) a (17) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (19) anterior; R3 es cloro; R6 es como se define en el párrafo (45) anterior; R3 es como se define en el párrafo (54) anterior; R9 es metilo; y R49 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; o R49 y R50, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado de uno de los siguientes:
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-cidopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilcidohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((3-oxomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[l,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida;
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida; o
(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF normalmente se eligen de tal manera que el peso molecular del compuesto no exceda 1000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será menor que 750, por ejemplo, menor que 700, o menor que 650.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF la cual es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y aquellos que no son imágenes especulares superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF normalmente poseen uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tiene por objetivo incluir tanto enantiómeros individuales, diastereoisómeros como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase la discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-). Se debe de entender que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad de activación de Nrf2.
La presente invención también abarca compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF como se definen en la presente memoria que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; y O pueden estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
También se debe de entender que ciertos compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe de entender que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad de activación de Nrf2.
También se debe de entender que ciertos compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas esas formas que poseen actividad de activación de Nrf2.
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de la invención incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás quedan, no obstante, comprendidas entre los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto-, enol- y enolato-, como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente memoria a un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4th, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden fabricar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual el compuesto de amina reacciona con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF se pueden administrar en la forma de un profármaco, el cual se descompone en el organismo humano o animal para liberar un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF n. Un profármaco se puede utilizar para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF. Un profármaco se puede formar cuando el compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF contiene un grupo o sustituyente adecuado al cual se puede unir un grupo modificador de propiedades.
Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF como se definió anteriormente cuando se hacen disponibles mediante síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles dentro del cuerpo humano o animal mediante la escisión de un profármaco del mismo. Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante el metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF es uno que, con base en un criterio médico razonable, se considera adecuado para administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito diversas formas de profármaco, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) ATextbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Los efectosin vivode un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF se pueden ejercer en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF. Como se ha dicho anteriormente, los efectosin vivode un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF también se pueden ejercer mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
También se apreciará que los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF también se pueden unir covalentemente (en cualquier posición adecuada) a otros grupos tales como, por ejemplo, fracciones solubilizantes (por ejemplo, polímeros de PEG), fracciones que les permiten unirse a un soporte sólido (tales como, por ejemplo, fracciones que contienen biotina) y ligandos de direccionamiento (tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos).
Síntesis
En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación y en los métodos sintéticos referenciados que se utilizan para preparar los materiales de partida, se debe de entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, pueden ser seleccionadas por una persona experta en la técnica.
Cualquier persona experta en la técnica de síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.
Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico.
Se apreciará que, durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos a continuación, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere dicha protección y cómo se pueden colocar dichos grupos protectores y posteriormente eliminarlos.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protecting groups in Organic Synthesis (3rd Ed), John Wiley & Sons, NY (1999)", T Greene & P. Wuts. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico experto como adecuado para la eliminación del grupo protector en cuestión, y dichos métodos se eligen a modo de efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otras partes de la molécula.
Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede eliminar mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, BF<3>.OEt<2>. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede eliminar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida, de diversas maneras. Los compuestos de fórmula IC o fórmula IF se pueden preparar mediante los métodos que se indican a continuación, mediante los métodos proporcionados en el experimental o mediante métodos análogos. Las rutas descritas son meramente ilustrativas de algunos de los métodos que se pueden emplear para la síntesis de compuestos de fórmula I y el experto en la técnica apreciará que el orden de los pasos de reacción no está limitado a los descritos. También se apreciará que la asignación de nucleófilo y electrófilo no está limitada a lo descrito en la presente memoria y en algunos casos puede ser adecuado invertir la asignación. Se describen diferentes aproximaciones a la estrategia de química sintética en "Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P Wyatt (2008).
El andamiaje de tetrahidroisoquinolina (THIQ), en el que R3 es bromo, se puede construir de acuerdo con la ruta descrita en el Esquema 1.
Esquema 1: a) SOCh, EtOAc; b) 2-(3-metoxifenilo)etano-1-amina, Et<3>N, DCM; c) NBS, DMF; d) P<2>O<5>, MeCN; e) dímero de cloruro de bencenorutenio (II), (1S,2S)-(+)-A/-p-tosiM,2-difeniletilendiamina, Et<3>N, HCO<2>H, MeCN; f) HCl, THF; g) BBr<3>, DCM; h) Boc<2>O, DCM
Las variaciones en la posición R3 se pueden preparar convenientemente a partir de compuestos de la invención o intermediarios de los mismos, en las que R3 es bromo de química bien conocida en la técnica, como se ilustra en los Esquemas 2 y 3. Los compuestos de la invención en los que R3 es H, o Cl se pueden preparar a partir de intermediarios en los que R3 es Br de acuerdo con el método descrito en el Esquema 2.
Esquema 2: a) H<2>, Pd/C al 10%, THF, EtOH, b) BBr<3>, DCM; c) Boc<2>O, DCM; d) NCS, DMF
Como se muestra en el Esquema 3, la conversión del sustituyente de bromo R3 en un boronato o ácido borónico adecuado permite la preparación de los derivados de flúor y trifluoro. El bromo se puede convertir en un grupo alquilo a través de la reacción con un boronato de alquilo adecuado con un catalizador de paladio adecuado; por ejemplo, cuando alquilo es metilo, un boronato adecuado es 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano y un catalizador de paladio adecuado es Pd(dppf)Ch. Los compuestos en los que R3 es ciano se pueden preparar a partir de derivados de bromo mediante tratamiento con un agente cianante tal como Zn(CN<)2>con un catalizador de paladio como Pd(PPh<3>)<4>.
Esquema 3: a) diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano, X-phos Pd, ácido hipobórico; b) CF<3>SO<3>Ag, SelectFluor®; c) bis(pinacolato)diborón, Pd(dppf)Ch; d) boranuro de potasio trimetoxi(trifluorometil), Cu(OAc)<2>; e) Pd(dppf)Cl<2>, alquil borano; f) Zn(CN)<2>, Pd(PPh<3>)<4>.
Los compuestos de la invención en los que -NR4R5 representa una indolinona se pueden preparar mediante reducción de la ftalimida correspondiente secuencialmente con borohidruro de sodio y luego trietilsilano, de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4: a) NaBH<4>, MeOH; b) TFA, Et<3>SiH.
Los compuestos de la invención en los que el grupo -NR<4>R<5>representa una pirrolidinona se pueden preparar a partir de intermediarios en los que -NR<4>R<5>representa un grupo ftalimida mediante la eliminación del grupo ftalimida con hidrazina, seguido de la conversión de la amina primaria resultante en una pirrolidinona mediante la reacción con una lactona o un éster w-halo adecuado, o en una indolinona de acuerdo con las rutas descritas en el Esquema 5.
Esquema 5: a) N<2>H<4>, EtOH; b) metilo 4-bromobutanoato, Et<3>N, PhMe.
Los compuestos de la invención en los que R<2>es un sustituyente halo se pueden preparar a partir de intermediarios o Ejemplos de la invención en los que R<2>es hidrógeno mediante tratamiento con un agente halogenante adecuado, tal como N-clorosuccinimida, como se muestra en el Esquema<6>.
Esquema<6>: a) NCS, DCM/DMF.
Método general A
En un procedimiento sintético típico, la ftalimida, cuando se utiliza como grupo protector, se elimina utilizando reactivos típicos (por ejemplo, hidrazina) y la amina se hace reaccionar con reactivos adecuados para instalar la sustitución NR4R5 deseada. Un tercer paso implica la instalación del éter requerido a través de métodos convencionales tal como la alquilación con un haluro de alquilo o alcohol activado (por ejemplo, mesilato, triflato) o la reacción de Mitsunobu utilizando reactivos como DBA<d>o DEAD y una fosfina adecuada. Posteriormente, el grupo protector Boc se elimina normalmente mediante un tratamiento con HCl. El grupo L1X1(R7)L2X2(CO<2>R)R10 se puede introducir a partir del derivado bis-ácido sustituido y protegido adecuadamente; idealmente, donde uno de los grupos ácidos se activa para la reacción con la amina del andamio de tetrahidroisoquinolina (THIQ) y el otro grupo ácido está protegido adecuadamente, por ejemplo, como un éster bencílico o dimetoxibencílico, o mediante la apertura del anillo de un anhídrido cíclico adecuado, o mediante la reacción con un cloruro de ácido. Los reactivos de acoplamiento de amida típicos, como HATU, se utilizan para efectuar la activación ácida.
En un penúltimo paso, el grupo protector se elimina mediante la metodología adecuada, tal como hidrólisis, hidrogenólisis, ácido fuerte tal como HCl o TFA o ácido de Lewis como BBr<3>para dar el ácido carboxílico. En un paso final, el ácido carboxílico se convierte en una amida primaria, secundaria o terciaria utilizando reacciones de acoplamiento de amida y agentes bien conocidos en la técnica, tal como HATU y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI).
Método general B
En un procedimiento típico adicional, el orden de los pasos se puede alterar en comparación con el método general A. El éter requerido se instala en un primer paso, nuevamente a través de métodos convencionales como se describe en el Método general A anterior. El grupo protector ftalimida se elimina en un segundo paso y la amina se hace reaccionar con reactivos adecuados para instalar la sustitución deseada NR4R5 Posteriormente se elimina el grupo protector Boc y el grupo L1X1(R7)L2X2(CO<2>R)R10 se puede introducir en un quinto paso. El paso final comprende la eliminación del grupo protector del ácido carboxílico como se describe en los métodos generales anteriores.
Las síntesis de compuestos de ácido carboxílico de ejemplo se describen en la solicitud copendiente. PCT/GB2019/053012 (WO2020/084300).
Método general C
En un procedimiento típico adicional, el grupo L1X1(R7)L2N(R)R10 se puede introducir a partir del derivado monoácido sustituido y protegido adecuadamente; idealmente, cuando el grupo ácido se activa para la reacción con la amina del andamio de tetrahidroisoquinolina (THIQ) y el grupo amina está protegido adecuadamente, por ejemplo, como un terc-butoxicarbonilo, o mediante reacción con un cloruro de ácido adecuado.
Composiciones farmacéuticas
Se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula IC o la Fórmula IF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y embalar en forma a granel, de modo que se pueda extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y posteriormente administrarla al paciente, como, por ejemplo, con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y embalar en forma de dosificación unitaria en la que cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, capletas, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles), para administración transdérmica tal como a través de parches transdérmicos, para administración por inhalación (por ejemplo, como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Tal como se utiliza en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que interviene en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y se eviten las interacciones que darían lugar a composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe tener una pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados van a variar dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la potación o el transporte del compuesto o los compuestos de la invención una vez que se administran al paciente desde un órgano o una porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, solventes, cosolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes y agentes amortiguadores. La persona experta en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Las personas expertas en la técnica poseen los conocimientos y la habilidad que les permiten seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para uso en la invención. Además, hay una serie de recursos disponibles para el artesano experto que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan utilizando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente utilizados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única va a variar necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) combinado con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF va a variar naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Al utilizar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrado si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee la vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, especialmente en forma de comprimidos. Normalmente, las formas de dosificación unitarias contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Vías de administración
La composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se puede administrar a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea por vía sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseado).
Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, apósito, etc.); transmucosa (incluyendo por ejemplo, mediante un parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverización nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación utilizando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
En una realización preferible, una composición farmacéutica como se define en la presente memoria se administra por vía oral o a través de inhalación.
Usos y aplicaciones terapéuticas
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF son activadores de Nrf2. Como consecuencia, son agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por la activación de Nrf2.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se define en la presente memoria, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Los ejemplos de enfermedades o condiciones particulares que los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar para tratar incluyen, pero no se limitan a, una cualquiera de las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma agudo, crónico y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, COVID-19, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, sarcopenia, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, trastorno del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, dolor crónico, esquizofrenia, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs, uveítis o preeclampsia.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma agudo, crónico y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, COVID-19, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, sarcopenia, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, trastorno del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, dolor crónico, esquizofrenia, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs, uveítis o preeclampsia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en la presente memoria, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método para activar Nrf2in vitro,dicho método que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Terapias de combinación
Los compuestos de Fórmula IC o Fórmula IF se pueden administrar solos como una monoterapia o se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La selección de uno o más agentes terapéuticos adicionales va a variar, por supuesto, dependiendo de la enfermedad o condición a ser tratada y su gravedad.
Es común utilizar terapias de combinación para tratar ciertas condiciones médicas.
De acuerdo con un aspecto particular de la divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona una combinación adecuada para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición en la que está implicada la activación de Nrf2, que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
De acuerdo con este aspecto de la divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona una combinación adecuada para uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma agudo, crónico y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, COVID-19, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, sarcopenia, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, dolor crónico, esquizofrenia, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs, uveítis o preeclampsia, comprendiendo la combinación un compuesto de la invención como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto adicional de la divulgación (que no forma parte de la invención) se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En la presente memoria, cuando se utiliza el término "combinación" se entenderá que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la divulgación (que no forma parte de la invención) "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la divulgación (que no forma parte de la invención) "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la divulgación (que no forma parte de la invención) "combinación" se refiere a la administración secuencial.
Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que haga perder el efecto benéfico de la combinación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IC o Fórmula IF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden comprender un compuesto adicional de la presente invención. Por lo tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dos compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto particular de la divulgación, se proporciona una combinación adecuada para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune (por ejemplo, asma o COPD); una enfermedad cardiovascular o metabólica (por ejemplo, diabetes); una enfermedad neurodegenerativa; una enfermedad renal o hepática crónica; enfermedad de células falciformes; hipertensión arterial pulmonar; cáncer; o para ayudar al trasplante.
De acuerdo con un aspecto particular de la divulgación, se proporciona una combinación adecuada para uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden utilizar como parte de una terapia de combinación con un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, como uno de dos o más agentes activos como parte de combinaciones dobles o triples) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
(i) agonistas del receptor beta<2>-adrenérgico (los cuales pueden ser un racemato o un solo enantiómero) incluyendo salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina, vilanterol, olodaterol y sales de los mismos;
(ii) agentes anticolinérgicos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos que incluyen ipratropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado bajo el nombre de Atrovent), oxitropio y tiotropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 136310-93-5, vendido bajo el nombre Spiriva), revatropato,<l>AS-34273, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio y sales de los mismos;
(iii) Agentes antiinflamatorios corticosteroides. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126;
(iv) Agentes antiinflamatorios, incluyendo los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Los ejemplos de NSAIDs incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa (<p>D<e>) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de JAK, inhibidores de Pi3K, inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina<2>a), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas de quimiocinas, tal como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citocinas, o inhibidores de la 5-lipoxigenasa;
(v) Agentes vasodilatadores y antiproliferativos (por ejemplo, prostanoides e inhibidores de PDE5), incluyendo epoprostenol (Flolan), treprostinil (Remodulin), iloprost (Ventavis), treprostinil (Tyvaso), bosentán (Tracleer), ambrisentán (Letairis), sildenafil (Revatio), tadalafil (Adcirca);
(vi) Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulinas, biguanidas (por ejemplo, metformina), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), tiazolidinedionas (por ejemplo, pioglitazona), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, sitagliptina), miméticos de incretina/análogos de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida), inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) (por ejemplo, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) e inhibidores de la a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa);
(vii) Hidroxiurea y otros agentes utilizados para tratar la enfermedad de células falciformes, tal como L-glutamina, NCX1443, GBT440 (voxelotor), antagonistas de pan-selectina (GMI-1070, rivipansel), anticuerpo anti-P-selectina humanizado (SelGI, crinalizumab), aptámeros de P-selectina, sevuparina, regadenosón, ticagrelor, N-acetil-cisteína (NAC), inhibidores de fosfodiesterasa 9 (por ejemplo, PF-04447943, IMR-687, BAY 73-6691, BAY 41-2271); y
(viii) Inhibidores de ASK1 tal como selonsertib, agonistas de FXR tal como ácido obeticólico, GS-9674, Px-102, inhibidores de ACC tal como GS-0976 y agonistas de PPARa</8>tal como elafibranor.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la divulgación.
Este tratamiento conjunto/de combinación se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada.
Dichas terapias de combinación emplean los compuestos de esta divulgación dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de los intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación tal como se describe en la referencia de publicación relevante.
Ejemplos
Procedimientos generales:
Los métodos para preparar los compuestos de esta divulgación se ilustran en los siguientes Ejemplos. Los materiales de partida se elaboran de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, o como se ilustra en la presente memoria, o están disponibles comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Cuando no se incluye la temperatura de reacción, la reacción se realizó a temperatura ambiente, que normalmente es de 18-27 °C.
Cuando los compuestos descritos en la divulgación se caracterizan por espectroscopia 1H NMR, los espectros se registraron en instrumentos Bruker de 500 MHz, Bruker de 400 MHz, Bruker de 250 MHz, JEOL de 30o MHz o JEOL de 400 MHz. Cuando no se incluye la temperatura, los espectros se registraron a temperatura ambiente. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm). Cuando los espectros de NMR son complejos debido a la presencia de isómeros interconversores, se reportan integraciones parciales aproximadas de las señales o solo se reporta la caracterización del isómero principal. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, b = amplitud, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, d = doblete.
LCMS analítico
Cuando los compuestos descritos en la divulgación se caracterizan mediante datos de LCMS, el tiempo de retención y el peso molecular se determinan utilizando los métodos enlistados en la tabla a continuación. En los casos en los que los compuestos de la invención aparecen como estereoisómeros de interconversión lenta, se reportan múltiples tiempos de retención.
HPLC preparativa
Se realizó HPLC preparativa utilizando una variedad de sistemas preparativos con detección UV de longitud de onda variable o sistemas de auto preparación dirigida por masas (MDAP) como se enlista en la tabla a continuación. La recolección se disparó mediante UV, MS o una combinación de ambas. La detección UV fue a una longitud de onda seleccionada, generalmente 210 nm, 230 nm o 280 nm. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas utilizando un escaneo alternativo positivo y ionización por electro pulverización negativa.
Abreviaturas:
Intermediarios Los siguientes intermediarios y sus rutas sintéticas se describen en la solicitud copendiente PCT/GB2019/053012:
Síntesis de compuestos de ejemplo
Para la metodología para sintetizar los ácidos carboxílicos requeridos, véanse los métodos experimentales en PCT/GB2019/0530l2 (WO 2020/084300), y la síntesis representativa a continuación:
ácido (1 S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-<2>-carbonil)ciclohexano-<1>-carboxílico
Paso a. A una solución agitada del Intermediario 11 (1.0 g, 2.45 mmol) en THF anhidro (15 mL) se le anadió 4-hidroxibutanoato de bencilo (570 mg, 2.94 mmol;<c>A<s>: 91970-62-6) y trifenilfosfina (963 mg, 3.67 mmol; CAS: 603-35-0) y a esto se le anadió una solución de DBAD (845 mg, 3.67 mmol) en THF anhidro (5 mL) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y se concentróin vacuo.La cromatografía en columna flash (sílice, 20% de EtOAc en heptanos) dio terc-butilo (S)-8-(4-(benciloxi)-4-oxobutoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (1.47 g, se asume cuantitativo). LCMS (Método 1 con 2 - 98% de B en 0.80 min, 98% de B a 1.30 min): 1.05 min, 585.5 [M+H]+.
Paso b. Una suspensión del intermediario anterior (1.47 g, 2.51 mmol) y 10% de Pd/C (535 mg, 0.251 mmol) en THF anhidro (20 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con metanol y el filtrado se concentróin vacuo.La cromatografía en columna flash (sílice, 30 - 50% de EtOAc en heptanos) dio ácido(S)-4-((2-(terc-butoxicarbonil)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)butanoico (1.00 g, 80%). LCMS (Método 1): 1.62 min, 495.2 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada del intermediario anterior (200 mg, 0.40 mmol) en THF anhidro (2 mL) a ta se le añadió CDI (262 mg, 1.62 mmol; CAS: 530-62-1) en una porción. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió metilamina (2 M en THF; 0.40 mL, 1.62 mmol; CAS: 74-89-5). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a rt, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuo.La cromatografía en columna flash (sílice, EtOAc) dio terc-butilo (S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (120 mg, 58%). LCMS (Método 2 con columna XBridge IS C182.5 pm 2.1 x 20 mm, 0 -95% de B 0.18 a 2.00 min, 95% de B a 2.60 min): 1.99 min, 508.2 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermediario anterior (120 mg, 0.24 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno (3 M en dioxano, 2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La suspensión se concentróin vacuoy se trituró a partir de TBME para dar clorhidrato de (S)-4-((1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)-W-metilbutanamida (105 mg, se asume cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2 con columna XBridge IS C182.5 pm 2.1 x 20 mm, 0 - 95% de B 0.18 a 2.00 min, 95% de B a 2.60 min): 1.68 min, 408.2 [M+H]+.
Paso e. A una solución agitada del intermediario anterior (120 mg, 0.27 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.81 mmol) en DCM anhidro (1.5 mL) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución del Intermediario 26 (83 mg, 0.297 mmol) en DCM (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a 0 °C y, posteriormente, a ta durante 1 h. A esto se le añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (sílice, 20% de EtOAc en heptanos, seguido de 100% de EtOAc) dio bencilo (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-<1>-carboxilato (80 mg, 45%). L<c>M<s>(Método<1>con<2>- 98% de B en 0.80 min,<98>% de B a 1.30 min): 0.93 min, 652.6 [M+H]+.
Paso f. Una suspensión del intermediario anterior (80 mg, 0.12 mmol) y 10% de Pd/C (26 mg, 0.12 mmol) en THF anhidro (2 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con metanol y el filtrado se concentróin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (0 -10% de MeOH en DCM) dio el compuesto del título (6-1 mg, 9%). LCMS (Método 1): 1.56 min, 562.4 [M+H]+.
Métodos de acoplamiento de amidas
Método A de acoplamiento de amida: Ejemplo de referencia 2: ('■/S,2RJ-2-('('S)-t-('("7,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-A/-metilciclohexano-1-carboxamida
A una solución agitada de ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico (50 mg, 0.09 mmol; síntesis anterior) en THF (5 mL) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (58 mg, 0.36 mmol; CAS: 530-62-1) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C ya esto se le añadió metilamina (2 M en THF; 0.9 mL, 1.8 mmol; CAS: 74-89-5). Después de 45 min, la mezcla se diluyó con 0.5 M de HCl acuoso<(8>mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y los orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (15 - 80% de MeCN en solución amortiguadora acuosa de bicarbonato de amonio a pH 10, 12 g de cartucho C18) para obtener el compuesto del título (16 mg, 31 %). LCMS (Método 1): 2.01 min, 575.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>7.89-7.77 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H),<6 .86>(d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.35 (d, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).
Método B de acoplamiento de amida: Ejemplo de referencia<6>: W-(2-(((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)-metil)-2-((1R,2S)-2-(etilcarbamoil)ciclohexano-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)etil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida
A una solución agitada de ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico (50 mg, 0.08 mmol) en THF (1 mL), se le añadió una solución de etilamina (2 M en THF; 0.08 mL, 0.16 mmol), trietilamina (0.01 mL, 0.72 mmol) y HATU (37 mg, 0.096 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. A esto se le añadió ácido cítrico acuoso al 10% (1 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>) y se concentraron in vacuo. Purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (30 -80% de MeCN en solución amortiguadora acuosa de carbonato de hidrogeno amonio pH 10, 12 g de cartucho C18 de perlas esféricas) para obtener el compuesto del título (23 mg, 44%). LCMS (Método 1): 2.36 min, 642.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO)<8>8.76 (t, 1H), 7.91-7.76 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 4.02-3.70 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.03-2.67 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.82-0.63 (m, 4H), 0.23 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 38: (1S,2R)-2-((S)-1-(c¡dopropanocarboxam¡dometM)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carboml)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-W-met¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da
Paso a. A una solución agitada del Ejemplo 17 (58 mg, 0.088 mmol) en IMS (1 mL) bajo argón se le añadió hidrato de hidrazina<( 6>uL, 0.18 mmol; CAS: 10217-52-4) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se concentraronin vacuopara dar (1S,2R)-2-((S)-1-(aminometil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-A/-metilciclohexano-1-carboxamida (46 mg, se asume cuantitativo). El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Paso b. A una solución agitada del intermediario anterior (46 mg, 0.088 mmol) y trietilamina (25 uL, 0.18 mmol) en DCM (1 mL) bajo argón a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (9 uL, 0.098 mmol; CAS: 4023-34-1) en DCM (0.5 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con DCM, los orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraronin vacuo.La purificación mediante MDAP (Método 1) proporcionó el compuesto del título<( 6>mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, todos reportados)<8>9.30-9.14 (m, 1H), 8.59-8.03 (m, 2H), 7.48 (m, 0.4H), 7.29-7.11 (m, 1.6H), 7.10-6.85 (m, 1H), 6.84-6.71 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 0.6H), 5.39-5.21 (m, 0.5H), 5.20-5.08 (m, 0.5H), 5.06-4.93 (m, 0.4H), 4.54-2.97 (m, 9H), 2.97-2.04 (m, 9H), 2.00-0.77 (m,<8>H), 0.76-0.47 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 39: (1S,2R)-2-((S)-8-((1H-p¡razol-5-¡l)metox¡)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolm-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqumolm-2-carboml)-W-met¡lciclohexano-1-carboxam¡da
Paso a. A una solución de bencilo (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)ciclohexano-1-carbox¡lato (527 mg, 0.95 mmol; PCT/GB2019/053012 Ejemplo 2, paso a) en THF (15 mL) se le añadió Pd/C (10%; 200 mg). La mezcla se agitó a ta bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h a presión atmosférica. Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentróin vacuopara dar ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbonil)c¡clohexano-1- carboxílico (392 mg, 89%).
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)metil)-8-h¡drox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-W-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da (541 mg, se asume cuantitativa) a partir del intermediario anterior (392 mg, 0.85 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 92, paso g. LCMS (Método 12): 1.27 min, 476.2 [M+H]+.
Paso c. Se preparó ferc-Butilo 5-((((S)-1-((1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)metil)-2-((1R,2S)-2-(met¡lcarbamo¡l)c¡clohexano-1-carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-8-¡l)ox¡)met¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato (110 mg, 54%) se preparó a partir del intermediario anterior (156 mg, 0.32 mmol) y ferc-butil 5-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato (107 mg, 0.41 mmol; CAS: 186551-69-9) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 67, paso a. LCMS (Método 12): 1.61 min, 678.3 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermediario anterior (110 mg, 0.17 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró in vacuo y se formó un azeótropo con tolueno. La purificación mediante MDAP (Método 1) proporcionó el compuesto del título (39 mg, 41%). LCMS (Método 3): 4.00 min, 556.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.78 (bs, 1H), 7.89-7.66 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (bm, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.35 (d, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.61 (m,1H), 0.18 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 44: (1S,2R)-2-((S)-1-(acetam¡dometM)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carboml)pirrol¡dm-3-il)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-W-met¡lc¡clohexano-1-carboxamida
A una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-1-(am¡nomet¡l)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-A/-met¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da (50 mg, 0.095 mmol; Ejemplo 38, paso a) y trietilamina (15 pL, 0.10 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C bajo argón se le añadió cloruro de acetilo<(8>uL, 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. A esto se le añadió agua, la mezcla se extrajo con DCM y se concentraron los orgánicos combinadosin vacuo.La purificación mediante MDAP (Método 2) dio el compuesto del título (12 mg, 22%. LCMS (Método 3): 3.05 min, 590.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, todos reportados)<8>9.26 (s, 0.3H), 9.25 (s, 0.3H), 9.23 (s,<0>.<2>H), 9.18 (s, 0.2H), 8.45-8.37 (m, 0.8H), 8.27 (s, 0.2H), 8.05-7.97 (m, 0.5H), 7.95 (m, 0.3H), 7.87 (m, 0.2H), 7.41 (m, 0.5H), 7.27-7.10 (m, 1.5H), 7.00-6.84 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 5.77-5.61 (m, 0.5H), 5.30 (m, 0.2H), 5.25 (m, 0.3H), 5.19-5.09 (m, 0.5H), 5.08-4.94 (m, 0.5H), 4.43-2.96 (m, 9H), 2.95-1.96 (m, 9H), 1.95-0.73 (m, 10H).
Ejemplo de referencia 45: (1S,2R)-W-metil-2-((S)-1-((2-oxooxazolidm-3-il)metM)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carboml)pirrolidm-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxamida
Paso a. Se preparó 2-Cloroetilo (((S)-2-((1R,2S)-2-(metilcarbamo¡l)ddohexano-1-carboml)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)carbamato<( 68>mg, se asumió cuantitativo) a partir de (1S,2R)-2-((S)-1-(am¡nomet¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-A/-met¡lddohexano-1-carboxam¡da (50 mg, 0.095 mmol; Ejemplo 38 paso a) y cloroformiato de 2-cloroetilo (11 uL, 0.10 mmol; CAS: 627-11-2) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 44.
Paso b. A una mezcla del intermediario anterior<( 68>mg, 0.1 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 5 mg, 0.1 mmol) bajo argón a 0 °C, se le añadió DMF anhidro (1 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 48 h. Se le añadió a la mezcla una solución saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraronin vacuo.La purificación mediante MDAP (Método 2) dio el compuesto del título (14 mg, 24%). LCMS (Método 3): 3.15 min, 618.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos reportados)<8>9.26 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 1H), 5.88-5.73 (m, 1H), 5.35-5.02 (m, 1H), 4.46-3.40 (m, 10H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.59-2.08 (m, 7H), 1.85-1.59 (m, 3H), 1.55-1.06 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 46: ácido 4-(((S)-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metM)-2-((1R,2S)-2-(metilcarbamoil)cidohexano-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)butanoico
Paso a. A una solución agitada de trifenilfosfina (6.09 g, 23.2 mmol) en THF (50 mL) a 0 °C, se le añadió DIAD (4.5 mL, 23.2 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. A esto se le añadió una solución de 4-hidroxibutanoato de bencilo (1.35 g, 6.96 mmol; CAS: 91970-62-6) en THF (10 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido de la adición de Intermediario 11 (1.9 g, 4.64 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0 - 50% de EtOAc en n-hexano) dioterc-butilo (S)-8-(4-(bendlox¡)-4-oxobutox¡)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carboxilato (520 mg, 23%).
Paso b. Se preparó clorhidrato de bencilo (S)-4-((1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinoNn^-i^ox^butanoato (1.07 g, se asumió cuantitativo) a partir del intermediario anterior (1.14 g, 1.95 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 67, paso b. LCMS (Método 12): 1.11 min, 485 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de ácido (1R,2S)- 2-(met¡lcarbamo¡l)-ddohexanocarboxíl¡co (43 mg, 0.23 mmol; CAS: 1821740-00-4) en DMF (0.5 mL) a ta bajo argón se le añadió trietilamina (80 uL, 0.58 mmol) y HATU<( 88>mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esto se le añadió gota a gota una solución del intermediario anterior (104 mg, 0.19 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 23 h. La mezcla se diluyó con una solución saturada de carbonato hidrogeno de sodio, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio saturado y se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (12 g de cartucho de sílice Puriflash, 0-5% de MeOH en DCM) para proporcionar bencilo 4-(((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-2-((1R,2S)-2-(met¡lcarbamo¡l)ddohexano-1-carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-8-¡l)ox¡)butanoato<( 120>mg, 80%). LCMS (Método 12): 1.63 min, 652 [M+H]+.
Paso d. Se pasó una solución del intermediario anterior (118 mg, 0.18 mmol) en MeOH (0.1 M; 1.8 mL) a través de un H-Cube® con un cartucho de Pd/C al 10% a 1 mL/min a 50 °C con hidrógeno a 50 bar de presión. La solución se pasó una segunda vez y posteriormente se concentróin vacuo.La purificación mediante MDAP (Método 1) dio el compuesto del título (23 mg, 23%). LCMS (Método 3): 4.05 min, 584.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>12.11 (bs, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.26-7.06 (m, 2H),<6 .86>(d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82-2.46 (m, 3H), 2.36 (d, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.53 (m,1H), 1.41 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 48: (R)-1-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolm-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carboml)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-W-metMp¡per¡dma-2-carboxam¡da
Paso a. A una solución agitada del Intermediario 11 (5.0 g, 12.2 mmol) y (R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona (3.16 g, 15.9 mmol, CAS: 1690066-04-6) en THF anhidro (100 mL) bajo argón se le añadió tributilfosfina (3.98 mL, 15.9 mmol) seguido de una solución de DBAD (3.66 g, 15.9 mmol; CAS: 870-50-8) en THF (50 mL) durante 10 minutos. Después de 2 h de agitación, se añadieron porciones adicionales de tributilfosfina (3.98 mL, 15.9 mmol) y DBAD (3.66 g, 15.9 mmol) en THF (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Adicionalmente, se añadieron secuencialmente (R)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)(tiazol-5-il)metanona (3.16 g, 15.9 mmol, CAS: 1690066-04-6), tributilfosfina (3.98 mL, 15.9 mmol) y DBAD (3.66 g, 15.9 mmol) en THF (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se le añadió agua a la mezcla de reacción y se concentróin vacuo.La purificación mediante cromatografía flash en columna Interchim 4125 (300 g de columna de sílice Puriflash HP, 0-10% de MeOH en EtOAc) seguida de cromatografía flash en columna Interchim 4100 (300 g de sílice Biotage SNAP, 0-10% de MeOH en EtOAc) dio ferc-butilo (S)-1 -((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (6.48 g, 90%). LCMS (Método 3): 1.47 min, 611 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó clorhidrato de 2-(((S)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolina-1,3-diona (498 mg, se asumió cuantitativo) a partir del intermediario anterior (600 mg, 1.02 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 67, paso b.
Paso c. A una solución agitada del intermediario anterior (150 mg, 0.29 mmol) en DCM (1.5 mL) bajo argón se le añadió trietilamina (120 uL, 0.86 mmol) y una solución de trifosgeno (34 mg, 0.11 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante<20>min y a esta se le añadió una solución de clorhidrato de ferc-butilo (R)-piperidin-2-carboxilato<( 66>mg, 0.30 mmol; c As : 140646-13-5) en DCM (1.5 mL) y trietilamina (200 uL, 1.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y luego se calentó a 40 °C durante 5 días. La mezcla se diluyó con carbonato hidrogeno de sodio saturado, se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (12 g de cartucho de sílice Puriflash, 0-10% de MeOH en DCM) dio ferc-Butilo (R)-1-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-<2>-carbonil)piperidina-<2>-carboxilato (128 mg, 64%). LCMS (Método<1 2>): 1.61 min, 700 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermediario anterior (127 mg, 0.18 mmol) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (1.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h 40 min. La mezcla se concentró in vacuo y se formó un azeótropo con tolueno para dar ácido (R)-1-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)piperidina-2-carboxílico (117 mg, se asumió cuantitativo), utilizado sin purificación adicional.
Paso e. El compuesto del título (50 mg, 42%) se preparó a partir del intermediario anterior (117 mg, 0.18 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 92, paso g. LCMS (Método 3): 3.92 min, 657.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos reportados)<8>9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 7.90-7.78 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 6.97 (d, 0.5H), 6.93 (d, 0.5H), 6.81 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.31-5.17 (m, 2H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 0.5H), 4.02-3.72 (m, 4.5H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.92-2.63 (m, 3H), 2.58-2.22 (m, 5H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.41-0.79 (m, 5H).
Ejemplo de referenc¡a 67: (S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-W-met¡lp¡rrol¡dma-1-carboxam¡da
Paso a. A una solución agitada del Intermediario 23 (2.6 g, 6.83 mmol) en DMF (59 mL) se le añadió 4-(dorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-triazol (1.29 g, 7.09 mmol, CAS: 2138555-23-2) y carbonato de cesio (8.01 g, 24.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a ta durante 19 h. La reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (20 ml) y el filtrado se concentróin vacuo.El residuo se repartió entre EtOAc y agua, los orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO<4>) y se concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 -10% de MeOH en DCM) para proporcionar ferc-butilo (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (0.63 g). El residuo de carbonato de cesio se repartió entre DCM/H<2>O, y la fase acuosa se extrajo con DCM, los orgánicos combinados se secaron sobre Mg<2>SO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar otra cosecha del producto (2.35 g). Los lotes se combinaron para dar ferc-butilo (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroiso-quinolin-2(1H)-carboxilato (2.98 g, 83%). LCMS (Método 12): 1.42 min, 548.3 [M+Na]+.
Paso b. Al intermediario anterior (1.11 g, 2.11 mmol) se le añadió ácido clorhídrico (4 M de dioxano; 10.55 mL, 42.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. Se le añadió MeOH a la mezcla de reacción y la mezcla se concentróin vacuopara dar (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (0.99 g, se asume cuantitativa), utilizada sin purificación adicional. LCMS (Método 12): 0.77 min, 426.0 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de W-(i-butoxicarbonil)-L-prolina (78 mg, 0.36 mmol; CAS: 15761-39-4) en DMF anhidro (1 mL) bajo argón se le añadió DIPEA (0.17 mL, 0.98 mmol) y HATU (137 mg, 0.36 mmol; CAS: 148893 10-1). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min, posteriormente a esto se le agregó el intermediario anterior (151 mg, 0.33 mmol) en DMF anhidro (2 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h, se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 -10% de MeOH en DCM) para proporcionar ferc-butilo (S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-pirrolidin-1-carboxilato (159 mg, 78%). LCMS (Método 12): 1.30 min, 623.3 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermediario anterior (158 mg, 0.25 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 mL) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 4.0 mL, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2.5 h y posteriormente se concentróin vacuopara proporcionar clorhidrato de 1-(((S)-2-(L-prolil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (154 mg, se asume cuantitativo). LCMS (Método 12): 0.84 min, 523.3 [M+H]+.
Paso e. A una mezcla agitada del intermediario anterior (152 mg, 0.27 mmol) en DCM anhidro (5 mL) se le añadió A/-metil-<1>-imidazolcarboxamida (46 mg, 0.37 mmol; CAS: 72002-25-6), luego trietilamina (0.1 mL, 0.73 mmol) y la solución resultante se agitó a ta bajo argón durante 17 h. Se le añadió N-metil-1-imidazolcarboxamida adicional (15 mg, 0.12 mmol) y la solución se agitó durante 7 h adicionales. La solución se diluyó con solución saturada de NaHCO<3>, se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó mediante MDAP (Método 3) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 73%). LCMS (Método 5): 3.03 min, 580.43 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7.58 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.46 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 84: 1-(((S)-5-cloro-2-((S)-1-(2,2-d¡fluoroacetN)p¡per¡dma-2-carboml)-8-((5-(d¡fluorometM)-1-met¡MH-1,2,3-t<N>azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-1-¡l)metM)p¡rrol¡dm-2-ona
Pasos a y b. Estos pasos se llevaron a cabo con ácido (S)-(-)-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico (162 mg, 0.70 mmol; CAS: 26250-84-0) con métodos análogos a los pasos c y d del Ejemplo 67.
Paso c. A una solución agitada de 1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-((S)-piperidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (126 mg, 0.22 mmol) en DCM (1.5 mL) bajo nitrógeno, se le añadió clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (0.07 mL, 0.26 mmol; CAS: 25952-53-8), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0.26 mmol; CAS: 123333-53-9) y DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min y a esta se le añadió ácido 2,2-difluoroacético (0.02 mL, 0.26 mmol; CAS: 381-73-7). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días, se diluyó con DCM y se purificó directamente mediante cromatografía en sílice (12 g de Puriflash, 0-50% de EtOAc en isohexano) seguido de cromatografía en sílice (12 g de Puriflash, 0-10% de MeOH en DCM) y MDAP (Método 3) para obtener el compuesto del título (7 mg, 5%). LCMS (Método 3) 4.24 min, 615.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.70-3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 7H), 1.50-1.13 (m, 2H).
Ejemplo de referencia<8 8>: (S)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluorometM)-1-metN-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)metM)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-W-met¡l-5-azaesp¡ro[2.4]heptano-5-carboxamida
Pasos a, b. Estos pasos se llevaron a cabo con ácido (S)-5-(ferc-butoxicarbonil)-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxílico<( 86>mg, 0.36 mmol; CAS: 1129634-44-1) con métodos análogos a los pasos c y d del Ejemplo 67.
Paso c. A una solución de clorhidrato de 1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-((S)-5-azaspiro[2.4]heptano-6-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (75 mg, 0.12 mmol) en DCM (1.9 mL) enfriada a 2 °C se le añadió trietilamina (0.04 mL, 0.26 mmol) seguido de cloruro de W-metilcarbamoilo (13.14 mg, 0.140 mmol; CAS: 6452-47-7). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y la mezcla se combinó con otro lote (0.031 mmol). A la mezcla combinada se le añadió agua, la mezcla se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa automatizada en el Biotage Isolera One™ (Detector de arreglo de diodo de 200-400 nm, 12 g de columna C18, 5-40% de MeCN en pH 10, 0.1 M de solución amortiguadora de NH<4>HCO<3>) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 54%). LCMS (Método<6>): 1.63 min, 606.3 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7.58 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 2H), 4.79 (dd, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.45-3.21 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.45 (d, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 2H), 1.52 (dd, 1H), 0.60-0.34 (m, 4H).
Ejemplo 98: (1R,2S)-2-((R)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-W,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida
Paso a. A una solución agitada del Intermediario 12 (16.5 g, 37.3 mmol) y carbonato de cesio (43.7 g, 134 mmol) en DMF (300 mL), se le añadió clorhidrato de 4-(dorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-triazol (8.12 g, 37.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aisló el precipitado. El sólido se azeotropizó con MeOH, se disolvió en Et<2>O y se concentróin vacuopara darterc-butilo (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (18.5 g, 84%) LCMS (Método 16): 1.13 min, 488.2 [M-CO¿Bu+H]+.
Paso b. A una solución del intermediario anterior (18.5 g, 31.4 mmol) en EtOH (569 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (7.65 mL, 157 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 18 h y luego se enfrió a rt. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con EtOH. Los filtrados combinados se concentraronin vacuo.El residuo se lavó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentróin vacuo,se azeotropizó con IMS y el precipitado se disolvió en DCM. El precipitado se eliminó mediante filtración y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar terc-butilo (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (13.5 g, 94%). LCMS (Método 16): 0.90 min, 458.2 [M+H]+.
Paso c. Una mezcla agitada del intermediario anterior (11.0 g, 22.0 mmol), trietilamina (4.60 mL, 33.0 mmol) y metilo 2-(1-(bromometil)-ciclopropil)acetato (5.92 g, 28.6 mmol, CAS: 855473-50-6) en MeCN (210 mL) se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se concentróin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna flash (sílice, 0 -2% de MeOH en DCM) dio terc-butilo (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]-heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (11.5 g, 95%). LCMS (Método 16): 1.02 min, 452.2 [M-CO^Bu+H]+.
Paso d. Se preparó clorhidrato de (S)-5-((5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (4.08 g, se asumió cuantitativo) a partir del intermediario anterior (4.54 g, 8.22 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 67, paso b y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 12): 0.99 min, 452.2 [M+H]+.
Paso e. Una mezcla del intermediario anterior (12.4 g, 25.4 mmol), el Intermediario 33 (17.3 g, 38.1 mmol) y DIPEA (8.85 mL, 50.8 mmol) en DMF (30 mL) se agitó bajo nitrógeno a ta durante<6>días. La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 - 5% de MeOH en DCM) seguido de otra purificación en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 - 5% de MeOH en DCM) para dar 2,4-dimetoxibencilo (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato (14.7 g, 75%). LCMS (Método 3): 1.71 min, 770.5 [M+H]+.
Paso f. Una solución del intermediario anterior (550 mg, 0.71 mmol) en cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M; 17.8 mL, 71.4 mmol) se agitó a ta durante 10 minutos y se concentróin vacuo.El residuo se trituró con metanol y luego se purificó mediante cromatografía flash en columna de fase inversa en el Biotage Isolera (60 g de Biotage C18 SNAP, 20 - 60% de MeCN en agua, 0.1% de ácido fórmico en todo) para proporcionar ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]-heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (250 mg, 56%). LCMS (Método 10): 2.52 min, 620.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>11.84 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 1.75-1.16 (m, 7H), 1.10 (s, 3H), 0.67-0.32 (m, 4H).
Paso f Método 2. A una solución agitada del intermediario anterior (14.7 g, 19.1 mmol) en DCM (92 mL) se le añadió trietilsilano (3.05 mL, 19.1 mmol) seguido de la adición gota a gota de TFA (1.76 mL, 22.9 mmol). La solución resultante se agitó durante 1.5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentróinvacuohasta ~5 mL. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (220 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 - 3% de MeOH en DCM). Posteriormente, el producto se disolvió en 10 mL de EtOH tibio y se dejó enfriar a ta y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con EtOH frío. Posteriormente, el material se suspendió en MeCN (30 mL) y se recolectó por filtración para proporcionar ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (9.45 g, 78%). LCMS (Método 3): 4.57 min, 620.4 [M+H]+.
Paso g. A una solución agitada del intermediario anterior (100 mg, 0.160 mmol) en DMF (0.5 mL) se le añadió HATU (92 mg, 0.240 mmol; CAS: 148893-10-1), metilamina (2 M en THF; 0.81 mL, 1.61 mmol; CAS: 74-89-5) y DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico al 10%, salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraronin vacuo.La purificación utilizando el Isolera (30 g de Biotage C18 SNAP, 5 - 60% de MeCN en agua, 0.1% de ácido fórmico en todo) dio el compuesto del título (18 mg, 17%). LCMS (Método 9): 2.33 min, 633.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>7.80 (bm, 1H), 7.24 (d,1H), 6.93 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.32-5.18 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.82-1.31 (m,<6>H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.69-0.47 (m, 4H).
Los compuestos de la Tabla 1 se sintetizaron mediante métodos análogos a los ejemplos anteriores.
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Ensayos biológicos
Método de ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Kelch de KEAP1
La inhibición de la interacción del dominio Kelch-NRF2 se determinó utilizando un ensayo de competencia basado en polarización de fluorescencia en una microplaca negra de 384 pocillos. Los compuestos se probaron a una concentración inicial de 10 pM diluidos en serie 1:3 para generar una curva de respuesta a la dosis de 12 puntos en el robot Biomek FX. Cada pocillo contenía 2 nM de péptido NRF2 etiquetado con FITC (FITC-Ld EeTGEFL-NH2) y 25 nM de enzima k Ea PI humana (N-terminal, residuos 321-609) en un volumen final de 20 pL de amortiguador de ensayo (50 mM de Tris-HCl pH 8.0, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCh, 0.005% de Tween-20, 0.005% de BSA, 0.5% de DMSO) en la presencia de concentraciones variables del compuesto de prueba. Se utilizó péptido no etiquetado (LDEETGEFL-NH2) a 50 pM (control negativo) y 0.5% de DMSO (control positivo) para determinar la ventana del ensayo.
Después de 1 hora a temperatura ambiente, se midió la polarización de fluorescencia (excitación 470 nm/emisión 530 nm) utilizando un lector de placas Envision. Los valores de IC<50>se determinaron ajustando los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando XLfit o XE Runner dentro de ActivityBase. El límite del ensayo es tal que los compuestos por debajo de 10 nM no se pueden diferenciar. Los valores de IC<50>para los compuestos para el Ejemplo se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Ensayo basado en ARNm de células Beas2B NQO1
La regulación positiva del gen mediado por NRF2, la oxidorreductasa 1 aceptora de NAD(P)H:quinona (NQO1), se midió utilizando el siguiente método de ensayo: Las células BEAS-2B (ATCC CRL-9609) se sembraron en placas transparentes de 96 pocillos a 20,000 células/pocillo en 75 pL de medio de cultivo celular y se incubaron durante la noche (37 °C, 5% de CO<2>). El día 2, se añadieron 25 pL del compuesto o de los controles a las células durante 24 h. En el día 3, se aspiró el medio de la placa y se utilizó el kit Cells-to-CT™ TaqMan®de un paso (Ambion A25603) para realizar el análisis de expresión directamente de las células cultivadas sin purificación de ARN de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Brevemente, las células se lavaron con PBS helado y se agregaron 22.5 pL de solución de DNasa/Lisis a temperatura ambiente a las células y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Para detener la reacción, se agregaron 2.25 pL de solución de paro al lisado celular. Las muestras se diluyeron 1:5 utilizando agua libre de nucleasas y se transfirieron 2.5 pL a la placa de PCR. Se realizó PCR en tiempo real utilizando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) utilizando beta actina humana como control interno. El ADNc se amplificó con un cebador específico para NQO1 utilizando la mezcla maestra RT-PCR de 1 paso (Kit de Ambion Cells-to-CT™ TaqMan®de 1 paso A25603). Los conjuntos de cebadores/sondas que se utilizaron para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). Se utilizó el método de cuantificación relativa de CT comparativa (AACT) para calcular el nivel relativo de ARNm del gen diana NQO1 como se describe en la Applied Biosystems Chemistry Guide. Los datos se expresan como un aumento en el ARNm del gen diana en comparación con el control de vehículo (0.1% de DMSO) y los valores de EC<50>se determinaron ajustando los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando XLfit o XE Runner dentro de ActivityBase. Los valores de EC<50>para los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Método de PK/PD
A ratas Wistar Han macho (laboratorios Charles River) se les administró el elemento de prueba por vía oral o intravenosa en la concentración de dosis designada. La dosis intravenosa se administró como un bolo lento a través de la vena de la cola. La formulación oral se administró mediante sonda gástrica en el estómago. Se registraron los tiempos de dosis reales.
En los puntos de tiempo designados, se recolectaron muestras de sangre 2 x 0.25 mL en tubos de sangre con K<2>EDTA a través de la vena de la cola. Luego, las muestras de sangre recolectadas se centrifugaron para obtener plasma o se decantaron en tubos de PCR RNAlater de 1.5 mL que contenían 650 pL de RNAlater.
Inmediatamente después de la recolección, las muestras de sangre se colocaron en hielo húmedo. Tan pronto como sea prácticamente posible, las muestras de sangre de 0.25 mL en K<2>EDTAse centrifugaron (+4 °C, 1500 g, 10 min) y el plasma resultante se almacenó en tubos de polipropileno debidamente etiquetados en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 °C hasta la determinación de la farmacocinética del plasma. Las muestras de sangre adicionales de 0.25 mL en los tubos de PCR RNAlater de 1.5 mL que contenían 650 pL de RNAlater se almacenaron en un refrigerador a 4 °C hasta la determinación de la farmacodinamia sanguínea.
Después de la última toma de muestra, cada animal fue sacrificado por sobredosis de anestesia mediante inyección IP de pentobarbital Na tan pronto como fue posible y la muerte fue confirmada por dislocación cervical.
Los pulmones de cada animal fueron extraídos y divididos en 4 partes iguales inmediatamente después de la extracción. Las dos primeras secciones de pulmón (etiquetadas como izquierda y derecha) se colocaron en un tubo de protección de tejido RNAlater de 5 mL que contenía 5 mL de reactivo de estabilización RNAlater y se almacenaron a 4 °C para permitir la estabilización del ARN (análisis de PD). Las dos secciones restantes (etiquetadas como izquierda y derecha) se pesaron y se congelaron instantáneamente mediante inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno (análisis de PK).
También se recolectó el hígado de cada animal. Se recolectaron seis piezas representativas (de tamaño similar a las piezas de pulmón) de diferentes zonas (no más de 0.5 cm de espesor). Se colocaron cuatro piezas (de no más de 0.5 cm de espesor) en dos tubos separados (dos piezas por tubo) de protección de tejido RNAlater de 5 mL que contenían 5 mL de reactivo de estabilización RNAlater (las secciones de tejido se sumergieron completamente en la solución RNAlater) y se almacenaron a 4 °C (análisis de PD). Las dos piezas restantes se pesaron y se congelaron instantáneamente mediante inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno separados (un máximo de 0.5 g por tubo, análisis de PK).
En algunos estudios también se recolectaron el corazón, el bazo y el cerebro de cada animal. Estos tejidos se seccionaron en cuatro trozos de igual tamaño y dos trazos se colocaron en un tubo protector de tejido RNA later de 5 mL que contenía 5 mL de reactivo de estabilización RNA later y se almacenaron a 4 °C. Los dos trozos restantes se pesaron, se colocaron individualmente en tubos de polipropileno y se congelaron instantáneamente por inmersión en nitrógeno líquido.
Los tubos de muestra de estudio que contenían el reactivo de estabilización de ARN RNAlater se almacenaron a ca 4 °C para permitir que el reactivo de estabilización de ARN perfundiera el tejido. Las secciones congeladas instantáneamente se almacenaron en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 °C.
Las muestras del estudio de PK se cuantificaron utilizando un método basado en precipitación de proteínas y análisis de LC-MS/MS. Antes del análisis, las muestras de tejido descongeladas se pesaron y homogeneizaron tras añadir agua de grado HPLC con un Omni-Prep Bead Ruptor (Omni Inc., Kennesaw, GA) a 4 °C. Las muestras de plasma y homogeneizado tisular se extrajeron utilizando precipitación de proteínas con acetonitrilo acidificado con ácido fórmico al 0.1% que contenía estándares internos. Las muestras se mezclaron y se centrifugaron a 4000 rpm a 4 °C durante 30 minutos para eliminar las proteínas precipitadas y el sobrenadante se diluyó adecuadamente con agua de grado HPLC en una placa de 96 pocillos. Se analizaron alícuotas representativas de homogeneizados de plasma y tejido para el elemento de prueba mediante LC-MS/MS utilizando Xevo TQ-S de Waters (Waters, Elstree, UK) contra curvas de calibración coincidentes con la matriz y estándares de control de calidad. Los estándares se prepararon añadiendo el elemento de prueba a alícuotas de plasma de control y homogeneizado tisular y se extrajeron como se describe para las muestras experimentales.
La extracción de ARN y el análisis de PCR en tiempo real para la expresión del gen NQO1 en estudios de PD in vivo se realizaron como se detalla a continuación.
El ARN total se aisló utilizando el kit de aislamiento de ARN RNeasy plus mini (Qiagen) o el Kit de aislamiento de ARN en sangre RiboPure™(ThermoFisher Scientific) de ratón de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se cuantificó utilizando un instrumento RNA 6000 Nano de Agilent. Se realizó PCR en tiempo real utilizando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) utilizando beta actina de rata como control interno. El ADNc se amplificó con un cebador específico para NQO1/Nqo1 utilizando una mezcla maestra universal (Applied Biosystems). Los conjuntos de cebadores/sondas utilizados para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). El método de cuantificación relativa CT comparativa (AACT) se utiliza para calcular el nivel relativo de ARNm del gen diana NQO1 como se describe en la Applied Biosystems Chemistry Guide. Los datos se expresan como un aumento en el ARNm del gen diana en comparación con el control del vehículo tratado para cada tipo de tejido.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula IC o la Fórmula IF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables:
    R<1>se selecciona de C-Malquileno-R<11>, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, C<1-3>alquileno-OR<14>y heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; y en el que dicho heteroarilo bicíclico de<8 - 10>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi; R<2>se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y C^alquilo; R<3>se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, C^alcoxi, C^alquilo, C^haloalquilo y ciano; R<4>es hidrógeno o C<1-4>alquilo; R<5>es -C(O)-C<1-4>alquilo, -C(O)-C<3-7>cicloalquilo, -C(O)-heteroarilo o -C(O)-arilo, en el que dichos heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de C^alquilo, halo, hidroxi, C^alcoxi, CO<2>R<15>y ciano; o R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-, 5- o<6>- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo: comprende una o más fracciones de -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno; contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo o heteroarilo; opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo o un anillo heterociclilo de 3- a<6>-miembros; y opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>; R<6>se selecciona de hidrógeno, C^alquilo y C<3-7>cicloalquilo; R<8>es C(=O)NR<8>aR8b o -C(=O)R8c; R8a es hidrógeno o C^alquilo; R8b es hidrógeno, C^alquilo o C<3-5>cicloalquilo, en el que el grupo C^alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano; o R8a y R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-, 4 , 5-,<6>- o 7- miembros, en el que el anillo heterociclilo: contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>; <R>8c<e s C>i<-3a l q u i l o o C>i<-3h a l o a l q u i l o ;> <R>9<e s m e t i l o ;> <R>11<s e s e l e c c i o n a d e - C ( O ) - R>24<, - S O>2<- R>26<, - N R>26<C ( O ) - R>27<, - N R>28<S O>2<- R>29<, h e t e r o c i c l i l o , a r i l o y h e t e r o a r i l o , e n e l>q u e d i c h o s g r u p o s a r i l o y h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s<s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C>^<a l q u i l o , C>^<h a l o a l q u i l o , C 3-7c i c l o a l q u i l o , C>^<a l q u i l e n o - R 30, h a l o , O H ,>C ^ a l c o x i , h e t e r o c i c l i l o y c i a n o ; y d i c h o g r u p o h e t e r o c i c l i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s<s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C>^<a l q u i l o , C>^<h a l o a l q u i l o , C 3-7c i c l o a l q u i l o , C>^<a l q u i l e n o -R>30<, h a l o , O H , C>1-3<a l c o x i , o x o y c i a n o ;> <R>12<s e s e l e c c i o n a d e C ^ a l q u i l o , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , O R>31<, N R>32<R>33<, a r i l o y h e t e r o a r i l o , e n e l q u e d i c h o s a r i l o y>h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C ^ a l q u i l o , h a l o , O H , C ^ a l c o x i y c i a n o ; <R>13<s e s e l e c c i o n a d e C ^ a l q u i l o , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , h e t e r o a r i l o , h e t e r o c i c l i l o y N R>34<R>35<, e n e l q u e d i c h o h e t e r o a r i l o>y h e t e r o c i c l i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C ^ a l q u i l o , h a l o , O H , C ^ a l c o x i y c i a n o ; <R 17 s e s e l e c c i o n a d e h i d r ó g e n o , C>^<a l q u i l o , C ( O ) C 1-3a l q u i l o y C ( O ) N R 36R 37,> <r 18 , r 19 y r 20 s e s e l e c c i o n a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C>^<a l q u i l o , O H , C>^<a l c o x i y N R 38R 39;> <R 24 s e s e l e c c i o n a d e C>^<a l q u i l o , N R 40R 41 y O R 42;> <R 25 s e s e l e c c i o n a d e C>^<a l q u i l o y N R 43R 44;> <R 27 s e s e l e c c i o n a d e C>^<a l q u i l o , C 3-7c i c l o a l q u i l o , C 1-3h a l o a l q u i l o , h e t e r o c i c l i l o , a r i l o y h e t e r o a r i l o , e n e l q u e>d i c h o s a r i l o y h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s<i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C ^ a l q u i l o , C>^<h a l o a l q u i l o , C 3-7c i c l o a l q u i l o , C>^<a l q u i l e n o - R 45, h a l o , O H , C>^<a l c o x i y>c i a n o ; <R>29<s e s e l e c c i o n a d e C ^ a l q u i l o , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , C>1-3<h a l o a l q u i l o , a r i l o y h e t e r o a r i l o , e n e l q u e d i c h o s a r i l o y>h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e<d e C ^ a l q u i l o , C ^ h a l o a l q u i l o , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , C ^ a l q u i l e n o - R>46<h a l o , O H , C ^ a l c o x i y c i a n o ;> <R>30<s e s e l e c c i o n a d e h i d r o x i , C ^ a l c o x i , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , c i a n o y N R>47<R>48<;> <R>40<s e s e l e c c i o n a d e h i d r ó g e n o y C>1-4<a l q u i l o ;> <R>41<s e s e l e c c i o n a d e h i d r ó g e n o , C ^ a l q u i l o , C>3-7<c i c l o a l q u i l o , C>1-3<a l c o x i , a r i l o y h e t e r o a r i l o ; o> <R>40<y R>41<, t o m a d o s j u n t o c o n e l á t o m o d e n i t r ó g e n o a l c u a l e s t á n u n i d o s , f o r m a n u n a n i l l o h e t e r o a r i l o o>h e t e r o c i c l i l o d e 4 - , 5 - o 6 - m i e m b r o s , e n e l q u e d i c h o s a n i l l o s h e t e r o a r i l o y h e t e r o c i c l i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e C ^ a l q u i l o , h a l o , O H , C ^ a l c o x i ,<C>3-7<c i c l o a l q u i l o y c i a n o ;> <R>45<y R>46<s e s e l e c c i o n a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h i d r o x i , C ^ a l c o x i y C>3-7<c i c l o a l q u i l o ; y> r<14>r<15>r<16>r<26>r<28>r<31>r<32>r<33>r<34>r<35>r<36>r<37>r<38>r<39>r<42>r<43>r<44>r<47>y r<48>s e s e l e c c i o n a n<i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h i d r ó g e n o , C ^ a l q u i l o y C>3-7<c i c l o a l q u i l o .>
    e n l a q u e R 1 a R 6 , R 8 a , R 8 b y R 9 s o n c o m o s e d e f i n e e n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R<1>es C-Malquileno-R<11>, tal como CH<2>-R<11>. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R<11>es: a. seleccionado de -C(O)-R<24>, -SO<2>-R<26>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO<2>-R<20>y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; b. heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1>-<4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; c. heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, flúor, ciclopropilo, metoxi, CH<2>-R<30>y CH<2>CH<2>-R<30>; d. piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopiridinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1-4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<1-3>alcoxi, heterociclilo y ciano; o e. seleccionado de:
    opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, C<1>-<3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R<1>es: a. seleccionado de uno de los siguientes grupos:
    en el que JWW' representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1-3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C<1-3>alcoxi, heterociclilo y ciano; b. heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR<14>, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C<1-3>alcoxi y ciano; c. piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR<14>, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3>-<7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; d. pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1-3>alquileno-OR<14>, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con C<1-4>alquilo o C<3-7>cicloalquilo; o e. seleccionado de uno de los siguientes grupos:
    en el que JWW' representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C i<-3>alquileno-OR<14>, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo. <6>. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R<2>es hidrógeno o fluoro. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<6>, en la que R<3>es hidrógeno o cloro, como el cloro. <8>. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R<4>es hidrógeno y R<5>es -C(O)-C<1-4>alquilo, -C(O)-C<3-7>cicloalquilo, o -C(O)-arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de C^alquilo, halo, hidroxi, C^alcoxi, CO<2>R<15>y ciano. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos: a. forman un anillo heterociclilo de 5- o<6>- miembros, en el que dicho anillo heterociclilo: comprende una o más fracciones de -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno; contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; opcionalmente se fusiona a un anillo arilo; opcionalmente está unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo o un anillo heterociclilo de 3- a 5-miembros; y opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>; b. forman una fracción heterocíclica seleccionada de uno de los siguientes:
    en la que el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente unido mediante espiro a un grupo C<3-7>cicloalquilo, y en la que dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH; o c. formar la siguiente fracción heterocíclica:
    en el que la fracción heterocíclica está opcionalmente unida mediante espiro a un grupo ciclopropilo y está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo y flúor. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que R<6>es hidrógeno. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que R<8>es C(=O)NR<8>aR8b. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que R8a es hidrógeno. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en la que R8b es: a. C-Malquilo o C<3-5>CÍcloalquilo, en la que el grupo C-Malquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH, C<1-3>alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano; o b. metilo. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que R8ay R8b, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4- o 5- miembros, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, C^cicloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19y SO<2>R<20>15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o las reivindicaciones 3 a 10, en la que R8c es C<1-3>fluoroalquilo. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los siguientes compuestos: (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((3-oxomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[l,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida; (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida; o (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-N,1-dimetilciclohexano-1-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para uso en: a. terapia; b. el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2; o c. el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma agudo, crónico y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, COVID-19, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, sarcopenia, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis segmentaria focal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, dolor crónico, esquizofrenia, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs, o uveítis.
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