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JP7659560B2 - 新規なピリミジン誘導体及びその用途 - Google Patents

新規なピリミジン誘導体及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピリミジン誘導体及びその用途に関し、より具体的には、ＭＬＫ３阻害活性及びＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規なピリミジン誘導体及びこれを含む癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療用薬学組成物に関する。
タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸基をタンパク質の特定残基（チロシン、セリン、トレオニン）に転移させる反応を触媒する酵素であって、細胞外媒介体及び環境の変化に対する細胞の活性、成長及び分化を調節する信号に関与する。
一般に、タンパク質キナーゼは、リン酸化する基質によってセリン及び／又はトレオニンキナーゼグループとチロシンキナーゼグループとに分類される（非特許文献１：Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，９（８），５７６－５９６，１９９５）。セリン／トレオニンキナーゼグループは、タンパク質キナーゼＣアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）（非特許文献２：Ｎｅｗｔｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（４８），２８４９５－２８４９８，１９９５）、サイクリン依存キナーゼグループ及びｃｄｃ２（非特許文献３：Ｐｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．，１８（６），１９７，１９９３）を含む。チロシンキナーゼグループは、表皮成長因子受容体を含む膜スパニング（ｓｐａｎｎｉｎｇ）成長因子受容体（非特許文献４：Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．，４（２），１２３－１３２，１９９２）とｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎ、ＺＡＰ－７０を含む細胞質非受容体キナーゼ、及びＣ末端Ｓｒｃキナーゼ（非特許文献５：Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，５５５－５９２，１９９４）に分けられる。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、異常細胞作用に起因する多数の疾病と直接又は間接に関連がある。例えば、突然変異、過剰発現又は不適切な酵素活性に関連したキナーゼの適切な調節メカニズムの失敗；又は、サイトカイン又はキナーゼのアップストリーム又はダウンストリームの信号伝達に参加する因子の過剰又は欠乏の生成によって疾病が起きることがある。したがって、キナーゼ活性の選択的な抑制は、疾病治療のための新薬開発の有益な標的になり得る。
ＭＬＫ３は、混合系統キナーゼドメイン（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ，ＭＬＫ）ファミリーの一つで、癌細胞の増殖及び生存に重要な働きをするＭＡＰキナーゼ（特に、ＪＮＫ）を、様々な信号伝達体系を活用して調節することができる。
その他にも、近年、ＭＬＫ３の酵素活性を抑制する化合物の開発により、癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎などの治療剤として開発しようとする諸研究が行われている（非特許文献６－１４：Ｃｈａｄｅｅ，Ｄ．Ｎ．，Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９１（４），２６８－２７４，２０１３；Ｒａｔｔａｎａｓｉｎｃｈａｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．，８（５），５１，２０１６；Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，９３（１８），ｅ００７５８－１９，２０１９；Ｓａｍｉｎａｔｈａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４（１），４４－５１，２０１９；Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，５６（２０），８０３２－８０４８，２０１３；Ｊｉａｎｇ，Ｊ．Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．，３４（８），１１３１－１１３２，２０１４；Ｔｏｍｉｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．，２（１５），９４４８８，２０１７；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．，３４（３），４２７－４３７，２０１４；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＰＲＥＣＥＰＴ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６９（１５），１４８０－１４９０，２００７；Ｋｌｉｎｅ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，３１８，１５７－１６４，２０１９）。
ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ－２）は、ロイシン豊富反復キナーゼ集団（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ）に属するタンパク質であり、種間類似性の高い２５２７個のアミノ酸配列で構成されており、特徴的に、一つのタンパク質中にＧＴＰ加水分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）とセリン－トレオニンキナーゼ（Ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）活性を全て有している。発現したＬＲＲＫ２は、脳を含む様々な器官と組織から観察されており、細胞レベルでは細胞質又は細胞膜及びミトコンドリア外膜に存在するものと知られている。現在、ＬＲＲＫ２の正確な生体内機能については研究が活発に行われているが、機能上に重要な５個のドメイン（ｄｏｍａｉｎ）を有しており、自己リン酸化作用（Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）によって自己活性調節作用とタンパク質相互作用及び酵素作用を用いた細胞機能調節作用が予想されており、特に、シャペロン機転（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）、細胞骨格配列（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｃｔｏｎ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、タンパク質翻訳機転（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）、シナプス小胞細胞内流入（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ信号伝達過程（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ）、ユビキチン／オートファージタンパク質分解過程（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ／ａｕｔｏｐｈａｇｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ）がＬＲＲＫ２によって調節されることが知られている。
また、ＬＲＲＫ２の酵素活性に関連して多数の先行論文（非特許文献１５－１７：Ｌｉｕ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｒｏｔｅｏｍ．，１８６５（３），２７４－２８０，２０１７；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．，５（６），８０９－８１５，２０１９；Ｈａｒｔｌｏｖａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，３７（１２），ｅ９８６９４，２０１８）が報告されたことがある。
一方、ピリミジン誘導体を有効成分として含む癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療用組成物に関連した従来先行文献として、特許文献１：韓国登録特許第１０－０８３２６０２号には、ＭＬＫ３酵素の活性と関連した新規多重環化合物及びその用途について開示しており、特許文献２：韓国登録特許第１０－１８７６５１４号には、新規なピリミジン化合物及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用薬学的組成物について開示しており、先行論文［非特許文献１８Ｈａｉｄａｓｚ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．，１９（７），１８５４－１８５７，２０１７］には、ジアザフェノキサジン及びジアザフェノチアジン誘導体の合成について開示したことがある。しかしながら、本発明化学式１及び２のようなピリミジン誘導体及び該誘導体のＭＬＫ３及びＬＲＲＫ２阻害活性とこれにより癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核が治療可能であることを言及した以前の報告はない。
これにより、本発明者らは、ピリミジン誘導体を研究する過程で、ＭＬＫ３阻害活性とＬＲＲＫ２に対する阻害活性を全て確認し、本発明を完成するに至った。
大韓民国登録特許第１０－０８３２６０２号 大韓民国登録特許第１０－１８７６５１４号
Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，９（８），５７６－５９６，１９９５ Ｎｅｗｔｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（４８），２８４９５－２８４９８，１９９５ Ｐｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．，１８（６），１９７，１９９３ Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．，４（２），１２３－１３２，１９９２ Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，５５５－５９２，１９９４ Ｃｈａｄｅｅ，Ｄ．Ｎ．，Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９１（４），２６８－２７４，２０１３ Ｒａｔｔａｎａｓｉｎｃｈａｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．，８（５），５１，２０１６ Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，９３（１８），ｅ００７５８－１９，２０１９ Ｓａｍｉｎａｔｈａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４（１），４４－５１，２０１９ Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，５６（２０），８０３２－８０４８，２０１３ Ｊｉａｎｇ，Ｊ．Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．，３４（８），１１３１－１１３２，２０１４ Ｔｏｍｉｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．，２（１５），９４４８８，２０１７ Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．，３４（３），４２７－４３７，２０１４；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＰＲＥＣＥＰＴ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６９（１５），１４８０－１４９０，２００７ Ｋｌｉｎｅ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，３１８，１５７－１６４，２０１９ Ｌｉｕ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｒｏｔｅｏｍ．，１８６５（３），２７４－２８０，２０１７ Ｈｅｒｂｓｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．，５（６），８０９－８１５，２０１９ Ｈａｒｔｌｏｖａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，３７（１２），ｅ９８６９４，２０１８ Ｈａｉｄａｓｚ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．，１９（７），１８５４－１８５７，２０１７
本発明の目的は、新規なピリミジン誘導体及びその用途に関し、より具体的には、ＭＬＫ３阻害活性及びＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規なピリミジン誘導体及びこれを含む癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明は、下記化学式１～１０で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Figure 0007659560000001
前記化学式１で、
Ｒ１は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２アリール、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロビシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Figure 0007659560000002
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はアセチルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ３は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２アリール、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロビシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロビシクロアリールからなる群から選ばれる１種の置換基であり、
ここで、前記置換されたアリール、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアリールは、水素、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ＣＦ３、ＳＨ、トリフルオロケトン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２アリール、又は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され、
また、ここで、前記置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ＮＨ２、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、メタンスルホネート、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、メチルケトン、アルデヒド、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ピペラジン又はＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換；される。
本発明は、下記化学式２～化学式９で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Figure 0007659560000003
Figure 0007659560000004
Figure 0007659560000005
Figure 0007659560000006
Figure 0007659560000007
Figure 0007659560000008
Figure 0007659560000009
Figure 0007659560000010
前記化学式で、
Ｒ１は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ アリールであり；
Figure 0007659560000011
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はアセチルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ＣＦ３、ＳＨ、トリフルオロケトン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２アリール、又は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり、
前記置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ＮＨ２、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、メタンスルホネート、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、メチルケトン、アルデヒド、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ピペラジン又はＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１－Ｃ４アルキル、アミノから選ばれる。
また、本発明は、下記化学式１０で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Figure 0007659560000012
前記化学式１０で、
Ｒ１は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ アリールであり；
Figure 0007659560000013
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はアセチルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルケトン、トリフルオロケトン、アセチル、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）からなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
ｍは、０、１又は２の整数である。
本発明における下記の用語は、特に断らない限り、下記の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。
前記用語“ハロゲン”は、フルオロ（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、ブロム（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
前記用語“アルキル”は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピルなどがある。
前記用語“アルコキシ”とは、単一結合の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素が結合した酸素基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシなどがある。
前記用語“シクロアルキル”は、環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味する。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどを挙げることができる。
前記用語“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロビシクロアルキル”、“ヘテロビシクロアリール”又は“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む環状の炭化水素基のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、インダゾール、インドール、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、イソキノリン、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピランなどがある。
前記用語“アリール”は、共有パイ電子系を持つ少なくとも一つのリングを有している芳香族置換体を意味し、例えば、フェニル、ベンジルなどがある。
なお、本発明の化合物は、一つ以上の非対称炭素原子を含有でき、ラセミ形態及び光学的な活性形態で存在してよい。このような全ての化合物及び部分立体異性質体は、本発明の範囲に含まれる。
本発明において、前記薬学的に許容可能な塩とは、好ましい生物学的活性を保有している化学式１～１０の塩又は複合体を意味する。そのような塩の例は、これに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ－ガラクツロン酸のような有機酸で形成された塩を含む。前記化合物は、また、当業者に知られた薬学的に許容可能な四級塩として投与されてよいが、特に、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート（ｍａｌｅａｔｅ）、マレート（ｍａｌａｔｅ）、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）を含む。本発明の化学式１～１０の化合物は、薬学的に許容可能な塩の他に、通常の方法によって製造可能ないかなる塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグも含むことができる。
本発明に係る酸付加塩は、通常の方法で製造でき、例えば、化学式１～１０の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、或いは溶媒と過量の酸を減圧蒸留後に乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造できる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としてはナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが剤薬上に適する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
さらに他の面において、本発明は、前記化学式１～１０で表示される化合物を有効成分として含む、癌、パーキンソン病、ウイルス感染疾患、及び結核の予防又は治療用薬学組成物に関し、前記化学式１～１０で表示される化合物は、ＭＬＫ３及びＬＲＲＫ２を全て阻害する活性を有している。
また、前記癌は、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、黒色腫、血液癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、小腸癌、直膓癌、子宮内膜癌、膣癌、精巣癌、食道癌、胆道癌、リンパ線癌、胆嚢癌、内分泌腺癌、副腎癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、胸腺腫、中皮腫、腎臓癌、脳癌、中枢神経系腫瘍、脳幹神経膠腫及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれてよいが、特にこれに制限されるものではない。
前記ウイルス感染疾患は、ジカウイルス（ＺＩＫＡ ｖｉｒｕｓ）、後天性免疫欠乏症候群ウイルス（Ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）、インフルエンザーウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、新型インフルエンザーＡウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ ｓｕｂｔｙｐｅ Ｈ１Ｎ１）、鳥類インフルエンザーウイルス（ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、リノウイルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アデノウイルス（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）、コロナウイルス（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、パラインフルエンザーウイルス（ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ）、呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、疱疹ウイルス（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ，ＨＳＶ）、ロタウイルス（ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）及び肝炎ウイルスからなる群から選ばれる一つ以上のウイルスによって感染する疾患であってよいが、特にこれに制限されるものではない。
本発明に係る薬学組成物は、一般に使用される薬学的に許容可能な担体と一緒に適合な形態で剤形化されてよい。“薬学的に許容可能”とは、生理学的に許容され、ヒトに投与される時に、通常、胃腸障害、目眩などのようなアレルギー反応又はその類似な反応を起こさない組成物をいう。また、前記組成物はそれぞれ、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用されてよい。
前記組成物に含まれてよい担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を挙げることができるが、これに限定されるものではない。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロース又はラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの他にも、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてよい。坐剤の基剤には、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてよい。非経口投与用剤形に製剤化するために、前記化学式１～１０のピリミジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を滅菌するか、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、滲透圧調節のための塩又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質と共に水に混合して溶液又は懸濁液として製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型にすることができる。
本発明に開示の化学式１～１０の化合物を有効成分として含む薬学組成物は、ネズミ、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。
投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与されてよい。投与量は、治療する対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、併用される他の薬物の種類及び処方者の判断などによって異なってよい。このような因子に基づく投与量決定は当業者レベルで行われ、一般に、投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～およそ２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は、１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は、１日に１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。
また、本発明の前記薬学組成物は、癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療のために単独で、又は手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法など併せて使用することができる。
本発明は、新規なピリミジン誘導体及びその用途に関し、前記ピリミジン誘導体は、ＭＬＫ３阻害活性及びＬＲＲＫ２阻害活性に優れ、癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療用薬学組成物に有用に使用可能である。
以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態に具体化されてもよい。むしろ、ここで紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。
＜実施例１．ピリミジン誘導体合成及び物理化学的特性確認＞
本発明化合物１～１１９の合成過程及びその物理化学的特性は次の通りである。
化合物１．５－クロロ－Ｎ２－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000014
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）に２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、３，５－ジメトキシアニリン（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた混合物を８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物は、水を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した後、前記粗反応物（ｃｒｕｄｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）をＥＡ：ＭＣ（１／４）を溶離液として用いて薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、本発明化合物１（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３８％、象牙色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.64(s, 1H), 8.63(dd, J1=9.0 Hz, J2=0.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.93(dd, J1=7.5 Hz, J2=3.0 Hz, 1H), 7.66(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30(t, J=15 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.72(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.24-6.20(m, 1H), 3.77(s, 6H), 3.32-3.19(m, 1H), 1.34(s, 3H), 1.32(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 463.5 [M+H]+.
化合物２．５－クロロ－Ｎ２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000015
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）に３，５－ジクロロアニリン（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリミジンアミン、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物は、水を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した後、前記粗反応物（ｃｒｕｄｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）をＥＡ：ＭＣ（１／４）を溶離液として用いて薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、本発明化合物２（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３４％、薄紅色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 8.47(dd, J1=9.0 Hz, J2=0.0 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.96(dd, J1=9.0 Hz, J2 =0.0 Hz, 1H), 7.76(t, J=15 Hz, 1H), 7.51(d, J= 1.8 Hz, 1H) 7.32(t, J=18 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 3.32-3.20(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.32(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 471.3 [M+H]+.
化合物３．５－クロロ－Ｎ２－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000016
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）にピリミジンアミン、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、３，５－ジメチルアニリン（０．０２２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた混合物を８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物は、水を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した後、前記粗反応物（ｃｒｕｄｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）をＥＡ：ＭＣ（１／４）を溶離液として用いて薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、本発明化合物３（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４５％、淡褐色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.69(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.45(dd, J1=9.0 Hz, J2=0.9 Hz,1H), 8.00(dd, J1=9.0 Hz, J2=9.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61(t, J=15 Hz, 1H), 7.46(t, J=15 Hz, 1H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.90(s, 1H), 3.30-3.17(m, 1H), 2.29(s, 6H), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 346.3 [M+H]+.
化合物４．Ｎ２－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000017
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）に４－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリミジンアミン、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物を室温に冷却させ、固体沈殿物を濾過した。前記固体濾過物をＥｔＯＨで洗浄した後に乾燥させ、本発明化合物４（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３３％、淡褐色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.39-8.33(m, 1H), 7.90(dd, J1=14 Hz, J2=8.4 Hz, 1H), 7.82(t, J=15 Hz, 1H), 7.58-7.45(m, 3H), 3.53-3.41(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 516.8 [M+H]+.
化合物５．Ｎ２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000018
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）に３，５－ビス（トリフルオロアセチル）アニリン（０．０３０ml、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリミジンアミン、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物は、水を加えて反応を終了させた後、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した後、前記粗反応物（ｃｒｕｄｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）をＭＣ１００％を溶離液として用いて薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製し、本発明化合物５（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５３％、白色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.63(s, 1H), 8.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.252(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.97(dd, J1=9.0 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 7.64(t, J= 15 Hz, 1H), 7.512(s, 1H), 7.33 (t, J=16 Hz, 1H), 7.246(s, 1H), 3.32-3.21(m, 1H), 1.34(s, 3H), 1.32(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 538.9 [M+H]+.
化合物６．５－クロロ－Ｎ２－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000019
エトキシエタノールに混合された０．０８Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）に３，５－ジフルオロアニリン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、ピリミジンアミン、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－［（１－メチルエチル）スルホニル］フェニル］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）加熱した。前記反応物を室温に冷却させ、固体沈殿物を濾過した。前記固体濾過物をＥｔＯＨで洗浄した後に乾燥させ、本発明化合物６（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、８４％、薄紅色の固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.64(s, 1H), 8.49(dd, J1=9.0 Hz, J2=0.9 Hz, 1H), 8.209(s, 1H), 7.95(dd, J1=9.0 Hz, J2=1.5 Hz, 1H), 7.73(t, J=15 Hz, 1H), 7.33(t, J= 18 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.50(t, J=14 Hz, 1H), 3.31-3.20(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.32(s, 3H).
LC/MS (ESI) m/z 438.9 [M+H]+.
化合物７．（２－（（５－クロロ－２－（（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000020
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７（４３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５６％）を淡褐色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 483.7 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)
化合物８．（２－（（５－クロロ－２－（キノリン－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000021
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－５－アミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（９．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１４％）を固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 424.5 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.12 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 8.47-8.38 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)
化合物９．（２－（（２－（５－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000022
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２１％）を固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 428.6 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.77-8.62 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
化合物１０．（２－（（５－クロロ－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000023
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－メチルピリジン－４－アミン（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏに注いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１０を得た。
LC/MS (ESI) m/z 325.4 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
化合物１１．（２－（（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000024
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした６－アミノベンゾチアゾール（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏに注いでＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。未精製混合物をＭＣ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１１（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 430.4 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
化合物１２．（２－（（５－クロロ－２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000025
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かした（４－フルオロフェニル）メタンアミン（０．２８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１２０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２を固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 405.4 [M + H]+, 407.4 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.87 (s, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物１３．（２－（（５－クロロ－２－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000026
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かしたシクロペンチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１３０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１３（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７８％）を淡褐色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.83 (s, 1H), 8.86 - 8.58 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (td, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (tdd, J = 7.4, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 2H).
化合物１４．（２－（（２－（ベンジルアミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000027
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶かしたベンジルアミノ（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１３０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、象牙色の固体として化合物１４（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 7.07 (tdd, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
化合物１５．（２－（（５－クロロ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000028
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）に溶かした４－アミノピリジン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器で１３０℃で３０分間加熱した。反応を水でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、象牙色の固体として化合物１５（４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、７．８％）を得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.57 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.21 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
化合物１６．（２－（（５－クロロ－２－（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000029
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルアミン（０．６６ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れた後、ＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：Ｈｅｘ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。その後、細分化して化合物１６（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 379.5 [M + H]+, [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69-7.47 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.51 (p, J = 3.9, 1.8 Hz, 6H), 1.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.24 (s, 1H)
化合物１７．（２－（（５－クロロ－２－（（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000030
２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１ｍＬ）溶液は、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩９０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７（１．７ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、２．４％）を黄色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.58 (q, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
化合物１８．（２－（（５－クロロ－２－（キノリン－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000031
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）に溶かしたキノリン－６－アミノ（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物１８（５１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、７５％）を柔らかい固体として得た。
LCMS: 424.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 14.6, 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
化合物１９．（２－（（５－クロロ－２－（キノリン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000032
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中のキノリン－３－アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物１９（６０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、８８％）を柔らかい固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 9.0, 8.5 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
LCMS: 424.2 [M + H]+
化合物２０．（２－（（５－クロロ－２－（キノリン－８－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000033
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中のキノリン－８－アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、柔らかい固体として化合物２０（５５．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
LCMS 424.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.86 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.67 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 11.2, 9.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物２１．（２－（（５－クロロ－２－（イソキノリン－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000034
１）イソキノリン－５－アミン合成
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、ｐａｒｒシェーカーで一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、２０－５９（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、９６％）を紫朱色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.96 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H).
２）（２－（（５－クロロ－２－（イソキノリン－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の２０－５９（２５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物２１（２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３１％）を柔らかい固体として得た。
LCMS 424.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.86 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78-8.67 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 11.2, 9.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物２２．（２－（（５－クロロ－２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000035
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した後、２－アミノインダンヒドロクロリド（２２．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（４８．１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間１００℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物を、ＭＣ（勾配）中４％～５％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物２２（８ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ、１２％）を淡紅色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.46 (td, J = 7.9, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 2H), 1.87-1.85 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H)
化合物２３．（２－（（５－クロロ－２－（（２－メルカプトベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000036
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－チオール（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、綿毛のような固体として化合物２３（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
LCMS: 462.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物２４．（２－（（５－クロロ－２－イソプロポキシピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000037
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＰＴＳ（３７．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（９６．３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間１００℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ中５％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物２４（２２ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ、１７％、白色の固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27-5.10 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.39 (q, J = 2.5 Hz, 6H).
化合物２５．（２－（（５－クロロ－２－（（６－エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000038
ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶かした２－アミノ－６－エトキシベンゾチアゾール（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体として化合物２５（４２．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ５５％）を得た。
LCMS: 474.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
化合物２６．（２－（（５－クロロ－２－（（４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000039
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体として化合物２６（４５．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
化合物２７．（２－（（５－クロロ－２－（（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000040
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体として化合物２７（４０．０ｍｇ、０．０９０１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
LCMS: 444.0 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.13 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.5, 4ff.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 14.0, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
化合物２８．（２－（（５－クロロ－２－（（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000041
ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶かした２－アミノ－６－ニトロベンゾチアゾール（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体として化合物２８（２２．０ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
化合物２９．（２－（（５－クロロ－２－（（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000042
ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした２－アミノ－６－クロロ－ベンゾチアゾール（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応混合物をセライトフィルターで濾過してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭＣ中ＭＰＬＣ５％ ＭｅＯＨを用いて精製し、化合物２９（９．４ｍｇ、１２％）を明るい緑色の固体として得た。
LC/MS: 464.4[M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
化合物３０．（（（５－クロロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザネジイル））ビス（２，１－フェニレン））ビス（ジメチルホスフィンオキシド）
Figure 0007659560000043
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１０．０ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（１０．８ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロウエーブで２０分間１３０℃で加熱した。反応混合物をＭＣ中ＭＰＬＣ５％ ＭｅＯＨを用いて精製し、化合物３０を得た。
LC/MS: 448.82 [M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 8.64-8.49 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (ddt, J = 8.7, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddt, J = 8.6, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.12 (tdd, J = 7.5, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (tdd, J = 7.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 12H).
化合物３１．（２－（（５－クロロ－２－（（６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000044
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－アミノ－６－（メチルスルホニル）ベンゾチアゾール（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応混合物をセライトフィルターで濾過してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭＣ中ＭＰＬＣ５％ ＭｅＯＨを用いて精製し、化合物３１（３９．１ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ、４９％）を黄色の固体として得た。
LC/MS: 508.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 13.9, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
化合物３２．（２－（（５－クロロ－２－（（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000045
２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で２０分間１６０℃で加熱した。反応混合物をセライトフィルターで濾過してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭＣ中ＭＰＬＣ３％ ＭｅＯＨを用いて精製し、化合物３２（１４．３ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ、１８％）を明るい褐色の固体として得た。
LC/MS: 498.5[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
化合物３３．（２－（（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000046
ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶かしたベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物３３（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ２４％）を黄色の固体として得た。
LCMS: 413.1 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.50 (s, 1H), 9.42-9.31 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物３４．（２－（（５－クロロ－２－（（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000047
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物３４（３１．０ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.52 (s, 0H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
化合物３５．（２－（（５－クロロ－２－（（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000048
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物３５（４６．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ６４％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
化合物３６．（２－（（５－クロロ－２－（（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000049
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物３６（４６．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ６４％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.05 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物３７．５－フルオロ－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000050
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１２７（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に４－アミノ－８－フルオロキノリン（２２．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｌ５０℃で１６時間加熱した。固体を濾過して重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した。反応混合物を５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７（２６．５ｍｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の固体として得た。
LC/MS: 318.52 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06 (tdt, J = 11.0, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.91 (ddd, J = 12.3, 11.1, 2.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.9, 10.8, 4.1 Hz, 2H).
化合物３８．５－フルオロ－Ｎ２－（８－フルオロキノリン－４－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000051
ジオキサン（１ｍＬ）中の２０－１３６Ｃ（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に８－フルオロキノリン－４－アミン（３０．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６４ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で２０分間１１０℃で加熱した。反応混合物をセライトフィルターで濾過してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭＰＬＣ ８０％ ＥＡ（ｉｎ ｈｅｘ）を用いて精製し、化合物３８（５２．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 435.51 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 10.2, 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
化合物３９．（２－（（５－クロロ－２－（（３，４－ジメチルイソキサゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000052
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に３，４－ジメチルイソキサゾール－５－アミン（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却後に濃縮してＩＰＡを除去した。反応混合物に水を添加し、反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化してＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３９（２２０ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として得た。
LC/MS 392.30[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.69-8.59 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86-1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物４０．（２－（（５－クロロ－２－（（３，４－ジメチルイソキサゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドヒドロクロリド
Figure 0007659560000053
エトキシエタノール中０．０８Ｍ ＨＣｌ中（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）溶液に、３，４－ジメチルイソキサゾール－５－アミン（１９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を氷浴を用いて０℃に冷却させ、固体を濾過し、２－エトキシエタノール（３ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、化合物４０（３８０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、６１％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 392. 51 [M + H+]
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 10.20 (s, br, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物４１．７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007659560000054
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、７－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄後に乾燥させて、化合物４１を得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.835 (s, 3H)
化合物４２．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000055
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（７－アミノ－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄後に乾燥させて、化合物４２を得た。
LC/MS (ESI) m/z [M + H]+, [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.67 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 6H)
化合物４３．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（エチル）アミノ）－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000056
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（７－（エチルアミノ）－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄後に乾燥させて、化合物４３を得た。
LC/MS (ESI) m/z 580.2 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.9 (s, br, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.23-6.99 (m, 6H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物４４．（２－（（５－クロロ－２－（（１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000057
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした０１８化合物（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄後に乾燥させて、化合物４４を得た。
LC/MS (ESI) m/z 456.2 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, br, 1H), 9.30 (s, br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.49 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)
化合物４５．（２－（（５－クロロ－２－（（２－（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000058
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、褐色の固体として化合物４５（９．０ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、８％）を得た。
LCMS: 707.2 [M + H]+
LCMS: 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.05 (m, 5H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.81 (d, J = 9.8 Hz, 6H).
化合物４６．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000059
１）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ニトロフェネチル）アセトアミド合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェニル）エタン－１－アミン（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（２６．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＴＥＡ（１３．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加漏斗を用いて氷浴に添加し、反応の完了するまで室温で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消費を表示した。反応を３０ｍＬ水でクエンチングし、ＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層は１００ｍＬ１Ｎ ＨＣｌ（水性）で洗浄された。その後、ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、２０－００１（１４．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ＞１００％）を象牙色の固体として得た。
＊精製しないで次の反応を行う。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.53 (s, br, 1H), 3.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
２）２，２，２－トリフルオロ－１－（７－ニトロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン合成
２５０ｍＬ ＲＢに０℃で５０ｍＬの酢酸と７５ｍＬの硫酸を満たした。この溶液に２０－００１（１３．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１８３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を３５℃に上げて反応が終わるまで撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示し、反応混合物を丁寧に氷上に注いで水で希釈した。次に、水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で後で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、２０－００４（１１．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (q, J = 9.0, 7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 4.88 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
３）１－（７－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン合成
ＥＡ（５０ｍＬ）中の２０－００４（１１．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）溶液にｐａｒｒ反応器を用いて３５ｐｓｉで１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ）を添加した。セライトフィルターを用いてＰｄ／Ｃを除去した後に濾液を濃縮し、２０－００６（９．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、９５％）を象牙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.84 (s, 2H).
４）１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン合成
７ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、２０－００６（８１．２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（９０．３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜間９５℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。粗混合物を５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物４６（５８．６ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ、９５％）を象牙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 26.9, 21.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.01 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.99-3.75 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
化合物４７．（２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000060
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（１ｍＬ）中の２０－００７（４６．６ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４．１ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０時間後に、回転蒸発器を用いて溶媒を濃縮し、ＥＡ／ＭＣを添加した。注射器フィルターを用いて固体を除去した。酸／塩基作業後に濾液を粉砕によって精製し、化合物４７（１１．０ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、３４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 426.19 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.58 (dt, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.15 (dt, J = 6.1, 3.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.82 (s, 3H).
化合物４８．１－（６－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000061
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、１６－３２１（４０．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（４５．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間１００℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ（勾配）中４％～９％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物４８（３５．８ｍｇ、０．０６８３５ｍｍｏｌ、４３％）を白色及び淡紅色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.17 (dddd, J = 8.6, 7.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)
化合物４９．（２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000062
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（１ｍＬ）に溶かした２０－０２９（７．０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物４９（５．５ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、９６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.65-8.57 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物５０．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000063
７ｍＬバイアルに１７－０３９（２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン）（４７．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した後、１－（７－（アミノ）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４２．１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で４時間加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＤＣＭ（勾配）中３％～７％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物５０（３５．８ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ、４４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 552.6[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.59-8.43 (m, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.30 (d, J = 2.9 Hz, 6H).
化合物５１．（２－（（５－クロロ－２－（（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000064
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（０．５ｍＬ）中の２０－０３５（２０．０ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物５１（１１．３ｍｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 442.5[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.2, 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (tdd, J = 7.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 12.9, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 16.1, 4.6 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.1, 5.8 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
化合物５２．（２－（（５－クロロ－２－（（４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000065
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（０．５ｍＬ）中の２０－０３６（１０．０ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７１ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物５２（７．７８ｍｇ、０．０１７１ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 456.6[M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.59 (ddd, J = 8.5, 4.4, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) 1.27 (s, 6H).
化合物５３．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000066
ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした１－（７－（アミノ）－１－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に１８－０１２（２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応混合物をセライトフィルターで濾過してＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＭＣ中ＭＰＬＣ５％ ＭｅＯＨを用いて精製し、化合物５３（１４．８ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ、１６％）を黄緑色の固体として得た。
LC/MS: 566.7[M+H+]
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97-3.68 (m, 2H), 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.58 (m, 6H), 0.89-0.74 (m, 6H).
化合物５４．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000067
５ｍＬバイアルに１７－０４５（２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン）（５０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、１－（７－（アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４２．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＤＣＭ（勾配）中３％～７％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物５４（６３．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.25 -7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.93-1.74 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
化合物５５．（２－（（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000068
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（１ｍＬ）中の２０－０５０（９．７ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６時間後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物５５（１．９ｍｇ、０．００２１３ｍｍｏｌ、１４％）を淡黄色の固体として得た。
LC/MS: 468.95 [M + H +]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.12 (tdd, J = 7.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 11.9, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 11.9, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 9.5, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物５６．２，２，２－トリフルオロ－１－（７－（（５－フルオロ－４－（（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 0007659560000069
１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）アミノ）ピぺリジン－１－カルボキシレート
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（８００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピぺリジン－１－カルボキシレート（９９６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４８μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を還流で一晩加熱した。冷却後に水／ＥＡに分離し、ＥＡ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。反応混合物をＨｅｘ中３０％ ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０－０９８ｂ（１．３３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (ddq, J = 11.0, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.13- 4.01 (m, 2H), 2.87 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (s, 1H).
２）２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２０－０９８ｂ（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジオキサン（１．８０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。生成された混合物を室温で６時間撹拌した後にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭで抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、２０－１０１（４１５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、９８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.15-4.97 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 13.3, 4.1 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 12.7, 11.4, 2.6 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.42 (dtd, J = 12.5, 11.2, 4.0 Hz, 2H).
３）２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
２０－１０１（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした後、０℃で冷却させた。溶液にＤＩＰＥＡ（２．６９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加して１０分間撹拌した。１０分後に、塩化メシル（２４１μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温に常温して２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、て塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。反応混合物をＥＡ及びｈｅｘを用いて粉砕し精製して、２０－１０５（４１８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (tdt, J = 11.7, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 2.92 (td, J = 12.2, 2.6 Hz, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.9, 11.5, 4.2 Hz, 2H).
４）２，２，２－トリフルオロ－１－（７－（（５－フルオロ－４－（（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１０５（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液にＨＹＰ－１９（４１．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（５５．４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。固体を濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５６（３８．８ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ、４６％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 518.27 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 2.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 12.3, 6.3 Hz, 2H).
化合物５７．５－フルオロ－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）－Ｎ２－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000070
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（７ｍＬ）に溶かした２０－１１０（２７．０ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．６８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及び１Ｎ ＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物５７（２２．０ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ、９９％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 421.33 [M + H+]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
化合物５８．２，２，２－トリフルオロ－１－（７－（（５－フルオロ－４－（（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 0007659560000071
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１０５（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に１－（７－（アミノ）－１－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４８．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間９０℃で加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５８（４７．９ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ、５４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 560.33 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (tdt, J = 11.6, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.07 (td, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物５９．２，２，２－トリフルオロ－１－（７－（（５－フルオロ－４－（（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 0007659560000072
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１０５（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（７－（アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４３．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５９（６３．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 531.31 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 21.3, 12.5 Hz, 3H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.23 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 1.71 (ddt, J = 19.1, 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物６０．５－フルオロ－Ｎ２－（１－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000073
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（７ｍＬ）に溶かした２０－１１７（２７．０ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．６８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。６時間後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及び１Ｎ ＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物６０（１９．４ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ、７８％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 464.33 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 11.9, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (dddd, J = 11.8, 10.2, 5.7, 3.2 Hz, 3H), 2.78 (td, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 15.7, 3.5 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物６１．５－フルオロ－Ｎ２－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000074
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（７ｍＬ）に溶かした２０－１１８（２８．０ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を４０℃で添加した。その後、反応混合物を６時間撹拌し、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及び１Ｎ ＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物６１（１７．６ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、８０％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 435.31 [M + H+]
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.99 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
化合物６２．１－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000075
ＩＰＡ（２．０ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（３０．０ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）の溶液にＶＰ－２０－３１８（２６．０ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＴＳＡ（３６．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩９０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、固体を濾過し、水に溶解させ、重炭酸ナトリウム（ｐＨ７－８）にアルカリ化し、ＭＣ １０ｍｌで洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を乾燥させた。硫酸ナトリウム及び溶媒を真空下で蒸留し、残留物を５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物６２（２８．０ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ、５３％）を灰白色の綿毛のような固体として得た。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 5H), 2.96-2.88 (m, 2H), 1.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
化合物６３．（２－（（５－クロロ－２－（（６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000076
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１０：０．５）中の２０－３２６（２８．０ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加して１２時間撹拌し、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＭＣ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水性層を固体重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせられた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、やや白色を帯びる褐色の固体（１６ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ、９％）として化合物６３を得た。
LCMS: 458.2 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.79 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 14.0, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 6H).
化合物６４．（２－（（２－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000077
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－６－アミン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６４（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、３３％）を固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 413.5 [M + H]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.78-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.66-7.48 (m, 3H), 3.32 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
化合物６５．（２－（（２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000078
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－５－アミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。粗混合物をＥＡ：ＭｅＯＨ（９．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６５（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２３％）を灰色の固体として得た。
LC/MS (ESI) m/z 412.6 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 15, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.35-6.31 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)
化合物６６．（２－（（２－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000079
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－アミン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、綿毛のような固体として化合物６６（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
LCMS: 413.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物６７．（２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000080
１）３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミン合成
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中の３－プロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、一晩ｐａｒｒシェーカーで撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、２０－０５２（７７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、８８％）を紫朱色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.85 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
２）２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の２０－０５２（３６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示し、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、綿毛のような固体として化合物６７（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
LCMS: 492.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物６８．（２－（（２－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000081
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１１４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した後、１Ｈ－インドール－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１０３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間９５℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。固体を粉砕して精製し、灰色の固体形態の化合物６８（６０．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
LC/MS: 412.30 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.25 (s, br, 1H), 7.81 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物６９．（２－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000082
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１０３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加した後、２－メチル－１Ｈ－インドール－５－アミン（５０．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（９３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間９５℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ中３％～５％（勾配）ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物６９（３４．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 60.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 7.24-6.96 (m, 4H), 6.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
化合物７０．７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
Figure 0007659560000083
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、７－アミノ－４－メチル－１Ｈ－インドール－３－カールボニトリル（４３．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（９６．３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６時間１００℃で加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ中５％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物７０（４６．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、３２％）を白色の固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96(s, br,1H),11.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
化合物７１．（２－（（２－（（１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000084
１）２０－０１９合成
５０ｍＬ ＲＢでメタノールを満たした。この溶液に７－ニトロインドール（３５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を添加した。１５時間後に、注射器フィルターを用いてＰｄ／Ｃを除去した。濾過液を回転蒸発器を用いて濃縮し、２０－０１９（３０２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、９６％）を淡紫色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (td, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
２）（２－（（２－（（１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、２０－０１９（４４．２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（９６．３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ（勾配）中４％～８％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物７１（８５．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、６６％）を白色＋淡紅色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.20(s, br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 14.0, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)
化合物７２．１－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 0007659560000085
５ｍＬバイアルに２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、１７－１２２（３８．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（４５．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。混合物をＭＣ（勾配）中４％～７％ ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物７２（４７．８ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。
LCMS: 510.2 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
化合物７３．（２－（（５－クロロ－２－（イソインドリン－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000086
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：０．５）（１ｍＬ）中の２０－０３０（２０．０ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．０ｍｇ、０．０９５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間後に、溶媒を回転蒸発器を用いて濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＯＨを用いて酸／塩基作業を行って、化合物７３（１０．０ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、９６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.61 (dt, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.24 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
化合物７４．（２－（（５－クロロ－２－（ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000087
ジオキサン（０．６ｍＬ）中のピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、白色の固体の化合物７４（２６．０ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.49 (s, 1H), 9.31 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
化合物７５．（２－（（５－クロロ－２－（（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000088
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－アミン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、褐色の固体の化合物７５（３１．０ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
LCMS: 381.2 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
化合物７６．（２－（（５－クロロ－２－（（２－メルカプト－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000089
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の５－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－チオール（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体の化合物７６（１６．０ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ２２％）を得た。
LCMS: 445.1 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 14.1, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
化合物７７．（２－（（５－クロロ－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000090
ジオキサン（０．６ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（２６．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７１ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体の化合物７７（１６．０ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
LCMS: 413.1 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 14.1, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
化合物７８．（２－（（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000091
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（２４．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間９０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＭＣで洗浄した後に重炭酸ナトリウムで塩基性化し、化合物７８（７．１２ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ、１０％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 426.38 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
化合物７９．（２－（（２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000092
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－アミン（２３．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４５．１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間９０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＭＣで洗浄した後に重炭酸ナトリウムで塩基性化させた。反応混合物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７９（４３．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 411.82 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.15 (tdd, J = 7.5, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)
化合物８０．（２－（（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000093
ジオキサン（２ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－アミン（１５．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（２５．０ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７７ｍｇ、０．００７９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．５６ｍｇ、０．００７９０ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（５２．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で４０分間１６０℃で加熱した。反応物質をセライトベッド上で濾過してＥＡで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、黄色の固体の化合物８０（１６．０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
LCMS: 456.2 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.72-8.62 (m, 1H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 4.66 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
化合物８１．（２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000094
１）３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミン合成
ＭｅＯＨ １０ｍＬ中の３－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、一晩ｐａｒｒシェーカーで撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、やや不純な紫朱色の固体として３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（６９１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
２）（２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（８９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）溶液に２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（８９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（８０４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩９０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示した。反応を重炭酸ナトリウムでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸留させた。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、綿毛のような固体として化合物８１（３５０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
LCMS: 493.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 13.8, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物８２．（２－（（２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000095
ＩＰＡ（０．６ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（２２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩９０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成されたことを示した。固体を濾過し、水に溶解させ、重炭酸ナトリウム（ｐＨ７－８）を用いてＭＣ １０ｍｌで洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を乾燥させた。硫酸ナトリウムと溶媒を真空蒸留し、柔らかい固体形態の化合物８２（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
LCMS: 414.3 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 6H)
化合物８３．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000096
ジオキサン水（２ｍＬ）中の２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸（１７．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物８３（７．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１３％）を白色の固体として得た。
LCMS: 508 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.01-6.88 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物８４．（２－（（２－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000097
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２０．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（２０．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物８４（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として得た。
LCMS: 479.1 [M + H]+
化合物８５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007659560000098
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物８５（１９．０ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ、３１％）を白色の固体として得た。
LCMS: 594.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
化合物８６．５－フルオロ－Ｎ２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000099
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１０５（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に５－アミノ－１Ｈ－インダゾール（２２．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間９０℃で加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物を２０分間ｈｅｘ中８０％ ＥＡ、２０分間ＭＣ中５％ ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８６（９．２５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 406.21 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.248.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.084.00 (m, 1H), 3.63 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.892.80 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.65 (qd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H).
化合物８７．５－フルオロ－Ｎ２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000100
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１０５（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に５－アミノ－１Ｈ－インダゾール（２２．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で７時間加熱した。固体を濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物を、Ｈｅｘ中８０％ ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８７（９．２５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H).
化合物８８．Ｎ２－（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－フルオロ－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000101
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１２７（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（３６．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９０℃で６時間加熱した。固体を濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物を、Ｈｅｘ中８０％ ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８８（６１．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、７８％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 486.21 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.00 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.74-1.59 (q, 2H).
化合物８９．５－フルオロ－Ｎ２－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000102
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の２０－１２７（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、５－アミノ－インドール（２２．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。固体を濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物を、Ｈｅｘ中８０％ ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８９（２９．０ｍｇ、０．０７１７ｍｍｏｌ、４５％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 405.27 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 6.31 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.01 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 11.6, 10.9 Hz, 2H).
化合物９０．５－フルオロ－Ｎ２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ４－（１－（メチルスルホニル）ピぺリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 0007659560000103
ＩＰＡ（１ｍＬ）に溶かした２０－１２７（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、５－アミノ－２－メチルインドール（２４．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）に続いてＰＴＳＡ（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化した後にＤＣＭで抽出した。反応混合物をＨｅｘ中８０％ ＥＡを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９０（２５．４ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。
LC/MS: 419.37 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 15.8, 2.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H).
化合物９１．２－（（５－クロロ－２－（（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000104
ＤＣＭ ０．２５ｍＬ中２０－２２８（１．０ｇ、１．３ｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン４Ｎ（０．０１０５ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解させてＤＣＭで洗浄し、水性層を重炭酸ナトリウムで塩基性化してＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を真空下で蒸発させて、白色の固体の化合物９１（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
LCMS: 494.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物９２．５－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フラン－２－カルバルデヒド
Figure 0007659560000105
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、（５－ホルミルフラン－２－イル）ボロン酸（２５．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９２（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として得た。
LCMS: 507.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.99-6.90 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物９３．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000106
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（４２．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９３（１６．０ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ、３０％）を褐色の固体として得た。
LCMS: 521.96 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
化合物９４．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000107
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４２．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９４（２４．０ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固体として得た。
LCMS: 493.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.65 (m, 1H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.13-6.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物９５．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000108
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９５（２７．０ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。
LCMS: 521.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65-8.49 (m, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 13.6, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.82-1.77 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物９６．（２－（（５－クロロ－２－（（３－フェニル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000109
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１８．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９６（１４．０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ、２８％）を白色の固体として得た。
LCMS: 489.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
化合物９７．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000110
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２１４（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．１ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９７（１６．０ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ、２９％）を明るい緑色の固体として得た。
LCMS: 534.6. [M + H]+,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.58 (d, J = 39.6 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.24-6.73 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
化合物９８．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000111
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－２８９（３０．０ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ）の溶液に（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（１３．０ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（８．５ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で３０分間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。粗混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、化合物９８（５．０ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固体として得た。
LCMS: 509.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.90 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 8.73-8.47 (m, 2H), 8.45-8.38 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 14.0, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
化合物９９．１－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 0007659560000112
ＤＣＭ １ｍＬ中の２０－３５３（２０．０ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に０℃で酢酸無水物（６．２１ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物にＴＥＡ（１２．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消費を示す。反応を水５ｍＬでクエンチングし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を真空下で蒸発させて、白色の固体形態の化合物９９（７．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
ＮＭＲは、生成物が３：２比の回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）として存在していることを示した。
LCMS: 536.6 [M + H]+, 558.6 [M+ Na]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.18-11.02 (m, 1H), 8.69-8.55 (m, 1H), 8.30 (s, 0.6H), 8.19 (s, 0.4H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 1.6H), 7.28-7.13 (m, 2.4H), 7.10-6.97 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 0.4H), 6.28-6.21 (m, 0.6H), 4.14-4.05 (m, 0.80H), 3.99 (s, 1.20H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 1.2H), 2.89-2.80 (m, 1.2H), 2.81-2.73 (m, 0.8H), 2.20 (s, 2.0H), 2.13 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 1H).
化合物１００．（２－（（２－（（３－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000113
ＭｅＯＨ ５ｍＬ中の２０－００４（３０．０ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（３．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。生成された混合物を水素大気（５０ｐｓｉ）下で１２時間ｐａｒｒ反応器で振った。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。触媒はセライトベッドを通して濾過され、ＭｅＯＨで洗浄されたし、溶媒は真空下で完全に蒸発された。未精製混合物を、溶媒混合物として１５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１００（９．０ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ、３１％）を灰白色の固体として得た。
LCMS: 504.1 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.11-11.04 (m, 1H), 9.18-9.09 (m, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 6H).
化合物１０１．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000114
１）５－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フラン－２－カルバルデヒド
ジオキサン：水（５ｍＬ）中の２０－３４３（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）溶液に（５－ホルミルフラン－２－イル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（５７．０ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＥＡを用いてＭＰＬＣ下で精製し、２０－３５１（３０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１４．５％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.99-6.90 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
２）（２－（（５－クロロ－２－（（３－（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
０℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２０－３５１（１５．０ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１．６７ｍｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、新しいスポットの形成を示し、反応を水でクエンチングし、溶媒を完全に蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水させ、溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製して、化合物１０１（３．５０ｍｇ、０．００６８７ｍｍｏｌ、２３％）を白色の固体として得た。
LCMS: 509 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
化合物１０２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007659560000115
１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－３４３（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（４２．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９７．０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、２０－３４６（１７６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、７２％）を灰白色の固体として得た。
LCMS: 594.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
２）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ ０．５ｍＬ及びＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の２０－３４６（５０．０ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、室温でＰｔ／Ｏ２（７．５ｍｇ、１５ｍｏｌ％）を添加した。生成された混合物を水素大気（５０ｐｓｉ）下でｐａｒｒ反応器で３６時間振った。ＴＬＣは、新しいスポットの形成を示し、混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で完全に蒸発させた。未精製混合物を、溶媒混合物として１５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０２（７．０ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、１４％）を紫朱色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
化合物１０３．ジメチル（２－（（２－（（３－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ホスフィンオキシドヒドロクロリド
Figure 0007659560000116
１）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン水（２ｍＬ）に溶かした２０－３４３（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（４２．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９７．０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下で４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、固体は濾過され、溶媒は真空下で蒸発されたことを示した。未精製混合物を、溶媒混合物として５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＭＰＬＣ下で精製し、２０－３４６（１７６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、７２％）を灰白色の固体として得た。
LCMS: 594.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
２）ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ ０．５ｍＬ及びＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の２０－３４６（５０．０ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に室温でＰｔ／Ｏ２（７．５ｍｇ、１５ｍｏｌ％）を添加した。生成された混合物を、水素大気（５０ｐｓｉ）下でｐａｒｒ反応器で３６時間振った。ＴＬＣは、新しいスポットの形成を示し、混合物をセライトベッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で完全に蒸発させた。未精製混合物を、溶媒混合物として１５％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、２０－３６２（７．０ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、１４％）を紫朱色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
３）ジメチル（２－（（２－（（３－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ホスフィンオキシドヒドロクロリド
ＤＣＭ １ｍＬ中２０－３６２（５．０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＣｌ（０．００５ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で完全に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、吸湿性紫朱色の固体として化合物１０３（２．６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.42-8.87 (m, 3H), 7.96 (d, J = 45.0 Hz, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.12 (m, 3H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
化合物１０４．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000117
ジオキサン（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に４－ピリジルボロン酸（２０．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３２．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０４（６．１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１２．３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.52-8.42 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 5H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
化合物１０５．４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007659560000118
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－シアノフェニルボロン酸（１７．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０５（２６．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５０．０％）を白色の固体として得た。
LC/MS:514.5 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62-8.49 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.73-7.44 (m, 4H), 7.12-6.85 (m, 2H), 1.82 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
化合物１０６．１－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 0007659560000119
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に（４－アセチルフェニル）ボロン酸（２４．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０６（２８．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５２．４％）を黄色の固体として得た。
LC/MS: 531.2 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 11.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.72-8.39 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (q, 2H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.71-7.36 (m, 4H), 7.18 -7.08 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.82 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 2H).
化合物１０７．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000120
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０７（３．６ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ、６．５８％）を白色の固体として得た。
LC/MS:514.4 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 11.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 9.52-9.47 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 0H), 7.58-7.39 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物１０８．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000121
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０８（１８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３５．７％）を白色の固体として得た。
LC/MS:505.31[M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物１０９．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000122
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（２０．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１０９（１７．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３２．８％）を白色の固体として得た。
LC/MS:537.17[M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.06-6.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物１１０．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000123
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）に溶かした２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２５．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１０（３０．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５３．４％）を白色の固体として得た。
LC/MS:573.15 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.64-8.53 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.17-6.87 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物１１１．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000124
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（７２．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１１（２９．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４８．９％）を灰白色の固体として得た。
LC/MS:591.08 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.12-6.93 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
化合物１１２．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000125
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（２０．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１２（４２．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、７７．７％）を灰白色の固体として得た。
LC/MS:537.24 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.67-8.53 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
化合物１１３．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000126
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－５－メトキシベンゼンボロン酸（２２．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１３（２２．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４０％）を白色の固体として得た。
LC/MS:553.24[M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 11.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35-8.21 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 3H).
化合物１１４．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000127
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）に溶かした２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２４．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１４（２７．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。
LC/MS:567.21[M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
化合物１１５．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000128
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に、（３－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）ボロン酸（２４．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１５（３８．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．６７％）を灰白色の固体として得た。
LC/MS:565.26 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.71 -8.53 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
化合物１１６．３－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007659560000129
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－シアノフェニル）ボロン酸（１７．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１６（３４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６６％）を灰白色の固体として得た。
LC/MS:541.09[M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 6H).
化合物１１７．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007659560000130
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）溶液に、４－（４－Ｂｏｃ－ピペラジノ）フェニルボロン酸（３７．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１７（３７．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、５５％）を灰白色の固体として得た。
LC/MS: 673.33[M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.72-8.53 (m, 1H), 8.28-8.15 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.18-6.96 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
化合物１１８．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000131
ジオキサン／水９：１（５ｍＬ）中の２０－３４３（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した後、ビストリフェニルホスホリンパラジウムジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１１０℃で加熱した。ＴＬＣは、新しいスポットが生成され、溶媒が真空下で蒸発されたことを示した。残留物を、溶媒混合物として１０％ ＭｅＯＨ：ＭＣを用いてＭＰＬＣで精製し、化合物１１８（１８．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７％）を白色の固体として得た。
LCMS: 505.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
化合物１１９．（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 0007659560000132
ＤＣＭ５ｍＬ中の化合物１１７（８０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジオキサン（０．０８３ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。溶媒を真空下で完全に蒸発させた。残留物を水１５ｍＬに溶解させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、水性層を重炭酸ナトリウム粉末で塩基性化し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、化合物１１９（５６．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、８４％）を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28-8.17 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 3.16-3.02 (m, 4H), 2.91-2.79 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
＜実施例２．本発明化合物の酵素阻害活性及び抗癌活性確認＞
前記実施例１で合成した本発明化合物１～１１９を用いてＭＬＫ３／ＬＲＲＫ２酵素阻害活性及びＨｅｐＧ２／ＨＳ７４６Ｔ癌細胞から抗癌活性を確認し、その結果を表１に示した。
ＭＬＫ３及びＬＲＲＫ２酵素阻害活性は、ｅｕｒｏｆｉｎｓで評価した。簡略に、ヒト組換えＭＬＫ３タンパク質を反応液（８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ ７．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、５ｍＭ ＤＴＴ）中で化合物と混合した後、１０ｍＭ酢酸マグネシウムとガンマ－３３Ｐ－ＡＴＰ混合物を入れ、常温で１２０分間反応させる。その後、０．５％リン酸の添加で反応を終結させ、全混合液の１０ｕＬをＰ３０濾過マットにスポッティングし、０．４２５％リン酸で４分間４回洗浄し、メタノールで１回洗浄した後、シンチレーション計数（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）を用いてＭＬＫ３の活性値を測定し、対照群対比の％値で評価した。ＬＲＲＫ２の活性の場合、ヒト組換えＬＲＲＫ２タンパク質を反応液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ８．０）、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、２５０ｕＭ基質ペプチドＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ）中で化合物と混合した後、１０ｍＭ酢酸マグネシウムとガンマ－３３Ｐ－ＡＴＰ混合物を入れ、常温で４０分間反応させる。その後、０．５％リン酸の添加で反応を終結させ、全混合液の１０ｕＬをＰ３０濾過マットにスポッティングし、０．４２５％リン酸で４分間４回洗浄し、メタノールで１回洗浄した後、シンチレーション計数を用いてＬＲＲＫ２の活性値を測定し、対照群対比の％値で評価した。
抗癌活性評価は、次のような方法で行われた。ＨｅｐＧ２及びＨＳ７４６Ｔ癌細胞は、韓国細胞株銀行から購買し、提供する方法によって培養し、９６ウェルプレートにウェルにつき４，０００個の細胞を１００ｕＬの細胞培養液を用いて敷き、２４時間後に化合物を処理し、７２時間後に、ＣＣＫ－８を用いて細胞の生存を、対照群対比の％値で評価した。
Figure 0007659560000133
Figure 0007659560000134
Figure 0007659560000135
前記表１を参照すると、本発明ピリミジン化合物は、０．００１～１μＭ濃度におけるＭＬＫ３及びＬＲＲＫ２の同時阻害活性を示し、ＨｅｐＧ２／ＨＳ７４６Ｔ癌細胞実験において優れた抗癌活性を示した。
したがって、本発明の化合物は、ＭＬＫ３及びＬＲＲＫ２抑制活性に関連した疾患である癌、ウイルス感染疾患、パーキンソン病、非アルコール性脂肪肝炎及び結核の予防又は治療に有用に使用可能であることが分かった。
＜製剤例１．散剤の製造＞
本発明化合物１０（（２－（（５－クロロ－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド）２ｇ、乳糖１ｇを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
＜製剤例２．錠剤の製造＞
本発明化合物１０（（２－（（５－クロロ－２－（（２－メチルピリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド）１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
＜製剤例３．カプセル剤の製造＞
本発明化合物４７（２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤製造方法によって上記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。
＜製剤例４．丸剤の製造＞
本発明化合物４７（２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド９０ｍｇ、もち米澱粉５ｍｇ及び精製水５ｍｇ、及び吸湿性を阻害する添加剤としてデキストリン、マルトデキストリン、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を少量混合した後、通常の方法によって１００ｍｇの丸剤を作った。
＜製剤例５．注射剤の製造＞
本発明化合物４７（２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド１０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）に上記の成分含有量で製造した。

Claims (6)

  1. 下記化学式２～６：
    Figure 0007659560000136
    Figure 0007659560000137
    Figure 0007659560000138
    Figure 0007659560000139
    Figure 0007659560000140
     （前記化学式で、
    Ｒ１は、
    Figure 0007659560000141
    であり；
    Ｘは、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はアセチルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ＣＦ３、ＳＨ、トリフルオロケトン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２アリール、又は、置換又は非置換されたＣ４－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり、
    前記置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ＮＨ２、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、メタンスルホネート、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、メチルケトン、アルデヒド、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、ピペラジン又はＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ１－Ｃ４アルキル、アミノから選ばれる）
    で表示される
    ことを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 下記化学式１０：
    Figure 0007659560000142
     （前記化学式１０で、
    Ｒ１は、
    Figure 0007659560000143
    であり；
    Ｘは、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又はアセチルからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロＣ１－Ｃ６アルキルケトン、トリフルオロケトン、アセチル、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）からなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基であり；
    ｎは、０の整数であり；
    ｍは、０，１又は２の整数である）
    で表示される
    ことを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. （２－（（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１７）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（２－メルカプトベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物２３）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６４）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６５）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６６）；
    （２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６７）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６８）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－インドール－７－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物７１）；
    （２－（（２－（（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物８１）；
    （２－（（２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物８２）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物８３）；
    （２－（（２－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物８４）；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物８５）；
    ２－（（５－クロロ－２－（（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９１）；
    ５－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フラン－２－カルバルデヒド（化合物９２）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９３）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９４）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９５）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－フェニル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９６）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９７）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物９８）；
    １－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物９９）；
    （２－（（２－（（３－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１００）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１０１）；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピぺリジン－１－カルボキシレート（化合物１０２）；
    ジメチル（２－（（２－（（３－（ピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ホスフィンオキシドヒドロクロリド（化合物１０３）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１０４）；
    ４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゾニトリル（化合物１０５）；
    １－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フェニル）エタン－１－オン（化合物１０６）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１０７）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１０８）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１０９）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１０）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１１）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１２）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１３）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１４）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１５）；
    ３－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ベンゾニトリル（化合物１１６）；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１１７）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（３－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１８）；
    及び（２－（（５－クロロ－２－（（３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物１１９）；
    からなる群から選ばれる
    請求項１に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 請求項１に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む
    ことを特徴とする癌、パーキンソン病及び非アルコール性脂肪肝炎の予防又は治療用薬学組成物。
  5. 前記癌は、肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、黒色腫、血液癌、結腸癌、非小細胞性肺癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、小腸癌、直膓癌、子宮内膜癌、膣癌、精巣癌、食道癌、胆道癌、リンパ線癌、胆嚢癌、内分泌腺癌、副腎癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、胸腺腫、中皮腫、腎臓癌、脳癌、中枢神経系腫瘍、脳幹神経膠腫及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれる
    請求項４に記載の癌、パーキンソン病及び非アルコール性脂肪肝炎の予防又は治療用薬学組成物。
  6. ７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物４１）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物４２）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（エチル）アミノ）－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物４３）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物４４）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物４６）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物４７）；
    １－（６－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物４８）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物４９）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物５０）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物５１）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（４，４－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物５２）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物５３）；
    １－（７－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（化合物５４）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物５５）；
    （２－（（５－クロロ－２－（（６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物６３）；
    からなる群から選ばれる
    請求項２に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。
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