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JP5740409B2 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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JP5740409B2
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ソン コ，ジョン
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キュ イ，ヒ
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ウ キム，ホン
ウ キム，ホン
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オスコテック インク．
オスコテック インク．
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Description

関連出願
本出願は、２００９年１１月１３日に出願された米国仮出願第61/261,100号の利益を主張する。その全教示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
発明の背景
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基のヒドロキシル基への末端リン酸塩の移動を触媒する、構造的に関連するホスホリルの巨大な集合を含む。プロテインキナーゼは、例えばタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼなどをリン酸化する基質によりファミリーに分類される。
プロテインキナーゼを介するリン酸化は、酵素活性、細胞部位または他のタンパク質との会合の変化により標的タンパク質（基質）の機能変化をもたらす。プロテインキナーゼは、細胞成長および分化の制御におけるのみならず、プロテインキナーゼが、成長因子および例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどのサイトカインの産生を効果的に調節する、幅広い細胞シグナル変換経路の調節においても極めて重要な役割を担う。タンパク質チロシンキナーゼの例には、ＳＹＫ、ＹＫ２、ＦＡＫ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＥＴ、ＴＹＫ２およびＺＡＰ７０が含まれる。タンパク質セリン／トレオニンキナーゼの例には、ＰＩＭ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＢＭＰＲ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２（キナーゼドメイン（Kin.Dom.）１−Ｎ末端）、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３およびＴＡＫ１が含まれる。
これらのプロテインキナーゼの誤調節は、例えば中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病など）、炎症性および自己免疫疾患（例えば、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸症候群、乾癬など）、骨疾患（例えば、骨粗しょう症など）、代謝性障害（例えば、糖尿病など）、血管増殖性障害、眼疾患、心臓血管疾患、癌、再狭窄、痛覚、移植片拒絶反応および感染症などの、非常に多くの疾患および障害に関与してきた。プロテインキナーゼの生物学的および臨床学的重要性は、当該分野において認識されていたが、プロテインキナーゼに関連するか、またはプロテインキナーゼにより媒介される疾患のための効果的で安全な臨床治療を提供するための、プロテインキナーゼを阻害する化合物への継続的な要求が存在する。かかる化合物、医薬製剤および薬剤を、患者またはそれを必要とする対象に投与する方法についての要求もまた存在する。
本発明は、式Ｉで表される化合物、または個々の立体異性体、異性体の混合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し、
Figure 0005740409
式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここでＣ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは任意に置換され；
Ｒ２は、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１または２個以上の炭素原子において、１〜４個のＲ５もしくはＲ５ａ基で置換され；およびここで１または２個以上の窒素原子を有するアリールおよびヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１または２個以上の窒素原子において、１〜４個のＲ６またはＲ６ａ基で置換され；
Ｒ３は、独立してハロ、ＣＮまたはＲ７であり；および
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＲ７または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７から選択され、ここで各ｎは独立して１または２であり；
式中：
各Ｒ５は、独立してハロ、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで各ｎは独立して１または２であり；
各Ｒ５ａは、独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ６は、独立してＲ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７またはＳＯ２Ｒ７であり；
各Ｒ６ａは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロアルキルであり、ここで各Ｒ６ａ基は、任意におよび独立して、ヒドロキシ、アリール、アルキル、ハロ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここでｎは１または２であり；
各Ｒ９は、独立して、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで各ｎは独立して１または２であり；
各Ｒ１０はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な（substitutable）炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；
ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；あるいは
ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；を形成する、
またはその薬学的に許容可能な塩。
ある側面において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＨ３から選択される。Ｒ１は任意に置換される。
ある側面において、Ｒ２は、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルである。アリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１または２個以上の炭素原子において１〜４個のＲ５またはＲ５ａ基で置換される。一態様において、Ｒ２はアリールおよび１または２個以上の炭素原子において１〜４個のＲ５またはＲ５ａ基で置換されたアリールであり得る。Ｒ２のアリールは、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される１または２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり得る。Ｒ２のヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１〜４個のＲ６またはＲ６ａ基で置換された１または２個以上の窒素原子を有し得る。Ｒ２のアリール基は、例えば、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール基；窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール基；窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の一部不飽和の二環式アリール基；またはカルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の一部不飽和の二環式アリール基であり得る。
一態様において、Ｒ２のアリールは、例えばフェニル、ピリミジニルまたはピリジルなどの５〜６員の単環式アリール基であり、任意におよび独立して、メチル、エチル、フェニル、２−ヒドロキシエトキシ、イソプロピル、メトキシＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ７、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の基で置換される。
別の態様において、Ｒ２は、窒素、酸素、硫黄またはスルホキシドから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールである。Ｒ２の二環式アリールは、置換可能な炭素原子または窒素原子において、アルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキルから選択される１、２または３個の基で、任意におよび独立して置換される、インドリル、インダゾリル、ナフチルまたはキノリニルであり、ここでアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノまたはスルホンで任意に置換される。
別の態様において、Ｒ２は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基である。例えば、８〜１０員の一部飽和の二環式基は、置換可能な炭素原子において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基で任意におよび独立して置換される、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロインデニルである。
ある側面において、Ｒ３はＨ、メチル、シクロプロピル、イソプロピル、フラニル、ＣＦ３またはフェニルである。
一態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０で置換される。例えば、Ｒ７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである。さらに、Ｒ７のＣ１−Ｃ１０アルキルは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜４個の基で置換され得る。
一態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、およびＣ（Ｏ）Ｒ７のＲ７は、独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で任意におよび独立して置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロシクリルである。例えば、Ｒ７は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ７のＣ１−Ｃ１０アルキルは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノからの１〜４個の基で置換され得る。
一態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７であり、Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクリルである。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。
一態様において、Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはアリールから選択され得る。アリールは、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基で任意におよび独立して置換される、フェニルであり得る。好ましい置換基は、メチル、メトキシ、ＣＦ３およびＳＯ２ＣＨ３である。Ｒ７のＣ１−Ｃ１０アルキルは、任意におよび独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜４個の基で置換される。
一態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここでＲ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される、を形成する。例えば、結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１〜４個のヒドロキシまたはアミノ基で置換され得る。
一態様において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７である。（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７のＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロシクリルである。（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７のＲ７は、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。例えば、Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ７は、任意におよび独立して、ヒドロキシル、アミノ、アリール、アルキルまたはハロから選択される１〜４個の基で置換される。一態様において、Ｒ７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである。Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、任意に、フェニルで置換される。フェニルは、任意におよび独立して、１または２個以上のアルキル、ハロ、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。
いくつかの側面において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；または
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される、を形成する。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。結合している窒素以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される。結合している窒素以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７で置換される、４、５または６員の飽和環であり得る。好ましくは、３〜８員環は、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、ヒドロキシ、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７で任意におよび独立して置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、および１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される。例えば、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、１個のへテロ原子を有する６または７員の飽和の環である。ヘテロ原子は、任意にＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシルＣ２−Ｃ１０アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７で置換される、窒素原子であり得る。あるいは、ヘテロ原子は酸素原子であり得る。
一態様において、酸素原子は、Ｒ１１、Ｒ１２およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成することができる。１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり得る。ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意におよび独立して、窒素原子において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７で置換される。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成することができる。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される。例えば、二環式環はテトラヒドロイソキノリンを形成することができる。二環式環はまた、環中にアリール基を含有することができる。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成することができる。１〜５個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される。１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａ基で置換される。二環式環はまた、環中にアリール基を含有することができる。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２あり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環を形成することができ、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される。
本発明はまた、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用を介した酵素活性、特にＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法、哺乳動物における疾患または病徴を処置する方法に関し、特にここではキナーゼ活性の阻害が疾患の転帰に影響し得る。
式（Ｉ）で表される化合物は、１種または２種以上のプロテインキナーゼの阻害および例えば、癌、自己免疫疾患、感染症、心臓血管疾患および神経変性疾患などのプロテインキナーゼにより媒介される疾患および障害の処置に有用である。
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、かかる医薬組成物は、静脈投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、経口、硝子体内投与、筋肉投与、経鼻投与、経皮投与、局所投与、耳投与、点眼投与、口腔投与、気管投与、気管支投与、または舌下投与用に製剤化される。他の態様において、かかる医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入抗原、鼻空用スプレー溶液、坐薬、溶液、ゲル、乳剤、軟膏、点眼薬および点耳薬として製剤化される。
１つの側面において、本発明は、該対象に請求項１の式（Ｉ）で表される化合物の有効量を投与することを含む、インビトロまたはインビボにおいてシグナル伝達する（signaling）ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２を阻害する方法を提供する。
１つの側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、医薬組成物または薬剤の治療的有効量を投与することを含み、例えば癌などの細胞増殖性疾患または状態を処置する方法を提供し、ここで、細胞増殖性疾患または状態には、例えばリンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、乳癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌または胃腸癌が含まれる。１つの側面において、本発明は、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩で癌細胞の成長を阻害する方法を提供する。
他の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療的有効量を含む、患者におけるＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２−媒介疾患、障害または状態を処置するための薬剤を提供する。
他の側面において、本発明は、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２−媒介疾患、障害または状態を処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩または医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。プロテインキナーゼには、これに限定されないが、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２キナーゼが含まれる。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を細胞に接触させることを含む、プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２から選択される１種または２種以上のキナーゼを効率的に阻害する。
他の側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、医薬組成物または薬剤の治療的有効量を投与することを含む、プロテインキナーゼ媒介疾患または状態を処置する方法を提供する。プロテインキナーゼには、これに限定されないが、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２が含まれる。
ある態様において、プロテインキナーゼ媒介疾患または状態は、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶ関連疾患またはループスなどの炎症性疾患または状態、呼吸器疾患あるいは自己免疫疾患または状態である。
別の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することにより、神経系／神経変性疾患または状態を処置する方法を提供する。特定の態様において、かかる神経系／神経変性疾患または状態には、例えばアルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的または外科手術による外傷（手術後の認知機能障害と脊髄または脳幹損傷を含む）ならびに変性椎間板疾患と坐骨神経痛などの障害の神経系側面が含まれる。
別の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することにより、心臓血管疾患を処置する方法を提供する。かかる心臓血管疾患は、心臓または血管に影響を及ぼし、例えばアテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓または血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、
四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈症、器官または組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜疾患、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常あるいは炎症が含まれる。
別の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、第二の治療剤と組み合わせて投与することにより、キナーゼ媒介疾患または状態を処置する方法を提供する。
本発明の化合物を使用する方法において、式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容可能な塩を、細胞または組織を含むシステムに投与する。特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、医薬組成物または薬剤を、ヒトまたは動物の対象に投与する。
発明の詳細な説明
本発明は、１種または２種以上のプロテインキナーゼの阻害に有用であり、プロテインキナーゼにより媒介される、例えば、癌などの細胞増殖性疾患および障害、自己免疫疾患、感染症、心臓血管疾患およびアルツハイマー病などの神経変性疾患および障害、などの疾患および障害の処置に有用である、ピロロピリミジン誘導体およびその薬学的に許容可能な塩の群を提供する。本発明はまた、ピロロピリミジン誘導体の合成および投与方法を提供する。本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物を、その薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピロロピリミジン誘導体化合物の合成中に生じる有用な中間体を提供する。
本発明は、式Ｉで表される化合物、または個々の異性体、異性体の混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005740409
Ｘは、ＣＨまたはＮである。
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＨ３であり得る。Ｒ１のＣ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、任意に１または２個の好適な置換基、例えばハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルキルで置換され得る。
Ｒ２は、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルである。Ｒ２のアリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリル基は、任意におよび独立して、１または２個以上の炭素原子において、１〜４個のＲ５またはＲ５ａ基で；および１または２個以上の窒素原子において１〜４個のＲ６またはＲ６ａ基で置換される。Ｒ２は、窒素、酸素、硫黄、スルホキサイド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される１または２個以上のヘテロ原子を有する、アリール、アリールアルキルまたはヘテロシクリル基であり得る。かかるＲ２のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＲ６またはＲ６ａ基で任意におよび独立して置換される窒素ヘテロ原子を有する。
Ｒ２のアリール基には、一般的に、これに限定するものではないが：（１）窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール基；（２）窒素、酸素、硫黄、スルホキサイドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール基；（３）窒素、酸素、硫黄、スルホキサイドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基；または（４）カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基が含まれる。Ｒ２のアリール基の非限定的な例には、フェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリミジニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインデニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。Ｒ２のアリール基は任意に置換され得る。
具体的に、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール基であり得る。例えば、Ｒ２の５〜６員の単環式アリールは、任意におよび独立して、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、ＣＦ３、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ７、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の基で置換される、フェニルである。ヒドロキシエトキシは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。簡潔にいえば、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１Ｒ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環、例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル；または（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、例えば、モルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルを形成することができる。Ｒ１１Ｒ１２の説明を以下に詳細に議論する。
Ｒ２は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール基であり得る。例えば８〜１０員の二環式アリール基は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキルまたはスルホン、例えば、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３など、から選択される１、２または３個の基で、任意におよび独立して置換される、インドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはキノリニルであり得る。
Ｒ２は、非芳香族炭素環式環（carbocyclic ring）または窒素、酸素、硫黄、スルホキシドもしくはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する複素環式環（heterocyclic ring）に縮合したフェニル環を有する８〜１０員の一部飽和の二環式基であり得る。例えば、８〜１０員の一部飽和の二環式基は、置換可能な炭素原子において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基で任意におよび独立して置換される、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロベンゾジオキシニルである。
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮまたはＲ７である。例えば、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはアリールから選択される。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、シクロプロピル、イソプロピル、フラニル、メチル、エチル、ＣＦ３またはフェニルから選択される。メチル、エチルまたはフェニルは、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１または２個以上の基で、置換され得る。
各Ｒ５は、独立してハロ、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される。各ｎは独立して１または２である。
各Ｒ５ａは、独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。Ｒ５ａのＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換される。
各Ｒ６は、独立してＲ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７またはＳＯ２Ｒ７である。
各Ｒ６ａは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロアルキルである。各Ｒ６ａ基は、任意におよび独立して、ヒドロキシ、アリール、アルキル、ハロ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換される。
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。
各Ｒ８は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７である。ｎは１または２である。
各Ｒ９は、独立して、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで各ｎは独立して１または２である。各ｎは独立して１または２である。
各Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって
（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環には、これに限定するものではないが、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で任意におよび独立して置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルが含まれる；
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから独立して選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環には、これに限定するものではないが、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで任意におよび独立して置換される、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルが含まれる；
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で、任意に置換される；
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；または
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから独立して選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；を形成する。
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＲ７または（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７から選択される。各ｎは独立して１または２である。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７のＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロシクリルである。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＲ７である場合、Ｒ７は、好ましくは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１または２個以上の基で置換される、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）Ｒ７である場合、Ｃ（Ｏ）Ｒ７のＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロシクリルである。Ｒ７で示される基は、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換される。例えば、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択されることができ、Ｒ７基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜４個の基で、任意におよび独立して置換され得る。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨＲ７である場合、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７のＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。
一態様において、各Ｒ７はフェニルであり、フェニルは、任意におよび独立して、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基で置換され得る。Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであることができ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、任意におよび独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基で置換される。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここでヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される、を形成する。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される。例えば、結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または一部飽和の環は、置換可能な炭素原子において、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７またはＮＲ７Ｒ７から選択される１〜４個の基で任意におよび独立して置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり得る。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。５〜８員の飽和または一部飽和の環の１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される。１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される。ヘテロ原子は１または２個以上の窒素原子であることができ、１または２個以上の窒素原子は、任意におよび独立して、Ｒ６またはＲ６ａの１〜４個の基で置換され得る。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成することができる。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、二環式環中にアリール基を有し得る。
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成する。１〜５個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される。１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される。１〜５個のヘテロ原子は、任意におよび独立して、１または２個以上の窒素原子であることができ、１または２個以上の窒素原子は、任意におよび独立して、Ｒ６またはＲ６ａの１〜４個の基で置換され得る。１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、二環式環中にアリール基を含有し得る。
Ｒ４が（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７である場合、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７のＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテローアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される。例えば、Ｒ７は独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであることができ、およびＲ７は、任意におよび独立して、ヒドロキシ、アミノ、アリール、アルキルまたはハロから選択される１〜４個の基で置換される。一態様において、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、任意に、フェニルで置換される。フェニルは、任意におよび独立して、１または２個以上のアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはＣＦ３で置換され得る。
Ｒ４が（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここでヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；または
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；を形成する。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環は、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、任意に置換された４、５または６員の飽和環であり得る。好ましくは、３〜８員環は、置換可能な炭素原子において、ヒドロキシ、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７から選択される１〜２個の基で任意におよび独立して置換された、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環を形成する。１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、および１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される。
例えば、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、１個のヘテロ原子を有する６または７員の飽和環である。ヘテロ原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシルＣ２−Ｃ１０アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７で任意に置換される窒素であり得る。あるいは、ヘテロ原子は酸素であり得る。一態様において、酸素は、Ｒ１１、Ｒ１２およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成することができる。したがって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり得る。ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意におよび独立して、窒素原子において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７で置換される。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成することができる。結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されるテトラヒドロイソキノリンである。二環式環はまた、環中にアリール基を含有することができる。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環を形成することができる。１〜５個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される。１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換され得る。
一態様において、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環を形成することができ、ここで該１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される。
単独で、または例えば「アリールアルキル」または「シクロアルキル」などのより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、（他に記載しない限り）１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式炭化水素環基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが含まれる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
用語「ヘテロ」は、例えば、Ｎ、ＳおよびＯなどの少なくとも１個のヘテロ原子での、環系における少なくとも１個の炭素原子の置き換えをいう。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１個のヘテロ原子であって、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、スルホンまたはスルホキシドから選択された、１〜４個の前記ヘテロ原子を含む、非芳香族単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、その存在により環式基が芳香性とならなければ、環式基に１個または２個以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有し得る。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書において、用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
本明細書において、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどが含まれる。アルケニルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書において、用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれる。アルキニルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合した上記のアルキル基を指し、その例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはまた、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などのポリエーテルをいう。アルコキシは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書において、用語「アリール」は、非置換であるか、または置換された芳香族単環式または多環式基を指し、例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる。用語「アリール」にはまた、非芳香族炭素環式環または複素環式環に縮合したフェニル環が含まれる。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」および「芳香族環」と区別せずに使用してもよい。ヘテロアリール基は、４〜１４個の原子を有し、そのうちの１〜９個は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される。
ヘテロアリール基は、５〜８員の芳香族基中に１〜３個のヘテロ原子を有する。アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式芳香族基であり得る。典型的なアリールおよびヘテロアリール基には、例えば、フェニル、キノリニル、インダゾイル、インドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、ピリミジニル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン原子により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基をいう。ハロアルキルの例には、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈなどが含まれる。
本明細書において、用語「アリールアルキル」は、アリール基により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基をいう。アリールアルキルの例には、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）などが含まれる。
本明細書において、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨをいう。
本明細書において、用語「アミノ」は−ＮＨ２をいう。
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基のあらゆるヒドロキシル誘導体をいう。用語「ヒドロキシアルキル」には、−ＯＨ基により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基が含まれる。
本明細書において、用語「キナーゼパネル」は、キナーゼの一覧（a list of kinases）をいい、これに限定されないが、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＧＳＫ３Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＴＯＲ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−β、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＣＴＫ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＥ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＯＫ２、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＵＬＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＹＡＮＫ３およびＺＡＰ７０が含まれる。本明細書において記載されるキナーゼを含むキナーゼアッセイパネルは、キナーゼ阻害剤をそれらの選択性について生化学的にプロファイリングすべく、商業的に入手可能である。
本明細書において、用語「皮膚障害」は、皮膚の障害をいう。かかる皮膚障害には、これに限定されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原線維症、接触性皮膚炎の湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソン症候群および蕁麻疹などの皮膚の増殖性または炎症性障害が含まれる。
本明細書において、用語「神経変性疾患」または「神経系障害」は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる状態を指し、これに限定されないが、例えば、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、（手術後の認知機能障害と脊髄または脳幹損傷を含む）鈍的または外科的外傷後に発見されるもの、ならびに、例えば変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの疾患の神経学的側面が含まれる。頭字語「ＣＮＳ」は、中枢神経系（脳および脊髄）をいう。
本明細書において、用語「呼吸器疾患」は、呼吸に関連する、例えば、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、肺などの器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器疾患には、これに限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間の喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患が含まれ、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道の炎症や嚢胞性線維症および低酸素症を含む。
本明細書において、用語「癌」は、制御されない経路（way）で増殖し、場合によっては転移する傾向のある、細胞の異常な成長をいう。癌のタイプには、これに限定されないが、例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）などの固形腫瘍あるいは血液腫瘍（例えば、白血病など）が含まれる。
本明細書において、用語「炎症性障害」は、部分的にまたは完全に、一時的または永久的であり得る、１種または２種以上の痛覚（痛み、有害物質の発生と神経の刺激からのもの）、ほてり（熱、血管拡張からのもの）、赤み（発赤、血管拡張および増加血流からのもの）、腫れ（腫瘍、体液の過剰な流入または限定的な流出）および機能の喪失の兆候により特徴づけられる、疾患または状態をいう。炎症は、多くの形態をとり、これに限定されないが、以下の、急性、粘着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、プラスチック性、湿性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清塑性（seroplastic）、漿液性、単純性（simple）、特異性（specific）、亜急性、毒性、外傷性および／または潰瘍性である１種または２種以上である炎症が含まれる。
炎症性障害には、これに限定されないが、さらに、血管（多発動脈炎、一過性動脈炎）；関節（関節炎：結晶性、骨、乾癬性、反応性、関節リウマチ、ライター症候群）；消化管；皮膚（皮膚炎）；または、複数の器官および組織（全身性エリテマトーデス）が含まれる。
本明細書において、用語「心臓血管疾患」は、心臓または血管または両方を指し、これに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓および血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患、器官および組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管の異常あるいは炎症が含まれる。
本明細書において、用語「骨疾患」は、骨の疾患または状態を指し、これに限定されないが、不適切な骨の再形成、損失または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、骨粗しょう症およびパジェット病が含まれる。
本明細書において、用語「阻害剤」は、本明細書中に記載する１種または２種以上のキナーゼを阻害する化合物をいう。例えば、用語「ＳＹＫ阻害剤」は、ＳＹＫ受容体を阻害するか、またはシグナル効果を減少させる化合物をいう。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能」は、本明細書中に記載した化合物の生物学的活性または特性を無効にしない、例えば、担体または希釈剤などの材料をいう。かかる材料は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または含有される組成物のいかなる構成成分とも有害な方法（deleterious manner）で相互作用せずに、固体に投与される。
本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」は、重大な刺激をそれが投与される生物に引き起こさず、本明細書中に記載した化合物の生物学的活性または特性を無効にしない化合物の製剤をいう。
本明細書において、用語「医薬組成物」は、本明細書中に記載した化合物と、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤などの他の化学的構成成分との混合物をいう。
本明細書において、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親薬物に変換される剤をいう。
本明細書において、用語「プロテインキナーゼ媒介疾患」または「不適切なプロテインキナーゼ活性により媒介される、障害または疾患または状態」は、本明細書中に記載したプロテインキナーゼにより媒介されるか、または調節される、あらゆる病態をいう。かかる病態には、これに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、水疱性疾患、膠原線維症、接触性皮膚炎の湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソン症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸症候群、ＨＩＶ、狼瘡、リンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、乳癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、
膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、消化器癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、パジェット病、糖尿病、血管増殖性疾患、眼疾患、心臓血管疾患、再狭窄、線維症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓および血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患、器官および組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、手術または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管の異常、移植片拒絶反応ならびにウイルスおよび真菌感染症を含む感染症が含まれる。
本明細書において、用語「キナーゼ媒介疾患」または「キナーゼ媒介疾患」または「不適切なキナーゼ活性が媒介した障害または疾患または状態」は、キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。例えば、「ＳＹＫ−媒介疾患」は、ＳＹＫメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかるＳＹＫ媒介病態には、これに限定するものではないが、炎症、呼吸器疾患および自己免疫疾患が含まれ、例えば、例示のみを目的として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、HIV関連疾患およびループスなどが含まれる。
本明細書において、用語「ＰＹＫ２−媒介疾患」または「不適切なＰＹＫ２活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＰＹＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、骨粗鬆症、関節炎、骨髄性白血病、低刺激浸透圧、肉腫、急性転化、神経膠腫、白血病および癌が含まれる。
本明細書において、用語「ＺＡＰ７０−媒介疾患」または「不適切なＺＡＰ７０活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＺＡＰ７０キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、ＣＤ８−陽性Ｔ細胞の選択的な欠如により特徴付けられる免疫不全疾患が含まれる。
本明細書において、用語「ＦＡＫ−媒介疾患」または「不適切なＦＡＫ活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＦＡＫキナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、癌、黄斑変性症または血管新生の異常に増加したレベルに関連付けられる状態が含まれる。
本明細書において、用語「ＰＩＭ１−媒介疾患」または「不適切なＰＩＭ１活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＰＩＭ１キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、癌、骨髄増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植の拒絶反応症候群が含まれる。
本明細書において、用語「ＦＬＴ３−媒介疾患」または「不適切なＦＬＴ３活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＦＬＴ３キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、急性骨髄性白血病を含む白血病またはＦＬＴ３キナーゼの異常に増加したレベルに関連付けられる状態が含まれる。
本明細書において、用語「ＲＥＴ−媒介疾患」または「不適切なＲＥＴ活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＲＥＴキナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定するものではないが、甲状腺癌、ＲＥＴキナーゼの異常に増加したレベルに関連付けられる状態が含まれる。
本明細書において、用語「ＪＡＫ２−媒介疾患」または「不適切なＪＡＫ２活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＪＡＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定されるものではないが、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、他の骨髄増殖性疾患癌、またはＪＡＫ２キナーゼの異常に増加したレベルに関連付けられる状態が含まれる。
本明細書において、用語「ＬＲＲＫ２−媒介疾患」または「不適切なＬＲＲＫ２活性が媒介した障害または疾患または状態」は、ＬＲＲＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態をいう。かかる病態には、これに限定されるものではないが、パーキンソン病、他の神経変性疾患または血管新生の異常に増加したレベルに関連付けられる状態が含まれる。
本明細書において、用語「治療的有効量」は、化合物の任意の量であって、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の回復、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす量をいう。同用語はまた、通常の生理的機能を高めるために有効な量をその範囲内に含む。
本明細書において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または病状を軽減すること、やわらげることまたは回復させること、あるいはさらなる症状を防止すること、症状の根本的な代謝の原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態の進行を阻止すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行をもたらすこと、疾患または状態によってもたらされる状態を緩和すること、あるいは病状または状態を予防的におよび／または治療的に停止させることをいう。
本明細書において、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適した溶媒の非限定的な例には、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容可能な溶媒である。適した薬学的に許容可能な溶媒の非限定的な例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。
本明細書において、用語「対象」または「患者」は哺乳動物と非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、これに限定するものではないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが含まれる。非哺乳動物の例には、これに限定するものではないが、鳥、魚などが含まれる。
本明細書において、用語、対象化合物の「投与」または対象化合物を「投与すること」は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を提供することをいう。
本明細書において、用語「担体」は、細胞または組織への本明細書に記載の化合物の取り込みを促進する化合物または剤をいう。
本明細書において、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書において、処置される対象の一般的な健康に持続的な悪影響を有しないことを意味する。
本明細書において、用語「希釈剤」は、輸送の前に、本明細書に記載の化合物を希釈するために使用される化合物をいう。希釈剤はまた、本明細書に記載の化合物を安定化させるために使用することができる。
本明細書において、用語「有効量」または「治療的有効量」は、１または２つ以上の処置される疾患または状態の症状をある程度緩和するであろう、投与される本明細書に記載の化合物の十分な量をいう。
Ｉ．ヒトプロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞プロセスの調節および細胞機能の制御の維持において中心的役割を果たす。プロテインキナーゼは、リン酸化のプロセスを触媒および調節し、これにより、キナーゼは、様々な細胞外シグナルに応答してタンパク質または脂質ターゲットにリン酸基を共有結合させる。かかる刺激の例には、ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子、細胞周期イベント、環境ストレスおよび栄養ストレスが含まれる。細胞外刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、細胞周期の調節に関する１または２個以上の細胞応答に影響を与え得る。
本発明の化合物は、キナーゼパネルに対してスクリーニングし、パネル上の少なくとも１つのキナーゼ活性を阻害した。キナーゼの例には、これに限定するものではないが、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ３、ＲＥＴ、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２キナーゼおよびその変異体が含まれる。
このように、本発明の化合物および組成物は、かかるキナーゼが、かかるキナーゼに関連付けられる疾患または障害の病理学および／または症候学に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。かかる疾患または障害には、これに限定するものではないが、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒトの腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、急性骨髄性白血病、乾癬、転移、癌に関連した疼痛および神経芽細胞腫、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、良性および悪性増殖性障害、免疫系の不適切な活性化に起因する疾患および神経系の不適切な活性化に起因する疾患、
同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑膜パンヌスの浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫による脈絡膜血管新生、非小細胞肺癌、膀胱、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植片拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管の増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖および分化の皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経の損傷および脳または脊髄損傷に関する疾患または状態、急性または慢性の癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓病、肺疾患(lung or pulmonary diseases)、あるいは腎臓疾患(kidney or renal diseases)および気管支炎が含まれる。
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ活性の阻害剤であり、不適切なキナーゼ活性に関連付けられる障害の処置において、特にキナーゼにより媒介される病態の処置および予防において、治療効果を有する。したがって、本発明は、キナーゼが役割を果たしているシグナル伝達カスケードを調節、および特に阻害する方法を提供する。方法は、一般的に対象に投与することまたはキナーゼを発現する細胞と有効量の本明細書に記載の化合物、プロドラッグ、または許容可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物および／またはそれらの組成物とを接触させることを伴い、シグナル伝達カスケードを調節または阻害する。
許容可能な方法はまた、下流のプロセスをまたは特定のキナーゼシグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される細胞応答を、調節、特に制御するために使用される。方法はまた、キナーゼ依存シグナル伝達カスケードの活性化によって特徴付けられる、引き起こされるまたは関連付けられる疾患の処置または予防に対する治療的なアプローチとして、in vitro環境またはin vivo環境で行われる。
２．医薬組成物
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物、プロドラッグおよび異性体を含む、本明細書において提供される化合物の治療的使用に関して、かかる化合物は単独でまたは医薬組成物の一部として治療的有効量で投与される。
したがって、本明細書において提供されるものは、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含む、少なくとも１種の本発明において提供される化合物、および１または２個以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む医薬組成物である。さらに、かかる化合物および組成物は、単独であるいは１または２個以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
かかる化合物および組成物の投与方法には、これに限定するものではないが、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、点眼投与、口腔内投与、気管内投与、気管支投与、舌下投与または経耳投与が含まれる。本明細書において提供される化合物は、既知の医薬製剤によって投与され、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用坐剤、非経口または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液、局所投与用のローション、ゲル、軟膏またはクリームなどが含まれる。
治療的有効量は、とりわけ、示された疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の効力、投与様式および所望の処置に応じて異なるであろう。必要な用量もまた、投与様式、特に処置すべき状態および所望の効果に応じて異なるであろう。
薬学的に許容可能な塩の形態には、薬学的に許容可能な酸性／アニオン性塩または塩基性／カチオン性塩が含まれる。薬学的に許容可能な酸性／アニオン性塩には、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビタルトラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カンシラート、カルボナート、クロリド、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グリセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート、パントテナート、ホスファート/ジホスパート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、スブアセタート、スクシナート、スルファート、ヒドロゲンスルファート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、およびトリトヨージド塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩基性／カチオン性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩が含まれる。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、遊離塩基形態である式（Ｉ）の化合物と好適な無機または有機酸（これに限定するものではないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸が含まれる）との反応により形成される。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、スルファート、ニトラート、ホスファート、スクシナート、マレアート、ホルマラート、アセタート、プロピオナート、フマラート、シトラート、タルトラート、ラクタート、ベンゾアート、サリチラート、グルタマート、アスパルタート、p-トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ナフタレンスルホナート（例えば２−ナフタレンスルホナート)またはヘキサノアート塩を含むことができ、またはそれらであることができる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、それぞれの対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩の形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって対応する遊離酸に変換され得る。
本発明の化合物のプロドラッグは、当業者に既知の方法によって調製することができる（例えば、Saulnier et al.、(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、Vol. 4、p. 1985参照、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の保護誘導体は、当業者に既知の方法によって作ることができる（例えば、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition、John Wiley and Sons、Inc.、1999参照、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製することができる。（Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、“Enantiomers、Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons、Inc.、1981参照、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる）
式（Ｉ）で表される化合物は、本明細書および例に記載されたプロセスで作られる。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、：（ａ）任意に本発明の化合物を薬学的に許容可能な塩に変換すること；（ｃ）任意に本発明の化合物の塩形態を塩ではない形態に変換すること；（ｄ）任意に本発明の化合物の酸化されていない形態を薬学的に許容可能なＮ−酸化物に変換すること；（ｅ）任意に異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；（ｆ）任意に誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容可能なプロドラッグ誘導体に変換すること；および（ｇ）任意に本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること、によって作られる。全ての特許、公開された出願および本明細書中に引用した刊行物の教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
例
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の調製を説明する以下の例によって例示される。例は例示のみを目的としており、これらは任意の方法で本発明を限定するものとして解釈することを意図するものでも、解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の範囲を変更することなく、変形および改変を行うことができることを理解するであろう。
Figure 0005740409
Figure 0005740409
これらの例は例示を目的とするものにすぎず、本発明をいかなる方法によっても限定するものとして解釈されるべきではない。
以下の実施例および本明細書に記載の化合物に対して得られた核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）スペクトルは、本明細書における式で表される化合物のものと一致していた。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法：
１．サンプルを、室温で１．５ｍＬ／分の流速で動作するZORBAX Eclipse XDB-C18（３．５μ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を備えたAgilent Technologies 6120 MSDシステム上で、実行する。
２．移動相は、溶媒Ａ（水／０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ギ酸）を使用する。
３．質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して記録した。
プロトンＮＭＲスペクトル：
特記しない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian series Mercury 300MHzで測定する。全ての観測されたプロトンは、主要ピーク、例えばｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）およびｂｒ（ブロード）の指定のための慣用の略語を使用して、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）テトラメチルシランから低磁場側、として報告する。
エチル１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製：中間体１
Figure 0005740409
無水アセトニトリル中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート ２（３．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン １を室温で添加した。得られた懸濁液を、ＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニターしながら、８０℃で３時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で部分濃縮した。これにｎ−ヘキサンを添加して、淡黄色の沈殿物が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、ｎ−ヘキサンですすぎ、その後高真空で乾燥し、４．９ｇ（８５％）の目的中間体 １を得た；MS (ESI) m/z 285 [M+H]+。
（１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの調製：中間体Ｎｏ．２
Figure 0005740409
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬ中のエチル１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート １（４．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液に、氷浴で冷却しながら、トルエン中３８ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）のジ−イソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）１Ｍ溶液をゆっくりと添加した。同じ温度で、２時間攪拌後、１ＮのＮａＯＨ溶液をゆっくり添加することにより、反応をクエンチした。それを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で部分濃縮した。これにｎ−ヘキサンを添加して、淡黄色の沈殿物が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、ｎ−ヘキサンですすぎ、その後高真空で乾燥し、３．７ｇ（９０％）の中間体 Ｎｏ．２を得た；
Figure 0005740409
１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートの調製：化合物１
Figure 0005740409
２ドラムバイアルに、メチル１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（中間体Ｎｏ．１）（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシルアニリン（２４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、５４０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＹＮＡＰ）（７０ｍｇ）および４ｍＬの無水ジオキサンを入れた。窒素バブリングにより脱気した後、反応混合物を４時間１００℃で加熱した。得られた不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物１を得た（２９１ｍｇ、６１％）；MS (ESI) m/z 399 [M+H]+。
エチル１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの調製：化合物２
Figure 0005740409
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート ２（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（８．９６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン １１（５．４７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）で添加した。得られた懸濁液を、ＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニターしながら、８０℃で８時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。
回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールで再結晶して、７．８８ｇ（８３％）のエチル３−メチル−１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート １２を得た；MS (ESI) m/z 279 [M+H]+。
得られたピラゾール−４−カルボキシラート １２（７．４４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、その後０℃に冷却した。これに、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、１３．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応を室温に加温し、２時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで再結晶し、７．８８ｇ（８３％）のエチル３−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート １３を無色固体として得た（６．９２ｇ、８３％）；m/z 311 [M+H]+。
得られたスルホキシド １３（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのｎ−ブタノール中の酢酸（０．４２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルアニリン（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）と混合した。２時間加熱還流した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、その後酢酸エチルで再結晶し、０．８６ｇ（２６％）の化合物Ｎｏ．２を淡黄色固体として得た；m/z 352 [M+H]+。
１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：化合物３
Figure 0005740409
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｎｏ．２（０．７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に、４ｍＬの２Ｎ−ＮａＯＨ溶液を室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。出発材料が見られなくなったところで、エタノールを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄し、その後水層を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で酸性化して、淡黄色沈殿物が形成された。得られた固体を濾過により回収し、その後減圧乾燥して化合物Ｎｏ．３を淡黄色固体として得た（０．４１ｇ、５８％）；MS (ESI) m/z 324 [M+H]+。
１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの調製；中間体Ｎｏ．３
Figure 0005740409
３０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中の化合物Ｎｏ．４（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０〜７０℃で４時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドに通過させ、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して所望の中間体Ｎｏ．３を淡黄色固体として得た（０．４４ｇ、８０％）；MS (ESI) m/z 326 [M+H]+。
アミンの調製
Figure 0005740409
２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェノキシ）エタノールの調製
１５ｍＬの無水ＤＭＦ中の２，６−ジメトキシフェノール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセタート（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を３０℃で２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質を除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮して、２．２ｇ（９１．６％）のエチル２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）アセタートを得た。
得られたエステル（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭ中のシリカゲル（２．０ｇ）の懸濁液に溶解した。これに２０ｍＬのＤＣＭ中の濃ＨＮＯ３（２０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。１時間室温で攪拌した後、それを分液漏斗に移し、その後茶色の下層を１００ｇの氷中に捨てた。残りの上層の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮して、１．４ｇ（９８％）のエチル２−（２，６−ジメトキシ−４−ニトロフェノキシ）アセタートを茶色固体として得た。得られたニトロフェノキシエステル（１．３４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。これに、氷浴で冷却しながら、トルエン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ溶液（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間後、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液の添加によって反応をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させた。得られた濾液を減圧下で濃縮し、２−（２，６−ジメトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（１．０１ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た；MS (ESI) m/z 326 [M+H]+。
（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの調製：化合物Ｎｏ．４
Figure 0005740409
（１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（中間体Ｎｏ．２）（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルアニリン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、８５０ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＹＮＡＰ）（１２５ｍｇ）および２５ ｍＬの無水ジオキサンを４０ｍＬバイアルに入れた。窒素バブリングにより脱気した後、反応混合物を６時間１００℃で加熱した。得られた不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物Ｎｏ．４を得た（０．５６ｇ、８４％）；MS (ESI) m/z 328 [M+H]+。
化合物Ｎｏ．５〜２８の調製
表１に示す一般構造で表される以下の化合物は、適切な２−クロロピリミジンおよび適切なアミンを使用して、化合物Ｎｏ．４の調製で記載したものと同様の方法で調製した。本反応に用いられてもよいパラジウム触媒の例には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が含まれる。これらの触媒は、典型的には好適なリガンド、例えばＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓまたは関連するホスフィンベースのパラジウムリガンドと一緒に用いられる。反応はＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析でモニターし、８０℃〜１１０℃で３〜１６時間行った。
Figure 0005740409
Figure 0005740409
Figure 0005740409
Figure 0005740409
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１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：化合物Ｎｏ．２９
Figure 0005740409
２ｍＬの無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の酸性化合物Ｎｏ．３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。これに、２−（メチルアミノ）エタノール（２４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応をＴＬＣでモニターしながら、反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発材料が見られなくなったところで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨ、続いて飽和食塩水で洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５３ｍｇ（７０％）の目的化合物Ｎｏ．２９を白色固体として得た；
Figure 0005740409
化合物Ｎｏ．３０〜３８の調製
表２に示される一般構造で表される以下の化合物は、化合物Ｎｏ．２９の調製で記載したものと同様の方法で、カップリング剤、例えばＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐまたはＰｙＢｒｏｐを用いて調製した。反応は、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析でモニターし、室温で３〜１６時間実施した。
Figure 0005740409
Figure 0005740409
Figure 0005740409
２−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）エタノール：化合物Ｎｏ．３９
方法Ｉ
Figure 0005740409
２ｍＬのジクロロメタン中の中間体Ｎｏ．３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を室温で１５時間攪拌し、その後１Ｎ−ＮａＯＨでクエンチした。それを、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で部分濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物Ｎｏ．３９を白色固体として得た（５９ｍｇ、７４％）；
Figure 0005740409
方法ＩＩ
２−（４−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール：化合物４０
Figure 0005740409
３０ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中の中間体Ｎｏ．２（０．７０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で４時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通過させ、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して所望の中間体Ｎｏ．４を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、８７％）。１０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の中間体Ｎｏ．４（３１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．２３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。これに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を室温で３時間攪拌し、その後１Ｎ−ＮａＯＨでクエンチした。それを、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体Ｎｏ．５を白色固体として得た（０．４２ｍｇ、９１％）。
２−（４−（（１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール（中間体Ｎｏ．５）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４．５−トリメトキシアニリン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、８３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）、ＢＹＮＡＰ（１２ｍｇ）および３ｍＬの無水ジオキサンを２ドラムバイアルに入れた。窒素バブリングにより脱気した後、反応混合物を１６時間１００℃で加熱し、室温に冷却した。得られた不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物４０を淡黄色固体として得た（７４ｍｇ、７５％）；
Figure 0005740409
化合物４１〜１３９の調製
表３に示す一般構造で表される以下の化合物は、適切なアルデヒド中間体Ｎｏ．３および適切なアミンＨＮＲ５Ｒ６を使用した化合物Ｎｏ．３９の調製において記載されたものと同様の方法Ｉまたは適切な２−クロロピリミジン中間体Ｎｏ．５および適切なアミンＨ２ＮＲ２を使用した化合物Ｎｏ．４０の調製において記載されたものと同様の方法ＩＩによって調製した。
１−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イルピバラート：化合物Ｎｏ．９３
Figure 0005740409
２ｍＬの無水ＤＭＦ中の１−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール（化合物Ｎｏ．９１、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリメチル酢酸無水物（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、その後クロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物Ｎｏ．９３を無色の固体として得た（９８ｍｇ、５５％）；
Figure 0005740409
４−（３−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン：化合物Ｎｏ．９６
Figure 0005740409
４ｍＬのジクロロメタン中の中間体Ｎｏ．３（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１８１μＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を室温で４時間攪拌し、その後１Ｎ−ＮａＯＨでクエンチした。それを、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ保護化合物Ｎｏ．９６を淡黄色固体として得た（２４１ｍｇ、８２％）。
得られた化合物を３ｍＬのメタノールに溶解させた。これに、２．５ｍＬの４Ｍ−ＨＣｌを添加した。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で部分濃縮し、その後ＥｔＯＡｃを添加して、沈殿が形成された。得られた黄色の固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡＣですすいで、化合物Ｎｏ．９６（２３０ｍｇ、９４％）をトリスヒドロクロリド塩として得た；
Figure 0005740409
４−（３−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン：化合物Ｎｏ．９７
Figure 0005740409
１ｍＬのアセトニトリルおよびジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ）中の化合物Ｎｏ．９６（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびトリメチル酢酸無水物（２８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、その後クロマトグラフィー（５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物Ｎｏ．９７を無色の固体として得た（２９ｍｇ、７２％）；
Figure 0005740409
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生物学的アッセイ
１．キナーゼ阻害アッセイ
キナーゼパネルであって、これに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ゼータ鎖会合プロテインキナーゼ７０（ＺＡＰ７０）、ＰＴＫ２Ｂプロテインチロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、マロニーキナーゼ１のプロウイルスの組み込み（provirus integration of maloney kinase 1）（ＰＩＭ１）、トランスフェクション中に再構成された（ＲＥＴ）キナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）およびロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）を含む前記キナーゼパネルを阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。
ＦＬＴ３は、タイプＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３のリガンドは、骨髄間質細胞および他の細胞より発現し、他の成長因子と相互作用を与えて、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。ＦＬＴ３は、例えば、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管新生骨髄化生（angiogenic myeloid metaplasia）、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、ならびに真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群などの骨髄増殖性障害を含む前悪性障害である、造血障害に関与してきた。
血液悪性腫瘍には、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系の骨髄異形成を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄性肉腫などの白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（または、ホジキンリンパ腫と称される）および骨髄腫が含まれる。
ＲＥＴは、細胞外シグナル伝達分子（ＧＦＬ’ｓ）のグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーのメンバー受容体である。ＲＥＴシグナル変換は、正常な腎臓および腸神経系の発達の中心となる。機能突然変異のＲＥＴ喪失は、ヒルシュスプルング病と関連し、一方で機能突然変異の獲得は、髄質甲状腺癌および多発性内分泌腫瘍形成タイプＩＩおよびＩＩＩを含む、種々の癌の発達と関連する。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、リンカードメインにより分離される特徴的デュアルＳＨ２ドメインを共有する、非受容体型細胞質チロシンキナーゼである、チロシンキナーゼのＳＹＫファミリーのメンバーである。ＳＹＫは、ＣＤ７４、Ｆｃ受容体およびインテグリンを含む、種々の細胞表面受容体からシグナルを伝達する役割を果たす。ＳＹＫの異常機能は、造血器悪性腫瘍の事例において関与してきた。例えば、エプスタイン・バーウイルス、ウシ白血病ウイルス、マウス乳腺癌ウイルスなどの形質転換ウイルスには、ＳＹＫの活性化をもたらす免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭｓ）を含有することが知られているものもある。
ＺＡＰ７０は、プロテインチロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり、胸腺細胞の発達、Ｔ細胞の発達およびリンパ球活性化における役割を果たす。ＺＡＰ７０は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＬｃｋおよびＦｙｎと組み合わせた、ＴＣＲ媒介シグナル変換の初期ステップにおいて、Ｔ細胞抗原受容体刺激および機能に応じ、チロシン残基上でリン酸化される。この遺伝子における突然変異は、ＣＤ−８陽性Ｔ細胞の選択的欠損により特徴づけられる、Ｔ細胞欠陥、重度の複合免疫不全症を引き起こされる。
ＰＹＫ２は、イオンチャンネルのカルシウム誘発性調節およびマップキナーゼシグナル伝達経路の活性化に関与する、細胞質プロテインチロシンキナーゼである。コードされたタンパク質は、カルシウム流出を増加させる神経活性化受容体または神経伝達物質および神経活動を調節する下流シグナルとの間の、重要なシグナル伝達中間体を表してもよい。コードされたタンパク質は、細胞内カルシウム濃度、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化、膜の脱分極またはプロテインキナーゼＣ活性化の増加に応答して、迅速なチロシンリン酸化および活性化を経る。その活性化は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ活性の刺激との高い相間性がある。ＰＹＫ２は、例えば、骨粗しょう症、関節炎、骨髄性白血病、低浸透圧、肉腫、急性転化、神経膠腫、白血病および癌などの疾患に関与する。
ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２によりコードされるもの）は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを組み込む、非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞生存、成長、拡散、移動および侵入の調節における役割を果たし、多種のチロシン残基上でのリン酸化により調節され、活性化される。ＦＡＫ ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現が、乳癌、結腸癌、甲状腺癌および前立腺癌に関与してきた。ＦＡＫのリン酸化は、悪性組織において増加する。
ＪＡＫ１は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）ファミリーのメンバーであり、ＰＴＫドメインに対し、第二のホスホトランスフェラーゼ関連ドメインの直接のＮ末端の存在により特徴づけられる。ＪＡＫ１は、インターフェロン−アルファ／ベータおよびガンマシグナル伝達経路に関与する。インターフェロン−アルファ経路におけるＪＡＫ１およびＴＹＫ２活性間の、およびインターフェロン−ガンマ経路におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ２間の相互依存が、インターフェロン受容体複合体の矯正された集合（correct assembly）におけるこれらのキナーゼへの要求を反映してもよい。
ＪＡＫ２は、タイプＩＩサイトカイン受容体ファミリー（例えば、インターフェロンなど）、ＧＭ−ＣＳＦ受容体ファミリー（ＩＬ−３Ｒ、ＩＬ−５ＲおよびＧＭ−ＣＳＦ−Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−６Ｒなど）および単鎖受容体（single chain receptor）（例えば、Ｅｐｏ−Ｒ、Ｔｐｏ−Ｒ、ＧＨ−Ｒ、ＰＲＬ−Ｒなど）のメンバーによるシグナル伝達に関与してきた。ＴＥＬ（ＥＴＶ６）（ＴＥＬ−ＪＡＫ２）およびＰＣＭ１とのＪＡＫ２遺伝子融合は、白血病と関連している。さらに、ＪＡＫ２における突然変異は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および他の骨髄増殖性障害に関与してきた。この突然変異である、６１７位におけるバリンのフェニルアラニンへの変化は、例えばエリスロポエチンおよびトロンボポエチンなどの成長因子への造血細胞の感受性をより高くした。
ＪＡＫ３は、ヤヌスファミリーのチロシンキナーゼである。ＪＡＫ３は、主に免疫細胞において発現し、インターロイキン受容体によるチロシンのリン酸化を経由して、その活性化に応答してシグナルを形質導入する。ＪＡＫ３機能を排除する突然変異は、常染色体重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤ）を引き起こす。ＪＡＫ３を発現しないマウスは、種々のサイトカインに応答しないＴ細胞およびＢ細胞を有する。ＪＡＫ３発現が、多くの場合造血細胞に限定されているため、サイトカインシグナル伝達におけるその役割は、他のＪＡＫより限定されていると考えられている。ＪＡＫ３は、タイプＩサイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５ＲおよびＩＬ−２１Ｒなど）の共通のガンマ鎖（γＣ）を用いる受容体によるシグナル変換に関与する。
マロニーキナーゼ（ＰＩＭ−キナーゼ）のプロウイルス組み込みを、マウスにおけるマロニーレトロウイルス組み込み事象（integration event）により転写活性化されることを可能にする頻繁なプロトオンコジーンの１つとして同定し、罹患したマウスにリンパ腫を引き起こした。ＰＩＭ１、２および３は、セリン／トレオニンキナーゼであり、成長因子およびサイトカインへの応答として造血細胞の生存および増殖において通常機能する。ＰＩＭ１およびＰＭＩ２を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の増加した発生率を示し、一方ｃ−ｍｙｃと結合した過剰発現はＢ細胞の発生率と関連する。異常なＰＩＭ発現が、前立腺癌、肝細胞癌および膵臓癌を含む、ヒト悪性腫瘍において報告されている。ＰＩＭキナーゼは、自己免疫疾患、アレルギー反応および組織の移植拒絶反応における免疫応答を調整する、ヘルパーＴ細胞の早期分化過程に関与する。癌の処置および骨髄増殖性疾患における潜在的な役割の他に、ＰＩＭの阻害剤は、
例えば、自己免疫疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群などの他の病状における免疫細胞の増加の制御に有用である。
方法
ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＰＩＭ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、保管用に、初めに１００％のＤＭＳＯ（CALBIOCHEM（登録商標））中で１０ｍＭに希釈し、キナーゼ緩衝液を１ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の化合物濃度を作った。本発明の化合物の一連の希釈物を、各６μＬで９６ウェルプレート（GREINER BIOSCIENCES（登録商標））中に分注した。精製した完全長ヒトＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＰＹＫ２および切断ヒトＦＡＫ、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２（CARNA BIOSCIENCES（登録商標））を、キナーゼ緩衝液中で希釈し、化合物溶液に加え、室温で３０分間プレインキュベートした（ＰＹＫ２については１時間）。
次に、ＡＴＰ（TEKNOVA（登録商標））および基質溶液（PerkinElmer（登録商標）の推奨の製品基質、例えば、ＳＹＫについてUlight（登録商標）-TKペプチド、ＺＡＰ７０、ＦＡＫおよびＰＹＫ２についてUlight（登録商標）-PolyGTならびにＰＩＭ１についてUlight（登録商標）-CREBtide（PERKINELMER（登録商標））など）を、化合物溶液および酵素を含有するウェルに加えた（各１２ｕＬ）。反応混合物を、１時間インキュベートした（ＰＹＫ２については２時間）。インキュベーションに続いて、ＥＤＴＡ、水およびランス検出緩衝液（PERKINELMER（登録商標））で作った停止溶液を、リン酸化を停止させるために加えた（各１２μＬ）。
停止溶液の添加および５分間の振とうに続き、ユーロピウム標識抗体（PerkinElmer（登録商標）の推奨の製品基質、例えば、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２およびＦＡＫについてＰＴ６６ならびにＰＩＭ１についてAnti-Crebなど）水およびランス検出緩衝液（PERKINELMER（登録商標））を含有する検出溶液を、反応混合物に加え（各１２μＬ）、再び５０分間インキュベートした。基質リン酸化は、検出溶液の添加および５０分間のインキュベートに続いて、６６５ｎｍの発光関数を測定した（a function of the 665nm emission measured）。試験化合物のＩＣ５０値は特に示さない限り、Gradpad Prism 5で計算した。
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬学的特性を示した。本明細書で使用されるように、ゼロ％阻害は、キナーゼ活性に対し阻害のないこと（例えば、阻害剤なしで処理した対照において見られる）を示し、一方で１００％阻害は、キナーゼ活性の完全な阻害を示す。式（Ｉ）で表される化合物は、パネル上でプロテインキナーゼの阻害の種々のレベルを示した。特定の化合物は、表２に示すように、１種または２種以上のキナーゼに対し、１μＭ濃度で８０％より多い阻害パーセントを示した。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物２１、すなわち（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノールは、１μＭの濃度で、ＳＹＫ（９６．４％）、Ｚａｐ７０（５４．６％）、ＰＹＫ２（７８．２％）、ＦＡＫ（７０．７％）およびＰＩＭ１（７１．２％）、ＬＲＲＫ２（９３％）のキナーゼ活性、ならびにＦＬＴ３（ＩＣ５０、１．９ｎＭ）、ＲＥＴ（ＩＣ５０、５０ｎＭ）、ＫＩＴ（１３７ｎＭ）およびＪＡＫ２（ＩＣ５０ ７．７ｎＭ；表２参照）のキナーゼ活性を阻害することが示された。表２は、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＰＩＭ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２のパーセント／モル阻害（molar inhibition）を、式（Ｉ）で表される代表的な化合物により例証する。２種の既知のキナーゼ阻害剤、Ｒ４０６およびスタウロスポリンをポジティブコントロールとして使用した。
Figure 0005740409
２．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α放出アッセイ
本発明の化合物を、ヒト急性単球性白血病細胞株（ＴＨＰ−１）におけるＴＮＦ−α放出に対する効果を試験し、細胞レベルでの潜在的有効性（potential efficacy)を例証する。ＴＮＦ−αは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカインのグループのメンバーである。ＴＮＦ−αの本来の役割は、免疫細胞における調節におけるものである。ＴＮＦ−αは、アポトーシス細胞死および炎症を誘発し、初期の腫瘍形成およびウイルス複製を阻害することで知られる。異常調節および特にＴＮＦ−αの過剰産生は、種々のヒト疾患、自己免疫疾患、炎症、関節炎および癌に関与してきた。
ＴＮＦ−αの産生または放出は、細胞が応答する刺激のタイプにより制御される。ＳＹＫ活性は、ＴＮＦ−α産生の媒介に関与する。ＩｇＧにより刺激されると、細胞は、ＳＹＫ依存的に（SYK dependent manner）（すなわち、ＳＹＫ依存経路）ＴＮＦ−α産生を増加させる。しかしながら、リポ多糖類（ＬＰＳ）により刺激されると、それらは、ＳＹＫ非依存的にＴＮＦ−αを産生する。
方法
本発明の化合物を、ＴＨＰ−１細胞に対するＴＮＦ−α放出効果について試験した。ＳＹＫ依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（SYK dependent TNF-α release assay）（すなわち、ＩｇＧ刺激を介する）について、ヒト単球細胞由来ＴＨＰ−１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株を、１０ウシ胎児血清（FBS;GIBCO（登録商標））および０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノールを含むロズウェルパーク記念研究所（RPMI）培地（GIBCO（登録商標））で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで、ヒトＩｇＧ（１０μｇ／ウェル、INVITROGEN（登録商標））をコートした９６ウェル培養プレートに播種し、その後連続的に希釈した化合物を添加した。３７℃での１８時間のインキュベーション期間の後、酵素免疫測定法（ELISA）によるＴＮＦ−αレベルの決定のために上澄を収集し、そして残りの細胞はＭＴＴ（黄色のテトラゾリウム塩）アッセイを行い、化合物の細胞毒性作用を決定した。
ＳＹＫ非依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（SYK independent TNF-α release assay）（すなわち、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）−刺激を介する）について、ヒト単球細胞由来ＴＨＰ−１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株を、１０ウシ胎児血清（FBS;GIBCO（登録商標））および０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ培地（GIBCO（登録商標））で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで、９６−ウェル培養プレートに播種し、リポポリサッカライド（１μｇ／ｍｌ）で処理し、その後連続的に希釈した化合物を添加した。３７℃での１８時間のインキュベーション期間の後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−αレベルの決定のために上澄を収集し、そして残りの細胞はＭＴＴアッセイを行い、細胞毒性作用を決定した。
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書において、阻害剤の存在なしに使用されるコントロールは、ゼロ％のＴＮＦ−α放出阻害を示す。
式（Ｉ）で表される特定の化合物は、ＳＹＫ依存方法（例えば、ＩｇＧ刺激）において、０．３μＭ濃度で５０％より大きい阻害率を示した。特に、０．３μＭ濃度で、本発明の化合物Ｎｏ．８２、１３２および１３３は、ＳＹＫ依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（例えば、ＩｇＧ刺激放出）において、周知のキナーゼ阻害剤であるＲ４０６で示されるよりも大きい阻害率を示した。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物Ｎｏ．１３３、（Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オールは、Ｒ４０６により示されるものと比較して、０．３μＭ濃度で、より大きいＴＮＦ−α放出の阻害率を示した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的化合物の阻害率データを表３に示す。
Figure 0005740409
３．細胞生存性アッセイ：ＲＥＴ阻害
本発明の化合物に、ＭＴＣ−ＴＴなどの様々なヒト癌細胞株における細胞生存性に対するそれらの効果の試験を行い、本発明の効率を例証した。
ＲＥＴプロトオンコジーンは、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子ファミリーのメンバーのための受容体チロシンキナーゼをコードしている。機能変異のＲＥＴ損失は、ヒルシュスプルング病に関連付けられ、一方機能変異の増加は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍形成タイプ２Ａ（ＭＥＮ２Ａ）および２Ｂ（ＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、ならびに副甲状腺過形成を含む様々なタイプのヒト癌の進行に関係している。
方法
ＲＥＴ依存細胞生存性をアドレスするために、甲状腺髄様癌細胞株、ＭＥＮ２Ａを代表するＭＴＣ−ＴＴを本発明の化合物を試験するために利用した。ＭＴＣ−ＴＴを、１５仔ウシ血清（Thermo(登録商標）のHyclon（登録商標））を含むＲＰＭＩで培養し、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補足した。９６−ウェルプレートにおいて、細胞を５×１０４細胞／１００μＬ／ウェルの密度で、２重に、１日間成長させ、異なる濃度の試験化合物で処理した。薬剤処理２日後のＭＴＣ−ＴＴに対する細胞生存性を、Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega（登録商標）)により、製品指示書にしたがって測定した。
結果
本明細書において、阻害剤の存在なしで使用されているコントロールは、細胞生存性の５０阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１００ｎＭより大きい阻害範囲を示した。特に、化合物４０および１２１は、ＲＥＴ誘発癌細胞株において、周知のキナーゼ阻害剤であるバンデタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物１２１、２−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール、（表４参照）は、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）および上皮成長因子受容体（EGFR）の拮抗薬であるバンデタニブ（AstraZeneca（登録商標））およびスニチニブ（Pfizer（登録商標））によって現われるものよりも、ＩＣ５０測定において、＞２倍高い阻害を示した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的化合物のＩＣ５０阻害データを表４に示す。
Figure 0005740409
４．細胞生存性アッセイ：ＦＬＴ３−ＩＴＤ−ポジティブ細胞の阻害
本発明の化合物を、ヒト急性白血病株（ＭＶ４−１１）におけるＦＬＴ３−ＩＴＤの阻害に対するそれらの効果について試験をした。ＦＬＴ３は、主として、未熟な造血前駆細胞においても成熟した骨髄細胞においても発現される。それは、ＫＩＴ、ＦＭＳおよびＰＤＧＦＲを含むタイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する。それはＦＬと結合することによって活性化され、これはキナーゼ活性の増加およびＳＴＡＴ５、ＲａｓおよびＰＩ３キナーゼを含む下流のシグナル伝達経路の活性化の増加をもたらす。
膜近傍ドメインにおけるＦＬＴ３−ＩＴＤ(遺伝子内縦列重複（Internal Tandem Duplication）)変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において最も頻繁に観察される分子欠陥である。ＦＬＴ３−ＩＴＤは、リガンド非依存性二量体化、自己リン酸化および恒常的活性化を誘発し、また造血性細胞を転換することができる。臨床的に、ＦＬＴ３−ＩＴＤは白血球増加を増大させるもの、芽球数を増加させるもの、再発率を増加させるもの、無病生存率を減少させるもの、および低い全生存として知られている。したがって、ＦＬＴ３−ＩＴＤはＡＭＬ治療のための魅力的な分子標的である。
方法
本発明の化合物に、ＭＶ４−１１細胞に対する細胞生存性効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトＦＬＴ３−ＩＴＤを発現するＭＶ４−１１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株を、鉄が補足された、１０仔ウシ血清（BCS;Hyclone（登録商標））を含むロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（ＨｙＣｌｏｎｅ（登録商標））で維持した。ＭＶ４−１１細胞を２×１０４細胞で９６−ウェル培養プレートに播種し、その後連続的に希釈した化合物を添加した。３７℃での７２時間のインキュベーション期間の後、細胞生存性を、生細胞からのATPの定量に基づいたＡＴＰＬｉｔｅ １ステップアッセイ(Perkin-Elmer（登録商標））を用いて測定した。CellTiter Aqueous assay(Promega（登録商標)）もまた直交アッセイとして並列して実施した。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いて計算し、処理されたコントロール細胞対未処理のコントロール細胞の発光度または吸光度の５０減少に必要な濃度として定義した（Prism（登録商標）ソフトウェア）。
結果
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１０ｎＭより大きい阻害を示した。特に、化合物９１および９３は、癌細胞株を誘発するＦＬＴ３ ＩＴＤにおいて、バンデタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
例えば、化合物９３、１−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イルピバラートは、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）および上皮成長因子受容体（EGFR）の周知の受容体である、スニチニブ（Pfizer）とPKC-412（Novartis）のものよりも、ＩＣ５０において６倍より高い阻害を示した。式（Ｉ）で表される代表的化合物（例えば化合物９１，９３，９６および９７）のＩＣ５０阻害データを表５に示す。
Figure 0005740409
５．細胞生存性アッセイ：ＪＡＫ２阻害
本発明の化合物に、ヒト赤白血病細胞株（ＨＥＬ）におけるＪＡＫ２阻害に対するそれらの効果を試験し、細胞レベルでの潜在的有効性を例証した。４つの異なるタンパク質チロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から構成されるヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、細胞の生存、増殖、分化に重要な役割を果たしている。ＪＡＫ２遺伝子における独特な変異（バリンからフェニルアラニンへの置換）であるＶ６１７Ｆは、恒常的なキナーゼ活性をもたらし、調節が解除された造血を促進する。ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆは、頻繁に骨髄増殖性疾患（ＭＰＤｓ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）を含むクローン造血幹細胞疾患のグループにおいて検出され、これらの全てが急性骨髄性白血病に変換する可能性を有する。ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆは、恒常的にリン酸化され、サイトカイン刺激の非存在下で下流のシグナル伝達を活性化することができる。
ＪＡＫ２はまた、シグナル伝達、下流のサイトカインの多様性および成長因子受容体の重要なメディエーターである。特に、ＪＡＫ２はタンパク質のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーをリン酸化する。一度リン酸化されると、ＳＴＡＴｓは二量体化して、核に転位置し、ここでそれらはＤＮＡに結合して、標的遺伝子の発現を調節する。ＪＡＫ２／ＳＴＡＴシグナル伝達は、細胞周期の調節および抗アポトーシス経路の両方の駆動に関与している。
方法
本発明の化合物に、ＨＥＬ細胞の生存性に対するそれらの効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆを発現するＨＥＬ細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株を、鉄を補足した１０仔ウシ血清（BCS;Hyclone（登録商標））を含む、ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（HyClone（登録商標））で維持した。ＨＥＬ細胞を２×１０４細胞で９６ウェル培養プレートに播種し、その後連続的に希釈した化合物を添加した。３７℃での７２時間のインキュベーション期間の後、細胞生存性を、生細胞からのＡＴＰの定量に基づいたＡＴＰＬｉｔｅ １ステップアッセイ（Perkin-Elmer（登録商標））を用いて測定した。CellTiter Aqueous assay（Promega（登録商標））もまた直交アッセイとして並列して実施した。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いて計算し、処理されたコントロール細胞対未処理のコントロール細胞の発光度または吸光度の５０減少に必要な濃度として定義した（Prism（登録商標）ソフトウェア）。
結果
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１０ｎＭより大きい阻害を示した。特に、化合物２１および２４は、癌細胞株において、周知のキナーゼ阻害剤のＲａｆ、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ阻害剤であるソラフェニブ（Bayer）によって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
例えば、化合物２１、（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（表６、化合物１３９参照）は、ソラフェニブ（Bayer）によるものよりもＩＣ５０測定において約１０倍より高い阻害を示した。式（Ｉ）で表される代表的化合物のＩＣ５０阻害データを表６に示す。
Figure 0005740409
６．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏキナーゼ阻害
ヒトにおいて、５１８までの異なるキナーゼが同定されている。式（Ｉ）で表される代表的化合物の既知のキナーゼに対する阻害効果の範囲を決定するために、化合物８２を１０４の市販のキナ−ゼ（Ambit Biosciences（登録商標）)に対して試験した。１０４のキナーゼには、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＧＳＫ３Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＴＯＲ、ｐ３８−ａｌｐｈａ、ｐ３８−ｂｅｔａ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＣＴＫ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡＣ−ａｌｐｈａ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＥ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＯＫ２、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン−触媒）、ＵＬＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＹＡＮＫ３およびＺＡＰ７０が含まれる。
結果
化合物８２の阻害活性を制御率で報告し、ここでより低い数がより強い活性を示す。表７は化合物８２、（Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、の存在によって著しくその活性が阻害された２０の異なるキナーゼをまとめたものである。従来、数値３５が閾値として頻繁に使用されているとおり、３５％より小さい制御率は著しいキナーゼ活性の阻害とみなされている。
Figure 0005740409
本発明は、その態様例により特に示し、記載した一方で、当業者により、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中で形式および詳細における種々の変更がなされ得ることが理解されるであろう。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005740409
     式中：
    ＸはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここでＣ１−Ｃ１０アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは任意に置換され；
    Ｒ２は、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜４個のＲ５もしくはＲ５ａ基で置換され、および／またはここで１個または２個以上の窒素原子を有するアリールおよびヘテロシクリルは、任意におよび独立して、１個または２個以上の窒素原子において、１〜４個のＲ６またはＲ６ａ基で置換され；
    Ｒ３は、独立してハロ、ＣＮまたはＲ７であり；および
    Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７ または（ＣＨ２）ｎＮＲ７ Ｒ ８ から選択され、ここで各ｎは独立して１または２であり；
    ここで：各Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ７、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７またはＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで各ｎは独立して１または２であり；
    各Ｒ５ａは、独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換され；
    各Ｒ６は、独立して、Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７またはＳＯ２Ｒ７であり；
    各Ｒ６ａは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロアルキルであり、ここで各Ｒ６ａ基は、任意におよび独立して、ヒドロキシ、アリール、アルキル、ハロ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜３個の基で置換され；
    各Ｒ７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換され；
    各Ｒ８は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここでｎは１または２であり；
    各Ｒ９は、独立して、ＣＦ３、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７であり、ここで各ｎは独立して１または２であり；
    各Ｒ１０はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；および
    Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
    ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１個または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
    ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１個または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
    ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；
    ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；または
    ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１個または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１個または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；を形成する、
    で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２が：窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール基；窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基；またはカルボキサミドもしくはスルホキサミドを有する、８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基から選択されるアリール基、である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、任意におよび独立して、１〜４個のＲ５またはＲ５ａ基で置換され、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールである、請求項２に記載の化合物。
  4. ５〜６員の単環式アリールが、任意におよび独立して、メチル、エチル、フェニル、イソプロピル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、ＣＦ３、ＯＣ６Ｈ５、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ７、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の基で置換される、フェニルまたはピリミジニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール基であり、
    ここで８〜１０員の二環式アリール基が、置換可能な炭素原子または窒素原子において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基によって（ここでアルキル、アリールまたはヘテロアリールは任意にヒドロキシ、アミノまたはスルホンで置換される）、任意におよび独立して置換される、インドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはキノリニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基であり、ここで該８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基は、任意におよび独立して、置換可能な炭素原子において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３から選択される１、２または３個の基で置換される、非芳香族炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合したフェニル環を有し、ここで非芳香族炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合したフェニル環を有する８〜１０員の一部飽和の二環式アリール基がジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロベンゾジオキシニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＨ、シクロプロピル、イソプロピル、フラニル、メチル、ＣＦ３またはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ハロ、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、Ｒ９またはＲ１０から選択される１〜４個の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
    ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１個または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
    ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１個または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
    ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここでヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１個または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；または
    ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される、
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環が４〜６員環であり、ここで４〜６員環は、１個または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で任意におよび独立して置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５またはＲ５ａが、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７またはＮＲ７Ｒ７である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７であり、Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、任意におよび独立して、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキルから選択される１〜４個の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ７が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２ であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって：
    ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される；
    ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または一部飽和の環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１個または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される；
    ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子を有しない９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環は、任意に、１または２個以上の置換可能な炭素原子において、Ｒ５またはＲ５ａから独立して選択される１〜４個の基で置換される；
    ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または一部飽和の二環式環、ここで該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、カルボキサミドまたはスルホキサミドから選択される；または
    ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環、ここで該１〜３個のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択され、およびここで前記１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環は、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で、および１または２個以上の置換可能な窒素原子においてＲ６またはＲ６ａで置換される、
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  16. ３〜８員の飽和または一部飽和の環が、１個または２個以上の置換可能な炭素原子において、ヒドロキシ、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７から選択される１〜２個の基で任意におよび独立して置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される４〜６員環である、請求項１５に記載の化合物。
  17. ５〜８員環が、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、ここでピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意におよび独立して、窒素原子において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７またはＣ（Ｏ）ＯＲ７で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に加えて、１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１４員の飽和または一部飽和の架橋環が、任意におよび独立して、１または２個以上の置換可能な炭素原子においてＲ５またはＲ５ａから選択される１〜４個の基で置換される、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである、請求項１５に記載の化合物。
  19. メチル１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート；
    エチル１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート；
    １−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチル−４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    ２−（４−（５−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（５−フルオロ−２−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （４−シクロプロピル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    ２−（４−（４−（３−（ヒドロキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメトキシフェノキシ）エタノール；
    ２−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    （Ｓ）−１−（４−（４−（３−（ヒドロキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−オール；
    （１−（５−フルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    （１−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
    １−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｓ）−（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
    Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
    （Ｓ）−１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    （Ｒ）−（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
    ２−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）エタノール；
    ２−（４−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（４−シクロプロピル−１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ４−（４−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（４−（３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェニルメタンスルホナート；
    （Ｒ）−４−（４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｓ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチル−４−フェノキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ウレア；
    １−（（４−メチル−１−（２−（２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    ４−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−２−（４−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン；
    ２−（４−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール；
    ４−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    ４−（４−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（４−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    ４−（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    Ｎ １ −（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）エタン−１，２−ジアミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（４−（（４−フルオロフェネチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    １−（（３−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ２−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）エタノール；
    ４−（４−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミントリヒドロクロリド；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−（３−スルホニルピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−４−（３−メチル−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    （Ｒ）−２−（４−（５−フルオロ−４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン；
    ３−（４−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
    （Ｒ）−４−（３−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    １−（（１−（５−フルオロ−２−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    （Ｒ）−４−（５−フルオロ−４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェニルメタンスルホナート；
    （Ｒ）−１−（（１−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イルアセタート；
    １−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イルピバラート；
    １−（（４−シクロプロピル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ウレア；
    ４−（３−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミントリヒドロクロリド；
    （Ｓ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    ２，２−ジメチル−１−（４−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    （Ｓ）−２−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール；
    ４−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
    １−（（１−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（５−フルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    ２−（４−（（１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    １−（（１−（５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    １−（（１−（５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メチルピリミジン−２−アミン；
    １−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    ２−（４−（（１−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
    ４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    ４−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
    １−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    （１−（（４−メチル−１−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
    １−（（１−（２−（３，５−ジメチル−４−（２（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ２−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
    （Ｒ）−１−（（１−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
    ２−（４−（５−フルオロ−４−（３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    １−（（１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
    ４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    ４−（３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミントリヒドロクロリド；
    （Ｒ）−２−（４−（５−フルオロ−４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン；
    ２−（４−（４−（３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノールトリヒドロクロリド；
    ４−（３−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリミジン−２−アミン；
    １−（（１−（５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；または
    （Ｒ）−１−（（１−（２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
    から選択される化合物。
  20. 請求項１に記載の化合物の立体異性体。
  21. 薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
  22. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患の処置をするための医薬組成物であって、ここで、該プロテインキナーゼ媒介疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、水疱性疾患、膠原線維症、接触性皮膚炎の湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソン症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸症候群、ＨＩＶ関連疾患、狼瘡、リンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、乳癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、胃腸癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、パジェット病、糖尿病、血管増殖性疾患、眼疾患、心臓血管疾患、再狭窄、線維症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓および血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患、臓器および組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科手術または外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常な血圧、血管収縮、血管の異常、移植片拒絶反応ならびにウイルスおよび真菌感染症を含む感染症からなる群から選択される、前記医薬組成物。
  23. １種もしくは２種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与する、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を処置するための医薬組成物。
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