JP7539391B2 - イソシアナート化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本特許出願は日本国特許出願第２０１９－１５６４５３号（出願日：２０１９年８月２９日）についてパリ条約上の優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本発明は、イソシアナート化合物の製造方法に関する。

式（２）

で示される化合物（化合物名は３－メチル－２－（メトキシメチル）－１－イソシアナトベンゼンであり、以下、化合物（２）とも記す）は農薬の中間体として有用であり、例えば特許文献１の参考製造例１８には、式（１）

で示される化合物（化合物名は３－メチル－２－（メトキシメチル）アニリンであり、以下、化合物（１）とも記す）、トリホスゲン、飽和重曹水及び酢酸エチルの混合物を氷冷下で撹拌することにより化合物（２）が製造されることが記載されている。

国際公開第２０１３／１６２０７２号

しかしながら、特許文献１に記載の製造方法は、収率の点で工業的な製造方法としては満足できるものではなかった。本発明は、化合物（２）を、高い収率で製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、以下の方法を見出した。
すなわち、本発明は、以下の好適な態様を提供する。
[１] 水と混和しない溶媒及び水の存在下、式（１）

で示される化合物またはその塩とホスゲン類とを、水層のｐＨが１以下になるような条件で混合し、式（１）で示される化合物とホスゲン類とを反応させる、式（２）

で示される化合物の製造方法。
[２] 水層の塩化水素の濃度を１５重量％以下にする、[１]に記載の方法。
[３] 塩基を加え、水層の塩化水素の濃度を１５重量％以下にする、［２］に記載の方法。
[４] 塩基がアルカリ金属水酸化物である、[３]に記載の方法。
[５] ホスゲン類がホスゲンである、[１]～[４]のいずれかに記載の方法。
[６] 式（１）で示される化合物またはその塩が、式（１）で示される化合物の塩酸塩である、[１]～[５]のいずれかに記載の方法。
[７] 前記反応により得られる式（２）で示される化合物を含む有機層と水層との混合物を分液し、式（２）で示される化合物を含む有機層を取得する工程と、
該有機層を５０℃以下で脱水する工程と
をさらに含む、［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
[８] 工程１：水と混和しない溶媒及び水の存在下、式（１）

で示される化合物の塩酸塩、ホスゲン及びアルカリ金属水酸化物を、水層のｐＨが１以下かつ水層の塩化水素濃度が１５重量％以下になるような条件で混合し、式（１）で示される化合物とホスゲンとを反応させて式（２）

で示される化合物を製造する工程、
工程２：工程１で得られた式（２）で示される化合物を含む有機層と水層との混合物から式（２）で示される化合物を含む有機層を取得し、該有機層を５０℃以下で脱水する工程、及び
工程３：工程２で得られた式（２）で示される化合物をアジ化物と反応させる工程
を含む、式（３）

で示される化合物の製造方法。
［９］ ［８］に記載の工程１、工程２、及び工程３に加え、さらに得られた式（３）で示される化合物をメチル化する工程を含む、式（４）

で示される化合物の製造方法。

本発明によれば、３－メチル－２－（メトキシメチル）－１－イソシアナトベンゼンを高い収率で製造することができる。

化合物（２）の製造方法を説明する。

化合物（２）は、水と混和しない溶媒及び水の存在下に、化合物（１）またはその塩と、ホスゲン類とを、水層のｐＨが１以下になるような条件で混合することにより製造できる。本発明により得られる化合物（２）は、原料である化合物（１）と更に反応すればウレア構造を有する副生成物に変換されてしまう。水層のｐＨを１以下になるような条件で化合物（１）とホスゲン類とを混合すれば、反応生成物である化合物（２）は有機層に分配し、反応原料である化合物（１）は塩酸塩として水層に分配し、化合物（１）と化合物（２）との接触が抑えられるため、上記のウレア構造を有する副生成物の生成を抑制することができると考えられる。

反応に用いられる水と混和しない溶媒としては、塩化水素によって分解しないものであればよく、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；及びこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、エチルベンゼン、キシレンである。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して０．５～１０重量倍である。

水の使用量は、化合物（１）に対して０．５～１０重量倍である。

ホスゲン類は、ホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンであり、好ましくはホスゲンである。その使用量は、ホスゲン単位として化合物（１）に対して０．９５～１．５モル倍、好ましくは１．０～１．３モル倍である。

化合物（１）またはその塩は、国際公開第２０１３／１６２０７２号に記載された方法によって得ることができる。化合物（１）またはその塩とホスゲン類とが接触する初期段階から水層のｐＨを１以下にしておくために、本発明において、化合物（１）の塩は塩酸塩として用いることが好ましい。塩酸塩は、予め化合物（１）と塩化水素とを反応させて製造したものであってもよく、反応系中で生成させたものであってもよい。反応系中で化合物（１）の塩酸塩を生成させる方法としては、例えば、水と混和しない溶媒、及び塩化水素を含有する水の混合物に化合物（１）を加える方法；並びに水と混和しない溶媒及び水の混合物にホスゲン類を加えて水層のｐＨを１以下にした後に、水層のｐＨを１以下に維持したまま化合物（１）及びホスゲン類を加える方法が挙げられる。

水と混和しない溶媒、水又は塩化水素を含有する水、化合物（１）又は化合物（１）の塩酸塩、及びホスゲン類を添加する方法としては、例えば、
・水と混和しない溶媒及び水の混合物に化合物（１）の塩酸塩を加えた後に、ホスゲン類を加える方法；
・水と混和しない溶媒及び水の混合物に化合物（１）の塩酸塩及びホスゲン類を同時に加える方法；
・水と混和しない溶媒及び水の混合物にホスゲン類を加えた後に、化合物（１）の塩酸塩を加える方法；
・水と混和しない溶媒、及び塩化水素を含有する水との混合物に化合物（１）を加えた後に、ホスゲン類を加える方法；並びに
・水と混和しない溶媒及び水との混合物にホスゲン類を加えて水層のｐＨを１以下にした後に、水層のｐＨを１以下に維持したまま化合物（１）及びホスゲン類を加える方法
が挙げられる。

水層のｐＨを１以下に維持したまま化合物（１）及びホスゲン類を加える方法を例として、以下により具体的に説明する。

例えば、化合物（１）、及び化合物（１）に対してホスゲン単位で０．５モル倍以上（水層のｐＨを１以下にするために加えたホスゲン類との合計）のホスゲン類を同時に、徐々に加え、必要に応じてホスゲン類を更に加える方法；化合物（１）、及び化合物（１）に対してホスゲン単位で０．５モル倍以上（水層のｐＨを１以下にするために加えたホスゲン類との合計）のホスゲン類を少量ずつ、交互に加え、必要に応じてホスゲン類を更に加える方法が挙げられる。

ホスゲン類を加えると、それに伴い水層の塩化水素濃度が上昇する。高濃度の塩化水素による化合物（１）の塩酸塩又は化合物（２）の分解を抑制するために、水層の塩化水素濃度は、１５重量％以下に抑制することが好ましい。水層の塩化水素濃度を抑制するために、水を加えて希釈、あるいは塩基を加えて一部の塩化水素を中和してもよい。生産性の観点で、塩基を加えて一部の塩化水素を中和することが好ましい。

水層の塩化水素濃度は、実測してもよいし、化合物（１）の塩酸塩及びホスゲン類から生じる塩化水素重量（化学量論量）を水層の理論重量で除した値を用いて算出してもよい。塩基を加えた場合は、化合物（１）の塩酸塩及びホスゲン類から生じる塩化水素重量（化学量論量）から塩基で中和される塩化水素の量を減じた値を水層の理論重量で除した値を用いて算出してもよい。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。

水と混和しない溶媒と水との混合物に、化合物（１）、ホスゲン類、及び塩基を加える順序として、例えば、化合物（１）に対してホスゲン単位で０．０５～０．１モル倍のホスゲン類を加え、水層のｐＨを１以下とした後に、ホスゲン単位で０．４～０．７モル倍のホスゲン類と化合物（１）とを同時に、徐々に加え、続いて該混合物にホスゲン単位で０．３～０．９モル倍のホスゲン類と塩基とを、水層の塩化水素濃度を１５重量％以下となるように、同時且つ徐々に加える方法、あるいは
化合物（１）に対してホスゲン単位で０．０５～０．１モル倍のホスゲン類を加え、水層のｐＨを１以下とした後に、ホスゲン単位で０．３～０．５モル倍のホスゲン類と化合物（１）の２５～４０モル％とを同時に、徐々に加え、続いてホスゲン単位で０．７～０．９モル倍のホスゲン類と化合物（１）の６５～７５モル％と塩基とを、水層の塩化水素濃度を１５重量％以下となるように、同時且つ徐々に加える方法
が挙げられる。
化合物（１）の塩酸塩が水層に残存する場合、更にホスゲン類を加えることもできる。

反応温度は、通常－１０℃～４０℃であり、好ましくは０～２０℃である。

反応終了後、化合物（２）を含む有機層と、水層を分離する。分液した有機層は水を含み不安定であるため、速やかに脱水する必要がある。脱水する方法としては、例えば、モルキュラーシーブスによる吸着、及び濃縮が挙げられる。経済的な観点から、濃縮が好ましく、また化合物（２）の安定性の観点から、減圧下、５０℃以下で脱水することがより好ましい。

脱水した化合物（２）を含む有機層は、例えば農薬の中間体として有用なテトラゾリノン化合物の製造に用いることができる。

得られた化合物（２）から式（３）で示される化合物（以下、化合物（３）とも記す）
を経て、式（４）で示される化合物（以下、化合物（４）とも記す）を製造する方法を説明する。

化合物（２）とアジ化物とを反応させ環化することにより、化合物（３）を製造することができる。

該反応に用い得る溶媒としては、例えば、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ペンタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコ－ルジメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ－メチルピロリドン等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類およびこれらの混合物などが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ－メチルピロリドン等の酸アミド類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。

反応に用い得るアジ化物としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化バリウム及びアジ化リチウム等の無機アジ化物、アジ化トリメチルシリル、及びアジ化ジフェニルホスホリル等の有機アジ化物が挙げられ、好ましくは、アジ化ナトリウムである。

アジ化物の使用量は化合物（２）１モルに対して、通常０．９～２モルであり、好ましくは、１～１．５モルである。

該反応は、塩化アルミニウム、四塩化チタンあるいは塩化亜鉛等の触媒を加えてもよく、好ましくは塩化アルミニウムが用いられる。これらの触媒は通常、化合物（２）１モルに対して、０．００１～１モル、好ましくは、０．０１～０．５モル用いられる。

化合物（２）、アジ化物、及び触媒の混合に特に制限はないが、溶媒、触媒、及びアジ化物を混合した後に、化合物（２）を加えることが好ましい。触媒及びアジ化物を混合する温度は、通常－２０～１００℃であり、好ましくは－１０～４０℃である。

反応温度は通常０～９０℃であり、好ましくは、６０～８０℃である。溶媒、触媒、及びアジ化物を混合した後に、化合物（２）を加える場合、上記反応温度にて化合物（２）を加える。反応時間は、化合物（２）を加える時間を含め、通常１～２４時間である。

反応終了後は、塩酸、亜硝酸ナトリウム水溶液を加え、残存するアジ化物を分解し、水と混和しない有機溶媒によって化合物（３）を抽出することができる。抽出によって得られた有機層を更にスルファミン酸水溶液、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の還元剤で処理してもよい。あるいは反応終了後、塩酸、亜硝酸ナトリウム水溶液、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の第三級ホスフィン化合物を加え、残存するアジ化物を分解し、水と混和しない有機溶媒によって化合物（３）を抽出する。抽出によって得られた有機層を更にスルファミン酸水溶液、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の還元剤で処理してもよい。該有機層に含まれる化合物（３）に対して、濃縮、冷却または／及び貧溶媒の添加により晶析し、濾過することで、化合物（３）を単離することができる。あるいは有機層をそのまま、あるいは共沸脱水等の操作を施し脱水した有機層を、次の工程に使用することもできる。

化合物（３）とメチル化剤とを塩基の条件下で反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。

該反応に用いられる溶媒としては、例えば、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ペンタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコ－ルジメチルエーテル、アニソール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ－メチルピロリドン等の酸アミド類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、水およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン及びエチルベンゼンであり、より好ましくはメチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン及びエチルベンゼンである。

メチル化剤としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル類、硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル類、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル等のアルキル硫酸エステル類またはアリール硫酸エステル類等があげられ、好ましくは硫酸ジメチルである。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。

メチル化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して通常１～５モルであり、好ましくは、１～１．５モルである。

塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して通常１～５モルであり、好ましくは１～１．５モルである。

反応温度は通常－２０～１５０℃の範囲であり、好ましくは、－５～３０℃であり、更に好ましくは１０～２５℃である。反応時間は通常１～２４時間である。

溶媒、化合物（３）、メチル化剤、及び塩基の混合に特に制限はないが、化合物（３）及び溶媒の混合物に塩基を加えた後にメチル化剤を加える方法、化合物（３）及びメチル化剤の混合物に塩基を加える方法、又は化合物（３）にメチル化剤と塩基とを同時に加える方法が好ましい。水に溶解する塩基を水溶液として用いる場合は、相関移動触媒の存在下に用いることが好ましい。相関移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。

反応終了後、残存したメチル化剤を分解するために水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を混合することができる。その際、ドデシル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩類を添加してもよい。残存したメチル化剤を分解した後、得られた有機層に含まれる化合物（４）に対して濃縮、冷却または／及び貧溶媒の添加による晶析、濾過することで化合物（４）を単離することができる。単離された化合物（４）は、クロマトグラフィ－、再結晶等によりさらに精製することもできる。

以下、実施例により本発明を詳細に説明する。

実施例１
化合物（２）の製造
窒素置換したフラスコに、トルエン９４．６ｇ、水２２２．４ｇ及び化合物（１）の塩酸塩１０５．１ｇ（純度９４．８％）を室温で順次加えた（水層のｐＨ＝１．４）。該混合物を５℃にし、ホスゲンガス６６．９ｇ及び水２２２．４ｇを３３０分かけて、同時に加えた（この間水層のｐＨは０．０未満であった）。得られた混合物を５℃で１時間撹拌した後、ホスゲンガス９ｇを４５分かけて加え、さらに５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を分液して水層（理論上の塩化水素濃度：１５重量％）を取り除き、有機層１７７．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析にて有機層に含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ４６．６重量％であった（収率８７．７％）。

なお、理論上の塩化水素濃度は以下の方法で算出した。
化合物（１）の塩酸塩、およびホスゲンから生じた塩化水素重量（化学量論量）８０．３ｇを、分液した水層の重量５２２．３ｇで除した。

実施例２
化合物（２）の製造
窒素置換したフラスコに、トルエン２４５．２ｇ及び水３０６．５ｇを室温で順次加えた。該混合物を５℃にし、ホスゲンガス６．７ｇを８分かけて該混合物に加えた。得られた混合物に、ホスゲンガス６６．８ｇ及び化合物（１）２５０．１ｇ（純度８１．７％）を２６０分かけて、各々を同時に均一速度で加えた（この間水層のｐＨは０．０未満であった）。得られた混合物に、ホスゲンガス８０．２ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液２３７．９ｇを３５０分かけて、各々を同時に均一速度で加え、その後５℃で３時間撹拌した（この間水層のｐＨは０．０未満であった）。得られた混合物を分液して水層（理論上の塩化水素濃度：９重量％）を取り除き、有機層５２６．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析にて有機層に含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ４５．１重量％であった（収率９９．１％）。得られた有機層を２ｋＰａで、内温５０℃となるまで濃縮し、残さが２７５．２ｇ得られた。ＨＰＬＣ分析にて該残さに含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ８６．２重量％であった（収率９９．１％）。

なお、理論上の塩化水素濃度は以下の方法で算出した。
ホスゲンから生じた塩化水素重量（化学量論量）から、水酸化ナトリウムで中和された塩化水素を減じた塩化水素重量５９．１ｇを、分液した水層の重量６６１．９ｇで除した。

実施例３
化合物（２）、（３）、及び（４）の製造

化合物（２）の製造
窒素置換したフラスコに、トルエン１９３．７ｇ及び水１７１．２ｇを室温で順次加えた。該混合物を５℃にし、ホスゲンガス３．７ｇを８分かけて該混合物に加えた。得られた混合物に、ホスゲンガス３７．３ｇ及び化合物（１）１３９．５ｇ（純度８１．７％）を９０分かけて、各々を同時に均一速度で加えた（この間水層のｐＨは０．０未満であった）。得られた混合物に、ホスゲンガス４８．５ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液１４４．７ｇを２４０分かけて、各々を同時に均一速度で加え、その後５℃で３時間撹拌した（この間水層のｐＨは０．０未満であった）。得られた混合物を濾過して固形成分を濾別した後、分液して水層（理論上の塩化水素濃度：９重量％）を取り除き、有機層３４９．７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析にて有機層に含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ３７．５重量％であった。得られた有機層を２ｋＰａの減圧下で、内温５０℃となるまで濃縮し、残さが１４９．４ｇ得られた。ＨＰＬＣ分析にて該残さに含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ８７．６重量％であった（収率９８．０％）。

なお、理論上の塩化水素濃度は以下の方法で算出した。
ホスゲンから生じた塩化水素重量（化学量論量）から、水酸化ナトリウムで中和された塩化水素を減じた塩化水素重量３３．０ｇを、分液した水層の重量３７２．０ｇで除した。

化合物（３）の製造
窒素置換したフラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４６ｇ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）１．８ｇ、及びアジ化ナトリウム９．６ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を７５℃で３０分撹拌した後、化合物（２）２７．４ｇ（純度８７．６％）を４時間かけて加えた。ＨＰＬＣ分析にて化合物（３）への転化が完了していることを確認した後、反応混合物を４５℃に冷却した。得られた混合物に４０％亜硝酸ナトリウム水溶液４．７ｇを加え、次に２０％塩酸２１．０ｇを滴下した。得られた混合物にメチルイソブチルケトン１２０．０ｇ及び水２１．６ｇを順次加え、次に１２％スルファミン酸水溶液２１．９ｇを滴下した。得られた混合物を分液して水層を取り除き、得られた有機層の温度を７５℃に上げた後にトリブチルホスフィン０．８ｇを滴下し、７５℃で３時間撹拌した。得られた有機層を２０％食塩水４８．４ｇで洗浄し、分液して水層を除去した。ＨＰＬＣにより、有機層に含まれる化合物（３）の含有量を求めたところ２７．４ｇであった（収率９１．８％）。

化合物（４）の製造
得られた化合物（３）を含む有機層１５６．７ｇ（濃度１７．２重量％）を１８ｋＰａに減圧下、温度が５７℃に達するまで還流して脱水した。得られた混合物を１５℃へ冷却し、炭酸カリウム２１．２ｇを加えた。得られた混合物に硫酸ジメチル１９．３ｇを３時間かけて滴下し、さらに１５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を４０℃にした後、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液１６．２ｇ、水５１．３ｇ及びドデシル硫酸ナトリウム０．５ｇを順次加え、分液して水層を取り除いた。得られた有機層を２０重量％食塩水４０．８ｇで洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残さにヘキサン７５．６ｇを加え、０℃まで冷却した。生じた固体をろ過し、得られた固体を減圧下で乾燥して化合物（４）２７．２ｇ（含量９６．０重量％、収率９０．９％）を得た。

実施例４
化合物（２）、（３）、及び（４）の製造

化合物（２）の製造
窒素置換したフラスコに、トルエン１７７．０ｇ及び水２２１．２ｇを室温で順次加えた。該混合物を５℃にし、ホスゲンガス４．８ｇを６０分かけて該混合物に加えた。得られた混合物に、同温にてホスゲンガス２８．３ｇ及び化合物（１）４７．８ｇ（純度８１．９％）を５．１時間かけて、各々を同時に均一速度で加えた。得られた混合物に、同温にてホスゲンガス７７．８ｇ、化合物（１）１３２．２ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液１７１．７ｇを１６．７時間かけて、各々を同時に均一速度で加えた。得られた混合物に同温にてホスゲン９．７ｇを２時間かけて加え、その後１．５時間撹拌した。得られた混合物に同温にて水９５．９ｇを加え、その後１．５時間撹拌した。得られた混合物を分液して水層（理論上の塩化水素濃度：９重量％）を取り除き、有機層３７７．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析にて有機層に含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ４５．１重量％であった。得られた有機層にトルエン３３１．９ｇを加え、７ｋＰａで、内温７０℃となるまで濃縮し、残さが１９９．０ｇ得られた。ＨＰＬＣ分析にて該残さに含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ８４．９重量％であった（収率９７．７％）。

なお、理論上の塩化水素濃度は以下の方法で算出した。
ホスゲンから生じた塩化水素重量（化学量論量）から、水酸化ナトリウムで中和された塩化水素を減じた塩化水素重量４９．８ｇを、分液した水層の重量５８２．６ｇで除した。

化合物（３）の製造
窒素置換したフラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２１９．５ｇ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）８．３g、及びアジ化ナトリウム４２．３ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を７５℃で３０分撹拌した後、化合物（２）１３０．０ｇ(純度８４．９％)を３時間かけて加えた。ＨＰＬＣ分析にて化合物（３）への転化が完了していることを確認した後、反応混合物を４５℃に冷却した。得られた混合物に４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１１．２ｇ及びトリブチルホスフィン２．６gを順次加えた。得られた混合物に、２０％塩酸８４．８ｇ、トルエン５４７．６ｇ、水８６．０ｇ、及び２０％塩酸９．５ｇを順次加え、水層をｐＨ４．５に調整し４５℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、１２％スルファミン酸水溶液７５．０ｇ及び２０％塩酸９．５ｇを順次加え、分液により水層を取り除き、有機層７９２．８ｇを得た。ＨＰＬＣにより、有機層に含まれる化合物（３）の含有量を求めたところ１２７．７ｇであった（収率９３．１％）。

化合物（４）の製造
窒素置換したフラスコに得られた化合物（３）を含む有機層３１４．４ｇ（濃度１６．１重量％）を加え、１６℃にした。得られた混合物にトルエン３９．２ｇ、５０%テトラブチルアンモニウムブロミド水溶液６．６ｇ、及び硫酸ジメチル１．４５ｇを順次加え、次に１６℃で硫酸ジメチル３５．０g及び２５％水酸化ナトリウム水溶液４４．２ｇを２時間かけて同時に滴下した。得られた混合物を１６℃で２時間撹拌した後、分液で水層を取り除いた。得られた有機層を３５℃に昇温し、１０％水酸化ナトリウム１９．７ｇを加えて２時間撹拌し、分液で水層を取り除いた。得られた有機層を水１４．６ｇで洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残さ（化合物（４）の濃度は３７重量％であった）にｎ－ヘキサン９１．１ｇをゆっくり加え、０℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、ろ物をトルエン／ヘキサン＝１／１の混合溶媒で洗浄し化合物（４） ４８．８ｇ(含量９６．３重量％, 収率８７．２％)を得た。

化合物（３）の製造
窒素置換したフラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８７．２ｇ、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）３．３g、及びアジ化ナトリウム１６．３ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を７５℃で３０分間撹拌した後、化合物（２）５０．２g (純度８６．３％)を３時間かけて加えた。ＨＰＬＣ分析にて式（３）で示される化合物への転化が完了していることを確認した後、反応混合物を４５℃に冷却した。得られた混合物に４０％亜硝酸ナトリウム水溶液４．４ｇ及びトリブチルホスフィン１．０gを順次加えた。その後、２０％塩酸３６．０ｇ、トルエン１７２．５ｇ、水１７．４ｇを順次加え、水層のpHを４．５に調整して１時間保温した。その後、１２％スルファミン酸水溶液２９．８ｇ及び２０％塩酸４．２ｇを順次加えて水層（水層－１）と有機層とを分液した。得られた有機層に水３５．８ｇと２５％水酸化ナトリウム４０．７ｇを混合し水層（水層－２）と有機層を分液した。得られた水層－２、水層－１、トルエン１６７．２ｇ及び２０％塩酸４６．１ｇを混合し、分液後に有機層２４２．５ｇを得た。ＨＰＬＣにより、有機層に含まれる化合物（３）の含有量を求めたところ４９．８ｇであった（収率９２．９％）。

比較例１
窒素置換したフラスコに、トルエン２９．５ｇ及び飽和重曹水５７８．８ｇを室温で順次加えた。該混合物を５℃に冷却し、２０重量％ホスゲンのトルエン溶液４．０ｇを８分かけて滴下した。得られた混合物に、同温にて２０重量％ホスゲンのトルエン溶液４０ｇ及び化合物（１）３０ｇ（純度８１．７％）を１９０分かけて、各々を同時に加えた（水層のｐＨ＝７．２）。得られた混合物に同温にて２０重量％ホスゲンのトルエン溶液４８．０ｇを１２０分かけて滴下し（水層のｐＨ＝７．１）、その後１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ろ物をトルエン約９０ｇで洗浄した。得られたろ液及び洗浄液を合わせ、分液して水層を取り除き、有機層１２５．７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析にて有機層に含まれる化合物（２）の含有率を確認したところ２．６重量％であった（収率１１．４％）。

本発明によれば、農薬中間体として有用な３－メチル－２－（メトキシメチル）－１－イソシアナトベンゼンを高い収率で製造することができる。

Claims (9)

1. 水と混和しない溶媒及び水の存在下、式（１）
   

   

   で示される化合物またはその塩とホスゲン類とを、水層のｐＨが１以下になるような条件で混合し、式（１）で示される化合物とホスゲン類とを反応させる、式（２）
   

   

   で示される化合物の製造方法。
2. 水層の塩化水素の濃度を１５重量％以下にする、請求項１に記載の方法。
3. 塩基を加え、水層の塩化水素の濃度を１５重量％以下にする、請求項２に記載の方法。
4. 塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項３に記載の方法。
5. ホスゲン類がホスゲンである、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
6. 式（１）で示される化合物またはその塩が、式（１）で示される化合物の塩酸塩である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
7. 前記反応により得られる式（２）で示される化合物を含む有機層と水層との混合物を分液し、式（２）で示される化合物を含む有機層を取得する工程と、
   該有機層を５０℃以下で脱水する工程と
   をさらに含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
8. 工程１：水と混和しない溶媒及び水の存在下、式（１）
   

   

   で示される化合物の塩酸塩、ホスゲン及びアルカリ金属水酸化物を、水層のｐＨが１以下かつ水層の塩化水素濃度が１５重量％以下になるような条件で混合し、式（１）で示される化合物とホスゲンとを反応させて式（２）
   

   

   で示される化合物を製造する工程、
   工程２：工程１で得られた式（２）で示される化合物を含む有機層と水層との混合物から式（２）で示される化合物を含む有機層を取得し、該有機層を５０℃以下で脱水する工程、及び
   工程３：工程２で得られた式（２）で示される化合物をアジ化物と反応させる工程
   を含む、式（３）
   

   

   で示される化合物の製造方法。
9. 請求項８に記載の工程１、工程２、及び工程３に加え、さらに得られた式（３）で示される化合物をメチル化する工程を含む、式（４）
   

   

   で示される化合物の製造方法。