JP7595702B2

JP7595702B2 - パップ剤

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Publication number: JP7595702B2
Application number: JP2023081829A
Authority: JP
Inventors: 聡志木村; 達也坂倉; 誠一郎水流
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2020-01-23
Filing date: 2023-05-17
Publication date: 2024-12-06
Anticipated expiration: 2040-01-23
Also published as: JP2023096091A; JP7282701B2; JP2021116245A

Description

本発明は、パップ剤に関する。

パップ剤は、布等の支持体上に薬剤を含む膏体層を展延して製造される貼付剤の一種であり、一般に水分を多く含んでおり、膏体層に厚みがあり、皮膚への刺激が少ないという特徴を備える。また、パップ剤は貼付してから時間の経過に伴い、付着力が低下することが多く、長時間適用し続けても付着力が低下しにくいパップ剤の開発が検討されている（特許文献１～４）。

特許文献１では、ポリアクリル酸部分中和物を含有するパップ剤に、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有することにより、付着力の低下を抑制できることを開示している。特許文献２では、膏体層中に更にポリアクリル酸を配合すること、成型性及び保型性にも優れたパップ剤が得られることを開示している。また、パップ剤は、薬物が含水膏体層中に含有していることから、テープ剤と比較して、薬物の皮膚透過性が低下する傾向がある（例えば、特許文献３）。

国際公開第２００６／０９０７８２号国際公開第２０１５／０２５９３５号国際公開第２０１５／１２９８０８号特開平１０－９５７２８号公報

本発明者らは、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有するパップ剤を１日貼付した後、膏体層のピール強度が高くなり、剥離時に痛みが生じ得ることを見出した。そこで、本発明の目的は、１日貼付した後であっても、付着力が低下することなく、ピール強度が増強されにくいパップ剤を提供することにある。

本発明者らが検討したところ、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有するパップ剤に脂肪酸アルキルエステル又はジカルボン酸エステルを加えると、付着力を損なうことなく、ピール強度の増強を抑制できることを見出した。

すなわち、本発明は、以下の［１］～［４］を提供する。
［１］支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、
上記膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを更に備え、
膏体層が生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有し、
剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａである、パップ剤。
［２］生理活性物質が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩である、［１］に記載のパップ剤。
［３］脂肪酸アルキルエステルが、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［１］又は［２］に記載のパップ剤。
［４］アルキレンジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピルを含む、［１］～［３］のいずれかに記載のパップ剤。

本発明者らは、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）を含有するパップ剤に脂肪酸アルキルエステル又はアルキレンジカルボン酸エステルを加えると、膏体層の高周波数領域（特に１５Ｈｚ）における損失弾性率（Ｇ”）が所定の値となり、ピール強度の増強を抑制できると考えている。

本発明によれば、付着性に優れるだけでなく、１日貼付した後であっても付着力が低下することなく、ピール強度が増強されにくいパップ剤を提供することができる。

本明細書において、「付着性に優れる」とは、プローブタック試験において、貼付剤の粘着面に規定された円柱状のプローブを短時間接触させた後、剥離するときの力（ピール強度）の測定値が０．２Ｎ以上であること、または、傾斜式ボールタック試験において、傾斜角が３０°となるように設置した傾斜板上にパップ剤を支持体面が傾斜板に接するように配置して、剥離ライナーを剥離し、支持体の上端から１００ｍｍの位置に直径９／３２インチ以上のサイズのボールを置いたときに、当該ボールが膏体層上で停止することを意味する。支持体の上端からボールを配置するまでの距離を助走路という。プローブタック試験は、第十七改正日本薬局方の記載にしたがって実施することができる。傾斜式ボールタック試験は、ＪＩＳＺ０２３７：２００９または第十七改正日本薬局方の記載にしたがって実施することができる。

本明細書において、「ピール強度の増強」とは、パップ剤の製造が完了した時点における膏体層のピール強度の数値と比較して、所定の環境下で保管した後の膏体層のピール強度の数値が増加していることを意味する。

本明細書において、損失弾性率の測定条件である高周波数領域とは、１５～５０Ｈｚの範囲を意味する。粘着ハンドブック第３版（日本粘着テープ工業会、２００５年発刊）によれば、剥離やタック等の破壊過程に関する周波数は、１０^２ｒａｄ／ｓ（約１６Ｈｚ）であり、指タック、ポリケンプローブタック、ループタック等の接触過程は、１０～１０^－１ｒａｄ／ｓ（約０．０１６～１．６Ｈｚ）、保持力試験における剪断変形過程は、１０^－２ｒａｄ／ｓ（約０．００１６Ｈｚ）である。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の一実施形態に係るパップ剤は、支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、上記膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを更に備え、上記膏体層が生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有し、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、上記膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａである。

支持体は、水を含有する膏体を支持可能なものであればよく、当業者に周知のものを使用することができる。支持体としては、例えば、織布（編布を含む）、不織布、樹脂フィルム、発泡シート及び紙が挙げられる。支持体として織布、不織布又は樹脂フィルムを使用する場合、その素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、レーヨン、ポリウレタン及び綿が挙げられ、これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。支持体の素材としては、ポリエステルがより好ましい。

支持体は、不織布又は織布が好ましく、所定の伸長回復率（伸長弾性率）を有する不織布又は織布が特に好ましい。本明細書において、「伸長回復率」とは、ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に記載にしたがって測定される値であり、「定荷重時伸長弾性率」又は「定率伸長時伸長弾性率」を意味する。例えば、「５０％伸長回復率」とは、伸び率が５０％となるように伸長（定率伸長）した時の伸長弾性率であり、「５０％伸長時荷重」とは、伸び率が５０％となるように伸長するのに要する荷重（定荷重）である。所定の伸長回復率を有する不織布又は織布を用いることで、関節等の可動部に貼付した際に、貼付部位の動きに応じて、支持体が伸縮するため、好ましい。

支持体が不織布である場合、例えば、その不織布の５０％伸長回復率は、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、その不織布の５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。好適な支持体の目付は、例えば、８０～１２０ｇ／ｍ^２であり、９０～１１０ｇ／ｍ^２であることが好ましい。好適な支持体の厚みは、例えば、０．５～２ｍｍである。また、支持体の剛軟度（剛軟度の測定方法はＪＩＳＬ１０９６：２０１０のＡ法（４５°カンチレバー法）による。）は、例えば、縦方向（長軸方向）２０～４０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３５ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）２５～３５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～３０ｍｍである。

支持体としての不織布の厚みは、０．５～２ｍｍであると好ましい。支持体としての不織布の目付は、８０～１５０ｇ／ｍ^２であると好ましい。

支持体として使用される編布には、例えば編目を丸編み、経（タテ）編み、緯（ヨコ）編み等により集合させて布状に加工した編布も包含される。ポリエステル系、ナイロン系、ポリプロピレン系、レーヨン系等の材料を１種または２種以上組み合わせてなる編布が好ましく、中でも薬物との相互作用が少ない、ポリエチレンテレフタレート製の編布がより好ましい。

特に、支持体が織布である場合、その織布の５０％伸長回復率は、例えば、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。支持体の剛軟度は、例えば、縦方向（長軸方向）１０～３０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３０ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）１５～２５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～２５ｍｍである。

支持体としての織布の厚みは、０．５～２ｍｍであると好ましい。

特に、目付けが８０～１５０ｇ／ｍ^２であるポリエチレンテレフタレート織布であると、展延時に、膏体に含有される水が織布の網目を通してより染み出しにくくなり、かつ織布と膏体の間の投錨性がより優れる。

また、ポリエチレンテレフタレート織布は、縦方向（長軸方向）モジュラスが２～１２Ｎ／５ｃｍ、横方向（短軸方向）モジュラスが２～８Ｎ／５ｃｍであるのが好ましい（モジュラスの測定方法はＪＩＳＬ１０１８：１９９９による。）。２Ｎ／５ｃｍより低いモジュラスであると膏体を展延する際に織布が延びて網目に粘着剤が染み込み、パップ剤としての機能が低下する場合がある。また、１２Ｎ／５ｃｍ（縦方向）または８Ｎ／５ｃｍ（横方向）より高いモジュラスであると伸縮性が劣り、可動部へ適用した際に皮膚の伸張に追随しにくくなる場合がある。

膏体層は、生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有する。

生理活性物質は、経皮吸収性を有し、生体に対して薬理活性を示すものであればよい。生理活性物質としては、例えば、ケトプロフェン、フェルビナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤またはこれらのエステル、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等の鎮痛剤、リドカイン等の局所麻酔剤、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤、クロトリマゾール等の抗真菌剤、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ビタミンＡ、ビタミンＥ（トコフェロール）、トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン類、プロスタグランジン類、スコポラミン、フェンタニール、ｌ－メントール、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる。一部の生理活性物質には、Ｒ－体及びＳ－体の２種の光学異性体が存在する。本実施形態において使用する生理活性物質は、いずれか１つの光学異性体であってもよく、２種類の光学異性体を任意の割合で混合したものであってもよい。

生理活性物質の薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミン塩などが挙げられる。

膏体層における生理活性物質の含有量は、膏体層全体の質量を基準として、１．５～２．５質量％であり、１．８～２．２質量％であることが好ましい。なお、膏体層が生理活性物質の薬学的に許容可能な塩を含有する場合、各成分の含有比については、当該塩の質量を生理活性物質（フリー体）の質量に換算して計算する。

膏体層における水の含有量は、膏体層の全質量を基準として、３０～６０質量％であってもよく、３５～５０質量％であってもよい。

膏体層は、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つをさらに含有してもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）は、アクリル酸メチル及びアクリル酸２－エチルヘキシルの共重合体である。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、メタクリル酸及びアクリル酸ｎ－ブチルの共重合体である。各モノマーの含有比は、特に限定されない。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、水、含水有機溶媒等の任意の溶媒に分散されたエマルジョン（水性エマルジョン）の形態であってもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）の水性エマルジョンとしては、例えば、ニカゾールＴＳ－６２０（商品名、日本カーバイド工業株式会社製）が挙げられる。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンとしては、例えば、プライマルＮ－５８０ＮＦ（商品名、ロームアンドハース株式会社製）、ウルトラゾールＷ－５０（商品名、アイカ工業株式会社製）が挙げられる。パップ剤用の膏体液を調製するにあたり、これらのコポリマーを水性エマルジョンの形態で他の成分と混合することにより、これらのポリマーが膏体液の全体にわたって分散しやすくなる。これらのコポリマーが膏体層の全体に分散することにより、より顕著な付着力低下の抑制効果が得られ、より長時間貼付した後であっても十分な付着力が発揮され得る。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の含有量は、膏体層の全質量を基準として、固形分として２．７５～１５．７５質量％であってよく、３．３～１３．８６質量％、５．５～１２．６質量％又は５．５～１１．３４質量％であることが好ましい。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンの含有量は、膏体層の全質量を基準として、５～２５質量％（固形分として２．７５～１５．７５質量％）であってよく、６～２２質量％（固形分として３．３～１３．８６質量％）、１０～２０質量％（固形分として５．５～１２．６質量％）又は１０～１８質量％（固形分として５．５～１１．３４質量％）であることが好ましい。例えば、ニカゾールＴＳ－６２０では、水性エマルジョン中に固形分として５５～６３％のポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）が含まれる。上記ポリマーの水性エマルジョンを使用してパップ剤を製造する場合、上述した膏体層における水の含有量には、水性エマルジョンの媒体として加えられた水の量も含まれる。

脂肪酸アルキルエステルは、脂肪酸とアルキルアルコール（アルカノール）から合成されるエステルであればよい。アルキルアルコールは、例えば、炭素原子数が１～１０であるアルキルアルコールであり得る。本明細書において、脂肪酸とは、炭素原子数が８～１８である飽和又は不飽和アルキルカルボン酸を意味する。脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、カプリル酸アルキルエステル、カプリン酸アルキルエステル、ラウリン酸アルキルエステル、ミリスチン酸アルキルエステル、パルミチン酸アルキルエステル、パルミトレイン酸アルキルエステル、ステアリン酸アルキルエステル、オレイン酸アルキルエステル等が挙げられる。好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルである。脂肪酸アルキルエステルを含有することにより、損失弾性率を所定の範囲に調整でき、生理活性物質の皮膚透過性が向上し得る。

膏体層における脂肪酸アルキルエステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、ラウリン酸ヘキシルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性が特に優れる。

アルキレンジカルボン酸エステルは、アルキレンジカルボン酸と直鎖状又は分枝状アルキルアルコールから合成されるエステルであればよい。アルキルアルコールは、例えば、炭素原子数が１～１０であるアルキルアルコールであり得る。本明細書において、アルキレンジカルボン酸は、炭素原子数が１～８であるアルキレン基の両末端にカルボキシ基を有する化合物である。このようなアルキレンジカルボン酸としては、例えば、エタン二酸（シュウ酸）、プロパン二酸（マロン酸）、ブタン二酸（コハク酸）、ペンタン二酸（グルタル酸）、ヘキサン二酸（アジピン酸）、ヘプタン二酸（ピメリン酸）、オクタン二酸（スベリン酸）、ノナン二酸（アゼライン酸）、デカン二酸（セバシン酸）が挙げられる。アルキレンジカルボン酸エステルの具体例は、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルである。アルキレンジカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、上述の脂肪酸アルキルエステルとアルキレンジカルボン酸エステルとを組合せてもよい。

膏体層におけるアルキレンジカルボン酸エステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、アジピン酸ジイソプロピルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。アジピン酸ジイソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性が特に優れる。

膏体層は、ポリアクリル酸中和物をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸中和物は、ポリアクリル酸完全中和物であっても、ポリアクリル酸部分中和物であっても、これらの混合物であってもよい。ポリアクリル酸中和物としては、ポリアクリル酸塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を用いることができる。

ポリアクリル酸中和物としては、初期的な付着力も経時的な付着力も高くなることから、ポリアクリル酸部分中和物が好ましい。ポリアクリル酸部分中和物は、１つのポリマー鎖において、アクリル酸に由来する構造単位とアクリル酸塩に由来する構造単位が任意の割合で存在しているものである。ポリアクリル酸部分中和物としては、１つのポリマー鎖中のカルボキシ基のうち、５０モル％が中和されたものを用いることが好ましい。

膏体層におけるポリアクリル酸中和物の含有量は、膏体層の全質量を基準として１～６質量％であることが好ましく、２～６質量％であることがより好ましい。ポリアクリル酸中和物の含有量が１質量％以上であると、膏体層の付着力が十分に高くなり、脱落しにくくなる。ポリアクリル酸中和物の含有量が６質量％以下であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。

膏体層は、ポリアクリル酸をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸を含有することにより、付着力の維持性能を高く保つと共にパップ剤の保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量は、膏体層の質量を基準として、１～５質量％であることが好ましい。ポリアクリル酸の含有量が１質量％以上であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量が５質量％以下であると、膏体層の硬度が高くなりにくく、皮膚への密着性が高くなる。ポリアクリル酸中和物とポリアクリル酸の両方を含有することにより、パップ剤の粘着性、成型性、保型性、及び硬度がバランス良く向上される。

膏体層には、その他の成分として、植物由来成分、動物由来成分、水溶性ポリマー、溶解補助剤、架橋剤、保湿剤、清涼化剤、安定化剤、無機粉体、着色料、着香料、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。

植物由来成分は、植物の少なくとも一部（例えば、葉、根、皮、果実）から抽出された成分又はその加水分解物であればよく、例えば、エイジツエキス、オレンジエキス、オレンジ果汁、キイチゴエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウネズエキス、タイソウエキス、デュークエキス、トマトエキス、ブドウエキス、ヘチマエキス、ライム果汁、リンゴエキス、リンゴ果汁、レモンエキス、レモン果汁等の果物由来成分、アラントイン、レシチン、アミノ酸類、コウジ酸、アロエおよびカンゾウ等の各種生薬からの抽出成分などが例示される。また、植物由来成分は、アシタバエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オオムギエキス、オランダカラシエキス、海藻エキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、カモミラエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カルカデエキス、グアノシン、クマザサエキス、クルミエキス、クレマティスエキス、ゴボウエキス、コンフリーエキス、コケモモエキス、サイコエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、スイカズラエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、ゼニアオイエキス、センブリエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、プロポリス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、モモ葉エキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユズエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス等であってもよい。

動物由来成分は、動物の少なくとも一部（例えば、胎盤、臍帯）から抽出された成分もしくはその加水分解物、又は動物が生産した成分であればよく、例えば、胎盤抽出物、臍帯抽出物、水溶性プラセンタエキス、加水分解シルク、蜂蜜、ローヤルゼリーエキス、酵母エキスが挙げられる。

水溶性ポリマーとしては、パップ剤中の水分を保持できるものであれば、特に制限はなく、当業者に一般的に知られたものを用いることができる。水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、メチルセルロース、カラギーナンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。水溶性ポリマーとしては、カルメロースナトリウム、ゼラチン又はポリビニルアルコールが好ましい。水溶性ポリマーの含有量は、膏体層の質量を基準として、３～２０質量％であってもよく、３～１０質量％であることが好ましい。

溶解補助剤としては、薬物を溶解できるものであれば、特に制限はなく、例えば、クロタミトン；Ｎ－メチルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリブチレングリコール等のポリアルキレングリコール；モノステアリン酸ポリエチレングリコール等のオキシアルキレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；プロピレングリコール等のグリコールを挙げることができる。これらの溶解補助剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶解補助剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．１～１０質量％であることが好ましい。

架橋剤は、ポリアクリル酸中和物同士の架橋反応、及びポリアクリル酸中和物と任意に添加するポリアクリル酸との架橋反応の進行度を調整するための成分であり、当業界で一般的に使用されているものを使用できる。架橋剤としては、例えば、アルミニウム化合物が挙げられる。架橋剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．０１～６質量％であることが好ましい。架橋剤の含有量が当該範囲内であると、皮膚への追従性がより優れたパップ剤が得られる。

保湿剤としては、時間の経過に伴う膏体層からの水分の蒸発を抑制できるものであれば、特に制限はない。保湿剤としては、例えば、濃グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、１，４－ブタンジオール、ポリエチレングリコール、流動パラフィン等の多価アルコールが挙げられる。これらの保湿剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組も合わせて用いてもよい。保湿剤としては、濃グリセリンが好ましい。保湿剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、２０～４０質量％であることが好ましい。

清涼化剤としては、例えば、チモール、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ｌ－イソプレゴール、ハッカ油等を挙げることができる。好ましい清涼化剤は、ｌ－メントールである。清涼化剤の含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．１～３質量％であってもよく、０．５～３質量％であることが好ましい。また、ｌ－メントールの含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．１～０．５質量％であることが好ましく、０．２～０．４質量％であることがより好ましい。ｌ－メントールの含有量が０．１質量％以上であれば、パップ剤の使用者に十分な冷却感を与えることができる。また、ｌ－メントールの含有量が０．５質量％以下であると、ケトプロフェンの保存安定性がより優れる。

安定化剤としては、例えば、オキシベンゾン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エデト酸ナトリウム、ＵＶ吸収剤（例えば、ジベンゾイルメタン誘導体）等が挙げられる。安定化剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．５～３質量％であることが好ましい。

膏体層の質量は、２１４～１０００ｇ／ｍ^２であってもよく、４００～１０００ｇ／ｍ^２であってもよく、４００～６５０ｇ／ｍ^２であってもよい。好ましくは、４００～６５０ｇ／ｍ^２とすることにより、フィット感が良くなり、より長期間の付着性を向上することができる。膏体層の質量が上記範囲であれば、パップ剤全体の厚みを小さくすることができ、皮膚に追従しやすく、さらに、貼付した際に周縁部との段差が小さくなるため、剥離しにくい傾向にある。

膏体層のｐＨは４～８であることが好ましく、４．５～６であることがより好ましい。ｐＨを４以上にすることで、皮膚への刺激性が少なくなり、ｐＨを８以下にすることにより、パップ剤の成型性及び保型性を向上させることができる。特に、支持体が織布、特に編布の場合には、膏体層を形成する際に染み出しを生じることがあるが、ｐＨが５～６．５である場合には染み出しが抑制される傾向にある。なお、ｐＨは、例えば、日本薬局方一般試験法のｐＨ測定法に準じ、ガラス複合電極を用い、試料を精製水で２０倍に希釈して測定することができる。

パップ剤は、膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを備える。剥離ライナーを備えていると、保管時において、膏体層の水含有量が低下するのを抑制でき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。

剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られている素材のライナーを用いることができる。支持体として織布、不織布、編布又は樹脂フィルムを使用する場合、剥離ライナーの素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レーヨン、ポリウレタンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。剥離ライナーの素材としては、ポリプロピレンフィルムが好ましい。

パップ剤は、パウチの内部で保管されていてもよい。パウチの内部に保管されることで、膏体層の水含有量の低下を抑制することでき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる。

パップ剤は、例えば、生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つとを混合し、上述した任意成分を添加して膏体液を得て、この膏体液を剥離ライナー上に均一に展延し、その上に支持体を積層することにより、製造することができる。

本実施形態に係るパップ剤は、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後、周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件で粘弾性試験を行うと、膏体層の損失弾性率が３０００～７０００Ｐａであり、好ましくは５０００～７０００Ｐａである。パップ剤は、支持体に膏体液を展延した後、剥離ライナーを積層することにより製造することができる。また、パップ剤は、剥離ライナーに膏体液を展延し、支持体を積層することにより製造してもよい。上記損失弾性率は、上記方法によりパップ剤を製造した後、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後に測定された数値であることが好ましい。

以下に実施例及び比較例を示して、本発明をより詳細に説明する。

表１の記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液をパップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。

試験１：プローブタック試験
各パップ剤から剥離ライナーを除去し、以下の試験条件でプローブタックを評価した。また、皮膚に貼付してから２４時間後の付着力を想定して、製造したパップ剤を、剥離ライナーを除去した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、同様にプローブタック試験を実施した。
［試験条件］
装置：プローブタックテスター（テスター産業株式会社製）
プローブ：ベークライトプローブ
接触速度：１ｃｍ／秒
接触時間：１秒
保持リング：真鍮製２０ｇ

試験２：ボールタック試験
各パップ剤（大きさ：５０ｍｍ×１００ｍｍ）から剥離ライナーを除去し、ＪＩＳＺ０２３７：２００９に記載の方法に準拠してボールタック試験を実施した。パップ剤の膏体面（皮膚へ貼付する面）が上面になるようにパップ剤を球転装置の傾斜板に配置した。傾斜板の傾斜角は３０°である。膏体層の上端（上側の辺）から１００ｍｍ（助走路）の位置（スタート位置）に、所定の直径を有するボールを配置した場合、ボールが傾斜板上を転がり、膏体層上に５秒間以上留まるかどうかを評価した。配置するボールのサイズは、直径１／３２インチのボールから１／３２インチずつ大きくなる３２種類であり、最も大きいボールの直径は１インチ（３２／３２インチ）である。膏体層上を通過せずに停止したボールのうち、直径が最も大きいボールの直径を記録した。

試験３：１８０°ピール強度試験
製造したパップ剤を幅２．５ｃｍとなるように矩形に切断し、試験板に貼付した。パップ剤をローラーで圧着した後、以下の試験条件で定速剥離した。パップ剤の剥離に要する荷重（ピール強度）を測定した。
また、皮膚に貼付してから２４時間後に剥離する場合の痛みの強弱を推測するために、製造したパップ剤から剥離ライナーを除去して、試験板にローラーで圧着した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、同様に１８０°ピール強度試験を実施した。
［試験条件］
装置：テンシロン型引張試験機（商品名：ＲＴＡ－１００、株式会社エー・アンド・デイ社製）
試験板：ＰＴＦＥ板
剥離速度：３００ｍｍ／分

試験４：粘弾性試験
皮膚に貼付してから２４時間後の付着力を想定して、製造したパップ剤を、剥離ライナーを除去した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、以下の測定条件で損失弾性率を測定した。得られた損失弾性率のうち、周波数１５Ｈｚにおける損失弾性率を記録した。
［測定条件］
装置：レオメーターＨＡＡＫＥＭＡＲＳ－ＩＩＩ（サーモフィッシャー・サイエンティフィック株式会社製）
試料部：直径２０ｍｍの平行平板
ギャップ間隔：１ｍｍ
試料量：０．７ｇ
温度：３２℃
周波数：０．０１～１００Ｈｚ
歪：１％

結果を表２に示す。実施例１～５のパップ剤では、比較例１～２のパップ剤と比べて、２４時間静置した後であってもピール強度の増加が顕著に抑制されていた。一方、プローブタック値については、実施例と比較例の間で大きな違いは見られず、付着力が維持された。比較例１は、０．１～１００Ｈｚの領域において、損失正接（ｔａｎδ）の値が他のパップ剤よりも高かった。比較例２は、０．０１～１００Ｈｚの領域において、貯蔵弾性率（Ｇ’）が他のパップ剤よりも高かった。

ケトプロフェンに代えて、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、フェルビナク又はフルルビプロフェンを使用した以外は、実施例１と同様にして、パップ剤（実施例６～９）を製造した。実施例６～９のパップ剤はいずれも、試験１～４において良好な結果を示した。

Claims

支持体上に膏体層を備え、前記膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを更に備えるパップ剤における、ピール強度の増強を抑制する方法であって、
生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つとを混合し、膏体液を得て、支持体または剥離ライナー上に展延する工程を含み、
前記パップ剤の剥離ライナーを剥がし、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、前記膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａとする、方法。
前記生理活性物質が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
前記脂肪酸アルキルエステルが、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１又は２に記載の方法。
前記アルキレンジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピルを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。