JP7301965B2 - ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物 - Google Patents
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Description
本開示は、ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物に関する。
ペプチドの製造方法としては、固相法、液相法などがある。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではあるが、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡及び担体に担持された状態での反応生成物の解析の点で問題がある。
一方、液相法は、反応性が良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製ができる。しかし、液相法には、カップリング反応及び脱保護の各工程における課題が未だ存在する。
固相法は、反応後の単離及び精製をレジンの洗浄だけで行える点で有利ではあるが、本質的に不均一相の反応であり、低い反応性を補うために反応試薬を過剰量用いる必要があったり、反応の追跡及び担体に担持された状態での反応生成物の解析の点で問題がある。
一方、液相法は、反応性が良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体ペプチドの精製ができる。しかし、液相法には、カップリング反応及び脱保護の各工程における課題が未だ存在する。
従来の保護基形成用試薬としては、特許文献１に記載されたキサンテン化合物、及び、特許文献２に記載されたジフェニルメタン化合物が知られている。
特許文献１：国際公開第２０１８／０２１２３３号
特許文献２：国際公開第２０１０／１１３９３９号
特許文献２：国際公開第２０１０／１１３９３９号
特許文献１には、有機溶媒中で析出しにくく、液－液相分離の操作により分離精製が容易であるキサンテン化合物が記載されているだけで、固－液相分離に適したキサンテン化合物を用いた保護基に関する記載も示唆もない。
本開示の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度及び経時安定性に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
また、本開示の他の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本開示の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環化合物を提供することである。
本開示の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度及び経時安定性に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することである。
また、本開示の他の一実施形態が解決しようとする課題は、脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することである。
また、本開示の更に他の一実施形態が解決しようとする課題は、新規な縮合多環化合物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（１）で表される化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法。
＜１＞ 下記式（１）で表される化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法。
式（１）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡが１つのみ存在する場合は、ＲＡの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＡが複数存在する場合は、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡが１つのみ存在する場合は、ＲＡの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＡが複数存在する場合は、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
＜２＞ 上記式（１）で表される化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である＜１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む、＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、１８以上である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
＜９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１０＞ 上記式（１）中のＲ３及びＲ６の少なくとも一方が、ＲＡである＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
＜３＞ 上記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物である＜２＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程
を更に含む＜３＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜５＞上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含む＜４＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜６＞ 上記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む、＜５＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜７＞ Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含む、＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜８＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、１８以上である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
＜９＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１０＞ 上記式（１）中のＲ３及びＲ６の少なくとも一方が、ＲＡである＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載のペプチドの製造方法。
＜１１＞ 上記ＲＡが、それぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、
Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、
ｍ１０は、１～３の整数を表し、
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、
ｍ１０は、１～３の整数を表し、
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
式（ａ１）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、
ｍ２０は、１～１０の整数を表し、
Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜１２＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１３＞ 上記式（ａ１）における、他の構成と結合するＸ２０が、－Ｏ－である＜１１＞に記載のペプチド化合物の製造方法。
＜１４＞ 下記式（１）で表される化合物を含む保護基形成用試薬。
＜１４＞ 下記式（１）で表される化合物を含む保護基形成用試薬。
式（１）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
＜１５＞ 上記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である＜１４＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である＜１４＞又は＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 下記式（１ａ）で表される縮合多環化合物。
＜１６＞ 上記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である＜１４＞又は＜１５＞に記載の保護基形成用試薬。
＜１７＞ 下記式（１ａ）で表される縮合多環化合物。
式（１ａ）中、Ｙａ１は－ＯＲａ１７、－ＮＨＲａ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒａ１７は水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒａ１８は水素原子又は炭素数１０以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙａ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲａ１００＝ＣＲａ１０１－、－ＣＲａ１０２Ｒａ１０３－ＣＲａ１０４Ｒａ１０５）－、又は、－ＣＲａ１０６Ｒａ１０７－を表し、上記Ｒ１１０はＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒａ１００～Ｒａ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａ１～Ｒａ８はそれぞれ独立にＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、
Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡは、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
Ｙａ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲａ１００＝ＣＲａ１０１－、－ＣＲａ１０２Ｒａ１０３－ＣＲａ１０４Ｒａ１０５）－、又は、－ＣＲａ１０６Ｒａ１０７－を表し、上記Ｒ１１０はＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒａ１００～Ｒａ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａ１～Ｒａ８はそれぞれ独立にＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、
Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡは、少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
＜１８＞ 上記式（１ａ）中のＲ３及びＲ６の少なくとも一方が、ＲＡである、＜１７＞に記載の縮合多環化合物。
＜１９＞ 上記式（１ａ）中のＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜１７＞又は＜１８＞に記載の縮合多環化合物。
＜１９＞ 上記式（１ａ）中のＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜１７＞又は＜１８＞に記載の縮合多環化合物。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
式（ａ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜２０＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１９＞に記載の縮合多環化合物。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜２１＞ 上記式（ａ１）における他の構成と結合するＸ２０が、－Ｏ－である＜１９＞に記載の縮合多環化合物。
本発明の一実施形態によれば、脱保護速度及び経時安定性に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環化合物を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な縮合多環化合物を提供することができる。
以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は次の意味を有する。 「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含する。
化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
アルキル基は、鎖状でも分岐状でもよく、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
炭素数２～６のアルケニル基としては、１－プロぺニルが挙げられる。
アリール基としては、炭素数６～１４のアリール基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル基としては、ベンジルが挙げられる。
炭素数１～６のアシル基としては、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基としは、ベンジルカルボニルが挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基が挙げられる。Ｂｏｃ基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味する。
炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を意味する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は次の意味を有する。 「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含する。
化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
アルキル基は、鎖状でも分岐状でもよく、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。炭素数（「炭素原子数」ともいう。）１～６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
炭素数２～６のアルケニル基としては、１－プロぺニルが挙げられる。
アリール基としては、炭素数６～１４のアリール基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
シリル基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル基としては、ベンジルが挙げられる。
炭素数１～６のアシル基としては、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基としは、ベンジルカルボニルが挙げられる。
炭素数１～６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基が挙げられる。Ｂｏｃ基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味する。
炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を意味する。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される化合物を用いる工程を含む。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、下記式（１）で表される化合物を用いる工程を含む。
式（１）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又は、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう）を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８は、それぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡが１つのみ存在する場合は、ＲＡの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＡが複数存在する場合は、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８は、それぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡが１つのみ存在する場合は、ＲＡの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＡが複数存在する場合は、ＲＡの少なくとも１つの上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
本開示の一実施形態によれば、収率に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。特に脱保護速度及び経時安定性に優れるペプチド化合物の製造方法を提供することができる。上記効果が得られる詳細なメカニズムは不明であるが、以下のように推測される。
なお、経時安定性に優れるとは、保管中に本開示に係る式（１）で表される縮合多環化合物が分解しないこと、又は、本開示に係る式（１）で表される縮合多環化合物で保護された化合物が、脱保護条件以外のときに脱保護及び分解しないことを意味する。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つの炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有することから、保護された化合物は疎水性の溶剤溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、ＲＡ中の脂肪族炭化水素基が凝集することや、縮合多環構造を有することにより、得られるペプチド化合物において、縮合多環構造同士によるスタッキング相互作用が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。
言い換えれば、式（１）で保護された化合物を反応に供する場合、反応溶剤である疎水性溶剤への溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、固－液相分離に好適であり、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定している。
なお、経時安定性に優れるとは、保管中に本開示に係る式（１）で表される縮合多環化合物が分解しないこと、又は、本開示に係る式（１）で表される縮合多環化合物で保護された化合物が、脱保護条件以外のときに脱保護及び分解しないことを意味する。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つの炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を有することから、保護された化合物は疎水性の溶剤溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、ＲＡ中の脂肪族炭化水素基が凝集することや、縮合多環構造を有することにより、得られるペプチド化合物において、縮合多環構造同士によるスタッキング相互作用が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。
言い換えれば、式（１）で保護された化合物を反応に供する場合、反応溶剤である疎水性溶剤への溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、固－液相分離に好適であり、得られる化合物（ペプチド化合物等）の収率に優れると推定している。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物により保護された化合物は、脱保護速度が速いため副反応が抑えられ、得られるペプチド化合物等の収率に優れると推定している。脱保護速度に優れる理由は、式（１）で表される化合物は、特許文献２に記載のジフェニルメタン型の化合物と比べて、縮合多環構造を有しており、またＹ２の電子供与性の置換基により、Ｙ１が連結する炭素原子の電子密度が向上するため脱保護速度に優れるためと推定される。
本開示に係る式（１）で表される化合物、及び式（１）で表される化合物により保護された化合物は、特許文献１に記載のシリルオキシ構造を有さない脂肪族炭化水素基であることから、常温で固体であり、分子間の反応性に劣るため、保存安定性に優れ、副生成物の生成が抑制されるため収率に優れると推定している。
液－液相分離に適した保護基が記載された特許文献１において、液－液相分離に適した保護基のシリルオキシ構造を有する炭化水素基を、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素基に変更することは記載も示唆も一切ない。また、液－液相分離のタグをシリル基からアルキル基に変更する動機づけはない。
特に、医薬品製造における品質管理（ＧＭＰ）上、医薬品原料の保存安定性は重要である。本開示に係る式（１）で表される化合物、及び式（１）で表される化合物により保護された化合物は、保存安定性に優れるので、医薬品製造に特に好適に用いることができる。
以上のことから本開示に係る式（１）で表される化合物により保護された化合物は、脱保護速度と経時安定性を両立できる。なお、本明細書において、脱保護速度が速いことを脱保護速度に優れるという。
更にまた、副反応が生じ易い非天然アミノ酸を含む非天然ペプチドのような難合成ペプチドでも、副反応を抑制し高純度で合成できる。
本開示の製造方法では、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能であり、酸に弱いペプチド、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド合成に好適である。
本開示に係る式（１）で表される化合物、及び式（１）で表される化合物により保護された化合物は、特許文献１に記載のシリルオキシ構造を有さない脂肪族炭化水素基であることから、常温で固体であり、分子間の反応性に劣るため、保存安定性に優れ、副生成物の生成が抑制されるため収率に優れると推定している。
液－液相分離に適した保護基が記載された特許文献１において、液－液相分離に適した保護基のシリルオキシ構造を有する炭化水素基を、炭素数が１２以上の脂肪族炭化水素基に変更することは記載も示唆も一切ない。また、液－液相分離のタグをシリル基からアルキル基に変更する動機づけはない。
特に、医薬品製造における品質管理（ＧＭＰ）上、医薬品原料の保存安定性は重要である。本開示に係る式（１）で表される化合物、及び式（１）で表される化合物により保護された化合物は、保存安定性に優れるので、医薬品製造に特に好適に用いることができる。
以上のことから本開示に係る式（１）で表される化合物により保護された化合物は、脱保護速度と経時安定性を両立できる。なお、本明細書において、脱保護速度が速いことを脱保護速度に優れるという。
更にまた、副反応が生じ易い非天然アミノ酸を含む非天然ペプチドのような難合成ペプチドでも、副反応を抑制し高純度で合成できる。
本開示の製造方法では、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能であり、酸に弱いペプチド、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド合成に好適である。
以下、本開示に係るペプチド化合物の製造方法について、詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、式（１）で表される化合物は、保護基の形成だけでなく、ペプチド化合物の変性、水又は有機溶媒等への溶解度の調整、結晶化性の改良、多量体化等に用いることができる。
中でも、式（１）で表される化合物は、保護基の形成に用いることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物におけるＣ末端保護基の形成に用いることがより好ましい。
＜式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物＞
本開示に係る式（１）で表される化合物について、以下、詳述する。
〔Ｙ１〕
式（１）におけるＹ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表す。
本開示に係る式（１）で表される化合物について、以下、詳述する。
〔Ｙ１〕
式（１）におけるＹ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表す。
ハロゲン原子としては、反応収率及び保管安定性の観点から、臭素原子、塩素原子が好ましい。
Ｒ１７における活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、脱保護速度及び経時安定性の観点から、カルボニルオキシコハク酸イミド等が好ましく挙げられる。
Ｒ１７における活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、脱保護速度及び経時安定性の観点から、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が好ましく挙げられる。
中でもＲ１７は水素原子又は活性エステル型保護基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ１７における活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、脱保護速度及び経時安定性の観点から、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が好ましく挙げられる。
中でもＲ１７は水素原子又は活性エステル型保護基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ１８におけるアルキル基としては、炭素数１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。中でも、メチル基、及び、エチル基がより好ましく挙げられる。
Ｒ１８におけるアリールアルキル基としては、炭素数７～３０のアリールアルキル基が挙げられ、炭素数７～２０のアリールアルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０のアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
Ｒ１８におけるヘテロアリールアルキル基としては、炭素数５～３０のヘテロアリールアルキル基が挙げられ、炭素数５～２０のヘテロアリールアルキル基であることが好ましく、炭素数５～１６のヘテロアリールアルキル基（例えば、炭素数４～１０のヘテロアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、インドリルメチル基、フルフリル基、ベンゾフラニルメチル基、チオフェニルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基等が挙げられる。
Ｒ１８におけるアリールアルキル基としては、炭素数７～３０のアリールアルキル基が挙げられ、炭素数７～２０のアリールアルキル基であることが好ましく、炭素数７～１６のアラルキル基（例えば、炭素数６～１０のアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
Ｒ１８におけるヘテロアリールアルキル基としては、炭素数５～３０のヘテロアリールアルキル基が挙げられ、炭素数５～２０のヘテロアリールアルキル基であることが好ましく、炭素数５～１６のヘテロアリールアルキル基（例えば、炭素数４～１０のヘテロアリール基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、インドリルメチル基、フルフリル基、ベンゾフラニルメチル基、チオフェニルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基等が挙げられる。
中でも、脱保護速度及び経時安定性の観点から、Ｒ１８は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６のアリールアルキル基又はＦｍｏｃ基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基又はＦｍｏｃ基であることがより好ましく、水素原子、又はＦｍｏｃ基であることが更に好ましい。Ｒ１８がＦｍｏｃ基である場合、後述するＤＢＵ等の塩基でＦｍｏｃ基を脱保護することで、ＹＡが－ＮＨ２になることから、Ｒ１８がＦｍｏｃ基である場合、及び、Ｒ１８が水素原子である場合とは等価であると見なすことができる。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、Ｙ１としては、－ＯＲ１７（Ｒ１７は水素原子又は活性エステル型保護基である）、－ＮＨＲ１８（Ｒ１８は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、アラルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基である）、又は、ハロゲン原子であることが好ましく、－ＯＲ１７（Ｒ１７は水素原子又は活性エステル型保護基である）、又は、－ＮＨＲ１８（Ｒ１８は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又はＦｍｏｃ基である）であることがより好ましく、－ＮＨＲ１８（Ｒ１８は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基）であることが更に好ましい。
〔Ｙ２〕
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０－を表す。
Ｒ１１０はＲＡであることが好ましい。ＲＡとしては、後述するＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
Ｒ１００～Ｒ１０７におけるアルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１又は２のアルキル基であることが更に好ましい。
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０－を表す。
Ｒ１１０はＲＡであることが好ましい。ＲＡとしては、後述するＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
Ｒ１００～Ｒ１０７におけるアルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１又は２のアルキル基であることが更に好ましい。
－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－におけるＲ１００及びＲ１０１としては、それぞれ同一の基であることが好ましく、炭素数１～５のアルキル基又は水素原子であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基又は水素原子であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基又は水素原子であることが特に好ましく、Ｒ１００及びＲ１０１の両方が水素原子であることが最も好ましい。
具体例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）－等が挙げられる。
具体例としては、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）－等が挙げられる。
－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－におけるＲ１０２～Ｒ１０５としては、それぞれ異なっていてもよいが、Ｒ１０２及びＲ１０４とＲ１０３及びＲ１０５とがそれぞれ同一の基であることが好ましい。
Ｒ１０２及びＲ１０４としては、炭素数１～５のアルキル基又は水素原子であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基又は水素原子であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基又は水素原子であることが特に好ましく、両方が水素原子であることが最も好ましい。
Ｒ１０３及びＲ１０５としては、炭素数１～５のアルキル基又は水素原子であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基又は水素原子であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基又は水素原子であることが特に好ましく、両方が水素原子であることが最も好ましい。
具体例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－等が挙げられる。
Ｒ１０２及びＲ１０４としては、炭素数１～５のアルキル基又は水素原子であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基又は水素原子であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基又は水素原子であることが特に好ましく、両方が水素原子であることが最も好ましい。
Ｒ１０３及びＲ１０５としては、炭素数１～５のアルキル基又は水素原子であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基又は水素原子であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基又は水素原子であることが特に好ましく、両方が水素原子であることが最も好ましい。
具体例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－等が挙げられる。
－ＣＲ１０６Ｒ１０７－におけるＲ１０６Ｒ１０７としては、それぞれ同一の基であることが好ましく、炭素数１～５のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～３の炭素数のアルキル基であることが更に好ましく、炭素数１若しくは２のアルキル基であることが特に好ましい。
具体例としては、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２－等が挙げられる。
具体例としては、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２－等が挙げられる。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、Ｙ２としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０－が好ましく、酸素原子（－Ｏ－）、又は、硫黄原子（－Ｓ－）であることがより好ましく、酸素原子（－Ｏ－）であることが更に好ましい。
〔Ｒ１～Ｒ８〕
Ｒ１～Ｒ８は、それぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。化合物中に、ＲＡが１つのみ存在する場合、上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、化合物中に、ＲＡが複数存在する場合、その少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。但し、ＲＡはシリル基及びシリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。Ｒ１～Ｒ８のうち１つのみがＲＡであることが好ましく、Ｒ３又はＲ６だけがＲＡであることがより好ましく、Ｒ１～Ｒ５及びＲ７～Ｒ８はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基であり、Ｒ３又はＲ６はＲＡであることが更に好ましい。
Ｒ１～Ｒ８としてはＲＡ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はアルコキシ基が好ましく、ＲＡ、水素原子、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
Ｒ１～Ｒ８は、それぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、上記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。化合物中に、ＲＡが１つのみ存在する場合、上記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、化合物中に、ＲＡが複数存在する場合、その少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。但し、ＲＡはシリル基及びシリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。Ｒ１～Ｒ８のうち１つのみがＲＡであることが好ましく、Ｒ３又はＲ６だけがＲＡであることがより好ましく、Ｒ１～Ｒ５及びＲ７～Ｒ８はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基であり、Ｒ３又はＲ６はＲＡであることが更に好ましい。
Ｒ１～Ｒ８としてはＲＡ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はアルコキシ基が好ましく、ＲＡ、水素原子、フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
本明細書中、ＲＡにおける「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（環Ａに結合する結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基などが挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキル基等が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮合構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキニル基等が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール、エストラジオール等が好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」における「脂肪族炭化水素基」の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（１価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）や、各種ステロイド基から水酸基などを除外した基などが挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキル基等が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮合構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルケニル基等が好ましく、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキニル基等が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール、エストラジオール等が好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」のＲ１～Ｒ８の結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する「脂肪族炭化水素基」又は上記「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素結合で結合しているものであっても、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、―ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。好ましくは、化合物の合成のし易さの点から、Ｒ１～Ｒ８の結合（置換）は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、－Ｏ－を介するものであることが特に好ましい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」のＹ２におけるＮへの結合（置換）は、化合物合成のし易さの観点から、上記ＲＡ中に存在する「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素－窒素結合で結合しているものが好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物において、ＲＡが１つのみ存在する場合は、ＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、ＲＡが複数存在する場合は、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、脱保護速度及び経時安定性の観点から、１８以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることが特に好ましく、３６～８０であることが最も好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
更に上記脂肪族炭化水素基は、経時安定性の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
また、本開示に係る式（１）で表される化合物は、少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であり、少なくとも１つのＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する化合物であることが更に好ましい。
更に上記脂肪族炭化水素基は、経時安定性の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、１２～２００であることが好ましく、１８～１５０であることがより好ましく、１８～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
上記式（１）で表される化合物は、脱保護速度及び経時安定性の観点から、Ｒ１～Ｒ８の少なくとも１つが、ＲＡであることが好ましく、Ｒ２～Ｒ７の少なくとも１つが、ＲＡであることがより好ましく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及び、Ｒ７からなる群より選ばれる少なくとも１つが、ＲＡであることが更に好ましく、Ｒ３及びＲ６のいずれか一方が、ＲＡであることが特に好ましく、Ｒ３又はＲ６が、ＲＡであることが最も好ましい。
式（１）において、少なくとも１つのＲＡが、脱保護速度及び経時安定性の観点から、下記式（ｆ１）又は、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
式（ａ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
式（ｂ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｅ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
式（ｆ１）におけるｍ９は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基、又は、ナフタレンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることが特に好ましい。
また、上記式（ｆ１）で表される基は、脱保護速度及び経時安定性の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
上記式（１）で表される化合物は、脱保護速度及び経時安定性の観点から、下記式（１０）で表される化合物であることが好ましい。
式（１０）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒ１８は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又は、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（ＲＡ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さず、ｎ１０及びｎ１１はそれぞれ独立に、０～４の整数を表し、ｎ１０及びｎ１１の両方が０になることはない。
Ｙ２は、－Ｎ（ＲＡ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、上記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さず、ｎ１０及びｎ１１はそれぞれ独立に、０～４の整数を表し、ｎ１０及びｎ１１の両方が０になることはない。
式（１０）中、Ｙ１、及び、ＲＡはそれぞれ、式（１）におけるＹ１、及び、ＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）におけるｎ１０及びｎ１１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、ｎ１０及びｎ１１のいずれか一方が０であり、他方が１であることがより好ましい。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、ＲＡは、縮合多環の２位、３位、４位、５位、６位及び７位のいずれかに結合することが好ましく、縮合多環の２位、３位、６位及び７位のいずれかに結合することがより好ましく、縮合多環の３位、及び、６位のいずれかに結合することが更に好ましい。
式（１０）におけるｎ１０及びｎ１１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、ｎ１０及びｎ１１のいずれか一方が０であり、他方が１であることがより好ましい。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、ＲＡは、縮合多環の２位、３位、４位、５位、６位及び７位のいずれかに結合することが好ましく、縮合多環の２位、３位、６位及び７位のいずれかに結合することがより好ましく、縮合多環の３位、及び、６位のいずれかに結合することが更に好ましい。
式（１０）で表される化合物は、脱保護速度及び経時安定性の観点から、式（１００）又は式（２００）で表される化合物であることが好ましく、式（１００）で表される化合物であることがより好ましい。
式（１００）又は式（２００）中、Ｙ１は、－ＯＨ、又は、－ＮＨＲ１８、を表し、Ｒ１８は、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、又は、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡの少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さず、ｎ１００及びｎ２００はそれぞれ独立に、１～４の整数を表す。
式（１００）及び式（２００）中のＲＡは、式（１）におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。式（１００）及び式（２００）中のＹ１におけるＲ１８は、式（１）中のＹ１におけるＲ１８と同義であり、好ましい態様も同様である。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、ＲＡは、縮合多環の２位、３位、及び、４位のいずれかに結合することが好ましく、縮合多環の２位、及び、３位のいずれかに結合することがより好ましく、縮合多環の３位に結合することが更に好ましい。
ｎ１００及びｎ２００は、１～３の整数であることが好ましく、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
脱保護速度及び経時安定性の観点から、ＲＡは、縮合多環の２位、３位、及び、４位のいずれかに結合することが好ましく、縮合多環の２位、及び、３位のいずれかに結合することがより好ましく、縮合多環の３位に結合することが更に好ましい。
ｎ１００及びｎ２００は、１～３の整数であることが好ましく、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（１０）、式（１００）及び式（２００）におけるＲＡは、脱保護速度及び経時安定性の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）のいずれかで表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）のいずれかで表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
式（１０）、式（１００）及び式（２００）におけるＹ１におけるＲ１８としては、脱保護速度及び経時安定性の観点から、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６のアリールアルキル基又はＦｍｏｃ基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基又はＦｍｏｃ基であることがより好ましく、水素原子、又はＦｍｏｃ基であることが更に好ましい。
式（１０）、式（１００）及び式（２００）におけるＹ１におけるＲ１８としては、脱保護速度及び経時安定性の観点から、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６のアリールアルキル基又はＦｍｏｃ基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基又はＦｍｏｃ基であることがより好ましく、水素原子、又はＦｍｏｃ基であることが更に好ましい。
式（１）で表される化合物が、式（１００）で表される化合物である場合、脱保護速度及び経時安定性の観点から、ＲＡは、縮合多環の３位に結合し、Ｙ１は、－ＮＨＲ１８（好ましくは水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１６のアリールアルキル基又はＦｍｏｃ基、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基又はＦｍｏｃ基、更に好ましくは水素原子、又はＦｍｏｃ基である）を表し、ＲＡが、上記式（ｆ１）（好ましくは、（ｆ２）で表される基）であることが好ましい。
式（ｆ１）中、ｍ９、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ１０及びＡｒ１は、上述の式（ｆ１）中、ｍ９、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ１０及びＡｒ１と同義であり、好ましい態様も同様である。また、式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ１）中、ｍ９、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ１０及びＡｒ１は、上述の式（ｆ１）中、ｍ９、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ１０及びＡｒ１と同義であり、好ましい態様も同様である。また、式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１）で表される化合物の分子量は、特に制限はないが、脱保護速度、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
式（１）で表される化合物の具体例としては、下記に示す化合物が好ましく挙げられるが、これらに限定されないことは言うまでもない。なお、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表す。
＜式（１）で表される化合物の製造方法＞
本開示に係る式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
式（１）で表される化合物の製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
式（１）で表される化合物の製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される化合物の合成方法は、特に限定されるものではないが、例えば、３－ヒドロキシキサントン等を出発原料として、以下のスキームに従って合成することができる。また、国際公開第２０１８／０２１２３３号に記載の合成方法を参考に合成することもできる。
Ｒ１ｒ～Ｒ８ｒはそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、Ｒ１ｒ～Ｒ８ｒ及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを表す。Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。Ｒ１８０は水素原子、アルキル基、又はＦｍｏｃ基を表す。
（ペプチド化合物の製造方法）
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、
上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、
上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法において、上記式（１）で表される化合物を用いる工程が、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程であることが好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、ペプチド化合物の合成容易性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程に加え、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を更に含むことがより好ましく、
上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが更に好ましく、
上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが特に好ましい。
また、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
更に、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される化合物を溶媒に溶解する溶解工程を更に含むことが好ましい。
以下、上述した各工程等について詳細に説明する。
＜溶解工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程の前に、上記式（１）で表される化合物を溶媒に溶解する溶解工程を含むことが好ましい。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、上記溶媒における溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の溶解度の高い溶媒を選択することが好ましい。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等の非極性有機溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、上記ハロゲン化炭素類や非極性有機溶媒に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を、式（１）で表される化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１７、２１、３、３６５－３６９に記載の溶剤を使用してもよい。
＜Ｃ末端保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１～１．５であることが特に好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程を含むことが好ましい。
上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物としては、特に制限はなく、公知のものを用いることができるが、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であることが好ましく、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物であることがより好ましい。
また、上記Ｃ末端保護工程に用いられるアミノ酸化合物、又は、ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
反応基質であるアミノ酸化合物又はペプチド化合物の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対し、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましく、１モル当量～２モル当量であることが更に好ましく、１～１．５であることが特に好ましい。
式（１）におけるＹ１が－ＯＨである上記式（１）で表される化合物を用いる場合は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、酸触媒中で反応させることが好ましく挙げられる。
式（１）におけるＹ１が－ＮＨＲ１８である上記式（１）で表される化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、縮合剤と塩基と反応させることが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
式（１）におけるＹ１が－ＮＨＲ１８である上記式（１）で表される化合物を用いる場合は、縮合添加剤（縮合活性化剤）存在下、縮合剤を添加するか、縮合剤と塩基と反応させることが好ましく挙げられる。
縮合添加剤の使用量は、上記式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物１モル当量に対して、０．０５モル当量～１．５モル当量であることが好ましい。
縮合剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤が、本開示においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、その塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、及び、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ）等を挙げることができる。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
中でも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＣＯＭＵが好ましい。
縮合剤の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、１モル当量～１０モル当量であることが好ましく、１モル当量～５モル当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる酸触媒としては、ペプチド合成において一般的に用いられる酸触媒を制限なく用いることができ、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
中でもメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
酸触媒の使用量は、上記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．０５モル当量～１．５モル当量であることがより好ましく、０．１モル当量～０．３モル当量であることが更に好ましい。
上記Ｃ末端保護工程において、反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するため、
活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
活性化剤を添加することが好ましい。
本開示における活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。
活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤を制限なく用いることができ、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、ボロン酸誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル １－ヒドロキシトリアゾール－４－カルボキシレート（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアゾジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。中でも、４－ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、又は、Ｏｘｙｍａが好ましい。
活性化剤の使用量は、アミノ酸化合物又はペプチド化合物に対して、０モル当量を超え４．０モル当量であることが好ましく、０．１モル当量～１．５モル当量であることがより好ましい。
塩基としては、ペプチド合成において一般的に用いられる塩基を制限なく用いることができ、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～８０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
反応温度は、特に制限はないが、－１０℃～８０℃であることが好ましく、０℃～４０℃であることがより好ましい。反応時間は、特に制限はないが、１時間～３０時間であることが好ましい。
反応の進行の確認は、一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等を用いて反応を追跡することができる。
また、上記Ｃ末端保護工程により得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物は、精製してもよい。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒（反応溶媒）に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離する。そして、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましい。
具体的には、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行う。反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって、凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。
置換溶媒又は極性溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
例えば、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を溶媒（反応溶媒）に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物を単離する。そして、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解している溶媒を変化させ（例、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、再沈殿させる方法が好ましい。
具体的には、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行う。反応後、溶媒を留去後、溶媒置換するか、溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加することによって、凝集物を沈殿化し不純物を淘汰する。
置換溶媒又は極性溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、水等の極性有機溶媒を単独又は混合して用いる。すなわち、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒置換としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒、ＴＨＦ等を用いて、沈殿化にはメタノール、アセトニトリルや水等の極性有機溶媒を用いる。
＜Ｎ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、又はＺ基ともいう。）、又は、Ｆｍｏｃ基が好適に用いられる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程を含むことが好ましい。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能であるが、本開示においては、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｃｂｚ基、又はＺ基ともいう。）、又は、Ｆｍｏｃ基が好適に用いられる。
脱保護条件は、当該一時保護基の種類により適宜選択されるが、上記式（１）で表される化合物由来の保護基の除去とは異なる条件により脱保護できる基が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより行われ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより行われる。当該反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンや、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）などの求核性のない有機塩基等が挙げられる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
溶媒としては、上記溶解工程において上述した溶剤を好適に用いることができる。
＜ペプチド鎖延長工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程を含むことが好ましい。
上記ペプチド鎖延長工程は、上述した縮合剤、縮合添加剤等を使用し、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で好適に行われる。
Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物としては、特に制限はなく、所望のものを用いることができるが、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸化合物、又は、Ｆｍｏｃ保護ペプチド化合物を好適に用いることができる。
また、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物におけるＣ末端部分以外のヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、アミド基、イミダゾール基、インドール基、グアニジル基、メルカプト基等は後述する保護基等の公知の保護基により保護されていることが好ましい。
＜沈殿工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
沈殿工程は、上記Ｃ末端保護工程の精製（再沈殿）と同様にして行うことができる。
具体的には、前段の反応後に反応溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加する。この場合、反応溶媒は非極性有機溶媒としてはＴＨＦを用い、極性溶媒はアセトニトリルを用いる。非極性有機溶媒と極性溶媒との使用割合（体積基準）は、１：１～１：１００が好ましく、１：３～１：５０がより好ましく、１：５～１：２０がさらに好ましい。この使用割合の場合、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を効率的に沈殿させることができ、目的物を効率的に精製することができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程を更に含むことが好ましい。
沈殿工程は、上記Ｃ末端保護工程の精製（再沈殿）と同様にして行うことができる。
具体的には、前段の反応後に反応溶媒を留去せずに、反応系へ極性溶媒を添加する。この場合、反応溶媒は非極性有機溶媒としてはＴＨＦを用い、極性溶媒はアセトニトリルを用いる。非極性有機溶媒と極性溶媒との使用割合（体積基準）は、１：１～１：１００が好ましく、１：３～１：５０がより好ましく、１：５～１：２０がさらに好ましい。この使用割合の場合、Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を効率的に沈殿させることができ、目的物を効率的に精製することができる。
＜鎖延長＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、上記沈殿工程の後に、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程をこの順で１回以上更に含むことが好ましい。
上記３工程を繰り返し行うことにより、得られるペプチド化合物の鎖延長を容易に行うことができる。
上記３工程における各工程は、上述した対応する各工程と同様に行うことができる。
＜Ｃ末端脱保護工程＞
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を添加する方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸などが挙げられ、強酸で分解しないペプチドに対しては、ＴＦＡが好ましく、強酸で分解するペプチドに対しては、ＴＦＥ、ＨＦＩＰ、又は、酢酸が好ましい。酸の濃度は、伸長するアミノ酸の側鎖保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、０．０１質量％～１００質量％が挙げられる。
ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下が特に好ましい。
ＴＦＡの濃度は、使用する溶媒の全体積に対し、１０体積％以下が好ましく、５体積％以下がより好ましく、５体積％以下が更に好ましく、１体積％以下が特に好ましい。下限値は、０．０１体積％が好ましく、０．１体積％がより好ましく、０．５体積％が更に好ましい。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下が更に好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、Ｃ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含むことが好ましい。
上記Ｃ末端脱保護工程において、所望のアミノ酸残基数を有するＣ末端保護ペプチド化合物における上記式（１）で表される化合物により形成されたＣ末端保護基を除去することによって、最終目的物であるペプチド化合物を得ることができる。
Ｃ末端保護基の除去方法としては、酸性化合物を用いた脱保護方法が好ましく挙げられる。
例えば、酸触媒を添加する方法や金属触媒を用いて水素添加する方法が挙げられる。酸触媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、酢酸などが挙げられ、強酸で分解しないペプチドに対しては、ＴＦＡが好ましく、強酸で分解するペプチドに対しては、ＴＦＥ、ＨＦＩＰ、又は、酢酸が好ましい。酸の濃度は、伸長するアミノ酸の側鎖保護基及び脱保護条件に応じ、適宜選択することができ、使用する溶媒の全質量に対し、０．０１質量％～１００質量％が挙げられる。
ＴＦＡの濃度は、７０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、１０質量％以下が特に好ましい。
ＴＦＡの濃度は、使用する溶媒の全体積に対し、１０体積％以下が好ましく、５体積％以下がより好ましく、５体積％以下が更に好ましく、１体積％以下が特に好ましい。下限値は、０．０１体積％が好ましく、０．１体積％がより好ましく、０．５体積％が更に好ましい。
脱保護時間は、５時間以下が好ましく、３時間以下がより好ましく、１時間以下が更に好ましい。
本開示においては、弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護が可能であり、得られるペプチドの副反応を抑制することが可能である。
弱酸条件下でのＣ末端保護基の脱保護が好適なペプチド（すなわち、酸に弱いペプチド）としては、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチドが挙げられる。
得られるペプチドの副反応を抑制し、かつ、経時安定性の観点から、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、酸に弱いペプチド化合物の製造方法が好ましく、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド化合物の製造方法がより好ましい。
弱酸条件下でのＣ末端保護基の脱保護が好適なペプチド（すなわち、酸に弱いペプチド）としては、例えば、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチドが挙げられる。
得られるペプチドの副反応を抑制し、かつ、経時安定性の観点から、本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、酸に弱いペプチド化合物の製造方法が好ましく、Ｎ－アルキルアミド構造を有するペプチド化合物の製造方法がより好ましい。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により得られた最終目的物であるペプチド化合物は、ペプチド化学で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物であるペプチド化合物を単離精製することができる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法により製造されるペプチドの種類は特に限定されないが、ペプチド化合物のアミノ酸残基数が、例えば、数十以下程度であることが好ましい。本開示に係るペプチド化合物の製造方法によって得られるペプチドは、既存の又は未知の合成ペプチドや天然ペプチドと同様に、様々な分野、例えばこれに限定されないが、医薬、食品、化粧品、電子材料、バイオセンサー等の分野に利用できる。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法は、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で上記沈殿工程を適宜省略することも可能である。
本開示に係るペプチド化合物の製造方法に用いられるアミノ酸化合物、及び、ペプチド化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、グアジニル基、メルカプト基等を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基、アリール基、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、炭素数１～６のアシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基、炭素数７～１４のアラルキルオキシカルボニル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基、炭素数２～６のアルケニル基等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、及び、ニトロ基よりなる群から選ばれる１個～３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、上記ヒドロキシ基の保護基、トリチル基等が挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ（炭素数１～６のアルキル）アセタール）等が挙げられる。
グアニジル基の保護基としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
これらの保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド等を使用する方法、還元法等が用いられる。
グアニジル基の保護基としては、例えば、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基、２，３，４，５，６－ペンタメチルベンゼンスルホニル基、トシル基、ニトロ基等が挙げられる。
メルカプト基（スルフヒドリル基）の保護基としては、例えば、トリチル基、４－メチルベンジル基、アセチルアミノメチル基、ｔ－ブチル基、ｔ－ブチルチオ基等が挙げられる。
これらの保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド等を使用する方法、還元法等が用いられる。
（保護基形成用試薬）
本開示に係る保護基形成用試薬は、上記式（１）で表される化合物を含む。本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。特に脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（１）で表される化合物の好ましい態様と同様である。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、上記式（１）で表される化合物を含む。本発明の他の一実施形態によれば、収率に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。特に脱保護速度及び経時安定性に優れる保護基形成用試薬を提供することができる。
本開示に係る保護基形成用試薬は、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬であることが好ましく、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬であることがより好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される化合物の好ましい態様は、上述した本開示に係る式（１）で表される化合物の好ましい態様と同様である。
本開示に係る保護基形成用試薬における式（１）で表される縮合多環芳香族炭化水素化合物の含有量は、特に制限はないが、保護基形成用試薬の全質量に対し、０．１質量％～１００質量％であることが好ましく、１質量％～１００質量％であることがより好ましく、３質量％～１００質量％であることが更に好ましい。
本開示に係る保護基形成用試薬は、式（１）で表される化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。
（式（１ａ）で表される縮合多環化合物）
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される縮合多環化合物である。
本開示に係る化合物は、下記式（１ａ）で表される縮合多環化合物である。
式（１ａ）中、Ｙａ１は－ＯＲａ１７、－ＮＨＲａ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、上記Ｒａ１７は水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、上記Ｒａ１８は水素原子又は炭素数１０以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、又はＦｍｏｃ基を表し、
Ｙａ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲａ１００＝ＣＲａ１０１－、－ＣＲａ１０２Ｒａ１０３－ＣＲａ１０４Ｒａ１０５）－、又は、－ＣＲａ１０６Ｒａ１０７－を表し、上記Ｒ１１０はＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒａ１００～Ｒａ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａ１～Ｒａ８はそれぞれ独立にＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、
Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡは、少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
Ｙａ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲａ１００＝ＣＲａ１０１－、－ＣＲａ１０２Ｒａ１０３－ＣＲａ１０４Ｒａ１０５）－、又は、－ＣＲａ１０６Ｒａ１０７－を表し、上記Ｒ１１０はＲＡ又はアルキル基を表し、上記Ｒａ１００～Ｒａ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａ１～Ｒａ８はそれぞれ独立にＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、
Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡは、少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
本開示に係る化合物である式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、新規な化合物であり、ペプチド化合物の製造に好適に用いることができる。中でも、保護基形成用試薬として好適に用いることができ、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬としてより好適に用いることができ、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬として特に好適に用いることができる。
式（１ａ）中、Ｒａ１７及びＲａ１８は、式（１）中のＲ１７及びＲ１８と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１ａ）におけるＹａ２は、式（１）中にＹ２と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１ａ）におけるＲＡは、式（１）中にＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１ａ）におけるＹａ２は、式（１）中にＹ２と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１ａ）におけるＲＡは、式（１）中にＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有すること以外は、上述した本開示に係るペプチド化合物の製造方法において上述した式（１）で表される化合物と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
上記式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有する化合物であり、脱保護速度及び経時安定性の観点から、Ｒａ３及びＲａ６の少なくとも１つはＲＡを有する化合物であることが好ましく、Ｒａ３及びＲａ６のいずれか１つはＲＡを有する化合物であることがより好ましい。
上記式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、脱保護速度及び経時安定性の観点から、下記式（１００ａ）又は式（２００ａ）のいずれかで表される化合物であることが好ましく、下記式（１００ａ）で表される化合物であることがより好ましい。
式（１００ａ）、及び、式（２００ａ）中、Ｙ１は、－ＯＨ、又は、－ＮＨ２を表し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、ＲＡは、少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。
上記式（１００ａ）、及び、式（２００ａ）で表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、上記式（１）で表される化合物と同様にして、合成することができる。
上記式（１００ａ）、及び、式（２００ａ）で表される化合物におけるＲＡは、上記式（１ａ）で表される化合物におけるＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される縮合多環化合物は、上記式（１）で表される化合物と同様にして、合成することができる。
以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。また、室温とは、２５℃を意味する。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善（株）製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４又はＷ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで表した。
ＨＰＬＣ純度は、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製、カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ）を用いて測定した。
ＨＰＬＣ純度は、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製、カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ）を用いて測定した。
＜保護基形成用試薬（化合物（１－１）、化合物（１－ＮＦ－１）、化合物（１－Ｎ－１））の合成＞
中間体（１－１）は、欧州特許出願公開第２５１８０４１号明細書に記載の方法により合成した。
中間体（１－１）（４．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシキサンテン－９－オン（１．３１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、４０ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液を５５℃まで降温し、トルエン、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（４．６６ｇ、収率９５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（４．６６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）とを混合し、４５℃で撹拌させたところへ、メタノール（２．３ｍＬ）を滴下した。反応溶液を４５℃で３時間撹拌し、メタノール（９３ｍＬ）を緩やかに滴下した。得られたスラリーを４５℃で３０分間撹拌した後、水浴で室温まで冷却し、析出した固体をろ過及び乾燥させることにより化合物（１－１）（４．５８ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（７６Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄ），３．９４（４Ｈ，ｔ）５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．１３－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ）．
中間体（１－１）（４．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシキサンテン－９－オン（１．３１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、４０ｍＬ）とを混合し、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液を５５℃まで降温し、トルエン、水で抽出した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（１－２）（４．６６ｇ、収率９５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（１－２）（４．６６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）とを混合し、４５℃で撹拌させたところへ、メタノール（２．３ｍＬ）を滴下した。反応溶液を４５℃で３時間撹拌し、メタノール（９３ｍＬ）を緩やかに滴下した。得られたスラリーを４５℃で３０分間撹拌した後、水浴で室温まで冷却し、析出した固体をろ過及び乾燥させることにより化合物（１－１）（４．５８ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（７６Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄ），３．９４（４Ｈ，ｔ）５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．１３－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ）．
化合物（１－１）（４．５８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ－ＮＨ２、２．３０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）を混合し、４０℃で完溶させ、溶液を室温まで降温し、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温（で１時間撹拌し、メタノール（９３ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過及び乾燥させることにより粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～４：１）に供することで精製し、化合物（１－ＮＦ－１）（４．６１ｇ、収率８２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（７６Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．５６（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．２５－７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
化合物（１－ＮＦ－１）（１．５１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を混合したところへ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、３９１μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完結後、アセトニトリル（８０ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過、減圧乾燥することで、化合物（１－Ｎ－１）（１．１５ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．５０（７６Ｈ，ｍ），１．７６（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．０９－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－ＮＦ－２））の合成＞
化合物（１－ＮＦ－１）と同様に合成することで化合物（１－ＮＦ－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（６０Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．５６（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．２５－７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（６０Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｔ），６．５６（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．２５－７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（１－ＮＦ－３））の合成＞
化合物（１－ＮＦ－１）と同様に合成することで化合物（１－ＮＦ－３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（９０Ｈ，ｍ），１．７０－１．８５（６Ｈ，ｍ），３．９７（６Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．５３（２Ｈ，ｄ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．５０（９０Ｈ，ｍ），１．７０－１．８５（６Ｈ，ｍ），３．９７（６Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．５３（２Ｈ，ｄ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ），６．１４（１Ｈ，ｄ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．０８－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（１－ＮＦ－１））の合成＞
比較化合物（１－ＮＦ－１）は、国際公報第２０１８／０２１３２２号の段落０１１３～段落０１１８の記載の方法に従って合成した。
比較化合物（１－ＮＦ－１）は、国際公報第２０１８／０２１３２２号の段落０１１３～段落０１１８の記載の方法に従って合成した。
＜比較用保護基形成用試薬（比較化合物（２－ＮＦ－１））の合成＞
比較化合物（２－ＮＦ－１）は、国際公報第２０１０／１１３９３９号の段落０１４７～段落０１５２の記載の方法に従って合成した。
比較化合物（２－ＮＦ－１）は、国際公報第２０１０／１１３９３９号の段落０１４７～段落０１５２の記載の方法に従って合成した。
（実施例１）
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（２））の合成
＜保護アミノ酸化合物（Ｎ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸（２））の合成
化合物（１－ＮＦ－１）（１．００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ、２．０モル当量）順次を加えた後、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシン（Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（４３ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）（１．０８ｇ、収率９８．４％）を得た。なお、Ｆｍｏｃは、Ｆｍｏｃ基を表し、Ｌｅｕはロイシン残基を表す。
（実施例２及び３、並びに、比較例１及び２）
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）を得る方法と同様に、化合物（１－ＮＦ－２）、化合物（１－ＮＦ－３）、比較化合物（１－ＮＦ－１）、比較化合物（２－ＮＦ－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸を合成した。
Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１－Ｎ－１）を得る方法と同様に、化合物（１－ＮＦ－２）、化合物（１－ＮＦ－３）、比較化合物（１－ＮＦ－１）、比較化合物（２－ＮＦ－１）をＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－ロイシンと縮合させることで、対応するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸を合成した。
（評価１）
＜脱保護速度＞
上記で合成したＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物について、保護したカルボキサミド部位の脱保護率（Ｃ末端の脱保護率）を以下のように求めた。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇ（実施例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸、及び、比較例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸）１００ｍｇと、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇと等モル量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（内部標準）とを混合したところに、クロロホルム／トリイソプロピルシラン／３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール／水／トリフルオロ酢酸（８７．５／２．５／２．５／２．５／５：ｖｏｌ％）をＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇ基準で基質濃度が０．０２５Ｍとなるように添加し、３０℃６０分撹拌した。
反応液５μＬをＭｅＯＨ（メタノール）：４００μＬに溶解し、Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＡＣＱＵＩＴＹ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇを脱保護して生成するＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ２とＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの比率を定量することで脱保護率（％）を求め、下記基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定条件について以下に示す。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸－水、Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
検出波長：２５４ｎｍ
＜脱保護速度＞
上記で合成したＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物について、保護したカルボキサミド部位の脱保護率（Ｃ末端の脱保護率）を以下のように求めた。
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇ（実施例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸、及び、比較例の化合物を用いたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸）１００ｍｇと、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇと等モル量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（内部標準）とを混合したところに、クロロホルム／トリイソプロピルシラン／３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール／水／トリフルオロ酢酸（８７．５／２．５／２．５／２．５／５：ｖｏｌ％）をＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇ基準で基質濃度が０．０２５Ｍとなるように添加し、３０℃６０分撹拌した。
反応液５μＬをＭｅＯＨ（メタノール）：４００μＬに溶解し、Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＡＣＱＵＩＴＹ）を用いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－Ｔａｇを脱保護して生成するＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ２とＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとの比率を定量することで脱保護率（％）を求め、下記基準に基づいて評価を行った。
ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーに用いたカラム及び測定条件について以下に示す。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、型番：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸－水、Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、２．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
検出波長：２５４ｎｍ
脱保護速度の評価については、「Ｂ」以上の場合を合格とした。結果を表１に示す。
なお、脱保護率が高いほど、脱保護速度が速く、脱保護速度に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：脱保護率が９０％以上である。
「Ｂ」：脱保護率が５０％以上９０％未満である。
「Ｃ」：脱保護率が１０％以上５０％未満である。
「Ｄ」：脱保護率が１０％未満である。
なお、脱保護率が高いほど、脱保護速度が速く、脱保護速度に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：脱保護率が９０％以上である。
「Ｂ」：脱保護率が５０％以上９０％未満である。
「Ｃ」：脱保護率が１０％以上５０％未満である。
「Ｄ」：脱保護率が１０％未満である。
＜経時安定性＞
上記で得られたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１０ｍｇ）を大気下で５０℃の恒温槽に３日間保管した後、残存するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸量を求め、下記基準に基づいて評価を行った。その結果を表１に示す。
上記で得られたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸（１０ｍｇ）を大気下で５０℃の恒温槽に３日間保管した後、残存するＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸量を求め、下記基準に基づいて評価を行った。その結果を表１に示す。
経時安定性の評価については、「Ｂ」以上の場合を合格とした。
なお、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸の残存率が高いほど、ペプチド化合物の経時安定性が高く、副反応を抑制でき、収率に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：残存率が９８％以上である。
「Ｂ」：残存率が９６％以上９８％未満である。
「Ｃ」：残存率が９４％以上９６％未満である。
「Ｄ」：残存率が９４％未満である。
なお、Ｎ－保護Ｃ－保護アミノ酸の残存率が高いほど、ペプチド化合物の経時安定性が高く、副反応を抑制でき、収率に優れるといえる。
－評価基準－
「Ａ」：残存率が９８％以上である。
「Ｂ」：残存率が９６％以上９８％未満である。
「Ｃ」：残存率が９４％以上９６％未満である。
「Ｄ」：残存率が９４％未満である。
表１から、実施例１～実施例３で使用した式（１）で表される化合物は、比較例１及び２の化合物に比べて、脱保護速度と経時安定性との両立に優れる。
＜保護ペプチド（５残基ペプチド：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－保護基）の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
ＭｅＮｌｅ：Ｎ－メチルノルロイシン残基
Ａｒｇ（Ｐｂｆ）：Ｐｂｆ保護アルギニン残基
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護システイン残基
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル基
Ｇｌｙ：グリシン残基
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
ＭｅＮｌｅ：Ｎ－メチルノルロイシン残基
Ａｒｇ（Ｐｂｆ）：Ｐｂｆ保護アルギニン残基
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護システイン残基
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル基
Ｇｌｙ：グリシン残基
（実施例４：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成）
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル Ｎ－（３－（３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルオキシ）－９Ｈ－キサンテン－９－イル）カルバメート（上記化合物（１－１）に相当する。「Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．０９ｇ、収率９９．７％）を得た。
９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル Ｎ－（３－（３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルオキシ）－９Ｈ－キサンテン－９－イル）カルバメート（上記化合物（１－１）に相当する。「Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）」とも表記する。）（２．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．０９ｇ、収率９９．７％）を得た。
（実施例５：Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．０９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．６４ｇ、収率９８．６％）を得た。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．０９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（８５ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．６４ｇ、収率９８．６％）を得た。
（実施例６：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（７９ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（３．０４ｇ、収率９６．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１９８５．１
Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（７９ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（３．０４ｇ、収率９６．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）＝１９８５．１
（実施例７：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（６３ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５３ｇ、収率９５．１％）を得た。
Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ－メチルモルホリン（２．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（１．２５モル当量）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ、１．２５モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（６３ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．５３ｇ、収率９５．１％）を得た。
（実施例８：Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成）
Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（２．０モル当量）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＡＯＰ、２．０モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（５７ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．４３ｇ、収率９４．７％）を得た。
Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中に溶解させ、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、２．０モル当量）を加えて撹拌した。脱保護反応完結後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０５モル当量）、メタンスルホン酸（２．０モル当量）順次を加えた後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＯＨ（２．０モル当量）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＡＯＰ、２．０モル当量）を添加して攪拌した。縮合反応完結後、アセトニトリル（５７ｍＬ）を加えて撹拌し、沈殿物をろ過してアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥させることにより、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（２．４３ｇ、収率９４．７％）を得た。
実施例４～８に示すように、本開示に係る式（１）で表される化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法は、いずれの例でも得られるペプチド化合物の収率が高く、総収率でも優れることがわかる。
＜１５残基ペプチド：ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＮＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－保護基の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護トリプトファン残基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基
Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護セリン残基
Ｌｅｕ：ロイシン残基
Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護ヒスチジン残基
Ａｓｎ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護アスパラギン残基
ＭｅＡｌａ：Ｎ－メチルアラニン残基
Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基
ＣｌＡｃ：クロロアセチル基
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護トリプトファン残基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基
Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護セリン残基
Ｌｅｕ：ロイシン残基
Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）：Ｂｏｃ保護ヒスチジン残基
Ａｓｎ（Ｔｒｔ）：Ｔｒｔ保護アスパラギン残基
ＭｅＡｌａ：Ｎ－メチルアラニン残基
Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基
ＣｌＡｃ：クロロアセチル基
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成－
実施例８で得られたＦｍｏｃ－ＭｅＮｌｅｕ－ＭｅＮｌｅｕ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）を用いて、Ｆｍｏｃ基の除去と、下記表２に示すアミノ酸、又は、カルボン酸の縮合反応とを繰り返し、ペプチド鎖を伸長した。反応溶媒にはＴＨＦを使用し、沈殿工程の極性溶媒にアセトニトリルを使用した。沈殿工程のＴＨＦとアセトニトリルの使用割合は、１：５又は１：１０で実施した。
実施例８で得られたＦｍｏｃ－ＭｅＮｌｅｕ－ＭｅＮｌｅｕ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）を用いて、Ｆｍｏｃ基の除去と、下記表２に示すアミノ酸、又は、カルボン酸の縮合反応とを繰り返し、ペプチド鎖を伸長した。反応溶媒にはＴＨＦを使用し、沈殿工程の極性溶媒にアセトニトリルを使用した。沈殿工程のＴＨＦとアセトニトリルの使用割合は、１：５又は１：１０で実施した。
＜ペプチドの脱保護及び環化工程＞
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２の合成－
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（０．３００ｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）に、室温下、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール及び水の９２．５／２．５／２．５／２．５混合液（６．９ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びノルマルヘキサンの１／１混合液（６９ｍＬ）を加えて攪拌後、遠心分離により上澄み液を除去した。沈殿物へのＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６９ｍＬ）の添加と攪拌、遠心分離、上澄み液の除去操作を２回繰り返した後、減圧乾燥させることにより、ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（０．１６７ｇ）を得た。
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２の合成－
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（０．３００ｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）に、室温下、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール及び水の９２．５／２．５／２．５／２．５混合液（６．９ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びノルマルヘキサンの１／１混合液（６９ｍＬ）を加えて攪拌後、遠心分離により上澄み液を除去した。沈殿物へのＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６９ｍＬ）の添加と攪拌、遠心分離、上澄み液の除去操作を２回繰り返した後、減圧乾燥させることにより、ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（０．１６７ｇ）を得た。
（実施例９：環状ペプチドＡの合成）
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（０．１６７ｇ）に、室温下、アセトニトリル及び０．１ｍｏｌ／Ｌ二炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液の１／１混合液（１３８ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（１３８μＬ）を加え、２時間攪拌した。環化反応完結後、減圧下濃縮し、下記構造を有する環状ペプチドＡ（０．１４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：８９．６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／Ｚ）：１８６８．３（Ｍ＋Ｈ）、１８６６．３（Ｍ－Ｈ）
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（０．１６７ｇ）に、室温下、アセトニトリル及び０．１ｍｏｌ／Ｌ二炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液の１／１混合液（１３８ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（１３８μＬ）を加え、２時間攪拌した。環化反応完結後、減圧下濃縮し、下記構造を有する環状ペプチドＡ（０．１４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：８９．６％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／Ｚ）：１８６８．３（Ｍ＋Ｈ）、１８６６．３（Ｍ－Ｈ）
＜１５残基ペプチド：ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－保護基の合成＞
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護システイン残基
Ｍｍｔ：４－メトキシトリチル基
Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護ヒスチジン残基
Ａｓｎ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護アスパラギン残基
なお、上述した以外の各略称の詳細を、以下に示す。
Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護システイン残基
Ｍｍｔ：４－メトキシトリチル基
Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護ヒスチジン残基
Ａｓｎ（Ｍｍｔ）：Ｍｍｔ保護アスパラギン残基
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）の合成－
実施例４で得られたＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）を用いて、Ｆｍｏｃ基の除去と、下記表３に示すアミノ酸、又は、カルボン酸の縮合反応と、を繰り返し、ペプチド鎖を伸長した。
実施例４で得られたＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）を用いて、Ｆｍｏｃ基の除去と、下記表３に示すアミノ酸、又は、カルボン酸の縮合反応と、を繰り返し、ペプチド鎖を伸長した。
＜ペプチドの脱保護及び環化工程＞
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２の合成－
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（５０ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）に、室温下、トリフルオロ酢酸／ヘキサフルオロイソプロパノール／ジクロロメタン（１／１０／１００：ｖｏｌ％、１．１４ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（１０．０モル当量）、及び、３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール（１０．０モル当量）を加え、１時間攪拌した。反応液にＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びノルマルヘキサンの１／１混合液（１０ｍＬ）を加えて攪拌後、遠心分離により上澄み液を除去した。沈殿物へのＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６９ｍＬ）の添加と攪拌、遠心分離、上澄み液の除去操作を２回繰り返した後、減圧乾燥させることにより、ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２（４０．４ｍｇ）を得た。
－ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２の合成－
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ（Ｍｍｔ）－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ－ＸａｎｔＴＡＧ（１）（５０ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）に、室温下、トリフルオロ酢酸／ヘキサフルオロイソプロパノール／ジクロロメタン（１／１０／１００：ｖｏｌ％、１．１４ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（１０．０モル当量）、及び、３、６－ジオキサ－１、８－オクタンジチオール（１０．０モル当量）を加え、１時間攪拌した。反応液にＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びノルマルヘキサンの１／１混合液（１０ｍＬ）を加えて攪拌後、遠心分離により上澄み液を除去した。沈殿物へのＴｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６９ｍＬ）の添加と攪拌、遠心分離、上澄み液の除去操作を２回繰り返した後、減圧乾燥させることにより、ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ（Ｍｍｔ）－Ｇｌｙ－ＮＨ２（４０．４ｍｇ）を得た。
（実施例１０：環状ペプチドＢの合成）
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（３９．４ｍｇ）に、室温下、アセトニトリル及び０．１ｍｏｌ／Ｌ二炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液の１／１混合液（１１ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（２３μＬ）を加え、２時間攪拌した。環化反応完結後、減圧下濃縮し、下記構造を有する環状ペプチドＢ（３２．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：８８．５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／Ｚ）：１１９７．６（Ｍ＋Ｈ）／２、１１９５．６（Ｍ－Ｈ）／２
ＣｌＡｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ａｓｎ（Ｍｍｔ）－Ｐｒｏ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－ＭｅＮｌｅ－ＭｅＮｌｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（３９．４ｍｇ）に、室温下、アセトニトリル及び０．１ｍｏｌ／Ｌ二炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液の１／１混合液（１１ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン水溶液（２３μＬ）を加え、２時間攪拌した。環化反応完結後、減圧下濃縮し、下記構造を有する環状ペプチドＢ（３２．７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：８８．５％
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／Ｚ）：１１９７．６（Ｍ＋Ｈ）／２、１１９５．６（Ｍ－Ｈ）／２
実施例９及び１０に示すように、本開示に係るペプチド化合物の製造方法によれば、Ｎ－アルキルアミド構造を有する環状ペプチド化合物の製造にも適用することができる。弱酸条件でもＣ末端保護基の脱保護でき、得られるペプチドの副反応を抑制することができ、純度が高く、収率が高かった。
２０１９年６月２８日に出願された日本国特許出願第２０１９－１２２４９２号の開示、及び、２０１９年１２月６日に出願された日本国特許出願第２０１９－２２１５４５号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (20)
- 下記式（１）で表される化合物を用いる工程を含むペプチド化合物の製造方法。
式（１）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、前記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、前記Ｒ１８は、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、前記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、前記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、前記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。 - 前記式（１）で表される化合物を用いる工程が、前記式（１）で表される化合物によりアミノ酸化合物又はペプチド化合物のカルボキシ基又はアミド基を保護するＣ末端保護工程である請求項１に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記Ｃ末端保護工程におけるアミノ酸化合物又はペプチド化合物が、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物であり、
前記Ｃ末端保護工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護アミノ酸化合物又はＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護するＮ末端脱保護工程、及び、
前記Ｎ末端脱保護工程で得られたＣ末端保護アミノ酸化合物又はＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させるペプチド鎖延長工程、
前記ペプチド鎖延長工程で得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿させる沈殿工程
を更に含む請求項２に記載のペプチド化合物の製造方法。 - 前記沈殿工程の後に、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物のＮ末端を脱保護する工程、
得られたＣ末端保護ペプチド化合物のＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸化合物、又は、Ｎ末端保護ペプチド化合物を縮合させる工程、及び、
得られたＮ末端保護Ｃ末端保護ペプチド化合物を沈殿する工程
をこの順で１回以上更に含む、請求項３に記載のペプチド化合物の製造方法。 - 酸触媒を用いてＣ末端保護基を脱保護するＣ末端脱保護工程を更に含み、酸触媒がトリフルオロ酢酸であり、酸の濃度は１０％以下である、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、１８以上である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
- Ｒ１～Ｒ８のうち１つのみがＲＡである、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- Ｒ １ ～Ｒ ８ 及びＹ ２ のうち１つのみが、Ｒ Ａ である請求項１～請求項７のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
- 前記式（１）中のＲ３及びＲ６の少なくとも一方が、ＲＡである請求項１～請求項８のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
- 前記式（１）で表される化合物が、下記式（１０）で表される化合物である請求項１～請求項９のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。
式（１０）中、Ｙ １ は、－ＯＲ １７ 、－ＮＨＲ １８ 、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、Ｒ １７ は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、Ｒ １８ は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｙ ２ は、－Ｎ（Ｒ Ａ ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ １００ ＝ＣＲ １０１ －、－ＣＲ １０２ Ｒ １０３ －ＣＲ １０４ Ｒ １０５ －、又は、－ＣＲ １０６ Ｒ １０７ －を表し、Ｒ １００ ～Ｒ １０７ はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ Ａ は、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、Ｒ Ａ の少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が１２以上であり、Ｒ Ａ はシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。ｎ１０及びｎ１１はそれぞれ独立に、０～４の整数を表し、ｎ１０及びｎ１１の両方が０になることはない。 - 前記ｎ１０及び前記ｎ１１のいずれか一方が０である請求項１０に記載のペプチドの製造方法。
- 前記ＲＡが、それぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、
Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、
Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、
ｍ１０は、１～３の整数を表し、
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
式（ａ１）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、
ｍ２０は、１～１０の整数を表し、
Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。 - 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項１２に記載のペプチド化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分は、他の構成との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、
Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。 - 下記式（１）で表される化合物を含む保護基形成用試薬。
式（１）中、Ｙ１は、－ＯＲ１７、－ＮＨＲ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、前記Ｒ１７は、水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、前記Ｒ１８は、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又は、９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ１００＝ＣＲ１０１－、－ＣＲ１０２Ｒ１０３－ＣＲ１０４Ｒ１０５－、又は、－ＣＲ１０６Ｒ１０７－を表し、前記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、前記Ｒ１００～Ｒ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ１～Ｒ８はそれぞれ独立に、ＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、Ｒ１～Ｒ８及びＹ２のうち少なくとも１つはＲＡを有し、前記ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。 - 前記保護基形成用試薬が、カルボキシ基又はアミド基の保護基形成用試薬である請求項１４に記載の保護基形成用試薬。
- 前記保護基形成用試薬が、アミノ酸化合物又はペプチド化合物のＣ末端保護基形成用試薬である請求項１４又は請求項１５に記載の保護基形成用試薬。
- 下記式（１ａ）で表される縮合多環化合物。
式（１ａ）中、Ｙａ１は－ＯＲａ１７、－ＮＨＲａ１８、－ＳＨ、又は、ハロゲン原子を表し、前記Ｒａ１７は水素原子、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を表し、前記Ｒａ１８は水素原子又は炭素数１０以下の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
Ｙａ２は、－Ｎ（Ｒ１１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲａ１００＝ＣＲａ１０１－、－ＣＲａ１０２Ｒａ１０３－ＣＲａ１０４Ｒａ１０５）－、又は、－ＣＲａ１０６Ｒａ１０７－を表し、前記Ｒ１１０は、ＲＡ又はアルキル基を表し、前記Ｒａ１００～Ｒａ１０７はそれぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａ１～Ｒａ８はそれぞれ独立にＲＡ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を表し、
Ｒａ２～Ｒａ７の少なくとも１つはＲＡを有し、ＲＡは、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表し、少なくとも１つの前記脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
但し、ＲＡはシリル基、及び、シリルオキシ構造を有する炭化水素基を有さない。 - 前記式（１ａ）中のＲ３及びＲ６の少なくとも一方が、ＲＡである、請求項１７に記載の縮合多環化合物。
- 前記式（１ａ）中のＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、請求項１７又は請求項１８に記載の縮合多環化合物。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、一価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ１０の少なくとも１つは、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基である。
式（ａ１）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。 - 前記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である請求項１９に記載の縮合多環化合物。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構成との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
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