JP7356692B2 - 筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 - Google Patents
筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7356692B2 JP7356692B2 JP2018226708A JP2018226708A JP7356692B2 JP 7356692 B2 JP7356692 B2 JP 7356692B2 JP 2018226708 A JP2018226708 A JP 2018226708A JP 2018226708 A JP2018226708 A JP 2018226708A JP 7356692 B2 JP7356692 B2 JP 7356692B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- muscle
- myoblast proliferation
- foods
- proliferation promoter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 title claims description 47
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims description 44
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title description 39
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 title description 29
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- XUNMWLWTZWWEIE-UHFFFAOYSA-N dec-2t-enedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCC=CC(O)=O XUNMWLWTZWWEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XUNMWLWTZWWEIE-FNORWQNLSA-N 2E-decenedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC\C=C\C(O)=O XUNMWLWTZWWEIE-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxycapric acid Chemical compound OCCCCCCCCCC(O)=O YJCJVMMDTBEITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940109850 royal jelly Drugs 0.000 description 13
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- KUPHXIFBKAORGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-iodo-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1I KUPHXIFBKAORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QHBZHVUGQROELI-UHFFFAOYSA-N Royal Jelly acid Natural products OCCCCCCCC=CC(O)=O QHBZHVUGQROELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 and when n is 4 Chemical compound 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxylauric acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCC(O)=O ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXBXVVIUZANZAU-UHFFFAOYSA-N 2E-decenoic acid Natural products CCCCCCCC=CC(O)=O WXBXVVIUZANZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- WXBXVVIUZANZAU-CMDGGOBGSA-N trans-2-decenoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C\C(O)=O WXBXVVIUZANZAU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QHBZHVUGQROELI-SOFGYWHQSA-N (E)-10-hydroxydec-2-enoic acid Chemical compound OCCCCCCC\C=C\C(O)=O QHBZHVUGQROELI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHMWYQAZYGDJGM-VQHVLOKHSA-N (2E)-11-hydroxyundec-2-enoic acid Chemical compound OCCCCCCCC\C=C\C(O)=O UHMWYQAZYGDJGM-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- KNRCBASNXNXUQQ-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxyundecanoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCC(O)=O KNRCBASNXNXUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILFOORPZLBCJK-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxydodec-2-enoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCC=CC(O)=O RILFOORPZLBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMAODGBDIDLECB-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctanoic acid Chemical compound OCCCCCCCC(O)=O.OCCCCCCCC(O)=O QMAODGBDIDLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVXQERRIUDGMW-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxynon-2-enoic acid Chemical compound OCCCCCCC=CC(O)=O CHVXQERRIUDGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZMICRBFKZNIH-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxynonanoic acid Chemical compound OCCCCCCCCC(O)=O AFZMICRBFKZNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- QOUQVZZMJNIJHP-UHFFFAOYSA-N C(=CCCCCCCC(=O)O)C(=O)O.C(C=CCCCCCCC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(=CCCCCCCC(=O)O)C(=O)O.C(C=CCCCCCCC(=O)O)(=O)O QOUQVZZMJNIJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000519695 Ilex integra Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- YLRCRPHSAZWJNP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O YLRCRPHSAZWJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 235000011950 custard Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- FRXRGYNFAWJHQM-UHFFFAOYSA-N dodec-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=CC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCC=CC(O)=O FRXRGYNFAWJHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINXALNHMRMYDC-UHFFFAOYSA-N dodecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O IINXALNHMRMYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 235000015094 jam Nutrition 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- SHPVOXFREBUEHB-UHFFFAOYSA-N oct-6-en-1-ol Chemical class CC=CCCCCCO SHPVOXFREBUEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002948 striated muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000019583 umami taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤、並びに、筋肉を増強するための食品組成物に関する。
天然のローヤルゼリーには、水、タンパク質、炭水化物、脂質、灰分、遊離アミノ酸、ビタミン、ミネラル等が含まれており、脂質としては、ｔｒａｎｓ－１０－ヒドロキシ－２－デセン酸、１０－ヒドロキシデカン酸等が含まれている。
ローヤルゼリーの経口摂取は、ヒトの加齢性疾患及び身体機能低下を予防できることが報告されている（特許文献１）。また、ローヤルゼリー抽出残渣を飲用することで、ヒトの筋力、全身パワー、片足パワーを向上することが報告されている（特許文献２）。
本発明の目的の１つは、新規な筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤を提供することである。本発明の別の目的は、筋芽細胞増殖促進作用及び筋肉増強作用を有するローヤルゼリー成分を含む一群の化合物を提供することである。
本発明者らは、ローヤルゼリーの構成成分である、ｔｒａｎｓ－１０－ヒドロキシ－２－デセン酸、及び１０－ヒドロキシデカン酸、並びに、これらの代謝物である、ｔｒａｎｓ－２－デセン酸、セバシン酸が優れた筋芽細胞増殖促進活性を有することを新たに見出した。
本発明は、下記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する、筋芽細胞増殖促進剤を提供する。
（式中、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＯＨであり、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、ｎは４～８の整数である。）
（式中、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＯＨであり、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、ｎは４～８の整数である。）
本発明はまた、上記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する、筋肉増強剤を提供する。
本発明はさらに、上記筋芽細胞増殖促進剤を含む、筋芽細胞を増殖促進するための食品組成物、並びに、上記筋肉増強剤を含む、筋肉を増強するための食品組成物を提供する。
上記化合物が、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸、２－デセン二酸、１０－ヒドロキシデカン酸、及びセバシン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であってよい。また、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸がｔｒａｎｓ－１０－ヒドロキシ－２－デセン酸であって、２－デセン二酸がｔｒａｎｓ－２－デセン二酸であってよい。
上記食品組成物は、食品、健康食品、機能性表示食品、栄養機能食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品からなる群より選択されてもよい。
本発明により、新規な筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤が提供される。また、本発明により、筋芽細胞増殖促進作用又は筋肉増強作用を有する食品組成物が提供される。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
本発明の筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤は、下記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する。
（式中、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＯＨであり、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、ｎは４～８の整数である。）
（式中、Ｒ１は－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＯＨであり、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、ｎは４～８の整数である。）
本発明の筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤は、上記化合物を有効成分とすることで、筋芽細胞増殖促進効果及び又は筋肉増強効果を奏する。また、本発明の筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤は、同等の量の例えば１０－ヒドロキシ－２－デセン酸を含むローヤルゼリーに比べて、より高い筋芽細胞増殖促進作用及び筋肉増強作用を有すると推測される。これは、ローヤルゼリーには、本発明における有効成分の他に、複数の成分が含まれているためだと考えられる。また、特許文献２では、ローヤルゼリー抽出残渣によるヒトの筋力向上効果を報告しているが、この抽出残渣は、エーテル又はエタノールによって抽出した後の抽出残渣であるため、本発明における有効成分は殆ど含まれ得ない。
本明細書において、「筋芽細胞増殖促進」とは、筋芽細胞の増殖を促進させることをいう。筋芽細胞の増殖は、例えば一定の培養時間経過後の筋芽細胞の増殖率によって評価することができる。一定の培養時間経過後の筋芽細胞の増殖率は周知な方法、例えば計数によって得られた単位体積の細胞数の増加、又は吸光度の測定によって得られた細胞濃度の増加によって計算することができる。筋芽細胞の増殖率は、培地の成分、他の増殖促進剤の有無、培養時間によって変化し得るが、例えば、筋芽細胞増殖促進剤が投与され、２４時間経過後の筋芽細胞増殖率は、筋芽細胞増殖促進剤が投与直後に比べて、１０％以上、２０％以上、又は２５％以上促進され、４８時間後の筋芽細胞増殖率は、筋芽細胞増殖促進剤が投与直後に比べて、７０％以上、８０％以上、又は８５％以上促進され、さらに７２時間後の筋芽細胞増殖率は、筋芽細胞増殖促進剤が投与直後に比べて、９０％以上、１００％以上、又は１１０％以上促進される。
筋芽細胞は特に限定されないが、例えば骨格筋細胞が挙げられ、特に横紋筋細胞であることが好ましい。また、筋芽細胞はヒト由来であってよく、ヒト以外の動物、例えば、マウス由来であってもよい。
本明細書において、「筋肉増強」とは、筋肉を増強させることをいう。筋肉の増強は、常法によって評価することができる。
筋肉増強の対象としては、特に限定されないが、例えばヒト、マウスの筋肉を挙げられ、ヒトの筋肉であることが好ましい。また、ヒトの場合は、健常者であってよく、筋肉（筋力）不足の対象、高齢者などであってもよい。
一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸としては、ｎが６である場合、１０－ヒドロキシデカン酸、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸、デカン二酸（セバシン酸、１，８－オクタンジカルボン酸）、及び２－デセン二酸（１，８－オクテンジカルボン酸）が挙げられ、ｎが４である場合、８－ヒドロキシオクタン酸（８－ヒドロキシ－カプリル酸）、８－ヒドロキシ－２－オクテン酸、オクタン二酸（スベリン酸、コルク酸、１，６－ヘキサンジカルボン酸）、及び２－オクテン二酸（１，６－ヘキセンジカルボン酸）が挙げられ、ｎが５である場合９－ヒドロキシノナン酸（９－ヒドロキシペラルゴン酸）、９－ヒドロキシ－２－ノネン酸、ノナン二酸（アゼライン酸、１，７－ヘプタンジカルボン酸）、及び２－ノネン二酸（１，７－ヘプテンジカルボン酸）が挙げられ、ｎが７である場合、１１－ヒドロキシウンデカン酸、１１－ヒドロキシ－２－ウンデセン酸、ウンデカン二酸（１，９－ノナンジカルボン酸）、及び２－ウンデセン二酸（１，９－ノネンジカルボン酸）が挙げられ、ｎが８である場合、１２－ヒドロキシドデカン酸（１２－ヒドロキシラウリン酸、サビニン酸）、１２－ヒドロキシ－２－ドデセン酸、ドデカン二酸（１，１０－デカンジカルボン酸）、及び２－ドデセン二酸（１，１０－デセンジカルボン酸）が挙げられる。これらのうち、ｎが６である中鎖脂肪酸が好ましく用いられる。Ｒ２が－ＣＨ＝ＣＨ－である不飽和脂肪酸の場合は、ｃｉｓであってもｔｒａｎｓであってもよく、ｔｒａｎｓであることが好ましい。
これらの中鎖脂肪酸は、合成品であってもよく、例えばローヤルゼリー由来等の天然由来のものであってもよい。ローヤルゼリー由来の１０－ヒドロキシ－２－デセン酸又は１０－ヒドロキシデカン酸は、例えば、ローヤルゼリーから有機溶媒等により抽出精製して得ることができる。代表的な中国産のローヤルゼリーにおける固形分中の１０－ヒドロキシデカン酸の含有量は、およそ０．４質量％以上、１．３質量％以下であり、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸の含有量は、３質量％以上６質量％以下である。
中鎖脂肪酸の塩としては特に限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、金属塩であってよく、金属塩であることが好ましく、ナトリウム塩又はカリウム塩であることがより好ましい。
本発明の筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤は、上記化合物の１種を含んでよく、２種以上の混合物を含んでもよい。２種以上の混合物である場合、２種以上の化合物を単に混合してもよく、例えば上記化合物の含有濃度が高くなるように、天然ローヤルゼリーを濃縮することによって得られた混合物であってもよい。
ヒトへの投与の場合の筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤の用量は、化合物の種類、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、適宜設定することができる。
化合物が１０－ヒドロキシ－２－デセン酸である場合、例えば、体重６０ｋｇの成人に１日当たり１ｍｇ～２００ｍｇ用量で用いることができ、１０ｍｇ～１００ｍｇの用量で用いることが好ましい。化合物が２－デセン二酸である場合、例えば、体重６０ｋｇの成人に１日当たり０．１ｍｇ～３０ｍｇ用量で用いることができ、１ｍｇ～１５ｍｇの用量で用いることが好ましい。化合物が１０－ヒドロキシデカン酸である場合、例えば、体重６０ｋｇの成人に１日当たり０．１ｍｇ～５０ｍｇ用量で用いることができ、１ｍｇ～３０ｍｇの用量で用いることが好ましい。化合物がセバシン酸である場合、例えば、体重６０ｋｇの成人に１日当たり０．１ｍｇ～２０ｍｇ用量で用いることができ、０．５ｍｇ～１５ｍｇの用量で用いることが好ましい。
本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤は、経口投与であってよく、非経口投与であってもよい。一日当たりの有効成分量が上述した範囲内にあれば、一日一回投与されてもよく、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。
本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤は、上記有効成分のみを含有するものであってもよく、本発明による効果を妨げない限り、他の成分を更に含有していてもよい。他の成分としては、例えば、薬学的に許容される成分（例えば、賦形剤、結合材、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤）、食品として許容される成分（例えば、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤）を挙げることができる。
本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよく、タブレット（素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤等を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末剤（散剤）、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペースト、注射剤（使用時に、蒸留水又はアミノ酸輸液若しくは電解質輸液等の輸液に配合して液剤として調製する場合を含む）等の剤形であってもよい。これらの各種製剤は、例えば、上記有効成分と、必要に応じて他の成分とを混合して上記剤形に成形することによって調製することができる。
本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤は、医薬品、医薬部外品及び食品組成物そのものとして、並びに医薬品、医薬部外品及び食品組成物に添加して、使用することができる。食品組成物としては、食品の３次機能（体調調節機能）が強調された食品であることが好ましい。食品の３次機能が強調された食品としては、例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養機能食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品を挙げることができる。
本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤からなる医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物、又は本実施形態に係る筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤を含む医薬品、医薬部外品若しくは食品組成物は、筋芽細胞増殖促進剤用又は筋肉増強用であってよく、例えば、「筋肉量や筋力を維持する旨」、「筋肉量及び筋力の低下を抑制する旨」、「筋肉の減少を軽減する旨」、「歩行能力の改善をサポートする旨」、「歩行能力を維持する旨」等の表示が付されていてもよい。これらの表示には、「自立した日常生活を送る上で必要な筋肉量及び筋力」、「加齢による筋肉の減少」、「日常生活をスムーズに行うために必要な筋肉量や筋力」、「中高年齢者において加齢により衰える歩行能力」等の条件を付してもよい。また、「首」、「手」、「腕」、「脚」、「臀部」、「腰」、「背中」等の特定の部位などの条件を付してもよい。
本発明に係る筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤を含む食品組成物は、上記筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤を例えば０．００５～１０．０質量％含んでいてよい。化合物が１０－ヒドロキシ－２－デセン酸である場合、例えば、０．５ｍｇ～１００ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であってよく、５ｍｇ～５０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であることが好ましい。化合物が２－デセン二酸である場合、０．１ｍｇ～２０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であってよく、１ｍｇ～１０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であることが好ましい。化合物が１０－ヒドロキシデカン酸である場合、例えば、０．１ｍｇ～２０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であってよく、１ｍｇ～１０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であることが好ましい。化合物がセバシン酸である場合、例えば、０．０５ｍｇ～１０ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であってよく、０．５ｍｇ～５ｍｇ／１ｇの乾燥質量の食品組成物であることが好ましい。
食品組成物としては以下のようなものが挙げられ、これらの製造工程中の中間製品、又は最終製品に上記筋肉増強剤を混合して、上記の目的に用いられる食品組成物を得ることができる：コーヒー、ジュース及び茶飲料等の清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、並びに、日本酒、洋酒、果実酒及びハチミツ酒等の酒などの飲料；カスタードクリーム等のスプレッド；フルーツペースト等のペースト；チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ及びプリン等の洋菓子；大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ及び羊羹等の和菓子；アイスクリーム、アイスキャンデー及びシャーベット等の氷菓；カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等の調理済みの食品；ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料及びスープの素等の調味料。
本発明はまた、筋芽細胞増殖を促進するための、又は、筋肉を増強するための、上記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を提供する。或いは、筋芽細胞増殖を促進するための、又は、筋肉を増強するための、上記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する剤を提供する。
本発明はまた、筋芽細胞増殖促進剤又は筋肉増強剤の製造における、上記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）に表される中鎖脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋芽細胞増殖促進方法又は筋肉増強方法を提供する。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
以下の方法にしたがって、１０－ヒドロキシ－２－デセン酸（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｅａｓｔｂｉｏｐｈａｒｍ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）（以下、デセン酸という）、２－デセン二酸（Ｓｕｎｄｉａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）（以下、デセン二酸という）、１０－ヒドロキシデカン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）（以下、デカン酸という）、及びセバシン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， ＬＬＣ．）の４つの化合物による骨格筋細胞増殖効果を検討した。
＜実験方法＞
上記４つの化合物をそれぞれＤＭＳＯに溶解し、デセン酸及びセバシン酸が５００μＭ、デカン酸が６００μＭ、デセン二酸が３００μＭとなるように、１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ培地へそれぞれ添加した。その後、各化合物を含んだ培地を用いて、マウス骨格筋幹細胞サテライト細胞由来細胞株Ｃ２Ｃ１２細胞（ＡＣＴＴ）を３日間培養した。陰性対照としては、同容量のＤＭＳＯを用いた。培養容器として、ＦＡＬＣＯＮ ９６ウェルプレートを用い、播種時の細胞密度が３．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬであり、３７℃、５％のＣＯ２で培養した。培地は２日に１回交換した。培養開始後０時間（０ｈ）、１２時間後（１２ｈ）、４８時間後（４８ｈ）、又は７２時間後（７２ｈ）にＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（ＤＯＪＮＤＯ 熊本）を用い、４５０ｎｍの吸光度を測定することで細胞数を定量化し、その結果を図１に示した（ｎ＝３、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。
上記４つの化合物をそれぞれＤＭＳＯに溶解し、デセン酸及びセバシン酸が５００μＭ、デカン酸が６００μＭ、デセン二酸が３００μＭとなるように、１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ培地へそれぞれ添加した。その後、各化合物を含んだ培地を用いて、マウス骨格筋幹細胞サテライト細胞由来細胞株Ｃ２Ｃ１２細胞（ＡＣＴＴ）を３日間培養した。陰性対照としては、同容量のＤＭＳＯを用いた。培養容器として、ＦＡＬＣＯＮ ９６ウェルプレートを用い、播種時の細胞密度が３．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬであり、３７℃、５％のＣＯ２で培養した。培地は２日に１回交換した。培養開始後０時間（０ｈ）、１２時間後（１２ｈ）、４８時間後（４８ｈ）、又は７２時間後（７２ｈ）にＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８（ＤＯＪＮＤＯ 熊本）を用い、４５０ｎｍの吸光度を測定することで細胞数を定量化し、その結果を図１に示した（ｎ＝３、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。
＜結果＞
図１によれば、５００μＭデセン酸、６００μＭデカン酸、３００μＭデセン二酸、及び５００μＭセバシン酸はいずれも骨格筋細胞の増殖を促進し、特にその効果はデセン二酸とセバシン酸で顕著であった。
図１によれば、５００μＭデセン酸、６００μＭデカン酸、３００μＭデセン二酸、及び５００μＭセバシン酸はいずれも骨格筋細胞の増殖を促進し、特にその効果はデセン二酸とセバシン酸で顕著であった。
Claims (4)
- ２－デセン二酸、及びセバシン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、筋芽細胞増殖促進剤。
- 前記２－デセン二酸がｔｒａｎｓ－２－デセン二酸である、請求項１に記載の筋芽細胞増殖促進剤。
- 請求項１又は２に記載の筋芽細胞増殖促進剤を含む、筋芽細胞を増殖促進するための食品組成物。
- 食品、健康食品、機能性表示食品、栄養機能食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品からなる群より選択される、請求項３に記載の食品組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018226708A JP7356692B2 (ja) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018226708A JP7356692B2 (ja) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020089278A JP2020089278A (ja) | 2020-06-11 |
| JP7356692B2 true JP7356692B2 (ja) | 2023-10-05 |
Family
ID=71011862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018226708A Active JP7356692B2 (ja) | 2018-12-03 | 2018-12-03 | 筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7356692B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112042810B (zh) * | 2020-09-03 | 2023-02-10 | 浙江大学 | 复合饲料添加剂在制备提高养殖大黄鱼肌肉质地的饲料中的应用 |
| JP2023072797A (ja) * | 2021-11-15 | 2023-05-25 | 株式会社山田養蜂場本社 | 血管新生促進剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015172021A (ja) | 2014-03-12 | 2015-10-01 | 株式会社山田養蜂場本社 | 加齢性疾患及び身体機能低下の予防用組成物及び予防用栄養組成物 |
-
2018
- 2018-12-03 JP JP2018226708A patent/JP7356692B2/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015172021A (ja) | 2014-03-12 | 2015-10-01 | 株式会社山田養蜂場本社 | 加齢性疾患及び身体機能低下の予防用組成物及び予防用栄養組成物 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Journals of Gerontology: BIOLOGICAL SCIENCES，2013年，Vol.68, No.12，pp.1482-1492 |
| Nutrients，2017年12月23日，Vol.10, No.1，pp.13-1～13-20 |
| Nutrients，2018年11月12日，Vol.10, No.11，pp.1735-1～1735-12 |
| 展望台，食品と科学 ５４巻２号 ，第54巻，岸 直邦 株式会社食品と科学社 |
| 展望台，食品と科学 ５５巻８号 ，第55巻，岸 直邦 株式会社食品と科学社 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020089278A (ja) | 2020-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11166972B2 (en) | Compositions comprising nicotinamide riboside and a urolithin | |
| JP5876205B2 (ja) | Ｄ−ソルボースからなる甘味料におけるｄ−ソルボースの甘味の不足や、甘味の持続を改良する方法 | |
| JP2009173634A (ja) | ポリ−γ−グルタミン酸を含有する脂質吸収阻害剤 | |
| JP2011136907A (ja) | 持久力向上剤 | |
| JP7356692B2 (ja) | 筋芽細胞増殖促進剤及び筋肉増強剤 | |
| WO2009082883A1 (fr) | Composition anti-obésité | |
| JP2025041895A (ja) | 筋肉痛抑制用組成物及びこれを含有する飲食品 | |
| JP2025015861A (ja) | 経口組成物 | |
| JP6787595B2 (ja) | 血流改善剤、ローヤルゼリー組成物及びローヤルゼリー組成物の製造方法 | |
| JP4915959B2 (ja) | 砂糖様味質をもつ新規甘味料、その製造法および用途 | |
| WO2019107531A1 (ja) | 血中脂質の上昇抑制または低減用組成物 | |
| JP7713219B2 (ja) | 経口組成物、筋肉増強用組成物並びに抗肥満用組成物 | |
| JP7690192B2 (ja) | 経口組成物、筋肉増強用組成物並びに抗肥満用組成物 | |
| JP6391959B2 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝炎の改善剤および改善用栄養組成物 | |
| JP2008143811A (ja) | 脂質代謝促進組成物 | |
| JP2023055389A (ja) | バクテロイデス属細菌の増殖促進剤 | |
| TW201808120A (zh) | 行動體力提升劑 | |
| JPWO2007040005A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ＰＰＡＲα活性化剤、および該活性化剤を含有する特定症状の予防または改善用組成物 | |
| JPWO2007077995A1 (ja) | 筋肉増量剤 | |
| KR101697260B1 (ko) | 보글리보즈를 유효성분으로 함유하는 비만 개선, 정장 또는 장내 균총 개선용 조성물 | |
| JP5943516B2 (ja) | Ｄ−ソルボースを有効成分とする生体機能改善用甘味料 | |
| JP2012077010A (ja) | 筋肉増強用組成物 | |
| JP6166592B2 (ja) | きび酢組成物を含む剤 | |
| CN104619198A (zh) | 含有β-羟基-β-甲基丁酸的组合物及其用途 | |
| JP2004292355A (ja) | 抗ストレス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230208 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230516 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230622 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230705 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230912 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230915 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7356692 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |